MX2011001555A - Formulaciones de imiquimod de baja concentracion de dosis y regimenes de dosis de corta duracion para tratar queratosis actinica. - Google Patents

Formulaciones de imiquimod de baja concentracion de dosis y regimenes de dosis de corta duracion para tratar queratosis actinica.

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Michael T Nordsiek
Sharon F Levy
James H Kulp
Kodumudi S Balaji
Tze-Chiang Meng
Jason J Wu
Valyn S Bahm
Robert Babilon
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Abstract

Se revelan y describen formulaciones farmacéuticas y métodos para el suministro tópico o transdérmico de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c )-quinolin-4-amina, también conocido como (aka) 1-(2-metilpropil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amino, aka imiquimod, para tratar queratosis actínica con terapias de menor duración a las actualmente prescriptas para la crema imiquimod al 5 Aldara(r) comercialmente disponible, tal como actualmente se encuentra aprobada por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos de América ("FDA"). Más específicamente, también se revelan y describen formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis para suministrar una dosis efectiva para tratar queratosis actínica con un perfil de seguridad aceptable, pero con un régimen de dosis que es de menor duración y más conveniente para su uso por los pacientes que el régimen de dosis actualmente aprobado por la FDA para la crema imiquimod al 5% Aldara(r).

Description

FORMULACIONES DE IMIQUIMOD DE BAJA CONCENTRACIÓN DE DOSIS Y REGIMENES DE DOSIS DE CORTA DURACIÓN PARA TRATAR QUERATOSIS ACTÍNICA ÁMBITO DE LA INVENCIÓN. - La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas y métodos para el suministro tópico y transdérmico de 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] -quinolin-4-amina, también conocido como (aka) 1- (2-metilpropil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amino, aka imiquimod, para tratar queratosis actinica con terapias de menor duración a las actualmente prescriptas para la crema imiquimod al 5% Aldara® comercialmente disponible, tal como actualmente se encuentra aprobada por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos de América ("FDA"). Más específicamente, la presente invención se refiere a formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis para suministrar una dosis efectiva para tratar queratosis actinica con un perfil de seguridad aceptable, pero con un régimen de dosis que es de menor duración y más conveniente para su uso por los pacientes que el régimen de dosis actualmente aprobado por la FDA para la crema imiquimod al 5% Aldara®.
ANTECEDENTES . - La queratosis actinica (Aks) es un desorden de la piel precanceroso (premaligno) causado por o asociado con la exposición crónica a radiaciones, tales como la luz solar. Las lesiones de queratosis actínica son manchas o lesiones pequeñas, de color rojo y ásperas que se producen en las áreas de la piel expuestas al sol. Las lesiones de queratosis actínica poseen muchos de los mismos cambios celulares observados en un cáncer de piel llamado carcinoma de células escamosas (SCC) . Las investigaciones demuestran que una versión mutada del gen p53 se encuentra en las células corporales dañadas por el sol y se encuentra presente en más de alrededor del 90% de las personas que poseen Aks y carcinomas de células escamosas. Aunque la mayoría de las lesiones de queratosis actínica en realidad no se vuelven cancerosas, algunas lesiones pueden volverse malignas .
Se cree que la queratosis actínica se desarrolla en células de la piel llamadas "queratinocitos" , que son las células que constituyen alrededor del 90% de la epidermis, la capa más externa de la piel. La exposición solar crónica, con el tiempo, genera mutaciones en estas células y hace que las células cambien su tamaño, forma, el modo en que se organizan, y el modo en que se comportan. Además, el daño celular puede aún extenderse a la dermis, la capa de la piel debajo de la epidermis.
Las lesiones de queratosis actínica generalmente tienen un tamaño de alrededor de 2 a alrededor de 6 milímetros de diámetro. Las lesiones de AK pueden tener un color que va desde el color piel a un rojizo y a menudo tiene una escama blanca en la parte superior. A veces las lesiones de AK se formarán en forma de cuernos de animales. Cuando se produce, las Aks se conocen como "cuernos cutáneos" .
Las personas que tienen un mayor riesgo de desarrollar queratosis actínica tienden a ser de piel clara y a pasar bastante tiempo al aire libre, por ejemplo, trabajando o practicando deportes, durante el transcurso de muchos años. Las lesiones de AK generalmente se desarrollan en aquellas áreas del cuerpo que han estado constantemente expuestas al sol durante años. Adicionalmente, la piel a menudo se arruga, se mancha y se descolora a causa de la exposición solar crónica. Los lugares comunes para la queratosis actínica incluyen la cara, orejas, labios, el cuero cabelludo con calvicie, la parte posterior del cuello, la parte superior del pecho, la parte de arriba de las manos y antebrazos. Cuando las lesiones de AK se desarrollan en los labios, esta afección se denomina quelitis actínica. La quelitis actínica puede estar caracterizada por una escamación difusa sobre el labio inferior que se resquebraja y se seca. En algunos casos, los labios tendrán una decoloración blancuzca sobre el labio engrosado.
La queratosis actínica es generalmente más común después de los cuarenta años de edad, debido a que la queratosis actínica lleva años en desarrollarse. Sin embargo, aún los adultos jóvenes pueden desarrollar queratosis actínica cuando viven en áreas geográficas expuestas a rayos solares de gran intensidad durante todo el año, tal como Florida y California del Sur.
La queratosis actínica se ha convertido en una cuestión sanitaria de importancia en los Estados Unidos de América. Se estima que más de 20 millones de estadounidenses sufren de queratosis actínica y que ese número continúa aumentando. En realidad, la queratosis actínica es tan común actualmente que el tratamiento para queratosis actínica se encuentra entre una de las razones más frecuentes de consulta a un dermatólogo.
El compuesto caracterizado como 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] -quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina, y que se conoce como imiquimod, se revela en la Patente US No. 4.689.338 y se describe en la misma como un agente antiviral y como un inductor de interferón, que se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad. Una variedad de formulaciones para administración tópica de imiquimod se describe también en dicha patente. Esta Patente U: NO. 4.689.338 se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad.
La Patente US NO. 4.751.087 revela el uso de una combinación de oleato de etilo y monolaurato de glicerilo como un potenciador de penetración de la piel para nitroglicerina, en donde la totalidad de los tres componentes se encuentran contenidos en la capa adhesiva de un parche transdérmico, y dicha patente se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad.
La Patente US No. 4.411.893 revela el uso de N, N-dimetildodecilamina-N-óxido como un potenciador de penetración en la piel en sistemas acuosos, y dicha patente se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad .
La Patente US No. 4.722.941 revela composiciones farmacéuticas de rápida absorción que comprenden un agente farmacológicamente activo distribuido en un portador que comprende una cantidad potenciadora de absorción de por lo menos un ácido graso que contiene 6 a 12 átomos de carbono y opcionalmente un monoglicérido de ácido graso. Dichas composiciones se consideran particularmente útiles para aumentar la absorción de bases farmacológicamente activas, y dicha patente se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad.
La Patente US No. 4.746.515 revela un método para utilizar monolaurato de glicerilo para intensificar el flujo transdérmico de una droga suministrada transdérmicamente a través de la piel intacta, y dicha patente se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad.
Las Patentes US Nos. 5.238.944, 7.038.051, 6.693.113, 6.894.060, Publicación 2007/0123558, Publicación No. 2004/087614, Publicación NO. 2002/147210, y WO2008US53522 , revelan formulaciones tópicas y/o sistemas de suministro tópicos y transdérmicos que contienen 1-isobutil^ lH-imidazo [4, 5-c] -quinolin-4 -amina o 1- (2-metilpropil) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina, en donde cada uno de dichos documentos se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad.
Actualmente, la FDA ha aprobado una crema de imiquimod al 5%, comercialmente disponible bajo la marca comercial Aldara®, para tratar ciertas condiciones asociadas a la dermis y mucosas, tal como (1) el tratamiento tópico de queratosis actínica (AK) no hiperqueratótica clínicamente típica sobre la cara o cuero cabelludo en adultos inmunocompetentes, (2) tratamiento tópico de carcinoma de célula basal superficial primario confirmado por biopsia (sBCC) en adultos inmunocompetentes, y (3) tratamiento tópico de condiloma acuminado genital y perianal externo en pacientes mayores de 12 años de edad.
Aldara® es la marca comercial de una crema de imiquimod al 5% aprobada pro la FDA, que es un modificador de respuesta inmune. Cada gramo de la crema imiquimod 5% Aldara® contiene 50 mg de imiquimod en una crema evanescente blancuzca de aceite en agua que consiste de ácido isosteárico, alcohol cetílico, alcohol estearilo, petrolato blanco, polisorbato 60, monoestearato de sorbitan, glicerina, goma xantánica, agua purificada, alcohol bencilo, metilparaben, y propilparaben. La crema imiquimod 5% Aldara ® se presenta en envases de sobre o sachet de uso único, en donde cada uno contiene 250 mg de crema, equivalente a 12,5 mg de imiquimod.
Químicamente, imiquimod, como se indica anteriormente, se conoce como 1- (2-metilpropil) -1H-imidazo [4 , 5-c] -quinolin-4-amina o 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] -quinolin- -amina . Imiquimod posee una fórmula molecular de C14Hi6N4 y un peso molecular de 240,3. La fórmula estructural química para imiquimod es la siguiente: obstante la aprobación la FDA, el tratamiento con la crema imiquimod 5% Aldara® no es ilimitado, e incluye un régimen de dosis de larga duración y no simplificado. En términos generales, el régimen de tratamiento para la queratosis actínica utilizando la crema imiquimod al 5% Aldara® aprobada por la FDA, consiste en aplicar la crema imiquimod 5% Aldara® dos veces por semana durante un período completo de 16 semanas en un área de tratamiento definida/limitada sobre la cara o cuero cabelludo (pero no en ambas áreas en forma concurrente) . El área de tratamiento de superficie para la crema de imiquimod 5% Aldara® se limita a aproximadamente 25 cm2 (por ejemplo, un área de 5 cm x 5 cm, que puede ser de cualquier forma; y el área de tratamiento no tiene que ser cuadrada) y se define como un área contigua. El número de lesiones AK tratadas con crema imiquimod 5% Aldara® por área de tratamiento es generalmente de entre alrededor de 4 y 8. Debido a que el área de tratamiento es bastante pequeña, generalmente se utiliza menos de un envase o sachet Aldara® de uso único (250 mg de crema total de los cuales 12,5 es imiquimod) por aplicación. Las inconsistencias tanto en cumplimiento del tratamiento como en los resultados terapéuticos frecuentemente se producen en el tratamiento de queratosis actínica con la crema imiquimod 5% Aldara® aprobada por FDA, debido a la prolongada duración del tratamiento, es decir, 16 semanas, el complicado régimen de dosis, es decir, dos veces por semana, y la alta incidencia de reacciones en el sitio de aplicación.
Con posterioridad a la aprobación de la FDA de la crema imiquimod 5% Aldara® para tratar queratosis actínica, se llevó a cabo un estudio piloto que fue un ensayo abierto que incluyó 25 pacientes que tenían entre 5 y 20 AK discretas con una unidad cosmética de la frente, cuero cabelludo y mejilla. Durante el estudio piloto, el tratamiento consistió en la aplicación una vez por día de crema imiquimod 5%, tres veces por semana durante cuatro semanas sobre la unidad cosmética completa, seguido por un período de descanso de cuatro semanas. El ciclo fue repetido si las Aks permanecían después de un ciclo completo de ocho semanas. Se permitió un máximo de tres ciclos (24 semanas) . Se evaluaron treinta y tres sitios (es decir, unidades cosméticas) en 25 sujetos. De acuerdo con los autores, el cumplimiento del tratamiento fue excelente con un perfil de seguridad muy tolerable . La desaparición completa de todas las Aks se notó en un 82% (27/33) de sitios anatómicos en los 25 sujetos del estudio. Casi la mitad de los sitios (15/33) estuvieron limpios al final del primer ciclo. Se observó un "intervalo terapéutico" durante el período de descanso en donde la inflamación clínica remitió pero las AK continuaron desapareciendo. Un efecto agregado, de acuerdo con los autores, fue la aparición clínica y posterior erradicación de AK incipientes (subclínica) en el área de tratamiento. Como resultado, los autores concluyeron que el cumplimiento fue excelente con el régimen de terapia por ciclo utilizado en este estudio y que la identificación de un intervalo terapéutico puede resultar beneficios en la formulación de regímenes de dosis individualizados. Los autores advirtieron, sin embargo, que los hallazgos del estudio deben ser cuidadosamente evaluados. Los autores también advirtieron que, debido a que este estudio fue un ensayo abierto en un pequeño número de. sujetos de estudio, la seguridad, eficacia y duración de los requerimientos de eficacia necesitan ser corroborados mediante ensayos controlados y aleatorizados con mayores poblaciones de estudio. Ver Salasche, S.J., Levine N. y Morrison L : Cycle therapy of actinic keratoses of the face and scalp with 5% topical imiquimod cream: an open-label trial . J A Acad Dermatol. 47 (4).-571-7 (Oct.2002) .
También con posterioridad a la aprobación por parte de la FDA de la crema imiquimod 5% Aldara® para tratar queratosis actínica, se llevó a cabo un estudio de doble centro, aleatorizado, doble ciego de portador controlado para evaluar la seguridad y eficacia de períodos cortos de terapia con crema imiquimod 5% Aldara® la desaparición de >75% de queratosis solar de línea de base ("SK") dentro de un campo de tratamiento. Los sujetos con SK base 5-15 dentro de un área de tratamiento (cuero cabelludo, frente y sienes, o ambas mejillas) fueron aleatorizados para aplicar imiquimod o crema portador para el área de tratamiento completa tres veces por semana durante 3 semanas. Los sujetos fueron evaluados 4 semanas después de completar el primer curso de desaparición de lesiones. Los sujetos con < 75% desaparición comenzaron un segundo período de 3 semanas de crema de estudio. Los sujetos con > 75% de desaparición fueron observados hasta que se completó el estudio sin otra terapia. Todos los sujetos fueron evaluados al final del estudio de 14 semanas después de iniciar terapia para determinación de resultados primarios (> 75% desaparición de queratosis solar de base o inicial) . De acuerdo con los autores, ti uno de 29 (72%) de los sujetos tratados con imiquimod mostraron desaparición de > 75% de lesiones iniciales comparados con 3/10 (30%) de sujetos que utilizaron la crema portadora (ensayo exacto de Fisher, P = 0,027) e imiquimod fue bien tolerada. También de acuerdo con los autores, los resultados de este estudio sugieren que imiquimod al 5% administrada tres veces por semana puede ofrecer una alternativa terapéutica a pacientes con SK sobre la cara; y el cuero cabelludo, y que uno o dos periodos cortos pueden ser una alternativa para la terapia de crema imiquimod 5% Aldara® de mayor duración continua aprobada por FDA. Los autores advirtieron no obstante, que, debido a que el estudio tuvo un punto final de seguimiento relativamente corto, pueden necesitarse estudios adicionales para evaluar si el resultado terapéutico puede ser sostenido. Ver Chen K. y otros: "Links Short-course therapy with imiquimod 5% cream for solar keratoses : a randomized controlled trial" . Australasian J. Dermatol . 44(4): 250-5 (Nov.2005) .
Además, en 2007 se realizó y se informó un estudio multicentro-controlado por portador y doble ciego para determinar la seguridad y eficacia de crema imiquimod 5% aplicada una vez al día durante 3 días por semana en uno o dos períodos de tratamiento de queratosis actínica en la cabeza. De acuerdo con los autores, un total de 259 pacientes diagnosticados con AK fueron ingresados en veinte centros de estudio en Europa y se les aplicó imiquimod durante 4 semanas, ingresaron a un período de descanso de 4 semanas y si no tenían una desaparición completa, los pacientes ingresaban luego a un segundo período de tratamiento. El área de tratamiento se limitó a alrededor de 25 cm2. Tal como informaron los autores, los pacientes en el grupo imiquimod tuvieron una tasa de desaparición total completa del 55,0% (71/129) vs. una tasa de 2,3% (3/130 para el grupo portador y que hubo un alto porcentaje de compatibilidad entre la evaluación clínica y los hallazgos histológicos con respecto a la eliminación de lesiones de AK. Los autores informaron además que, en ambas visitas post-tratamiento de 8 semanas, el valor predictivo negativo de evaluación del investigador fue del 92,2% para evaluaciones clínicas vs. resultados histológicos. Los autores concluyeron que un período de 4 semanas de tratamiento con dosis de tres veces por semana de crema 5% imiquimod, con un período repetido de tratamiento para aquellos pacientes que no tuvieron depuración el primer período de tratamiento, es un tratamiento seguro y efectivo para AK, y la tasa de eliminación completa (eliminación completa después del período 1 o del período 2) es comparable al régimen de tratamiento con crema imiquimod 5% Aldara® de 16 semanas, mientras se reduce la exposición a la droga al paciente y se reduce el tiempo de tratamiento general. Ver Alomar, A. J. Bichel y otros: Estudio controlado por portador, aleatorizado doble ciego para determinar seguridad y eficacia de crema imiquimod 5% aplicada una vez al día durante 3 días por semana en uno o dos periodos de tratamiento de queratosis actínica sobre la cabeza. British Journal of Dermatology. 157 (1) : 133-41 (2007) . - En el año 2007 se llevó a cabo y se informó también otro estudio controlado por portador, doble ciego, aleatorizado de crema 5% imiquimod aplicada 3 días por semana en uno o dos cursos de tratamiento para queratosis actínica sobre la cabeza. De acuerdo con los autores, los pacientes con lesiones de queratosis actínica sobre la cabeza aplicaron imiquimod o crema vehículo 3 veces por semana durante 4 semanas (período 1) , los pacientes con lesiones que permanecían recibieron otro período de tratamiento y completaron las tasas de eliminación parcial se evaluaron con posterioridad al período 1, luego del período 2 (completo) y 1 año después. Los autores concluyeron que imiquimod 3 veces por semana en uno o dos períodos de tratamiento parece ser efectiva para el tratamiento de queratosis actínica en la cabeza, suministrando beneficios clínicos a largo plazo y que algunas recurrencias se producen, de modo que se recomienda un seguimiento a largo plazo. Ver Jorizzo, J. , S. Dinehart y otros: Estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por vehículo de crema imiquimod al 5% aplicada 3 días por semana en uno o dos períodos de tratamiento para queratosis actínica en la cabeza. Journal oí the American Academy of Dermatology. 57(2): 265-8 (2007).
Otro estudio abierto de multicentro que utilizaba crema imiquimod al 5% en uno o dos períodos de 4 semanas de tratamiento para queratosis actínica múltiple sobre la cabeza fue realizado e informado también en 2007. De acuerdo con los autores, este fue un estudio abierto, fase Ilb que comprendía 180 clínicas y prácticas de dermatología en Alemania, y los pacientes eran eligibles si tenían lesiones AK visibles y clínicamente típicas localizadas en cualquier lugar de la cabeza, excluyendo los párpados superiores e inferiores, fosas nasales, bermellón, y dentro de las orejas. Los autores informaron que los pacientes aplicaron crema de estudio imiquimod en el área de tratamiento una vez por día 3 veces por semana durante 4 semanas (período 1) seguido por un período de post-tratamiento de cuatro semanas y que los pacientes con lesiones AK que permanecían en el área de tratamiento fueron sometidas a un segundo período de tratamiento durante 4 semanas. Aparentemente, el área de tratamiento no se limitó y los pacientes pudieron utilizar uno o dos sachets por aplicación. El tamaño de las áreas de tratamiento y el número de sachets aplicados no se informaron. El número medio de lesiones AK en la base inicial fue 7. Los autores informaron además que 829 pacientes ingresaron al estudio y que, en general, la tasa de desaparición completa fue de 68,9% (571/829), la tasa de desaparición parcial (porcentaje de pacientes con > 75% de reducción ene el número de lesiones AK iniciales) fue 80,2%. Los autores reconocieron que las reacciones locales en la piel (LSR) y las reacciones en el sitio de aplicación (ASR) fueron los episodios adversos más comúnmente informados, y que los cuatro pacientes no continuaron con el estudio debido a las LSR o ASR. Los autores concluyeron que un régimen de tratamiento más corto de crema imiquimod 5%, es decir, una vez por día 3 veces por semana durante 4 semanas para 1 o dos períodos, puede producir tasas de eliminación completa similares a las vistas con 16 semanas de tratamiento con crema imiquimod 5% Aldara® y posee la ventaja de menor exposición a la droga, causando un mejor perfil beneficio-riesgo para el paciente. Ver Stockfleth, E., W. . Sterry, y otros: Estudio abierto multicentro que utiliza crema imiquimod 5% en uno o dos períodos de 4 semanas de tratamiento para queratosis actínica múltiple en la cabeza. British Journal of Dermatology. 157 Suppl 2: 41-6 (2007) .
Se realizó otro estudio aleatorizado de imiquimod 5% tópico contra 5-fluorouracil tópico contra criocirugía en paciente inmunocompetentes con queratosis actínica, incluyendo una comparación de resultados clínicos e histológicos que incluían un seguimiento de un año. De acuerdo con los autores, este estudio comparó la eliminación clínica inicial y de 12 meses, la eliminación o depuración histológica, y los resultados cosméticos de crema imiquimod 5% aplicada tópicamente (IMIQ) , ungüento 5-fluouracil (5-FU) 5% y criocirugía para el tratamiento de AK de pacientes que fueron aleatorizados en uno de los siguientes tres grupos de tratamiento: uno o dos períodos de criocirugía (20-40 segundos por lesión) , 5-FU tópico (dos veces por día durante 4 semanas) , o uno o dos períodos de imiquimod tópico (tres veces por semana durante 4 semanas cada uno) . En este estudio, el área de tratamiento se limitó a un área anatómica de 50 cm2 o menos. Los autores informaron que: (1) sesenta y ocho por ciento (17/25) de los pacientes tratados con criocirugía, 96% (23/24) de pacientes tratados con 5-FU, y 85% (22/26) de pacientes tratados con I IQ lograron una depuración clínica inicial, P = 0.03; (2) la tasa de eliminación histológica ara criocirugía fue 32% (8/25) , 67% (16/24) para 5-FU, y 73% (19/26) en el grupo imiquimod, P = 0,03; (3) el seguimiento de 12 meses mostró una alta tasa de lesiones nuevas y recurrentes en brazos 5-FU y criocirugía; (4) la tasa de eliminación sostenida de lesiones individuales inicialmente eliminadas fue 28% (7/25) para criocirugía, 54% (13/24) para 5-FU y 73% (19/26) para imiquimod (p < 0,01); (5) la eliminación sostenida del campo de tratamiento total fue 4% (1/25), 33% (8/24), y 73% (19/26) de pacientes con posterioridad a criocirugía, 5-FU, e imiquimod, respectivamente (P < 0,01); y (6) los pacientes en el grupo imiquimod se consideraron con los mejores resultados cosméticos (P= 0,0001). Los autores concluyeron que el tratamiento con imiquimod de AK resultó en una eliminación sostenida superior y mejores resultados cosméticos comparados con criocirugía y 5-FU y que imiquimod debería considerarse como terapia de primera línea para tratamiento sostenido de AK. Ver Krawtchenko, N. , J. Roewert-Huber y otros. Un estudio randomizado de imiquimod 5% tópico contra 5-fluorouracil contra criocirugía en pacientes inmunocompetentes con queratosis actínica: una comparación de resultados clínicos e histológicos que incluyen seguimiento de un año. British Journal of Dermatology. 157 Supl 2: 34-40 (2007).- También con posterioridad ala aprobación de Aldara® crema imiquimod al 5% para tratar queratosis actínica, se realizó un estudio abierto para evaluar la seguridad y eficacia de la crema imiquimod 5% aplicada una vez por día tres veces por semana en ciclos para tratamiento de queratosis actínicas sobre la cabeza. Durante este estudio abierto, se administró crema imiquimod 5% tres veces por semana durante cuatro semanas seguido pro cuatro semanas de descanso (ciclo 1) para lesiones AK sobre la cabeza. Si las lesiones AK permanecían visibles al final del ciclo 1, se instituía un segundo ciclo de tratamiento. De acuerdo con los autores, 50% (30 de 60) de los sujetos experimentaron eliminación completa de lesiones AK, y 75% (30 de 40) de los sujetos experimentaron eliminación parcial de lesiones AK después del tratamiento con imiquimod al final del ciclo 2. Los autores concluyeron además que la terapia de ciclo con Imiquimod 5%, cuando se administró tres veces por semana durante cuatro semanas seguida por cuatro semanas de descanso (ciclo 1) combinada con una segunda repetición de ciclo de tratamiento, puede ser una alternativa segura y efectiva para la terapia de imiquimod continuada para el tratamiento de lesiones AK. Los autores advirtieron, sin embargo, que mientras la terapia de ciclo no afecta la tasa de recurrencia de AK a corto plazo, se requiere un seguimiento a largo plazo. Los autores también advirtieron que se necesitan otros ensayos controlados por vehículo y aleatorizados . Ver ivers J.K. y otros: Estudio abierto para evaluar la seguridad y eficacia de crema imiquimod al 5% aplicada una vez al día tres veces por semana en ciclos para tratamiento de queratosis actínica en la cabeza. J. Cutan Med Surg. 12(3): 97-101 (Mayo-Junio 2008).
En vista de lo anterior, existe la necesidad de tratamiento tópico de queratosis actínica mejorada que supera las actuales limitaciones asociadas con el régimen actual de tratamiento tópico aprobado por la FDA para la queratosis actínica, es decir, 16 semanas, dos veces por día, con crema imiquimod 5% Aldara® aprobada por la FDA.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención supera las limitaciones antes mencionadas asociadas con el tratamiento de queratosis actínica con crema imiquimod 5% Aldara aprobada por la FDA a través del descubrimiento de regímenes de tratamiento con imiquimod novedosos y mejorados de formulaciones farmacéuticas de imiquimod de baja concentración de dosis y corta duración y regímenes de dosis simplificados para tratar queratosis actínica.
En términos generales, la presente invención provee formulaciones farmacéuticas de imiquimod de menor concentración en dosis, sustancialmente menos irritantes, novedosas y mejoradas, que son adecuadas para la aplicación diaria con relación a regímenes de tratamiento sustancialmente condensados y áreas de tratamiento sustancialmente expandidas, para administración tópica y/o transdérmica de una cantidad efectiva de imiquimod para tratar sujetos a los que se les diagnostica queratosis actínica (AK) no hiperqueratótica clínicamente típica, preferentemente en la cara o cuero cabelludo con calvicie de pacientes inmunocompetentes . Además, la presente invención provee nuevos tratamientos de queratosis actínica mejorados, en donde: (1) los períodos de tratamiento de la presente invención son sustancialmente de menor duración, es decir, hasta seis semanas y preferentemente hasta cuatro semanas, comparados con los regímenes de tratamiento de 16 semanas actuales aprobados pro la FDA para tratamiento de queratosis actínica; (2) los regímenes de dosis de la presente invención son sustancialmente más simples, es decir, una aplicación diaria cada día durante hasta seis semanas y preferentemente hasta cuatro semanas, comparados con el régimen de dosis actual, es decir, una vez por día pero solamente dos veces por semana durante 16 semanas, para la crema imiquimod 5% Aldara® aprobada pro FDA para tratamiento de queratosis actínica; (3) las áreas de tratamiento de la presente invención son sustancialmente más grandes, hasta alrededor de 250 cm2, que el área de tratamiento aprobada por FDA, es decir, hasta alrededor de 25 cm2, para crema imiquimod 5% Aldara® para tratamiento de queratosis actínica; (4) el número de lesiones AK tratadas de acuerdo con la presente invención es sustancialmente mayor, es decir, entre alrededor de 5 y 20 o más lesiones AK por área de tratamiento, que el número de lesiones AK, es decir entre alrededor de 4 y 8 lesiones AK por área de tratamiento generalmente tratadas con la crema imiquimod 5% Aldara® aprobada por FDA para tratamiento de queratosis actínica; (5) las formulaciones farmacéuticas de imiquimod menos irritantes de la presente invención son formuladas con una menor concentración de dosis, es decir, entre alrededor del 1% y alrededor de 4,25% imiquimod, comparadas con la crema imiquimod 5% Aldara® aprobada por FDA para tratamiento de queratosis actínica; y (6) se experimenta menor incidencia en el sujeto de reacciones de sitio de aplicación de acuerdo con la presente invención, según se compara con la mayor incidencia en sujetos con respecto a reacciones en el sitio de aplicación con la crema imiquimod 5% Aldara® aprobada por la FDA y el régimen de tratamiento para tratamiento de queratosis actínico.
En otras palabras, la presente invención provee nuevos tratamientos de queratosis actínico mejorados que cubren mayores áreas de tratamiento, poseen terapias de menor duración, utilizan menores concentraciones de dosis de imiquimod, poseen regímenes de dosis diarios simplificados, y poseen menor incidencia de reacciones en sitio de aplicación, según se compara con el tratamiento de queratosis actínica con la crema imiquimod 5% Aldara®, según se encuentra actualmente aprobada por la FDA.
La presente invención provee así numerosas y sorprendentes ventajas con respecto a la terapia de crema imiquimod 5% Aldara® aprobada por la FDA para tratamiento de queratosis actínica. Por ejemplo, la presente invención provee (1) un área de tratamiento de imiquimod expandida que se estima en aproximadamente 200-250 cm2, por ejemplo, la cara completa o todo el cuero cabelludo con calvicie, (2) un régimen de tratamiento de menor duración, es decir, hasta alrededor de 6 semanas y preferentemente hasta alrededor de 4 semanas, (3) un régimen de dosis simplificado, es decir, una vez por día en cada día del período de tratamiento, (4) menores niveles de imiquimod sistémico en sangre aún cuando el área de tratamiento es ampliamente expandida y se aumente la frecuencia de dosis, (5) el tratamiento de un número mayor de lesiones clínicas por período de tratamiento, por ejemplo, alrededor de 5 a alrededor de 20 lesiones AK o más, y (6) una menor incidencia en el sujeto de reacciones en el sitio de aplicación, aun cuando hay un aumento en la penetración del área de superficie de imiquimod debido al área de tratamiento expandido y las mayores cantidades aplicadas de acuerdo con la presente invención, durante el régimen de tratamiento tópico de queratosis actínico, que la actualmente asociada con la terapia con crema imiquimod 5% Aldara® aprobado por FDA.
Así, la presente invención supera ciertas de las limitaciones asociadas con el tratamiento de queratosis actínica con el tratamiento de queratosis actínica con crema imiquimod 5% Aldara® aprobada por FDA y se refiere a las necesidades médicas actuales para (1) una mayor área de tratamiento (cara completa o cuero cabelludo con calvicie: > 25 cm2 vs hasta 25 cm2 para crema imiquimod 5% Aldara®) , (2) un período de tratamiento más corto, por ejemplo dos ciclos de tratamiento de 2 semanas o dos de 3 semanas con un período intermedio sin tratamiento entre los mismos, respectivamente, contra el régimen de tratamiento de 16 semanas completas para crema imiquimod 5% Aldara®, (3) un régimen de dosis más intuitivo ) dosis diaria contra dosis dos veces por semana para crema imiquimod 5% Aldara®) y (4) menor incidencia de reacciones en sitio de aplicación.
Las formulaciones farmacéuticas de imiquimod de menor concentración en dosis y menos irritantes de la presente invención pueden comprender: a) una menor concentración de dosis de 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] -guinolin-4 -amina o 1- ( 2 -metilpropil ) -1H- imidazo [ , 5-c] quinolin-4 -amina (imiquimod) para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod; y b) un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable para imiquimod, cuyo portador comprende un ácido graso, tal como ácido isosteárico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido oleico sin refinar, ácido oleico refinado, tal como ácido oleico Super Refined® NF (por ejemplo, un ácido oleico altamente purificado, es decir un ácido oleico que posee bajas impurezas polares, tal como peróxidos, un valor de peróxido bajo y se comercializa por CHODA: ver por ejemplo, www.crodausa.com) y una combinación de los mismos, en una cantidad total de alrededor del 3% al 45% en peso en base al peso total de la formulación.
Las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosis de la presente invención, especialmente aquellas en donde el portador o vehículo comprende un ácido isosteárico como el ácido graso, se diseñan en forma única para tener estabilidad física y química, solubilidad, propiedades emolientes y el suministro proporcionado de dosis similar o mejora la crema imiquimod 5% Aldara®. Más específicamente, las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosis de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un ácido isosteárico como el ácido graso, se considera que generalmente poseen emoliencia de piel similar o mejorada en el sitio de aplicación y las velocidades de liberación proporcionales a las dosis con respecto a las velocidades de liberación de imiquimod y la cantidad total de imiquimod liberado, con relación a la crema imiquimod 5% Aldara®. En otras palabras, las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosis de la presente invención son influenciadas por la concentración y poseen velocidades de liberación similares a la crema imiquimod 5% Aldara®. Adicionalmente, cuando mayor es la cantidad de imiquimod en la formulación, mayor y más rápida es la cantidad total de imiquimod liberada, demostrando que la cantidad y la velocidad de liberación de las formulaciones dependen de la concentración de imiquimod. Así, mientras las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosis de la presente invención suministran cantidades acumulativas diferentes al stratum corneum y la epidermis, es decir, suministro a piel local, comparado con la crema imiquimod 5% Aldara®, dichas formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis son consideradas como con una relación proporcional y lineal que es similar a la crema imiquimod 5% Aldara® con respecto a velocidad de liberación de imiquimod y la cantidad total de imiquimod liberada y suministrada localmente a la piel en el tiempo, de modo que las concentraciones de imiquimod en las formulaciones de la presente invención, las velocidades de liberación y la cantidad de imiquimod sin absorber y suministrada al stratum corneun y epidermis, que se ha liberado desde las formulaciones, son generalmente proporcionales y lineales con respecto a la crema imiquimod 5% Aldara®.
Además, las formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un ácido isosteárico como el ácido, graso, son diseñadas en forma única para ser estables y entran dentro del rango de las especificaciones para la crema imiquimod 5% Aldara® disponible comercialmente, tal como viscosidad, pH y estabilidad, incluyendo estabilidad microscópica y macroscópica. Más específicamente, El presente imiquimod constituye las formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un ácido isosteárico como el ácido graso (grado monógrafo: 90 a 110%) y alcohol bencilo (grado monógrafo: 50 a 105%) permanecen dentro de los límites a alrededor de 25°C y alrededor de 40 °C durante un período de un mes y dentro de los límites de alrededor de 25°C y 40°C durante un período de alrededor de seis meses. Además, las formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un ácido isosteárico como el ácido graso, permanecen estables durante alrededor de seis meses a alrededor de 25°C y 40°C, y también permanecen estables con respecto a la apariencia macroscópica y microscópica, viscosidad (rango monografo: 2000 a 35000 cPS) y pH (rango monografo 4,0 a 5,5). Además, las formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención son diseñadas en forma única para cumplir con los requerimientos especificados tanto en la Farmacopeia de los Estados Unidos de América ("USP") y la Farmacopeia Europea ("EP") con respecto a eficacia de conservación y permanecen libres de productos de degraduación cuando se almacenan a alrededor de 25eC/60% Humedad relativa, alrededor de 30°/65% Humedad relativa y alrededor de 40°/75% humedad relativa durante alrededor de uno, dos, tres y seis meses y se analizan a alrededor de 318 nm de longitud de onda.
La presente invención también contempla formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis, que poseen perfiles farmacocinéticos únicos cuando se utilizan, pro ejemplo, con relación a terapias de corta duración para tratar queratosis actínica de acuerdo con la presente invención. A modo de ejemplo, una formulación de baja concentración de dosis de imiquimod al 3,75% de la presente invención, cuando aproximadamente 500 mg de dicha formulación (alrededor de 18,75 mg imiquimod) o menos se aplica diariamente durante 21 días a un área de tratamiento de alrededor de 200 cm2 sobre la cara o cuero cabelludo, logra un estado estable en alrededor de la semana 2, por ejemplo, entre alrededor del día 8 y el día 14, y provee un perfil de suero in-vivo seleccionado a partir de lo siguiente (Ver Fig. 54) : (a) Una Tmax Día 21 de alrededor de 4 horas a alrededor 16 horas y preferentemente una Tmax media de alrededor de 7,4 horas con una desviación estándar ("SD") de alrededor de 3,5, una Tmax media de alrededor de 9 horas y una Tmax media geométrica de alrededor de 6,6 horas y un coeficiente de variación ("CV") de alrededor de 48%; (b) Un Cmax Día 21 de alrededor 0,07 a alrededor 0,6 ng/ml y preferentemente una Cmax medio de alrededor 0,3 ng/ml con una desviación estándar de alrededor de 0,16, una Cmax media de alrededor de 0,35 y una Cmax medio geométrica de alrededor de 0,27 ng/ml y un coeficiente de variación de alrededor de 49 %; (c) Un Día Ti 2 de alrededor de 9,7 a alrededor de 84 horas y preferentemente una Tl/2 medio de alrededor de 29.3 horas con una desviación convencional de alrededor de 17, una Tl/2 media de alrededor de 25,6 horas y una Tl/2 media geométrica de alrededor de 26 horas y un coeficiente de variación de alrededor de 58%; (d) una AUCO-24 Día 21 de alrededor de 1,1 a alrededor de 12 ng hr/ml y preferentemente una AUCO-24 medio de alrededor de 6 ng hr/ml con una desviación estándar de alrededor de 3, una UCO-24 media de alrededor de ng hr/ml y una AUCO-24 media de alrededor de ng hr/ml y coeficiente de variación de alrededor de 52%; (e) ?? de alrededor de 0,03 hr-1 con una desviación estándar de alrededor de 0,01, una ?? media de alrededor de 25,6 hr-1 y un ?? medio geométrica de alrededor de 0,03 hr-1 y un coeficiente de variación de alrededor de 49%; (f) Un Cmin Día 21 de alrededor de 0,06 a alrededor de 0,4 y preferentemente una Cmin de alrededor de 0,20 con SD de alrededor de 0,11, Cmin media de alrededor de 0,19 y una Cmin promedio geométrica de alrededor de 0,17 y un coeficiente de variación de alrededor del 55%; (g) En el Día 14/7 (una relación de concentración mínima en el Día 14 con respecto a la concentración mínima en el Día 7) , una relación media geométrica mínima de alrededor de 1,09 con un intervalo de confianza al 90% ("CI" dentro de un rango de alrededor de 0,8 a 1,5. (h) En el Día 21/14 (una relación de concentración mínima en el Día 21 con respecto a la concentración mínima en el Día 14) , una relación promedio geométrica mínima de alrededor de 1,33 con un intervalo de confidencia del 90% (CI) dentro de un rango de entre alrededor de 0,9 y alrededor de 1,9; (i) en el Día 22/21 (una relación de concentración mínima en el Día 22 con respecto a la concentración mínima en el Día 21) una relación media geométrica de concentración mínima de alrededor de 0,93 con un intervalo de confidencia del 90% ("CI" dentro de un rango de entre alrededor de 0,5 y alrededor de 1,3; (j) una concentración de suero imiquimod de pico medio de alrededor de 0,323 ng/ml en el Día 21; (k) RAUC Día 21 de alrededor de 1 a alrededor de 7 y preferentemente RAUc medio de alrededor de 4 con una desviación estándar de alrededor de 2, RAUC media de alrededor de 3,5 y RAuc medio geométrico de alrededor de 3,3 y un coeficiente de variación de alrededor de 56%; (i) Rcmax Día 21 de alrededor de 0,5 a alrededor 5 y preferentemente Rcmax media de alrededor de 3 con una desviación estándar de alrededor de 1,5, Rcmax media de alrededor de 2,7 y una RC media geométrica de alrededor de 2,4 y un coeficiente de variación de alrededor de 54%; (m) l zeff Día 21 de alrededor de 0,006 hr-1 a alrededor de 0,08 hr-1 y preferentemente Lzeff medio de alrededor de 0,02 hr-1 con una desviación estándar de alrededor de 0,02, lAzeff medio de alrededor de 0,01 hr-1 y LÜZefe medio geométrico de alrededor de 0,16 hr-1 y un coeficiente de variación de alrededor de 97%; y (n) T1 2er-f Día 21 de alrededor de 8 hr a alrededor de 110 hr y preferentemente T1/2eff media de alrededor de 55 hr con una desviación estándar de alrededor de 36, T1 2eff media de alrededor de 55 hr con una desviación estándar de alrededor de 36, una T1 2e-f media de alrededor de 50 hr y una T1 2eff media geométrica de alrededor de 41 hr-1 y un, coeficiente de variación de alrededor de 66%.
De acuerdo con la presente invención, una concentración de suero pico media se logra con una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de los Ejemplos 23-28. Más específicamente, una concentración en suero pico media de alrededor de 0,323 ng/ml se logra con una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis de 3,75% de los Ejemplos 23-28 después de alrededor de 18,75 mg de imiquimod aplicado a un área de tratamiento de alrededor de 200 cm2 sobre la cara o el cuero cabelludo con calvicie cada día durante 21 días.
Además, la presente invención contempla formulaciones de menor concentración en dosis que son farmacéuticamente equivalentes, terapéuticamente equivalentes, bioequivalentes y/o intercambiables, sin tener en cuenta el método seleccionado para demostrar equivalentes o la bioequivalencia, tal como metodologías de dermatofarmacocinética y farmacocinética, microdiálisis , métodos in vitro e in vivo y/o criterios de valoración clínica. Así, la presente invención contempla formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis que son bioequivalentes, farmacéuticamente equivalentes y/o terapéuticamente equivalentes, especialmente formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% y 3,75% que son bioequivalentes, farmacéuticamente equivalentes y/o terapéuticamente equivalentes, cuando se utilizan diariamente de acuerdo con las menores duraciones de terapia de la presente invención para tratar queratosis actínica, por ejemplo, utilizadas en áreas de tratamiento, tal como la totalidad de cara o cuero cabelludo con calvicie, que se encuentran entre más de alrededor del 25 cm2 a 250 cm2 sobre una base diaria durante aproximadamente seis semanas, incluyendo régimen de tratamiento de 2 ciclos de 3 x 3 x3 semanas, y, preferentemente hasta 4 semanas, incluyendo régimen de tratamiento de 2 ciclos 2 x 2 x 2.
Así, la presente invención contempla: (a) formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis farmacéuticamente equivalentes que contienen la misma cantidad de imiquimod en la misma forma de dosis; (b) formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis bioequivalentes que son químicamente equivalentes y que, cuando se administran a los mismos individuos en los mismos regímenes de dosis, resultan en biodisponibilidades comparables; (c) formulaciones de imiquimod de menor resistencia en dosis terapéuticamente equivalentes que, cuando se administran a los mismos individuos en los mismos regímenes de dosis, proveen esencialmente la misma eficacia y/o toxicidad, y (d) formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis intercambiables de la presente invención que son farmacéuticamente equivalentes, bioequivalentes y terapéuticamente equivalentes .
Por el término ""menor concentración en dosis", tal como se utiliza en la presente, se hace referencia a una formulación farmacéutica que contiene imiquimod en una cantidad de entre alrededor de 1,0% y alrededor de 4,25 % en peso en base al peso total de la formulación y preferentemente una formulación farmacéutica que contiene imiquimod en una cantidad de alrededor de 2,5% o alrededor de 3,75%.
Por el término terapia de "menor duración" , tal como se utiliza en la presente, se hace referencia a la aplicación tópica diaria de una cantidad efectiva de imiquimod a un área de tratamiento definida diagnosticada con lesiones AK por un período total de tratamiento de hasta alrededor de 6 semanas, dependiendo de cuál formulación de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención es seleccionada para la aplicación diaria, y más preferentemente un período de tratamiento total de alrededor de 4 semanas, en donde un período de descanso intermedio opcional (sin tratamiento) de hasta alrededor de 3 semanas, y más preferentemente un período de descanso (sin tratamiento) de hasta alrededor de 2 semanas, puede tomarse en algún punto durante el período de tratamiento, para tratar queratosis actínica. De esa forma, la "terapia de corta duración" puede incluir, a modo de ejemplo, una duración total de 9 semanas (3 semanas con tratamiento, 3 semanas sin tratamiento, 3 semanas con tratamiento) , y más preferentemente 6 semanas (2 semanas con tratamiento, 2 semanas sin tratamiento, 2 semanas con tratamiento) desde el inicio de la dosis al final de la dosis, incluyendo el período de descanso. NO obstante, los expertos en el arte deben entender que los regímenes de tratamiento de 2 ciclos con un período de tratamiento entre los mismos resultan preferidos. Además, las menores duraciones de terapia pueden también incluir un período de examen de 8 semanas (sin otro tratamiento) a continuación del período de tratamiento.
El término "terapia de menor o corta duración" de la presente invención también se refiere a un régimen de tratamiento de dos ciclos que comprende un régimen de tratamiento de 4 semanas o seis semanas, en donde cada ciclo de tratamiento comprende dos o tres semanas de aplicaciones de una vez por día de una cantidad efectiva de imiquimod, para cada día del ciclo, separadas por un período sin tratamiento de 2 semanas o 3 semanas, respectivamente, como se indica a continuación: (a) aplicar una cantidad efectiva de imiquimod a un área de tratamiento afectada con queratosis actínica una vez por día durante catorce (14) días consecutivos o 2 semanas (ciclo 1- en tratamiento) , seguido por sin aplicación durante catorce (14) días o 2 semanas (sin tratamiento) , seguido nuevamente por aplicación de una cantidad efectiva al área afectada una vez por día durante catorce (14) días o 2 semanas (ciclo 2- en tratamiento) para un total de veintiocho (28) dosis o cuatro semanas de terapia de aplicación para tratar queratosis actínica en forma efectiva; o (b) aplicar una cantidad efectiva de imiquimod a un área de tratamiento afectada con queratosis actínica una vez por día durante veintiún (21) días consecutivos o 3 semanas (ciclo 1- en tratamiento) , seguido por la falta de aplicación durante veintiún (21) días o 3 semanas (sin tratamiento) , seguido nuevamente con aplicación de una cantidad efectiva de imiquimod una vez por día al área afectada durante veintiún (21) días o 3 semanas (ciclo 2- en tratamiento) durante un total de cuarenta y dos (42) dosis o seis semanas de terapia de aplicación para efectivamente tratar queratosis actínica.
Tal como se indica anteriormente, cuando las cortas duraciones de terapia se utilizan en combinación con formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención, se encuentra en forma sorprendente que (1) pueden utilizarse regímenes de dosis diarios simplificados, (2) puede expandirse el área de tratamiento, por ejemplo, para tratar áreas de más de alrededor de 25 cm2, pro ejemplo, áreas tan grandes como aproximadamente 200 cm2 -250 cm2 o más (por ejemplo, la cara completa o el cuero cabelludo con calvicie) pueden ahora ser tratados, y (3) el número de lesiones AK a ser tratadas es mayor, pro ejemplo, entre alrededor de 5 y 20 lesiones AK o más por área de tratamiento. También en forma sorprendente, se encuentra que le área de tratamiento expandida y el mayor número de lesiones AK pueden tratarse efectivamente con formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis sin inducir reacciones o irritaciones en la piel locales significantes en el área de tratamiento o episodios adversos que limitan el tratamiento que podrían producir la terminación de la termina prematura o períodos de descanso voluntarios importantes de varios días que generalmente se asocian con mayores concentraciones de terapia con imiquimod. También se encuentra en forma sorprendente que tanto como alrededor de 250 y 500 mg o más de una formulación de imiquimod de baja concentración en dosis puede utilizarse por aplicación de acuerdo con la presente invención, especialmente cuando las cortas duraciones de terapia se utilizan en combinación con las formulaciones de imiquimod de baja concentración en dosis de la presente invención.
En comparación, la crema imiquimod al 5% Aldara® de la FDA para queratosis actínica se refiere a un área de tratamiento definida como un área contigua de aproximadamente 25 cm2 sobre la cara (por ejemplo, frente o una mejilla) o el cuero cabelludo, tratando no más de alrededor de 4 a 8 lesiones de AK por área de tratamiento, un esquema de dosis de solamente dos veces por semana durante un total de 1S semanas en el área de tratamiento definida sobre la cara o cuero cabelludo (pero no ambos en forma concurrente) y la aplicación de no más de 250 mg de crema imiquimod 5% Aldara® al área de tratamiento por aplicación.
También en forma sorprendente, los puntajes totales de reacciones en la piel locales y las clasificaciones de eritema de reacción local de piel media que se generan durante las terapias de corta duración con formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de acuerdo con la presente invención, crean patrones únicos bimodales o de joroba de camello que son paralelos a los tratamientos de imiquimod de 2 ciclos de la presente invención, en donde (1) la mayor graduación total de reacción local de piel y la graduación media de eritema de reacción en piel local generalmente y en forma característica se producen o alcanzan su pico durante o al final del primer ciclo de tratamiento, (2) la graduación total de reacción local de piel y la graduación media de eritema de reacción local de piel vuelven a normal o inicial o alrededor de normal o inicial al final del período sin tratamiento entre ciclos, (3) graduación de suma de reacción local de piel y el puntaje o graduación medio de eritema de reacción local de piel son nuevamente experimentados por el sujeto durante o al final del segundo ciclo de tratamiento en generalmente aunque no necesariamente una graduación reducida, tal como se compara con la graduación total de reacción en piel local y la graduación de eritema de reacción local de piel media durante el primer ciclo de tratamiento, y (4) la graduación total de reacción local de piel y la graduación media de eritema de reacción local de piel generalmente vuelven a normal o inicial rápidamente después del segundo ciclo de tratamiento. Ver, por ejemplo, las Figuras 18, 18A-B, 20, 20A-B y 43-50 y Ejemplo 28. Cuando el modelo bimodal o de joroba de camello de la graduación total de reacción local de piel y la graduación media de eritema de reacción local de piel se representan como gráficos bidimensionales , en donde la graduación total de reacción local de piel y la graduación media de eritema de reacción local de piel se miden sobre el eje vertical y las visitas de sujeto durante la terapia de dos ciclos con imiquimod se miden sobre el eje horizontal, se observan los patrones bimodales o de joroba de camello únicos. -Ver, por ejemplo, las Figuras 18, ¡ 8 A- B, 20, y 20 A-B. En vista de este resultado inesperado que la graduación total de reacción local de piel y la graduación media de eritema de reacción local de piel generalmente se reducen en forma total durante el curso de la terapia y vuelven a normal o inicial al final del período sin tratamiento de dos semanas entre los dos ciclos de tratamiento y nuevamente vuelven a normal o inicial a alrededor del final del segundo ciclo de tratamiento, el cumplimiento de la terapia con imiquimod debería ser significativamente mejorada y los resultados terapéuticos, por ejemplo, eliminación completa o eliminación parcial o reducción de las lesiones AK, deberían lograrse en forma más consistente .
También en forma bastante sorprendente, la eficacia lograda por las formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis cuando se utilizan en cualquiera de las terapias de corta duración, por ejemplo, regímenes de tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas o tres semanas, de la presente invención para el tratamiento de queratosis actínica con respecto a eliminación total, eliminación parcial y una reducción en el número de lesiones AK, es estadísticamente importante con respecto al placebo. Ver, por ejemplo, Fig. 51. Es también sorprendente que la eficacia lograda para el tratamiento de queratosis actínica con respecto a la eliminación completa o eliminación parcial de lesiones AK es básica y estadísticamente equivalente entre las formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis en los regímenes de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas de la presente invención cuando se utilizan iguales formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de acuerdo con el régimen de tratamiento de 2 ciclos y se compara con otro entre los dos regímenes de tratamiento de 2 ciclos. Ver, Figura 51. Aún en forma más sorprendente, sin embargo, la eficacia lograda por una formulación imiquimod al 3,75% de menos concentración en dosis cuando se utiliza en un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas de la presente invención para tratamiento de queratosis actínica con respecto a la eliminación parcial de lesiones AK, es estadísticamente importante con respecto a la formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% cuando se utiliza en un régimen de tratamiento de dos ciclos de dos semanas o de tres semanas. Ver, por ejemplo, Figura 51. No obstante, debería notarse que las eficacias que se logran con respecto a la eliminación completa y eliminación parcial para formulación imiquimod de menor concentración en dosis, es decir, 2,5% o 3,75%, cuando se utilizan en un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas de acuerdo con la presente invención se encuentran a alrededor de un nivel de 95% de confidencia y un valor P de menos de alrededor de .001 contra placebo. Ver, Figura 51. También debería notarse que el valor P de eficacia que se logra para la eliminación parcial para una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis contra una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5 que se utiliza de acuerdo con un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas de la presente invención es de alrededor de 0,047 o 0,034, respectivamente. Ver, por ejemplo, Figura 51.
También es bastante sorprendente que la eficacia lograda por una formulación de imiquimod 3,75% de menor concentración en dosis cuando se utiliza en un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas de la presente invención para tratamiento de queratosis actínica con respecto a una reducción en el número de lesiones A es estadísticamente importante con respecto a la formulación imiquimod 2,5% de menor concentración en dosis cuando se utiliza en un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas, pero sin diferencia o esencialmente equivalente cuando se utilizan ambas formulaciones imiquimod de menor concentración en dosis en un régimen de tratamiento de 2 ciclos de tres semanas, de acuerdo con la presente invención. Ver, por ejemplo, Fig. 51. Debería notarse que el valor P de eficacia que se logra para una reducción en porcentaje en el número de lesiones AK para una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% contra una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% que se utiliza de acuerdo con la invención con un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas de la presente invención es de alrededor de 0,048 o alrededor de 0,133, respectivamente. Sin embargo, el valor P de 0,133 no es estadísticamente importante. Ver, por ejemplo, Fig. 51.
Es también bastante sorprendente que se considere que no se logre una importancia estadística en eficacia entre el régimen de tratamiento de 2 ciclos de tres semanas contra un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas independientemente de la formulación de imiquimod de menor concentración en dosis utilizada para tratar queratosis actínica. Ver, por ejemplo, Fig. 52. En otras palabras, se considera que no hay un beneficio de eficacia adicional con el régimen de tratamiento de 2 ciclos de tres semanas más prolongado que el régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas de la presente invención para tratar queratosis actínica, independientemente de cual formulación de imiquimod de menor concentración en dosis se utiliza en cualquier régimen de tratamiento de dos ciclos de acuerdo con la presente invención, ver, por ejemplo, Figuras 52, 1-13G, 25-27, 36-38 A y 42. Debería notarse que los valores P que se logran para (a) eliminación completa, (b) eliminación parcial y (c ) una reducción del número de lesiones, para los regímenes de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas y regímenes de tratamiento de 2 ciclos de tres semanas de la presente invención son (a) alrededor de 0,462 Modelo Lineal General ("GLM") y alrededor de 0,499 (LA), (b) alrededor de 0,233 (GLM) y alrededor de 0,164 (LA), y (c ) alrededor de 0,635 (GLM), respectivamente. Ver, por ejemplo, Figura 52.
Mientras se considera que no existe mayor eficacia obtenida entre los dos regímenes de tratamiento de 2 ciclos de la presente invención, se encuentra que existe generalmente una mayor incidencia de efectos secundarios, por ejemplo, reacciones de piel locales, y períodos de descanso asociados con período de tratamiento de dos ciclos de tres semanas según se compara con el período de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas cuando la formulación imiquimod de menor concentración en dosis es utilizada en cada uno de los regímenes de tratamiento de 2 ciclos de acuerdo con la presente invención. Aunque exista un aumento en incidencia de efectos secundarios y periodos de descanso asociados con el régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas, se considera que aún se mantiene un perfil de seguridad aceptable cuando se utilizan los regímenes de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas de acuerdo con la presente invención. Ver, por ejemplo, Figuras 14 A-23, 28, 28 A-B y 39-42. No obstante, se encuentra en forma sorprendente que existe una menor incidencia en los sujetos de reacciones en el sitio de aplicación asociadas con cualquiera de los periodos de tratamiento de dos ciclos de la presente invención que las asociadas con el uso de la crema imiquimod 5% Aldara® para tratar queratosis actínica de acuerdo con el régimen de tratamiento aprobado por la FDA, aún cuando la crema imiquimod 5% Aldara® se aplique solamente dos veces por semana en un área de tratamiento de alrededor de 25 cm2 durante 16 semanas. Ver, pro ejemplo, las Figuras 28, 28 A-B, 41 y 41A. Así, los expertos en el arte deberían comprender que, mientras los regímenes de tratamiento de 2 ciclos de la presente invención proveen regímenes de dosis eficaces con perfiles de seguridad aceptables, que son cortos y más convenientes para uso por parte del paciente que el régimen de dosis actualmente aprobado por la FDA para la crema imiquimod 5% Aldara®, para tratar queratosis actínica, el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas de la presente invención resulta preferido. Debería entenderse también que las cortas duraciones de terapia y las formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención se consideran optimizadas para tratar queratosis actínica. Por "optimizada" se entiende en la presente que las cortas duraciones de terapia y las formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención son diseñadas para lograr eficacia, estabilidad y perfiles de velocidades de liberación que son por lo menos esencialmente equivalentes a y lineales con la crema imiquimod 5% Aldara®, respectivamente, pero sin un perfil de seguridad aceptable mejorado.
Por el término "perfil de seguridad aceptable" , se entiende en la presente que el tratamiento de queratosis actínica con una terapia de corta duración y una formulación imiquimod de menor concentración en dosis de acuerdo con la represente invención, incluyendo los regímenes de tratamiento de 2 ciclos, no causa efectos secundarios limitativos o períodos de descanso en un número considerable de sujetos sometidos a terapia por queratosis actínica a un nivel que cause la terminación anticipada del tratamiento. El término "perfil de seguridad aceptable" se refiere también al tratamiento de queratosis actínica con una corta duración de terapia y una menor formulació de menor concentración en dosis de la presente invención con una menor incidencia en el sujeto de reacciones en el sitio de aplicación según se compara con el tratamiento de queratosis actínica con crema imiquimod 5% Aldara®.
En forma también bastante sorprendente, se encuentra que, cuando una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis, es decir, alrededor de 2,5 se utiliza en un régimen de tratamiento de 2 ciclos, 2x2x2 semanas, de acuerdo con la presente invención, para tratar queratosis actínica en mujeres, se logra una tasa de eliminación, inclusive de eliminación completa y eliminación parcial, de alrededor del 60%. Ver la Fig. 31. En forma igualmente sorprendente, se encuentra que cuando se utiliza una formulación de baja concentración en dosis, es decir, alrededor de 3,75%, en un régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas o un de dos ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, de acuerdo con la presente invención, para tratar queratosis actínica diagnosticada en hombres o mujeres o en sujetos con piel Tipo I, II o II, se obtienen 10 lesiones o menos en inicio, o con lesiones en la cara o cuero cabelludo, tasas de eliminación equivalentes o comparables, inclusive de eliminación completa y parcial. Ver, por ejemplo, Figuras 31, 33, 33 A, 34, 34 A, 35 y 35 A-B. También en forma sorprendente, se encuentra que cuando una crema imiquimod de menor concentración en dosis, es decir, alrededor de 3,75%, se utiliza en un régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas o de 2 ciclos, 3 x 3 x 3 semanas, de acuerdo con la presente invención, para tratar queratosis actínica diagnosticada en sujetos de 65 años de edad o más o en sujetos que poseen más de 10 lesiones en la base de inicio. Ver, por ejemplo, Figs . 32, 32 A, 34 y 34 A.
Se encuentra también en forma sorprendente que, cuando una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis se utiliza con relación a una terapia de corta duración, por ejemplo, un régimen de tratamiento de dos ciclos de dos semanas o tres semanas, de la presente invención para tratamiento de queratosis actínica, la graduación del "Investigators Global Integrated Photodamage" ("IGIP") es significativamente mejorada según se compara con la línea inicial Ver, por ejemplo, las Figuras 24 y 53. Por ejemplo, y tal como se muestra en la Figura 53, cuando los estudios de imiquimod al 3,75% se combinan, aproximadamente 44% (132 de 299= de los sujetos sometidos a tratamiento muestra una mejora significativa, aproximadamente 25% (76 de 299) de los sujetos sometidos a tratamiento muestran mucho mejoramiento y aproximadamente 17% (51 de 299) de los sujetos sometidos a tratamiento muestras leve mejora en la graduación IGIP a partir de la línea inicial, mientras que cuando se combinan los estudios de imiquimod al 2,5%, aproximadamente 32% (97 de 304) de los sujetos sometidos a tratamiento muestran una mejora significativa, aproximadamente 26% (78 de 304) de los sujetos sometidos a tratamiento muestran mayor mejora y aproximadamente 23% (69 de 304) de los sujetos sometidos a tratamiento muestras una mejora leve en la graduación o puntaje IGIP a partir de la línea inicial.
Los elementos salientes de una formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención son (a) imiquimod y (b) un ácido graso, por ejemplo, ácido isosteárico, palmítico, esteárico, linoleico, oleico sin refinar o ácido oleico refinado, tal como ácido oleico Super Refined® NF (por ejemplo, un ácido oleico altamente purificado, es decir, un ácido oleico que posee bajas impurezas polares, tales como peróxidos, un bajo valor peróxido y se comercializa por CRODA; ver, por ejemplo, www.crodausa.com) y mezclas de los mismos. Una formulación farmacéutica de la invención puede ser en cualquier forma conocida en el arte, tal como una crema un ungüento, una espuma, un gel, una loción o una composición adhesiva sensible a la presión, en donde cada forma contiene los elementos necesarios en cantidades particulares y que además contiene varios elementos adicionales.
Una crema de la invención contiene una cantidad efectiva de imiquimod, tal como entre alrededor de más del 1% y alrededor de 4,25% en peso de imiquimod, en base al peso total de la crema; alrededor del 5% a alrededor del 30% en peso de ácido graso, en base al peso total de la crema; e ingredientes opcionales tales como emolientes, emulsionantes, espesantes y/o conservantes.
Un ungüento de la invención contiene una base de ungüento además de imiquimod y ácido graso. Un ungüento de la invención contiene una cantidad efectiva de imiquimod, tal como entre alrededor de más del 1% y alrededor del 4,25 % en peso de imiquimod alrededor de 3% y 45%, más preferentemente alrededor de 3% a 30% en peso de ácido graso; y alrededor de 40% a 95% en peso de base ungüento, en donde todos los pesos son en base al peso total del ungüento. Opcionalmente, un ungüento de la invención puede también contener emulsionantes, emolientes y espesantes.
Una composición adhesiva sensible a la presión de la invención contiene imiquimod, ácido graso, y un adhesivo. Los adhesivos utilizados en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención son sustancialmente y químicamente inertes a imiquimod en forma preferida. Una composición adhesiva sensible a la presión de la invención preferentemente contiene una cantidad efectiva de imiquimod, tal como entre alrededor del 1% al 4,25% en peso de imiquimod; alrededor del 10% a alrededor del 40% en peso, más preferentemente alrededor del 15% al 30% en peso, y más preferentemente alrededor del 20% al 30% en peso de ácido graso; todos los pesos se basan ene el peso total de la composición adhesiva sensible a la presión.
Opcionalmente, las composiciones adhesivas sensibles a la presión de la invención pueden también contener uno o más estimulantes de penetración en la piel. La cantidad total de estimulantes de penetración en la piel presentes en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es preferentemente de alrededor de 3% a alrededor del 25% en peso, y más preferentemente alrededor de 3% al 10% en peso en base al peso total de la composición adhesiva sensible a la presión.
Un material en lámina revestido de adhesivo sensible a la presión de acuerdo con la invención puede realizarse a partir de una composición adhesiva sensible a la presión de la invención en la forma de un artículo tal como una cinta, un parche, una lámina o una envoltura.
Una formulación de menor concentración en dosis de la presente invención puede utilizarse para administrar en forma tópica y/o transdérmica una cantidad efectiva de imiquimod para efectivamente tratar la queratosis actínica con terapia de corta duración y con un perfil e seguridad aceptable. Así, las formulaciones de menos concentración en dosis de acuerdo con la presente invención pueden aplicarse a cualquier lugar adecuado, por ejemplo, en forma tópica o dérmica, labio y/o superficies mucosales . En el caso de la aplicación dérmica, por ejemplo, dependiendo de la concentración, la composición de formulación y la superficie dérmica, el efecto terapéutico de imiquimod puede extenderse solamente a las capas superficiales de la superficie dérmica o a tejidos debajo de la superficie de la piel.
Debería entenderse que mientras se contemplan las formulaciones de menor concentración en dosis de la presente invención que contienen, en peso en base al peso total de la formulación, entre alrededor de 1% a 4,25% imiquimod, preferentemente se contemplan entre alrededor de 1,5%, 1,75%, 2,0%, 2,25%', 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5%, 3,75%, 4,0% y 4,25%, y más preferentemente entre alrededor de 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3, 5%, 3, 75%, y 4,0%, y más preferentemente alrededor de 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5% y 3,75%. Las formulaciones de menor concentración en dosis de la presente invención que contienen alrededor de 2,5% imiquimod o alrededor de 3,75% imiquimod en peso en base al peso total de la formulación resultan mayormente preferidos. Debería también entenderse que también son preferidas las formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención, que poseen velocidad des liberación proporcionales a la dosis con respecto a las tasas de liberación de imiquimod y la cantidad total de imiquimod liberado, con relación a la crema imiquimod 5% Aldara®.
Así, los expertos en el arte debería entender que una cantidad de imiquimod presente en una formulación de la presente invención será una cantidad efectiva cuando una formulación de la presente invención se aplica diariamente de acuerdo con una terapia de corta duración tal como se describe en la presente a un área objetivo diagnosticada con queratosis actínica y se permitirá que cada aplicación individual permanezca en contacto con el área objetivo durante un tiempo suficiente para permitir que una cantidad' efectiva de imiquimod elimine dicha enfermedad o las lesiones de la enfermedad, elimine parcialmente el número de lesiones de dicha enfermedad, reduzca el número de lesiones, prevenga la recurrencia de dicha enfermedad sin inducir reacciones en piel locales o efectos adversos que limiten el tratamiento, en un número considerable de personas sometidas a tratamiento. Por ejemplo, cuando se trata queratosis actínica de acuerdo con la presente invención, una cantidad efectiva logrará una eliminación parcial en lesiones AK como un punto de evaluación objetivo, pro ejemplo, por lo menos alrededor de 40% y preferentemente por lo menos alrededor de 50% y más preferentemente por lo menos alrededor de 60% y aún más preferentemente pro lo menos alrededor de 70% y más preferentemente por lo menos alrededor de 75% en reducción del número de lesiones AK en el área de tratamiento comparada con la línea de base o inicial, o por lo menos alrededor del 60% y preferentemente por lo menos alrededor del 70% y aún más preferentemente pro lo menos alrededor del 80% y más preferentemente pro lo menos alrededor del 90% en reducción media del número de lesiones AK en el área de tratamiento comparada con la línea inicial como un punto final de evaluación secundario, o por lo menos alrededor del 25% de eliminación completa y preferentemente por lo menos alrededor del 30% de eliminación completa y aún más preferentemente por lo menos alrededor de 35% en eliminación completa y más preferentemente por lo menos alrededor del 45% de eliminación completa de las lesiones AK como un punto de evaluación primaria. Ver, por ejemplo, Figuras 36, 36A, 37, 37A, 38 , 51 y 52. Por "eliminación completa", tal como se utiliza en la presente, el término se refiere a la ausencia de lesiones AK clínicamente visibles o palpables en el área de tratamiento.
Los resultados del uso de formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de acuerdo con las terapias de corta duración de la presente invención demuestran que las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosis una vez por día durante períodos de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas son efectivas y bien toleradas para tratamientos de queratosis actínica sobre la cara o cuero cabelludo con calvicie. Los regímenes de dosis condensadas de la presente invención permiten periodos de tratamiento cortos, minimizando la exposición a imiquimod y sostienen además un perfil beneficio-riesgo mejorado, según se compara con la terapia de dos veces por semana de 16 semanas con crema imiquimod 5% Aldara® aprobada por la FDA.
Los beneficios de tratamiento con formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de acuerdo con la terapia de corta duración de la presente invención incluye eliminación completa o eliminación parcial (> 66%, preferentemente > 75%, aún más preferentemente > 88 % y aún más preferentemente = 95%) de lesiones AK para una mayoría de los sujetos que son tratados. Ver el Ejemplo 24 y las Figuras 51 y 52. Más particularmente, se logran eliminaciones completas o parciales de lesiones AK de la siguiente manera: (1) > 35% (57 de 160 sujetos) de eliminación completa se logra para un tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas utilizando una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de la presente invención; (2) > 30% (49 de 160 sujetos) en eliminación completa se logra para un tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas utilizando una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% de la presente invención: (3) > 34% (55 de 162 sujetos) eliminación completa se logra para un tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas utilizando una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de la presente invención; y (4) > 25% (41 de 164 sujetos) en eliminación completa se lora para un tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas utilizando una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% de la presente invención mientras (5) > 59% (95 de 160 sujetos) en eliminación parcial se logra para un tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas utilizando una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de la presente invención; (6) > 48% (77 de 160 sujetos) de eliminación parcial se logra para un tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas utilizando una formulación imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención; (7) > 53% (87 de 162 sujetos) eliminación parcial se logra para un tratamiento de 2 ciclos de 3 semanas utilizando una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención; y (8) > 42% (0 de 164 sujetos) en eliminación parcial se logra para un tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas utilizando una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% de la presente invención. Aunque los sujetos que son tratados con formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis e acuerdo con las terapias de corta duración de la presente invención pueden experimentar reacciones locales en la piel (LSR) , ver por ejemplo, las Figuras 16 A-20, 20 A-B y 29 y 40, el tratamiento es bien tolerado y existe una marcada incidencia menor en los sujetos ala reacciones en el sitio de aplicación, por ejemplo, ver las Figuras 14 A-E, 28, 28 A-B, 41 y 41 A, tal como se compara con el régimen de tratamiento de crema imiquimod 5% Aldara ®, es decir, terapia AK dos veces por semana durante 16 semanas.
Esta misma mayor "área de tratamiento" de la presente invención puede definirse como un área de más de 25 cm2 (por ejemplo un área de tratamiento de más de 3 cm x 5 cm de área en cualquier forma) y hasta entre alrededor de 200 cm2 y 250 cm2 o más sobre la cara (por ejemplo frente y una mejilla) o sobre el cuero cabelludo con calvicie, incluyendo la cara completa o el cuero cabelludo completo. El número de lesiones AK a ser tratadas en el área de tratamiento puede ser del orden de alrededor de 5 a 20 o más. Debería también apreciarse por parte de los expertos en el arte que la presente invención también logra el beneficio adicional del descubrimiento y aparición clínica y posterior erradicación completa o parcial de lesiones AK incipientes (subclínicas) en el área de tratamiento. Actualmente se considera que, debido a que el área de tratamiento excede los 25 cm2, las formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis y la terapia de corta duración, cuando se llevan a la práctica de acuerdo con la presente invención, aumentarán la tolerancia y el cumplimiento del sujeto, mejorarán los resultados terapéuticos, por ejemplo, eliminación completa o eliminación parcial o reducción de lesiones AK, menor incidencia en sujetos de reacciones en sitio de aplicación (ver, por ejemplo, las Figuras 28, 28 A-B, 41 y 41 A) , y reducirán los períodos de descanso voluntarios (ver, por ejemplo, las Figuras 39 y 39 A) durante la terapia, según se compara con la crema imiquimod 5% Aldara® si se aplica a la misma área de tratamiento mayor de acuerdo con la presente invención. Además, se considera que, debido a que el área de tratamiento expandida es mucho mayor que el área de tratamiento más pequeña, es decir menor o igual a aproximadamente 25 cm2, actualmente tratada con crema imiquimod 5% Aldara ®, el área de tratamiento expandida de la presente invención tendrá mayor ponderación con respecto a la piel no lesionada/normal que la previamente experimentada con el área menor de tratamiento tratada con crema imiquimod 5% Aldara®. En forma preferida, la concentración de imiquimod aplicada es de entre alrededor de 1% a alrededor de 4,25 % en peso en base al peso total de una formulación de la presente invención. Asimismo, para tratar queratosis actlnica de acuerdo con la presente invención, una cantidad efectiva de imiquimod debería aplicarse una vez por día durante por lo menos hasta alrededor de 6 semanas, por ejemplo, una vez por día durante 2 o 3 semanas completas (14 o 21 días) en un área de tratamiento definido o diagnosticado sobre, por ejemplo, la cara o el cuero cabelludo con calvicie (ciclo 1) , luego se interrumpe o discontinúa durante 2 o 3 semanas (14 o 21 días) , un período de descanso programado, seguido por aplicación nuevamente una vez por día durante 2 o 3 semanas completas (14 o 21 días) al área de tratamiento definido (ciclo 2) para obtener un punto de evaluación secundario y más preferentemente primario, por ejemplo, para lograr por lo menos una reducción del 75% en lesiones AK como un punto de evaluación secundario objetivo y más preferentemente eliminación completa de las lesiones AK como un punto de evaluación primario. Asimismo, cuando se trata queratosis actínica de acuerdo con los períodos de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas de la presente invención, una cantidad efectiva de imiquimod aplicada al área de tratamiento no solamente logrará un punto de evaluación secundario o primario, sino que también inducirá una menor incidencia en los sujetos en cuanto a reacciones de la piel en el sitio de aplicación y un menor número de períodos de descanso voluntarios tomados por el sujeto en el tratamiento en curso, por ejemplo, no más de alrededor del 11% y más preferentemente no más del 7% de los sujetos tomará uno o más períodos de descanso durante el período de tratamiento corto de 2 ciclos de dos semanas o no más de alrededor del 17% y más preferentemente no más de alrededor del 27% de los sujetos tomarán uno o más períodos de descanso durante el período de tratamiento corto de 2 ciclos de tres semanas. Ver, por ejemplo, Figuras 21, 39 y 39 A.
Mientras la presente invención ha identifico lo que se consideran las concentraciones preferidas de formulaciones de imiquimod, los números de aplicaciones por semana y las duraciones de terapia, los expertos en el arte deberían entender que la presente invención contempla cualquier concentración efectiva de imiquimod en una formulación que suministra una cantidad efectiva de imiquimod y cualquier número de aplicación por semana durante un corta duración de terapia, tal como se describe en la presente, que puede efectivamente tratar queratosis actínica, sin causar reacciones en la piel locales que limiten el tratamiento o episodios adversos relacionados, incluyendo demasiados períodos de descanso.
El resumen anterior de la presente invención no está destinado a describir cada realización revelada o cada implementación de la presente invención. La descripción que sigue más particularmente ejemplifica las realizaciones ilustrativas. En diversos lugares en toda la aplicación, se proveen directivas a través de listas de ejemplos, y dichos ejemplos pueden utilizarse en varias combinaciones. En cada caso, la lista enunciada sirve solamente como un grupo representativo y no debería interpretarse como una lista exclusiva .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Lo anterior y otros objetos, ventajas y características de la presente invención, y la manera en que la misma se lleva a cabo, se harán más fácilmente evidentes al considerar la descripción detallada de la invención, tomada conjuntamente con las figuras y ejemplos adjuntos, que ilustran una realización, en donde: La Figura 1 muestra las medidas de eficacia de las tasas de eliminación completa por estudio para los estudios GWOl-0702, GW01-0703, GWOl-0704 y GW01-0705 para el régimen de tratamiento de 2 ciclos 2 x 2 2 (2 semanas) y para el régimen de tratamiento de 2 ciclos 3 x 3 x 3 (3 semanas) .
La Figura 1A es un resumen de los puntos de evaluación de eficacia primarios y secundarios para el régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas con relación a población ITT para los estudios GWOl-0702 y GWOl-0704. La eliminación completa se define como la ausencia de lesiones AK clínicamente visibles o palpables en el área de tratamiento. La eliminación parcial se define como por lo menos una reducción del 75% en el número de lesiones AK en el área de tratamiento comparado con la linea de base o inicio. Los valores P son del ensayo Cochran-Mantel-Haenszel, estratificado por sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento por vez . Los valores P marcados con ** son estadísticamente importantes utilizando - el procedimiento Benferroni modificado por Hochberg. La observación LOCF = Last se lleva adelante. Los intervalos de confianza se calculan utilizando estadísticas binomiales exactas. Tal como se utiliza en esta Fig. 1, "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28 y "3,75" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28.
La Figura 2 muestra las mediciones de eficacia de la eliminación completa, por punto en el tiempo, para los estudios GW01-0702 y GW01-0704 para el régimen de tratamiento de 2 ciclos 2 x 2 x 2 (2 semanas) . Tal como se utiliza en la Figura 2, "Eliminación completa" se refiere a la tasa de eliminación completa de las lesiones AK, "Inicio Ciclo 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "Post cuatro semanas" se refiere a 4 semanas posteriores al tratamiento, y "EOS" se refiere a Final de Estudio.
La Figura 2A muestra una tasa de eliminación completa contra la población ITT de semana de estudio para el estudio GW01-0702. Los puntos que se marcan con ** muestran la diferencia estadística con placebo. Tal como se utiliza en esta Figura 2 A, "Tasa de eliminación completa" se refiere a la tasa de eliminación completa de la lesión AK, "A" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo.
La Figura 2B muestra una tasa de eliminación completa contra semana de estudio de una población ITT para estudio G 01-0704. Los puntos que se marcan con ** muestran la diferencia estadística con placebo. Los puntos marcados con ## muestran la importante diferencia estadística entre los tratamientos activos. Tal como se utiliza en esta Figura 2B, "Tasa de eliminación completa" se refiere a la tasa de eliminación completa de lesión AK, "A" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo.
La Figura 3 muestra las medidas de eficacia de la eliminación completa, por punto en el tiempo, para los estudios GW01-0703 y GW01-0705 para el régimen de tratamiento de 2 ciclos 3 3 x 3 (3 semanas) . Tal como se utiliza en esta Fig. 3, "Eliminación completa" se refiere a la eliminación completa de las lesiones AK, "Inicio ciclo 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "Post 4 semanas" se refiere a 4 semanas posteriores al tratamiento, y "EOS" se refiere a final del estudio. Ver también las Figuras 2A y 2B.
La Figura 3A muestra una tasa de eliminación completa contra la semana de estudio de una población ITT para el estudio GW01-0703. Los puntos que se marcan con ** muestran la diferencia estadística con placebo. Los puntos marcados con ## muestran la importante diferencia estadística con tratamientos activos. Tal como se utiliza en esta Fig. 3A, "Tasa de eliminación completa" se refiere a la tasa de eliminación completa de lesiones AK, "A" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de menor concentración -en dosis de imiquimod de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo.
La Figura 3B muestra una tasa de eliminación completa contra la semana de estudio de una población ITT para el estudio GW01-0705. Los puntos que se marcan con ** muestran la diferencia estadística con placebo. Los puntos marcados con ## muestran la importante diferencia estadística con tratamientos activos. Tal como se utiliza en esta Fig. 3B, "Tasa de eliminación completa" se refiere a la tasa de eliminación completa de lesiones AK, "A" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo.
La Figura 4A muestra las tasas de eliminación parcial al final del estudio de un régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas de una población ITT para los estudios GW01-0702 y GW01-0704. En la Figura 4 A, "Tasa de eliminación parcial" se refiere a la tasa de eliminación parcial de lesión AK (definida como por lo menos alrededor de 75% de reducción en el número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea inicial) , "L" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de iraiquimod al 2,5% de loa Ejemplos 23-28, "H" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod 3,75% de los Ejemplos 23-28, P= placebo, y las barras marcadas con ** muestran diferencia estadísticamente importante de placebo, mientras que las barras marcadas ## muestran diferencias estadísticas significativas a partir del 2,5%. Las líneas azules verticales indican 95% de límites de confianza.
La Figura 4B muestra una tasa de eliminación parcial en la semana 14 para una población ITT para el estudio GW01-0702. La eliminación parcial se define como por lo menos una reducción del 75% en el número de lesiones A en el área de tratamiento comparado con la línea de base o inicial. Las barras marcadas con ** muestran diferencia estadísticamente significativa con placebo. Las líneas verticales oscuras representan intervalos de confianza del 95% sobre las tasas. En esta Figura 4B, "Tasa de eliminación parcial" se refiere a la tasa de eliminación parcial de lesión AK (definida como por lo menos alrededor de 75% de reducción en el número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea inicial), "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, y "3,75%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los ejemplos 23-28.
La Figura 4C muestra una tasa de eliminación parcial en la semana 14 para una población ITT para el estudio GW01-0704. La eliminación parcial se define como por lo menos una reducción del 75% en el número de lesiones AK en el área de tratamiento comparado con la línea de base o inicial. Las barras marcadas con ** muestran diferencia estadísticamente significativa con placebo. Las líneas verticales oscuras representan intervalos de confianza del 95% sobre las tasas. En esta Figura 4C, "Tasa de eliminación parcial" se refiere a la tasa de eliminación parcial de lesión AK (definida como por lo menos alrededor de 75% de reducción en el número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea inicial), "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, y "3,75%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los ejemplos 23-28.
La Figura 4D muestra una tasa de . eliminación parcial en la semana 17 para una población ITT para el estudio GW01-0703. La eliminación parcial se define como por lo menos una reducción del 75% en el número de lesiones AK en el área de tratamiento comparado con la línea de base o inicial. Las barras marcadas con ** muestran diferencia estadísticamente significativa con placebo. Las líneas verticales oscuras representan intervalos de confianza del 95% sobre las tasas. En esta Figura 4D, "Tasa de eliminación parcial" se refiere a la tasa de eliminación parcial de lesión AK (definida como por lo menos alrededor de 75% de reducción en el número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea inicial), "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, y "3,75%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los ejemplos 23-28.
La Figura 4E muestra una tasa de eliminación parcial en la semana 17 para una población ITT para el estudio GW01-0705. La eliminación parcial se define como por lo menos una reducción del 75% en el número de lesiones AK en el área de tratamiento comparado con la línea de base o inicial. Las barras marcadas con ** muestran diferencia estadísticamente significativa con placebo. Las líneas verticales oscuras representan intervalos de confianza del 95% sobre las tasas. En esta Figura 4E, "Tasa de eliminación parcial" se refiere a la tasa de eliminación parcial de lesión AK (definida como por lo menos alrededor de 75% de reducción en el número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea inicial), "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, y "3,75%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los ejemplos 23-28.
La Figura 4F muestra una tasa de eliminación parcial contra los estudios combinados en punto de es tiempo en estudio para una población ITT con respecto al uso de una formulación imiquimod de menor concentración en dosis del 3,75% de los Ejemplos 23-28. Nótese lo siguiente: L2=2,5% en régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas, L3= régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas 2,5%, H2= régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas 3,75%, H3= régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas 3,75%, P2= régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas con placebo, y P3= régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas con placebo. En esta Figura 4F, "Tasa de eliminación parcial" se refiere a la tasa de eliminación parcial de lesiones AK (definida como por lo menos reducción del 75% del número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea base o inicial) , "Inicio de Ciclo 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "4 semanas posteriores" se refiere a 4 semanas posteriores al tratamiento, y "8 semanas post" se refiere a 8 semanas posteriores.
La Figura 5 muestra las medidas de eficacia de eliminación parcial, en punto de tiempo, para estudios GW01-0702 y GW01-0704. Ver también Figura 37 A. Tal como se utiliza en la Figura 5, "Eliminación parcial" se refiere a la eliminación parcial de lesiones AK (definida como por lo menos alrededor del 75% de reducción en el número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea base) , "Inicio ciclo 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "Post 4 semanas" se refiere a 4 semanas posteriores al tratamiento, y "EOS" se refiere a final del estudio, y "2 x 2x 2" se refiere a un tratamiento de 2 ciclos de dos semanas, como en todas las figuras y la memoria descriptiva.
La Figura 5A muestra una tasa de eliminación parcial en la semana 17 para una población ITT para el estudio GW01-0702. Los puntos marcadas con ** muestran diferencia estadísticamente significativa con placebo. Los puntos marcados con ## muestran la diferencia estadística entre los tratamientos activos. En esta Figura 5A, "Tasa de eliminación parcial" se refiere a la tasa de eliminación parcial de lesión AK (definida como por lo menos alrededor de 75% de reducción en el número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea inicial) , "A" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo.
La Figura 5B muestra una tasa de eliminación parcial contra el estudio de semana para una población ITT para el estudio G 01-0704. Los puntos marcados con ** muestran diferencia estadísticamente significativa con placebo. Los puntos marcados con ## muestran la diferencia estadística entre los tratamientos activos. En esta Figura 5B, "Tasa de eliminación parcial" se refiere a la tasa de eliminación parcial de lesión AK (definida como por lo menos alrededor de 75% de reducción en el número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea inicial) , "A" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo.
La Figura 6 muestra las medidas de eficacia de eliminación parcial, en punto de tiempo, para estudios GW01-0703 y GW01-0705. Tal como se utiliza en la Figura 6, "Eliminación parcial" se refiere a la eliminación parcial de lesiones AK (definida como por lo menos alrededor del 75% de reducción en el número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea base) , "Inicio ciclo 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "Post 4 semanas" se refiere a 4 semanas posteriores al tratamiento, y "EOS" se refiere a final del estudio. Ver también Figura 37 A.
La Figura 6A muestra una tasa de eliminación parcial contra el estudio de semana para una población ITT para el estudio GW01-0703. Los puntos marcados con ** muestran diferencia estadísticamente significativa con placebo. Los puntos marcados con ## muestran la diferencia estadística entre los tratamientos activos. Tal como se utiliza en esta Figura 6A, "Tasa de eliminación parcial" se refiere a la tasa de eliminación parcial de lesión AK (definida como por lo menos alrededor de 75% de reducción en el número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea inicial) , "A" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo.
La Figura 6B muestra una tasa de eliminación parcial contra el estudio de semana para una población ITT para el estudio GW01-0705. Los puntos marcados con ** muestran diferencia estadísticamente significativa con placebo. Los puntos marcados con ## muestran la diferencia estadística entre los tratamientos activos. Tal como se utiliza en esta Figura 6B, "Tasa de eliminación parcial" se refiere a la tasa de eliminación parcial de lesión AK (definida como por lo menos alrededor de 75% de reducción en el número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea inicial) , "A" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo.
La Figura 7 muestra las medidas de eficacia del % en cambio medio a partir del conteo en línea base o inicial, por estudio, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Ver también la Figura 9 A.
La Figura 8 muestra la eficacia de las medidas de cambio medio en % a partir del conteo en línea base o inicial, por punto en tiempo para los estudios G 01-0702 y G 01-0704. Tal como se utiliza en esta Fig. 8, "% en reducción de conteo" se refiere a la reducción en porcentaje en conteo AK a partir de la línea base o inicial, "Inicio ciclo 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "Post 4 semanas" se refiere a 4 semanas posteriores al tratamiento, y "EOS" se refiere a final del estudio. Ver también la Fig. 9A.
La Figura 8A muestra un cambio en porcentaje medio a partir del conteo de lesiones AK en línea base contra la semana de estudio para una población ITT para el estudio GW01-0702. Los puntos marcados con ** muestran diferencia estadísticamente significativa con placebo. Los puntos marcados con ## muestran la diferencia estadística entre los tratamientos activos. Tal como se utiliza en esta Figura 8A, "Cambio medio en porcentaje" se refiere al cambio en porcentaje medio en conteo de lesiones AK a partir de la línea base o inicial, "A" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo.
La Figura 8B muestra un cambio en porcentaje medio a partir del conteo de lesiones AK en línea base contra la semana de estudio para una población ITT para el estudio GW01-0704. Los puntos marcados con ** muestran diferencia estadísticamente significativa con placebo. Los puntos marcados con ## muestran la diferencia estadística entre los tratamientos activos. Tal como se utiliza en esta Figura 8B, "Cambio medio en porcentaje" se refiere al cambio en porcentaje medio en conteo de lesiones AK a partir de la línea base o inicial, "A" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo La Figura 9 muestra la eficacia de las medidas de cambio medio en % a partir del conteo en línea base o inicial, por punto en tiempo para los estudios GW01-0703 y GW01-0705. Tal como se utiliza en esta Fig. 9, "% en reducción de conteo a partir del conteo inicial" se refiere a la reducción en porcentaje en conteo AK, "Inicio ciclo 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "Post 4 semanas" se refiere a 4 semanas posteriores al tratamiento, y "EOS" se refiere a final del estudio. Ver también las Figuras 8A y 8B.
La Figura 9A muestra un resumen del conteo de lesiones AK para una población ITT con respecto a GW01-0703. Tal como se utiliza en esta Figura 9A, "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28 y "3,75" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28. Los valores P son del ensayo Cochran-Mantel-Haenszel , estratificado por sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente importantes utilizando el procedimiento Benferroni modificado por Hochberg. Los conteos de lesiones que se registran como "indeterminadas" se excluyen del análisis.
La Figura 9B muestra un resumen del conteo de lesiones AK para una población ITT con respecto a GWOl-0705. Tal como se utiliza en esta Figura 9B, "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28 y "3,75" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28. Los valores P son del ensayo Cochran-Mantel-Haenszel , estratificado por sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente importantes utilizando el procedimiento Benferroni modificado por Hochberg. Los conteos de lesiones que se registran como "indeterminadas" se excluyen del análisis.
La Figura 10 muestra las medidas de eficacia de tasas de eliminación, por sexo del sujeto^ para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Tal como se utiliza en la figura 10, "Tasa de eliminación" se refiere a la tasa de eliminación completa de lesiones AK.
La Figura 10A muestra un resumen de puntos de evaluación de eficacia primarios y secundarios para subpoblaciones masculinas y femeninas para estudios de ciclo de tratamiento de dos semanas combinados GW01-0702 y GW01-0704 para una población ITT que utiliza una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% o 3,75% de los Ejemplos 23-28. Los valores P para las tasas de eliminación son a partir de un módulo lineal generalizado (GENMOD) , asumiendo una distribución multinomial (DIST-MULT) y una función de enlace logit acumulativo (LINK-CLOGIT) , incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Los valores P para cambio en porcentaje en el conteo de lesiones AK son a partir del análisis de variación (GLM) que incluye los efectos de dosis, subpoblación e interacción.
La Figura 10B muestra un resumen de variable de eficacia primaria, tasa de eliminación completa en la semana 17 (final del estudio) en análisis de subgrupo n/N (%) para estudio GW01-0703 utilizando formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% o al 3,75% de los Ejemplos 23-28.
La Figura 10C muestra un resumen de variable de eficacia primaria, tasa de eliminación completa en la semana 17 (final del estudio) en análisis de subgrupo n/N (%) para estudio GW01-0705 utilizando formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% o al 3,75% de los Ejemplos 23-28.
La Figura 11 muestra las medidas de eficacia de tasas de eliminación, por área de tratamiento del sujeto, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Tal como se utiliza en la Figura 11, "Tasa de eliminación" se refiere a la tasa de eliminación completa de lesiones AK.
La Figura 12 muestra las medidas de eficacia del cambio de porcentaje medio a partir de la línea de base o inicial entre 0 y -100 para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Tal como se utiliza en esta Figura 11, "Cambio en porcentaje" se refiere al porcentaje medio por el cual se produce un cambio en el número de lesiones AK utilizando una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% o 3,75% de los Ejemplos 23-28 en un tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o de 2 ciclos de tres semanas.
La Figura 12A muestra un cambio medio en porcentaje a partir de la línea base o inicial en el número de lesiones AK contra los estudios combinados en punto de tiempo para una población ITT con respecto al uso de una formulación imiquimod de menor concentración en dosis del 3,75% de los Ejemplos 23-28. Nótese lo siguiente: L2=2,5% en régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas, L3= régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas 2,5%, H2= régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas 3,75%, H3= régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas 3,75%, P2= régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas con placebo, y P3= régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas con placebo. En esta Figura 12A, "Tasa de eliminación parcial" se refiere a la tasa de eliminación parcial de lesiones AK (definida como por lo menos reducción del 75% del número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea base o inicial) , "Inicio de Ciclo 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "4 semanas posteriores" se refiere a 4 semanas posteriores al tratamiento, y "8 semanas post" se refiere a 8 semanas posteriores, y "P" se refiere a placebo.
La Figura 13 muestra las medidas de eficacia del cambio de porcentaje medio a partir de la línea de base o inicial entre O y -80 para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705, utilizando una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% o 3,75% de los Ejemplos 23-28. Tal como se utiliza en esta Figura 11, "Cambio en porcentaje" se refiere al cambio medio en porcentaje en el número de lesiones AK a partir de la línea de base o inicial, "Inicio ciclo 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "Post 4 semanas" se refiere a 4 semanas posteriores al tratamiento, y "EOS" se refiere a final del estudio (8 semanas posteriores al tratamiento) .
Las Figuras 13A-G muestran un cambio medio en porcentaje a partir de la línea base o inicial en el número de lesiones AK contra los estudios combinados para una población ITT con respecto al uso de una formulación imiquimod de menor concentración en dosis del 2,5% o 3,75% de los Ejemplos 23-28. Los valores P son del ensayo Cochran-Mantel-Haenszel, estratificado por sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente importantes utilizando el procedimiento Benferroni modificado por Hochberg.
Las Figuras 14A-E muestran un resumen de episodios adversos emergentes del tratamiento n (%) de los sujetos en orden descendente de incidencia en un grupo de ciclo de tratamiento de dos semanas o tres semanas al 3,75% o 2,5% en donde los episodios adversos son considerados asociados con el tratamiento por el investigados para los estudios combinados para una población ITT utilizando una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% o 3,75 de los Ejemplos 23-28. Los conteos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que informan uno o más efectos adversos que se mapean en la clase de órgano de sistema MedDRA. Un sujeto puede ser contabilizado solamente en cada hilera de la tabla. La asociación al tratamiento incluye Probablemente asociado y Asociado. Un episodio adverso emergente del tratamiento es un AE con una fecha de inicio en o con posterioridad a 1 día 1 de tratamiento.
La Figura 15 muestra medidas de seguridad de incidencia de los episodios adversos asociados al tratamiento para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704, y GW01-0705. Tal como se utiliza en la Fig. 15, "H" se refiere a una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de los Ejemplos 23-28, "L" se refiere a una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% de los Ejemplos 23-28, y "V" se refiere a vehículo. Ver también las Figuras 14A-14E.
Las Figuras 16A-C muestran un resumen de las reacciones de piel locales (LSR) para el grado de reacción más severo durante el estudio total para los estudios combinados de una población ITT utilizando una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% y 3,75% en las terapias de dos ciclos de 2 semanas y 3 semanas de acuerdo con al presente invención. Debido a que un sujeto en el grupo de tratamiento al 3,75% de dos semanas, un sujeto en el grupo de tratamiento al 2,5% de tres semanas, un sujeto en el grupo de tratamiento al 3,75% y dos sujetos en el grupo placebo de tres semanas no poseen visitas posteriores al inicio, los mismos se excluyen del análisis.
La Figura 17 muestra las medidas de seguridad de la graduación total LSR AUC para los estudios GWOl-0703, GW01-0702, GW01-0704, y GW01-0705. Tal como se utiliza en la Fig. 17, "H" se refiere a una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de los Ejemplos 23-28, "L" se refiere a una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% de los Ejemplos 23-28.
La Figura 17A muestra un resumen de las reacciones en piel locales (LSR) del área bajo la curva total de gradaciones LSR (días) para estudios combinados de una población ITT utilizando una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% o al 3,75% de los Ejemplos 23-28. Los valores P son del análisis de variación (GL ) incluyendo efectos de dosis, régimen y centro de análisis dentro el régimen. El período de tiempo para AUC se extiende hasta ocho semanas después del final de tratamiento para régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas (semana 14) y el régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas (semana 17) . Solamente los sujetos que recibieron tratamiento en ambos ciclos de tratamiento se incluyen en este análisis.
La Figura 18 muestra las medidas de seguridad para la graduación o puntaje total LSR , por punto en el tiempo, para estudios GW01-0703, GW01-0702, GWOl-0704, y GW01-0705.
La Figura 18A muestra una graduación o puntaje LSR medio contra el punto de tiempo de estudio para regímenes de ciclo de tratamiento de dos semanas para una población ITT que utiliza una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28. Nótese lo siguiente: Bsl= línea de base o inicial, EoCl= final del ciclo 1, SoC2= inicio del ciclo 2, EoC2= final del ciclo 2, 4WP= 4 semanas posteriores al tratamiento, 8WP= 8 semanas posteriores al tratamiento, L2= régimen de ciclo de dos semanas al 2,5%, H2= régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas al 3,75%, P2= régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas con placebo.
La Figura 18B muestra una graduación o puntaje LSR medio contra el punto de tiempo de estudio para regímenes de ciclo de tratamiento de dos semanas para una población ITT que utiliza una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28. Nótese lo siguiente: Bsl= línea de base o inicial, EoCl= final del ciclo 1, SoC2= inicio del ciclo 2, EoC2= final del ciclo 2, 4WP= 4 semanas posteriores al tratamiento, 8WP= 8 semanas posteriores al tratamiento, L3= régimen de ciclo de dos semanas al 2,5%, H2= régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas al 3,75%, P3= régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas con placebo.
La Figura 19 muestra las medidas de seguridad de incidencia de eritema LSR grave para estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704, y GW01-0705. Tal como se utiliza en la Fig. 19, "H" se refiere a una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de los Ejemplos 23-28, "L" se refiere a una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% de los Ejemplos 23-28, y "V" se refiere a vehículo. Ver también las Figuras 16A-C.
La Figura 20 muestra la graduación o puntaje de eritema LSR media, por punto de tiempo, para los estudios G 01-0703, GW01-0702, GW01-0704, y G 01-0705.
La Figura 20A muestra el puntaje medio LSR contra la semana de estudio para eritema para una población ITT para el estudio GW01-0702. Tal como se utiliza en la Figura 20A, MA" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo.
La Figura 20B muestra el puntaje medio LSR contra la semana de estudio para eritema para una población ITT para el estudio GW01-0704. Tal como se utiliza en la Figura 20B, "A" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo.
La Figura 21 muestra las medidas de seguridad sobre incidencia de períodos de descanso para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704, y G 01-0705.
La Figura 22 muestra las medidas de seguridad sobre tasa de interrupción de estudio, por razones de seguridad, para los estudios G 01-0703, GW01-0702, GW01-0704, y GW01-0705. Tal como se utiliza en la Fig. 22, "H" se refiere a una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de los Ejemplos 23-28, "L" se refiere a una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% de los Ejemplos 23-28, y "V" se refiere a vehículo.
La Figura 23 muestra un resumen de los parámetros de seguridad de selección asociados con las aplicaciones de las formulaciones de crema imiquimod al 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23 que se usan en los regímenes de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, y se utiliza en regímenes de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas. Los resultados demuestran el perfil de seguridad aceptable general de ambas formulaciones de imiquimod al 2,5% y al 3,75% del Ejemplo 23 de acuerdo con los regímenes de ciclo de 2 o 3 semanas. En forma destacada, los resultados de seguridad sugieren un perfil de seguridad preferido cuando cualquiera de las formulaciones de imiquimod al 2,5% o al 3,75% se utilizan en un régimen de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas contra un régimen de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas .
La Figura 24 muestra la mejora en el puntaje de fotodaño integrado de Investigator Global a partir de la línea de base para un período de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas (2 x 2 2 semanas) . En esta Figura 24, el Estudio 1 se refiere al estudio GW01-0702 y el Estudio 2 se refiere al estudio GW01-0704 del presente en su totalidad. Al como se utiliza en esta Fig. 24, "Pbo" se refiere a placebo e "Imiq" se refiere a imiquimod.
La Figura 25 muestra eficacia meta-análisis de tasas de eliminación agrupadas para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704, y G 01-0705.
La Figura 25A muestra un resumen de puntos de evaluación de eficacia primarios y secundarios para los estudios combinados, análisis dentro del régimen para una población ITT utilizando una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de los Ejemplos 23-28. La eliminación completa se define como la ausencia de lesiones AK clínicamente visibles o palpables en el área de tratamiento. La eliminación parcial se define como por lo menos una reducción del 75% en el número de lesiones AK en el área de tratamiento comparada con la línea de base o inicial. Los valores P son del ensayo Cochran-Mantel-Haenszel, estratificado por sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente importantes utilizando el procedimiento Benferroni modificado por Hochberg. La observación LOCF = Last se lleva adelante. Los intervalos de confianza se calculan utilizando estadísticas binomiales exactas La Figura 26 muestra una comparación de eficacia de las tasas de eliminación completa, por estudio, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704, y GW01-0705. Tal como se utiliza en esta Figura 26, "2 x 2 x 2 x 2" se refiere a una terapia de 2 ciclos de dos semanas y "3 x 3 x 3 " se refiere a una terapia de dos ciclos de 3 semanas. Ver también la Figura 25A.
La Figura 27 muestra la comparación de eficacia de las tasas de eliminación parcial, pro estudio, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704, y GW01-0705. Tal como se utiliza en esta Figura 27, "2 x 2 x 2 x 2" se refiere a una terapia de 2 ciclos de dos semanas y "3 x 3 x 3 " se refiere a una terapia de dos ciclos de 3 semanas. Ver también la Figura 25A.
La Figura 28 muestra una comparación de seguridad sobre la incidencia de efectos adversos para los estudios G 01-0703, GW01-0702, GW01-0704, y GW01-0705., según se compara con la crema imiquimod 5% Aldara®. Tal como se utiliza en esta Figura 28, "2 semanas" se refiere a una terapia de 2 ciclos de dos semanas, "3 semanas" se refiere a una terapia de 2 ciclos de tres semanas, "Pbo" se refiere a placebo, "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28 y "3,75" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28.
La Figura 28A-B muestra un número (%) de sujetos en los estudios de fase 3 con efectos adversos emergentes del tratamiento con incidencia mayor al 1% en el grupo de ciclo de tratamiento de dos semanas con imiquimod al 3,75% para una población ITT. Los conteos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que informan uno o más efectos adversos que se mapean a la clase de órgano de sistema MedDRA. Un sujeto puede ser contado una vez solamente en cada hilera de la tabla. Un AE (episodio adverso) emergente del tratamiento es un AE con fecha de inicio en o posterioridad al día 1 de tratamiento. Tal como se utiliza en estas Figuras 28A-B, "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28 y "3,75" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28.
La Figura 29 muestra una comparación de la incidencia.de eritema severa (una reacción en la piel local (LSR)) para los estudios para los estudios GW01-0703, GW01- 0702, GW01-0704, y G 01-0705., según se compara con la crema imiquimod 5% Aldara® . Tal como se utiliza en esta Figura 29, "H" se refiere a una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de los Ejemplos 23-28, "L" se refiere a una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% de los Ejemplos 23-28, y "V" se refiere a vehículo, "2 x 2 x 2 x 2" se refiere a una terapia de 2 ciclos de dos semanas y "3 x 3 x 3 " se refiere a una terapia de dos ciclos de 3 semanas . Ver también la Figura 16A.
La Figura 30 muestra las medidas de seguridad sobre incidencia de períodos de descanso para los estudios GW01- 0703, GW01-0702, GW01-0704, y GW01-0705, según se compara con la crema imiquimod 5% Aldara®. Tal como se utiliza en esta Figura 30, "H" se refiere a una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de los Ejemplos 23-28, "L" se refiere a una formulación imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% de los Ejemplos 23-28, y "V" se refiere a vehículo, "2 x 2 x 2 x 2" se refiere a una terapia de 2 ciclos de dos semanas y "3 x 3 x 3 " se refiere a una terapia de dos ciclos de 3 semanas. Ver también la Figura 21.
La Figura 31 muestra las medidas de eficacia de las tasas de eliminación, por sexo del sujeto, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704, y GW01-0705. Ver también las Figuras 10A-C.
La Figura 32 muestra las medidas de eficacia de las tasas de eliminación, por sexo del sujeto, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704, y GW01-0705. Ver también las Figuras 10B-C.
La Figura 32A muestra un resumen de los puntos de evaluación de eficacia primarios y secundarios para las subpoblaciones por edad en mayores y menores de 65 para los estudios de ciclo de tratamiento de dos semanas combinados (GW01-0702 y GW01-0704) para una población ITT para tratamiento activo solamente utilizando una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de los Ejemplos 23-28. Los valores P para las tasas de eliminación son a partir de un módulo lineal generalizado (GENMOD) , asumiendo una distribución multinomial (DIST-MULT) y una función de enlace logit cumulativa (LINK-CLOGIT) , incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Los valores P para cambio en porcentaje en el conteo de lesiones AK son a partir del análisis de variación (GLM) que incluye los efectos de dosis, subpoblación e interacción. Tal como se utiliza en esta Figura 32A, "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28 y "3,75" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, "<65" se refiere a una población de menos de 65 años de edad y ">65" se refiere a una población que es de 65 años de edad o mayor.
La Figura 33 muestra las medidas de eficacia para las tasas de eliminación, por tipo de piel del sujeto, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704, y GW01-0705. Ver también las Figuras 10B-10C.
La Figura 33A muestra un resumen de los puntos de evaluación de eficacia primarios y secundarios para las subpoblaciones de tipo de piel Fitzpatrick para los estudios de ciclo de tratamiento de dos semanas combinados (GW01-0702 y GW01-0704) para una población ITT para tratamiento activo solamente utilizando una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de los Ejemplos 23-28. Los valores P para las tasas de eliminación son a partir de un módulo lineal generalizado (GENMOD) , asumiendo una distribución multinomial (DIST- ULT) y una función de enlace logit cumulativa (LINK-CLOGIT) , incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Los valores P para cambio en porcentaje en el conteo de lesiones AK son a partir del análisis de variación (GLM) que incluye los efectos de dosis, subpoblación e interacción. Tal como se utiliza en esta Figura 33A, "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28 y "3,75" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, e "I", "II", "III", "IV", "V" o "VI se refieren al tipo de piel Fitzpatrick.
La Figura 34 muestra las medidas de eficacia de tasas de eliminación para el conteo inicial de sujetos, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, G 01-0704, y GW01-0705. Ver también las Figuras 10B-10C La Figura 34A muestra un resumen de los puntos de evaluación de eficacia primarios y secundarios para las subpoblaciones de conteo de lesión en línea de base o inicial para los estudios de ciclo de tratamiento de dos semanas combinados (GW01-0702 y GW01-0704) para una población ITT para tratamiento activo solamente utilizando una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de los Ejemplos 23-28. Los valores P para las tasas de eliminación son a partir de un módulo lineal generalizado (GE OD) , asumiendo una distribución multinomial (DIST-MULT) y una función de enlace logit cumulativa (LINK-CLOGIT) , incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Los valores P para cambio en porcentaje en el conteo de lesiones AK son a partir del análisis de variación (GLM) que incluye los efectos de dosis, subpoblación e interacción. Tal como se utiliza en esta Figura 34A, , "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28 y "3,75" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28.
La Figura 35 muestra las medidas de eficacia de tasas de eliminación por área de tratamiento del sujeto para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704, y GW01-0705. Ver también las Figuras 10B-10C La Figura 35A muestra un resumen de los puntos de evaluación de eficacia primarios y secundarios para ubicación de las subpoblaciones de área de tratamiento (cara o cuero cabelludo con calvicie) para los estudios de ciclo de tratamiento de dos semanas combinados (GW01-0702 y GW01-0704) para una población ITT para tratamiento activo solamente utilizando una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% de los Ejemplos 23-28. Los valores P para las tasas de eliminación son a partir de un módulo lineal generalizado (GENMOD) , asumiendo una distribución multinomial (DIST-MULT) y una función de enlace logit cumulativa (LINK-CLOGIT) , incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Los valores P para cambio en porcentaje en el conteo de lesiones AK son a partir del análisis de variación (GLM) que incluye los efectos de dosis, subpoblación e interacción. Tal como se utiliza en esta Figura 35A, , "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28 y "3,75" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, "Cara", y "Cuero cabelludo con calvicie" se refieren al área de tratamiento.
La Figura 36 muestra el porcentaje de eliminación completa comparada con crema imiquimod al 5% Aldara®. En esta Figura 36 y en toda la memoria descriptiva, el estudio 1 se refiere al estudio GW01-0702 y el estudio 2 se refiere al estudio GWOl-0704. Tal como se utiliza en la Figura 36, "Pbo" se refiere a placebo, "Imiq" se refiere a imiquimod, y "Aldara" se refiere a crema de imiquimod al 5% Aldara®. Ver también la Figura 1.
La Figura 36A muestra el porcentaje de eliminación completa comparada con placebo. En esta Figura 36 y en toda la memoria descriptiva, el estudio 1 se refiere al estudio GW01-0702 y el estudio 2 se refiere al estudio GWOl-0704, el estudio 3 se refiere a GW01-0703 y el estudio 4 se refiere al estudio GW01-0705. Tal como se utiliza en la Figura 36A, "Pbo" se refiere a placebo y "Imiq" se refiere a imiquimod.
La Figura 37 muestra el porcentaje de eliminación parcial comparado con la crema imiquimod 5% Aldara®. En esta Figura 37 y en toda la memoria descriptiva, el estudio 1 se refiere a GW01-0702 y el estudio 2 se refiere al estudio GW01-0704. Tal como se utiliza en esta Figura 37, "Pbo" se refiere a placebo, "2,5 Imiq" se refiere a formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "3,75 Imiq" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, y "Aldara" se refiere a la crema imiquimod al 5% Aldara®. Ver también la Figura 4A.
La Figura 37A muestra el porcentaje de eliminación parcial comparado con placebo. En esta Figura 37A y en toda la memoria descriptiva, el estudio 1 se refiere a GW01-0702 y el estudio 2 se refiere al estudio GW01-0704. Tal como se utiliza en esta Figura 37A, "Pbo" se refiere a placebo, "2,5 Imiq" se refiere a formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "3,75 Imiq" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28.
La Figura 38 muestra la reducción en % media de AK comparada con la crema imiquimod 5% Aldara®. En esta Figura 38 y en toda la memoria descriptiva, el estudio 1 se refiere a GW01-0702 y el estudio 2 se refiere al estudio G 01-0704. Tal como se utiliza en esta Figura 38, "Pbo" se refiere a placebo, "2,5 Imiq" se refiere a formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "3,75 Imiq" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, y "Aldara" se refiere a la crema imiquimod 5% Aldara® .
La Figura 38A muestra la reducción media en % de AK comparada con placebo. En esta Figura 38A y en toda la memoria descriptiva, el estudio 1 se refiere a G 01-0702, el estudio 2 se refiere al estudio GW01-0704, el estudio 3 se refiere a GW01-0703, y el estudio 4 se refiere al estudio GW01-0705. Tal como se utiliza en esta Figura 38A, "Pbo" se refiere a placebo, "2,5 Imiq" se refiere a formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "3,75 Imiq" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, y "Aldara" se refiere a la crema imiquimod 5% Aldara®.
La Figura 39 muestra los períodos de descanso para el régimen de tratamiento (2 semanas) 2 x 2 x 2 de 2 ciclos, según se compara con la crema imiquimod 5% Aldara®. En esta Figura 38 y en toda la memoria descriptiva, el estudio 1 se refiere a G 01-0702 y el estudio 2 se refiere al estudio GW01-0704. Tal como se utiliza en esta Figura 39, "Pbo" se refiere a placebo, "2,5 Imiq" se refiere a formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "3,75 Imiq" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, y "Aldara" se refiere a la crema imiquimod 5% Aldara®.
La Figura 39A muestra los parámetros de seguridad seleccionados para los estudios combinados de dos ciclos de dos semanas (GW01-0702 y GW01-0704) o estudios de dos ciclos de tres semanas (GW01-0703 y GW01-0705) . Tal como se utiliza en esta Figura 39A, "Pbo" se refiere a placebo, "2,5 Imiq" se refiere a formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "3,75 Imiq" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, y "TX" se refiere a tratamiento .
La Figura 40 muestra las reacciones de piel locales (LSR" , el % de sujetos con LSR para el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 (2 semanas) según se compara con la crema imiquimod 5% Aldara®. Tal como se utiliza en la Figura 40, "Pbo" se refiere a placebo, "2,5 Imiq" se refiere a formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "3,75 Imiq" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, y "Aldara" se refiere a la crema imiquimod 5% Aldara®. Ver también la Figura 16A-C.
La Figura 41 muestra una comparación con respecto a la incidencia de los efectos adversos comunes seleccionados para el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 (2 semanas) , según se compara con según se compara con la crema imiquimod 5% Aldara®. Tal como se utiliza en la Figura 41, "Pbo" se refiere a placebo, "2,5 Imiq" se refiere a formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "3,75 Imiq" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, y "Aldara" se refiere a la crema imiquimod 5% Aldara®, y "NS" se refiere a no especificado.
La Figura 41A muestra la incidencia de los efectos adversos más comunes (más del 1%) relacionados con el tratamiento para los estudios combinados de dos semanas dos semanas (GW01-0702 y GW01-0704) o estudios de de tres semanas (GW01-0703 y GW01-0705) .
La Figura 42 muestra el beneficio/riesgo para el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 (2 semanas) , según se compara con según se compara con la crema imiquimod 5% Aldara®. En esta Figura 42, "Eri severa" se refiere a eritema severa, "Rxn sitio api" se refiere a reacciones en el tipo de aplicación, "Períodos de descanso" se refiere al porcentaje de pacientes que toman períodos de descanso durante el estudio además del período de dos semanas de descanso (período sin tratamiento") entre los dos ciclos de tratamientos de dos semanas, "eliminación completa" se refiere a la tasa de eliminación completa de lesiones AK, "Eliminación parcial" se refiere a la tasa de eliminación parcial de lesiones AK (definida como por lo menos alrededor del 75% en reducción del número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con línea base o inicial) . % reducción" se refiere a la reducción en porcentaje media en lesiones AK; "2,5 Imiq" se refiere a formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28, "3,75 Imiq" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, y "Aldara" se refiere a la crema imiquimod 5% Aldara® .
La Figura 43 muestra un estudio de caso clínico de un hombre blanco de 39 años de edad en donde se utilizan una formulación imiquimod al 2,5% (IMIQ) en un régimen de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas para tratar queratosis actínica.
La Figura 44 muestra un estudio de caso clínico de un hombre blanco de 74 años de edad en donde se utiliza una formulación de imiquimod al 2,5% (IMIQ) en un régimen de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, para tratar queratosis actínica .
La Figura 45 muestra un estudio de caso clínico de una mujer blanca de 66 años de edad en donde se utiliza una formulación de imiquimod al 3,75% (IMIQ) en un régimen de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, para tratar queratosis actínica La Figura 46 muestra un estudio de caso clínico de un hombre blanco de 73 años de edad en donde se utiliza una formulación de imiquimod al 3,75% (IMIQ) en un régimen de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, para tratar queratosis actínica La Figura 47 muestra un estudio de caso clínico de un hombre blanco de 70 años de edad en donde se utiliza una formulación de imiquimod al 2,5% (IMIQ) en un régimen de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, para tratar queratosis actínica .
La Figura 48 muestra un estudio de caso clínico de una mujer blanca de 65 años de edad en donde se utiliza una formulación de imiquimod al 2,5% (IMIQ) en un régimen de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, para tratar queratosis actínica .
La Figura 49 muestra un estudio de caso clínico de un hombre blanco de 79 años de edad en donde se utiliza una formulación de imiquimod al 3,75% (IMIQ) en un régimen de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, para tratar queratosis actínica La Figura 50 muestra un estudio de caso clínico de un hombre blanco de 78 años de edad en donde se utiliza una formulación de imiquimod al 3,75% (IMIQ) en un régimen de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, para tratar queratosis actínica .
La Figura 51 muestra un resumen de puntos de evaluación de eficacia primario y secundario en donde (a) los resultados de los estudios GW01-0702 y GW01-0704 (2 x 2 x 2) para cada concentración de formulación de imiquimod, es decir, alrededor del 2,5% o alrededor del 3,75 % (peso/peso, que se utiliza en los estudios que se combinan, respectivamente, (b) los resultados de los estudios GW01-0703 y GW01-0705 (3 x 3 x 2) para cada concentración de formulación de imiquimod, es decir, alrededor de 2,5% o alrededor de 3,75% peso/peso, que se utilizan en los estudios son combinados, respectivamente; y (c) el análisis se encuentra dentro de las poblaciones ITT del régimen. La eliminación completa se define como la ausencia de lesiones AK clínicamente visibles o palpables en el área de tratamiento. La eliminación parcial se define como por lo menos alrededor de 75% reducción en el número de lesiones AK en el área de tratamiento según se compara con la línea base. Los valores P son del ensayo Cochran-Mantel-Haenszel, estratificado por sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente importantes utilizando el procedimiento Benferroni modificado por Hochberg. La observación LOCF = Last se lleva adelante. Los intervalos de confianza se calculan utilizando estadísticas binomiales exactas. Tal como se utiliza en esta Fig. 51, "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28 y "3,75" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28. Ver también la Figura 25A.
La Figura 52 muestra un resumen de puntos de evaluación de eficacia primario y secundario a partir de los estudios combinados y un análisis a través de regímenes para la Población ITT. Los valores P de Columna (1) para todos los parámetros son a partir del análisis de variante en base al Modelo Lineal General ( "GLM" ) incluyendo efectos de dosis, régimen y sitio de análisis dentro del régimen. Los valores P de Columna (2) se basan en un análisis logístico de los efectos de la dosis, régimen y sitio de análisis. En esta Figura 52, "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28 y "3,75" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28.
La Figura 53 muestra un resumen de un puntaje de "Investigators Global Integrated Photodamage" (IGIP) para (a) los estudios GW01-0702 y GW01-0704, (b) estudios GWOI-0703 y GW01-0705, para un período de tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas ( 2 x 2 x 2 semanas) y un periodo de tratamiento de 2 ciclos de tres semanas (3 x 3 3 semanas) para la población de Destinada a Tratamiento (ITT) por "Intent-to-Treat" . En esta Figura 53, "2,5%" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 2,5% de los Ejemplos 23-28 y "3,75" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28.
La Figura 54 muestra un resumen de parámetros farmacocinéticas de suero en el día 21 para una formulación imiquimod al 3,75% de los Ejemplos 23-28, Población PK. EL objeto de análisis del suero es imiquimod. El cálculo de la relación de acumulación (RAuc/ Rcmax) y la vida media por acumulación (Tl/2 y Tl/2 ef) , se limita a sujetos que toman todas las siete dosis durante la semana de tratamiento y quienes toman por lo menos 80% de las dosis prescriptas durante las dos semanas anteriores . Los parámetros PK no se calculan para el sujeto 001-619 y 001-608. No hay datos de concentración para el sujeto 001-619 y el sujeto 001-608 que no tomaron todas las dosis requeridas durante los 21 días de tratamiento. AUC0-24 es igual AUCss y Cmin es igual a la concentración de predosis (t=0) . En esta Figura 57, "Imiquimod" se refiere a una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod a 3,75% de los Ejemplos 23-28. Ver también el Ejemplo 25.
La Figura 55 muestra una escala calibrada en cuadrícula a una magnificación x 400, en donde se indican las divisiones de 10 µp?, 50 µp? y 100 um.
La Figura 56 muestra una representación esquemática de una célula Franz .
La Figura 57 muestra un resumen de las ilustraciones microscópicas de ocho formulaciones imiquimod 2,5 peso/peso, es decir, formulaciones 113, 246, 248, 249, 251, 252, y 253 (las formulaciones que continuaron en el programa de estabilidad se incluyen para los lotes de 1 kg en la Tabla 18 y la Figura 64) .
La Figura 58 muestra una comparación de la cantidad acumulada media de imiquimod liberado (µ?/?t?2) después de 3 horas para los estudios de liberación de membrana (para todas las formulaciones seleccionadas para los estudios de permeación y estabilidad de piel de espesor completos) (medio ± sd, en donde n=4) ,· La Figura 59 muestra una comparación del informe acumulado total promedio (µg/c 2) después de 3 horas para cada concentración de imiquimod en las formulaciones que se someten a ensayo medio ± sd, en donde n=4 para 1%, n= 16 para 2,5, n= 20 para 3,75% y n=12 para 5%) .
La Figura 60 muestra una cantidad total de imiquimod que se recupera después del balance de volumen para cada formulación (ver también Tablas 35-40 para los análisis estadísticos) (medio ± sd, se refiere a la Tabla 34 para los números n de cada muestra) .
La Figura 61 muestra una cantidad total de imiquimod recuperado para cada formulación en el fluido receptor, epidermis y dermis combinados (medio ± sd, ver Tabla 34 para números n de cada muestra) .
La Figura 62 muestra una cantidad total de imiquimod recuperado para los promedios de cada concentración de imiquimod a partir de cada uno de los tipos de piel.
Las Figuras 63A-C muestran una representación microscópica de 13 formulaciones de imiquimod, es decir, crema imiquimod 3M Aldara® lote de 1 kg, Graceway 3M Aldará® crema imiquimod en lote de 1 kg y formulaciones 110, 123, 125, 126, 182, 183, 195, 197, 250, 256 y 257 (t=0, 1, 2, 3 y 6 meses) - x 400 en magnificación.
La Figura 64 muestra la ilustración microscópica de las formulaciones de placebo Pbo l-Pbo4 (t=0, 1, 2, 3 y 6 meses ) - x 400 en magnificación La Figura 65A-B muestra la ilustración microscópica de 10 formulaciones de imiquimod, es decir las formulaciones 116, 117, 254, 120, 235, 188, 189, 184, 255, 124 y después de estabilidad de 1 mes (t=0 y 1 mes) - x 400 en magnificación.
La Figura 66 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod que se libera ( ^g/cm2 ) durante un período de 3 horas para el lote de 1 kg de crema imiquimod 3M Aldara®, sachet de crema imiquimod 3M Aldara®, lote de 1 kg de crema imiquimod 3M Aldara® y formulación 257, una formulación Imiquimod al 1% (medio ± sd, en donde n= 4) .
La Figura 67 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod que se libera {µg/cm^) durante un período de 3 horas para cuatro formulaciones imiquimod al 2,5%, es decir, formulaciones 110, 123, 125 y 250 (medio ± sd, en donde n= 4) .
La Figura 68 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod que se libera ( (µ?/at?2) durante un período de 3 horas para cinco formulaciones imiquimod al 2,5%, es decir, formulaciones 182, 183, 195, 197 y 256 (medio ± sd, en donde n= 4 ) . , y La Figura 69 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod que se libera ( ^g/cm2) durante un período de 3 horas para lote (¦) de crema imiquimod 3M Aldara® 2,5% (A), 3,75% (·) , lote de lkg crema imiquimod Aldara de Graceway (¦) y formulaciones imiquimod de formulación 257 (¦) (medio ± sd, en donde n= 4) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN. - A fin de ilustrar y de proveer una apreciación más completa de la presente invención y muchas de las ventajas de la misma, la siguiente descripción detallada y ejemplos se refieren a los métodos y composiciones novedosos.
En general, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende imiquimod y vehículo farmacéuticamente aceptable para imiquimod, en donde dicho vehículo comprende un ácido graso. Mientras que la presente invención puede estar comprendida en muchas formas diferentes, se describen diversas realizaciones específicas en la presente entendiéndose que la presente se considerará solamente como un ejemplo de los principios de la invención y no está destinada a limitar a la invención a las realizaciones descriptas o ilustradas.
Tal como se utiliza en la memoria descriptiva y reivindicaciones, la frase, "sustancialmente menos irritante" se refiere a formulaciones que no causan irritación inaceptable en la piel en ensayos de irritación de piel repetidos convencionales en conejos albinos tales como se describen por Draize y tros en "Appraisal of the Safety of Chemicals in Food, Drugs and Cosmetis", preparado por la División de Farmacología de la Administración de Alimentos y Drogas, publicado originalmente en 1959 por la Asociación de Funcionarios de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos de América, Topeka, Cans (2o Edición 1965) , que se incorpora a la presente a modo de referencia.
A menos que se indique de otro modo, todos los números que expresan cantidades, relaciones y propiedades numéricas de los ingredientes, las condiciones de reacción, etc., utilizados en la memoria descriptiva y reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "alrededor de" .
Todas las partes, porcentajes, relaciones, etc., que se utilizan en la presente son en peso a menos que se indique de otro modo.
Tal como se utiliza en la presente, las formas singulares "uno/una" o "la/el" se utilizan en forma intercambiable y están destinadas a incluir las formas plurales también a menos que se establezca expresamente de otro modo. También, tal como se utiliza en la presente, "por lo menos uno" está destinado a significar "uno o más" del elemento listado. Las formas de palabras singulares están destinadas a incluir las formas de palabras plurales y se utilizan del mismo modo en forma intercambiable cuando correspondiera y se encuentran dentro de cada significado, a menos que se indique expresamente lo contrario. Excepto que se indique de otro modo, las formas con mayúsculas y sin mayúsculas de todos los términos tienen el mismo significado .
El término "bioequivalencia o bioequivalente" , tal como se utiliza en la presente se refiere a formulaciones de menor concentración en dosis en donde las mismas son farmacéuticamente equivalentes y sus biodisponibilidades (porcentaje y medida de absorción) después de la administración en la misma dosis o cantidad molar son similares en una medida tal que sus efectos terapéuticos, con respecto a seguridad y eficacia, son esencialmente los mimos. En otras palabras, bioequivalencia o bioequivalente significan la ausencia de una diferencia importante en la proporción y medida en la que imiquimod se vuelve disponible a partir de dichas formulaciones en el sitio de acción de imiquimod cuando se administra a la misma dosis molar bajo condiciones similares, por ejemplo, el porcentaje o proporción en la que imiquimod puede dejar dicha formulación y la proporción en la que imiquimod puede cruzar el stratum corneum y/o volverse disponible en el sitio de acción para tratar queratosis actínica. En otras palabras, existe un alto grado de similitud en las biodisponiblidades de dos productos farmacéuticas imiquimod (de la misma forma galénica) a partir de la misma dosis molar, que no son posibles de producir diferencias clínicamente relevantes en los efectos terapéuticos o reacciones adversas, o ambas. Los términos "bioequivalencia" , así como "equivalente farmacéutica" y "equivalencia terapéutica" también se utilizan tal como se define y/o utiliza por (a) la FEDA, (b) el Código de Regulaciones Federales ("CRF"), Título 21, y/o (c) Health Ca adá.
El término "biodisponibilidad o biodisponible" , tal como se utiliza en la presente, en general se refiere a la proporción o medida de absorción de imiquimod en la circulación sistémica y, más específicamente, la proporción ó mediciones destinadas a reflejar la proporción y medida en la cual imiquimod se vuelve disponible en el lugar de acción. En otras palabras, y a modo de ejemplo, la medida y proporción de absorción de imiquimod a partir de una formulación de menor concentración en dosis de la presente invención tal como se refleja por una curva de concentración en tiempo de imiquimod en la circulación sistémica.
Por "equivalencia farmacéutica o farmacéuticamente equivalente", tal como se utiliza en la presente, se hace referencia a las formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención que contienen la misma cantidad de imiquimod, en las mismas formas de dosis, pero que no necesariamente contienen los mismos ingredientes inactivos, para la misma ruta de administración y que cumplen con patrones iguales o comparables de compendio u otros aplicables con respecto a identidad., concentración, calidad y pureza, incluyendo potencia y, cuando correspondiera, uniformidad y/o estabilidad de contenido.
Por "equivalencia terapéutica o terapéuticamente equivalente" se hace referencia a aquellas formulaciones de imiquimod. de menor concentración en dosis que (a) producirán el mismo efecto clínico y perfil de seguridad cuando se ponen en práctica las terapias de corta duración para tratar queratosis actínica de acuerdo con la presente invención y(b) son farmacéuticamente equivalentes, pro ejemplo, contienen imiquimod en la misma forma de dosis, poseen la misma ruta de administración, y poseen la misma concentración de imiquimod. En otras palabras, la equivalencia terapéutica se refiere a que un equivalente químico de una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención (es decir, que contiene la misma cantidad de imiquimod en la misma forma de dosis ) cuando se administra a los mismos individuos en el mismo régimen de dosis proveerá esencialmente la misma eficacia y toxicidad.
Por "Tmax" se hace referencia a la presente al tiempo cuando se alcanza la máxima concentración en suero de imiquimod en un estado estable luego de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención, es decir, cuando la velocidad de absorción es igual a la velocidad de eliminación de imiquimod. En otras palabras, el tiempo que se observa Cmaz para imiquimod.
Por "Cmax" se hace referencia a la máxima concentración en suero de imiquimod que se alcanza en un estado estable luego de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención, es decir, cuando la velocidad de absorción de imiquimod es igual a la velocidad de eliminación de imiquimod. En otras palabras, es la máxima concentración en suero: la concentración en suero más alta observada durante el intervalo de dosis o muestreo de imiquimod .
Por "Cmin" se hace referencia en la presente a la mínima concentración en suero de imiquimod mensurable, pro ejemplo, concentración en suero de imiquimod que se observa inmediatamente antes a la dosis en los días 7, 14, 21 y 22 (24 horas posteriores a la dosis) .
Por "T ¾" se hace referencia al tiempo requerido para que mitad de la cantidad de la concentración en suero de imiquimod máxima sea eliminada una vez alcanzado el estado estable después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención. Por ejemplo, la duración media de eliminación aparente para imiquimod que se calcula como alrededor de 0,693/?? de acuerdo con el Ejemplo 24.
Por "AUC0-24" se hace referencia en la presente al área bajo la concentración de imiquimod en suero contra una curva de tiempo de 24 horas después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención, es decir, una medida de exposición de imiquimod durante un período de 24 horas. Por ejemplo, el área bajo la concentración en suero de imiquimod contra la curva de tiempo, de 0 a 24 horas, que se calcula utilizando la regla trapezoide lineal o extrapolada hasta 24 horas en casos donde los valores que se informan no se obtienen hasta ese punto de tiempo.
Por "AUC0-4" se hace referencia en la presente al área bajo la concentración en suero de imiquimod contra la curva de tiempo, de 0 hasta el tiempo de última concentración distinta a cero en el Día 1, que se calcula utilizando la regla trapezoide lineal.
Por "RAuc" se hace referencia en la presente a la relación de acumulación, que se calcula como el valor "AUC0- 4" durante la administración de dosis múltiple-imiquimod dividido por el valor "AUC0-24" después de la primera dosis (es decir, Día 21/Díal) , o las relaciones de acumulación que se calculan para un metabolito de imiquimod solamente si se dispone de suficientes puntos de tiempo distinto de cero para calcular AUC0-24 en forma razonable.
Por "AUCo-inf" se hace referencia en la presente al área bajo la concentración en suero de imiquimod contra la curva de tiempo, desde 0 a infinito; "AUC0-inf" que se calcula en el Día 1 como AUC(0-inf) = AUC0-i + Ct/Kei (en donde Ct = la última concentración distinta a cero ajustada, AUCo-i = la AUC desde tiempo cero al tiempo de última concentración distinta a cero y Kei = velocidad de eliminación constante) .
Por "Rcmax" se hace referencia en la presente a la relación de acumulación calculada como valor Cmax durante la administración de múltiples dosis dividida por el valor Cmax después de la primera dosis (es decir, Día 21/Día 1) .
Por "?? EFP" se hace referencia en la presente a la constante de velocidad de eliminación efectiva, calculada con -IN (l-l/RAUC/tau.
Por "T ¾ EFF" se hace referencia en la presente a la vida media efectiva para acumulación, calculada como 0,693/?? EFF.
Por "?? " se hace referencia a una constante de velocidad de eliminación, es decir, la velocidad en la cual el imiquimod desaparece del sitio de medición una vez en estado estable después de la aplicación tópica de una formulación de menor concentración de imiquimod en dosis de la presente invención. En otras palabras, la constante de velocidad de eliminación aparente, que se calcula utilizando regresión lineal sobre la porción terminal de la concentración In contra el perfil de tiempo.
Por "media geométrica" se hace referencia a un promedio estadístico de un conjunto de números transformados a menudo utilizados para representar una tendencia central en datos altamente variables. Se calcula a partir de datos transformados utilizando poderes o logaritmos que luego se vuelven a transformar a la escala original luego de obtener el promedio.
Por "relación media geométrica" se hace referencia a una relación de dos medias geométricas, en donde el "ensayo de media geométrica LS" es el numerador de la relación media geométrica, y la "referencia media LS geométrica" es el denominador de la relación de media geométrica .
Por " H" se hace referencia en la presente a la humedad relativa.
Por "cPs" se hace referencia a los centipose.
Por "h" se hace referencia a horas.
Por "ITT" se hace referencia a la población destinada a tratamiento.
Por "Pbo" se hace referencia a placebo.
Por "EOS" se hace referencia al Final del Estudio.
Por "V" se hace referencia a vehículo o portados.
Los estudios GW01-0702 y GW01-0704 son estudios duplicativos que investigan los ciclos de tratamiento de 2 semanas, en donde los ciclos de tratamiento de 2 semanas están separados por un período de descanso de dos semanas (sin tratamiento( (2 x 2 x 2), y los estudios GW01-0703 y GW01-0705 son estudios duplicativos que investigan los ciclos de tratamiento de 3 semanas, en donde los ciclos de tratamiento de tres semanas se separan por un período de descanso de tres semanas (sin tratamiento) (3x 3x3). Ver los diagramas de flujo representados en la Tabla 64 más adelante .
Por "L2" se hace referencia a una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% que se describe en los Ejemplos 23-28 y las Figuras y que se utiliza en relación con los estudios GWOl-0702 y GWOl-0704.
Por "L3" se hace referencia a una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% que se describe en los Ejemplos 23-28 y las Figuras y que se utiliza en relación con los estudios GWOl-0702 y GWOl-0704.
Por H2 se hace referencia a una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 2,5% que se describe en los Ejemplos 23-28 y las Figuras y que se utiliza en relación con los estudios GWOl-0703 y GWOl-0705.
Por H3 se hace referencia a una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75 % que se describe en los Ejemplos 23-28 y las Figuras y que se utiliza en relación con los estudios GWOl-0703 y GWOl-0705.
Por "AE" se hace referencia a los efectos adversos. Por "2x2x2", tal como se utiliza en la presente, se hace referencia a un régimen de tratamiento de AK de dos ciclos de dos semanas, en donde (1) durante las primeras 2 semanas (el primer ciclo de tratamiento) se aplica una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis una vez por día a un área de tratamiento de AK, y (2) durante las segundas 2 semanas, se produce un período de descanso en donde no hay tratamiento, y (3) durante las terceras 2 semanas (el segundo ciclo de tratamiento) , la misma formulación es nuevamente aplicada una vez por día cada día a la misma área de tratamiento AI. En otras palabras, durante las primeras 2 semanas se realiza el tratamiento, durante las segundas 2 semanas no se realiza el tratamiento y durante las terceras 2 semanas se realiza nuevamente el tratamiento .
Por "3x3x3", tal como se utiliza en la presente, se hace referencia a un régimen de tratamiento de AK de dos ciclos de tres semanas, en donde (1) durante las primeras 3 semanas (el primer ciclo de tratamiento) se aplica una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis una vez por día a un área de tratamiento de AK, y (2) durante las segundas 3 semanas, se produce un período de descanso en donde no hay tratamiento, y (3) durante las terceras 3 semanas (el segundo ciclo de tratamiento) , la misma formulación es nuevamente aplicada una vez por día cada día a la misma área de tratamiento AI. En otras palabras, durante las primeras 3 semanas se realiza el tratamiento, durante las segundas 3 semanas no se realiza el tratamiento y durante las terceras 3 semanas se realiza nuevamente el tratamiento .
La presente invención provee formulaciones farmacéuticas tales como cremas, ungüentos, espumas, geles, lociones y revestimientos adhesivos que contienen imiquimod y un ácido graso, tal como ácido isosteárico, ácido linoleico, ácido oleico sin refinar, ácido oleico refinado, tal como ácido oleico Super Refined® NF (por ejemplo, un ácido oleico altamente purificado, es decir un ácido oleico que posee bajas impurezas polares, tal como peróxidos, un bajo valor peróxido y es comercializado por CRODA; ver, por ejemplo, (www.croausa.com) y mezclas de los mismos. Las formulaciones de la invención proveen una penetrabilidad en piel conveniente del imiquimod.
El compuesto imiquimod es conocido como un agente antiviral que también induce la biosíntesis de interferón. Puede prepararse utilizando el método revelado en la Patente US No. 4.689.338, cuya descripción se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad. El compuesto puede utilizarse para tratar queratosis actínica. La cantidad de imiquimod presente en una formulación de la presente invención será una cantidad efectiva para tratar queratosis actínica para obtener una eliminación de la total de la lesión AK o la reducción o eliminación parcial de la lesión AK , para impedir la recurrencia de dicha enfermedad y/o promover la inmunidad contra una enfermedad con un perfil de seguridad aceptable. Un ejemplo de una cantidad efectiva de imiquimod en una formulación e la presente invención es de entre alrededor de 1,0% a 4,25 % en peso en base al peso total de la formulación, más preferentemente entre alrededor de 1,5%, 1,75%, 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5%, 3,75%, 4,0% y 4,25%, aún más preferentemente entre alrededor de 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5%, 3,75% y 4,0%, y en forma aún más preferida entre alrededor de 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5% y 3,75%. Las formulaciones de imiquimod de la presente invención que contiene alrededor de 2,5% imiquimod o alrededor de 3,75% imiquimod en peso en base al peso total de la formulación resultan mayormente preferidas.
Del mismo modo, un período de menor duración, tal como se contempla en la presente invención, será para períodos reducidos efectivos para tratar queratosis actínica como se describe anteriormente, por ejemplo, hasta seis semanas, nuevamente dependiendo de la formulación de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención que se selecciona para aplicación diaria, y preferentemente hasta cuatro semanas. A modo de ejemplo, los períodos cortos de tratamiento con formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis para tratar queratosis actínica incluyen: (a) aplicar una cantidad efectiva de imiquimod, tal como por vía de formulaciones imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención al área afectada con queratosis actínica, de la siguiente manera: aplicar una cantidad efectiva una vez por día para catorce (14) días consecutivos, seguido por un período de descanso de catorce (14) días (sin tratamiento) , seguido nuevamente pro la aplicación de una cantidad efectiva una vez por día durante catorce (14) días para un total de veintiocho (28) dosis o cuatro semanas para tratar queratosis actínica (terapia de 2 ciclos) , o (b) aplicar una cantidad efectiva de imiquimod, tal como vía las formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención al área afectada con queratosis actínica, de la siguiente manera: aplicar una cantidad efectiva una vez por día durante veintiún (21) días, seguido pro un período de descanso de veintiún (21) días (sin tratamiento, seguido por nuevamente la aplicación de una cantidad efectiva una vez por día durante veintiún (21) días consecutivos durante un total de cuarenta y dos (42) dosis o seis semanas para tratar queratosis actínica (terapia de 2 ciclos) , o (c) aplicar una cantidad efectiva de imiquimod, tal como vía una formulación de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención al área afectada con queratosis actínica, una vez por día hasta cuarenta y dos (42) días o menos, y preferentemente, hasta alrededor de veintiocho (28) días o menos (terapia de 1 ciclo) .
Un ácido graso tal como ácido isosteárico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido oleico refinado, tal como ácido oleico refinado, tal como ácido oleico Super Refined® NF (por ejemplo, un ácido oleico altamente purificado, es decir un ácido oleico que posee bajas impurezas polares, tal como peróxidos, un bajo valor peróxido y es comercializado por CRODA; ver, por ejemplo, (www.croausa.com), un ácido oleico sin refinar mezclado con cantidades efectivas de antioxidantes o mezclas de los mismos se incorporan a las formulaciones de la presente invención. La cantidad total de ácido graso presente en una formulación es preferentemente entre alrededor del 3% al 45% en peso en base al peso total de una formulación. Debería entenderse que cuando se selecciona ácido oleico como un ácido graso, esa estabilidad puede presentar un problema. Así, los estabilizantes, tal como antioxidantes y lo similar, puede ser necesarios para conservar la elegancia y estabilidad farmacéutica durante la vida de la formulación de ácido oleico.
Una formulación farmacéutica de la invención puede ser de una forma tal como una crea, un ungüento, una espuma, un gel, una loción, una composición adhesiva sensible a la presión, u otras formas conocidos por los expertos en el arte, en donde cada forma particular contiene imiquimod y ácido graso en cantidades particulares, y opcionalmente contiene varios elementos adicionales. Las cantidades preferidas de droga y ácido graso, y las cantidades y tipos de elementos utilizados en formulaciones de la invención se describen a continuación con referencia particular a cremas ungüentos y composiciones adhesivas.
Una crema de acuerdo con la invención contiene 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina y ácido graso.
La cantidad de 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina presente en una crema es preferentemente de alrededor de 0,5% a alrededor de 9% en peso, y más preferentemente alrededor de 1% a 5% en peso, en base al peso total de la crema.
La cantidad total de ácido graso presente en una crema de la invención es preferentemente de alrededor del 3% al 45% en peso, y más preferentemente alrededor del 5% al 24% en peso, en base al peso total de la crema.
Opcionalmente, una crema de la presente invención puede contener emolientes, emulsionantes, espesantes, y/o conservantes .
Los emolientes tal como alcoholes de cadena larga, por ejemplo, alcohol cetilo, alcohol estearilo y alcohol cetearilo; hidrocarburos tal como petrolato y aceite mineral liviano,- o lanolina acetilada puede incluirse en una crema de la invención. Una crema puede contener uno o más de estos emolientes. La cantidad total de emoliente en una crema de la invención es preferentemente de alrededor del 5% al 30%, y más preferentemente de alrededor del 5% a alrededor del 10% en peso en base al peso total de la crema.
Los emulsionantes tales como agentes activos de superficie no iónicos, pro ejemplo, polisorbato 60 (de ICI Americas) , sorbitan monoestearato, poligliceril-4 oleato y polioxietileno ( ) lauril éter o catiónica trivalente pueden incluirse en una crema de la invención. Una crema de la invención puede contener uno o más emulsionantes. En general, la cantidad total de emulsionante s preferentemente del 2% al 14% y más preferentemente del 2% al 6% en peso en base al peso total de la crema.
Pueden utilizarse los espesantes farmacéuticamente aceptables, tal como goma xantánica, goma guar, guma Veegum™K (de R.T. Vanderbilt Company, Inc.), y alcoholes de cadena larga (es decir, alcohol cetilo, alcohol estearilo o alcohol cetearilo) .Una crema puede contener uno o más espesantes. La cantidad total de espesante presente es preferentemente de alrededor del 3% al 12% en peso en base al peso total de la crema.
Los conservantes tales como metilparaben, propilparaben y alcohol bencilo pueden estar presentes en una crema de la invención. La cantidad adecuada de dicho conservante es conocida por los expertos en el arte .
Opcionalmente , un agente solubilizante adicional tal como alcohol bencilo, ácido láctico, ácido acético, ácido esteárico, ácido salicílico, cualquier ácido alfa- hidroxi tal como ácido glicólico, o ácido clorhídrico puede incluirse en una crema de la invención.
Si se utiliza un agente solubilizante adicional, la cantidad presente es preferentemente de alrededor del 1% al 12% en peso en base al peso total de la crema.
Opcionalmente, una crema de la invención puede contener un humectante tal como glicerina, estimulantes de penetración en piel, tal como estearato de butilo, y agentes solubilizantes adicionales.
En general, una crema comprende una fase de aceite y una fase de agua mezcladas para formar una emulsión. En forma preferida, la cantidad de agua presente en una crema de la invención es de alrededor del 45% al 85% en peso en base al peso total de la crema. La fase aceite de una crema de la invención se puede preparar primero combinando el 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina o l-(2-metilpropil) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina y el ácido graso (si la crema contiene alcohol bencilo puede también agregarse el mismo en este punto) y calentando con agitación ocasional a una temperatura de alrededor de 50°C a 85°C. Cuando 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina o l-(2-metilpropil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4 -amina aparece completamente disuelto, los ingredientes restantes de la fase aceite se agregan y se continúa calentando hasta que se complete la disolución.
La fase agua puede prepararse combinando la totalidad de los demás ingredientes y calentando con agitación hasta que la disolución parezca completa.
Las cremas de la invención generalmente se preparan agregando la fase de agua a la fase de aceite con ambas fases a una temperatura de alrededor de 65 "C a 75%. La emulsión resultante se mezcla con un aparato mezclador para dar la crema deseada .
Un ungüento de la invención contiene una base de ungüento además de 1-isobutil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y ácido graso.
La cantidad de 1-isobutil- lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina presente en un ungüento de la invención es preferentemente de alrededor del 0,5% a alrededor de 9%, y más preferentemente alrededor del 0,5% a alrededor del 5% en peso en base al peso total del ungüento.
La cantidad total de ácido graso presente en un ungüento de la invención es preferentemente de alrededor del 3% a alrededor del 45% y más preferentemente alrededor del 3% al 25% en base al peso total del ungüento.
Una base de ungüento farmacéuticamente aceptable tal como petrolato o glicol polietileno 400 (de Union Carbide) en combinación con glicol polietileno 3350 (de Union Carbide) puede ser utilizado. La cantidad de ungüento base presente en un ungüento de la invención es preferentemente de alrededor del 60% al 95% en peso en base al peso total del ungüento.
Opcionalmente, un ungüento de la invención puede también contener emolientes, emulsionantes y espesantes. Los emolientes, emulsionantes y espesantes y las cantidades preferidas de los mismos que se describen anteriormente con relación a las cremas son también generalmente adecuados para uso en un ungüento de la invención.
Un ungüento de acuerdo con la invención puede prepararse combinando 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina con ácido graso y calentando con agitación ocasional a una temperatura de alrededor de 65°C. Cuando 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina o 1- (2-metilpropil) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina aparece completamente disuelto, los ingredientes restantes se agregan y se calientan a alrededor de 65 °C. La mezcla resultante se mezcla con una mezcladora adecuada mientras se deja enfriar a temperatura ambiente.
Una composición adhesiva sensible a la presión de la invención contiene 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina, ácido graso, y un polímero adhesivo sensible a la presión.
La cantidad de l-isobutil- lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina presente en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es preferentemente de alrededor de 0,5% a alrededor de 9% en peso, y más preferentemente alrededor de 3% a alrededor de 7% en peso en base al peso total de la composición adhesiva. La cantidad de ácido graso presente es preferentemente de alrededor del 10% al 40% en peso, más preferentemente alrededor del 15% al 30% en peso, y más preferentemente alrededor del 20% al 30% en peso, en base al peso total de la composición adhesiva.
En forma preferida, el polímero adhesivo utilizado en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es sustancialmente químicamente inerte a 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina o 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina . El polímero adhesivo está preferentemente presente en una cantidad de alrededor del 55% al 85% en peso en base al peso total de la composición. Los polímeros adhesivos adecuados incluyen adhesivos acrílicos que contienen, como un principal constituyente (es decir, por lo menos alrededor del 80% en peso de todos los monómeros en el polímero) , un éster de ácido acrílico o metacrílico monomérico hidrofóbica de un alcohol de alquilo, el alcohol de alquilo que contiene 4 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de monómeros adecuados son aquellos que se describen a continuación con relación al "Monómero A" . Los polímeros adhesivos pueden además contener cantidades menores de otros monómeros tales como "Monómeros B" listados a continuación.
Los adhesivos preferidos incluyen copolímeros adhesivos sensibles a la presión acrílicos que contienen Monómeros A y B como sigue: El Monómero A es un éster de ácido acrílico o metacrílico monomérico hidrofóbico de un alcohol alquilo, en donde el alcohol alquilo contiene 4 a 10 átomos de carbono, preferentemente 6 a 10 átomos de carbono, más preferentemente 6 a 8 átomos de carbono, y en forma más preferida 8 átomos de carbono. Los ejemplos de los Monómeros A adecuados son acrilatos n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isoheptilo, n-nonilo, n-decilo, isohexilo, 2 -etiloctilo, isooctilo y 2-etilhexilo . El Monómero A más preferido es acrilato de isooctilo.
El Monómero B es un monómero reforzante seleccionado entre el grupo formado por ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilatos de alquilo y metacrilatos que contienen 1 a .3 átomos de carbono en el grupo alquilo; acrilamida; metacrilamida; acrilamidas alquil-sustituidas inferiores (es decir, el grupo alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono) tal como acrilamida de butilo terciario; acrilamida diacetona; n-vinil-2-pirrolidona; éteres de vinilo tal como éter de butilo terciario vinilo; etilenos sustituidos tales como derivados de anhídrido maleico, itaconato dimetilo y formato de monoetilo y perfluoro-n-butirato vinilo. Los Monómeros B preferidos son ácido acrílico, ácido metacrílico, los acrilatos de alquilo antes descriptos y los metacrilatos , acrilamida, metacrilamida y las acrilamidas sustituidas con alquilo inferior que se describen anteriormente. El Monómero B más preferido es acrilamida.
En una realización de la composición adhesiva sensible a la presión de la invención, el copolímero adhesivo sensible a la presión que contiene Monómeros A y B tal como se indican anteriormente en forma preferida contiene el Monómero A en una cantidad en peso de alrededor del 80% en peso a alrededor del 98% en peso del peso total de todos los monómeros en el copolímero. El Monómero A está en forma más preferida presente en una cantidad den peso de alrededor del 88% a alrededor del 98%. El Monómero B en dicho copolímero está preferentemente presente en el copolímero adhesivo sensible a la presión en una cantidad en peso de alrededor del 2% a alrededor del 20%, más preferentemente alrededor del 2% al 12% en peso, y más preferentemente 2 al 9% del peso total de los monómeros en el copolímero.
En otra realización de una composición adhesiva sensible a la presión de la invención, el copolímero adhesivo comprende alrededor de 60 a alrededor de 80% en peso (y preferentemente alrededor del 70% al 80% en peso) del éster de ácido acrílico o metacrílico monomérico hidrofóbico antes mencionado de un alcohol alquilo (es decir, Monómero A descrito anteriormente) en base al peso total de todos los monómeros en el copolímero; alrededor del 4 al 9 % en peso en base al peso total de todos los monómeros en el copolímero de un monómero reforzantes seleccionado entre el grupo formado de ácido acrílico, ácido metacrílico, un acrilato de alquilo o metacrilato que contiene 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, una acrilamida sustituida en alquilo inferior, acrilamida de diacetona y N-vinil-2-pirrolidona, y alrededor de 15 a 35 % en peso (y preferentemente alrededor de 15 a 25% en peso) de acetato vinilo en base al peso total de todos los monómeros en el copolímero. En esta realización, el éster de ácido acrílico o metacrílico preferido es acrilato de isooctilo y el monómero reforzante preferido es acrilamida.
Los copolímeros adhesivos antes descriptos son conocidos y los métodos de preparación para los mismos son bien conocidos a los expertos en el arte, , y se han descrito por ejemplo en la Patente US No. 24906 (Ulrich) , cuya descripción se incorpora a la presente a modo de referencia. La reacción de polimerización puede llevar se a cabo utilizando un iniciador de radical libre tal como un peróxido orgánico (por ejemplo, benzoilperóxido) o un compuesto azo orgánico (por ejemplo, 2 , 2 ' -azobis (2 , 4- dimetilpentanonitrilo) , disponible bajo la designación comercial "Vazo 52" de DuPont) .
Debido a que los adhesivos sensibles a la presión tal como los descriptos anteriormente son inherentemente gomosos y pegajosos y son adecuados al calor y estables a la luz, no hay necesidad de agregar agentes de pegajosidad o adherencia o estabilizantes. Sin embargo, los mismos pueden agregarse si se desea.
Opcionalmente, una composición adhesiva sensible a la presión puede también contener uno o más estimulantes de penetración en la piel tal como gliceril monolaurato, etil oleato, isopropil miristato, diisopropil adipato y N,N-dimetildodecilamina-N-óxido, tanto como un ingrediente único o como una combinación de dos o más ingredientes . Los estimulantes de penetración en la piel preferentemente forman una mezcla sustancialmente homogénea con el polímero o copolímero adhesivo sensible a la presión. La cantidad total de estimulante de penetración en la piel presente en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es preferentemente de alrededor del 3% al 25% en peso, más preferentemente alrededor del 3% al 10% en peso en base al peso total de la composición adhesiva.
Cuando el estimulante de penetración en la piel es un ingrediente único, preferentemente es un estimulante de penetración en la piel tal como isopropil miristato, isopropil adipato, oleato de etilo, o monolaurato de glicerilo .
Cuando se utiliza una combinación de estimulante de penetración en la piel, se prefiere una combinación tal como: oleato de etilo con monolaurato de glicerilo; oleato de etilo con N, N-dimetildodecilamina-N-óxido; gliceril monolaurato con N,N-dimetildodecilamina-N-óxido; y oleato etilo con tanto monolaurato glicerilo y N,N-dimetildodecilamina-N-óxido .
La composición adhesiva sensible a la presión de la invención puede prepararse combinando un adhesivo seco, 1-isobutil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4 -amina , ácido graso, y estimulante de penetración en la piel con un solvente orgánico. Los solventes orgánicos preferidos son metanol y acetato de etilo. El contenido de sólidos totales del revestimiento adhesivo es preferentemente del orden de alrededor del 15% al 40%, y más preferentemente del rango de alrededor del 20 al 35% en base al peso total del revestimiento adhesivo. La mezcla resultante se agita y se mezcla durante un período de alrededor de 20 a 72 horas. Cuando este método se utiliza, se prefiere que 1-isobutil- lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina se encuentre en forma micronizada (es decir, tamaño de partícula de 1-2 micrones en diámetro) . Opcionalmente, la mezcla puede calentarse durante la agitación.
En un método preferido, 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina se combina con el ácido graso y se agita a 40 "C. hasta que la disolución parezca completa. Los restantes ingredientes son agregados y la mezcla se agita durante un período de alrededor de 20 a 72 horas.
Las composiciones adhesivas sensibles a la presión que se describen anteriormente son preferentemente revestidas sobre una superficie de un reverso o soporte adecuado de material en lámina, tal como una película, para formar un material en lámina revestido con adhesivo sensible a la presión. Un material en lámina revestido con adhesivo sensible a la presión de la invención puede prepararse mediante revestimiento por cuchilla de un revestimiento de liberación adecuada hasta un espesor uniforme predeterminado con una formulación adhesiva húmeda. Este revestimiento de liberación recubierto con adhesivo es luego secado y laminado sobre un reverso utilizando métodos convencionales. Los revestimientos de liberación adecuados incluyen revestimiento de liberación convencional que comprenden un material en lámina conocido, tal como una red de poliéster, una red de polietileno, o una red de poliestireno, o papel revestido en polietileno, revestido con un revestimiento tipo silicona adecuado tal como el disponible bajo el nombre comercial Daubert 164Z, de Daubert Co. El reverso puede ser una película oclusiva, no oclusiva o permeable si se desea. El reverso puede ser de cualquier material convencional para cintas adhesivas sensibles a la presión, tal como polietileno, particularmente polietileno de baja densidad, polietileno de baja densidad lineal, polietileno de alta densidad, fibras de nylon orientadas en forma aleatoria, polipropileno, copolímero de etileno-vinilacetato, poliuretano, argón y lo similar. Los reversos que son laminados tal como compuestos de polietileno-aluminio-polietileno son también adecuados, El reverso debería ser sustancialmente no reactivo con los ingredientes del revestimiento adhesivo. El reverso actualmente preferido es polietileno de baja densidad.
El material en láminas revestido con adhesivo sensible a la presión de la invención puede tener la forma de un artículo tal como una cinta, un parche, una lámina, una envoltura o cualquier otra forma conocida por los expertos en el arte.
En forma preferida, un artículo en la forma de un parche se realiza a partir de un material en lámina revestido con adhesivo de la invención y se aplica a la piel de un mamífero. El parche es reemplazado según sea necesario con un nuevo parche para mantener el efecto terapéutico deseado particular de 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina.
Los valores de viscosidad inherente informados en los Ejemplos a continuación se obtuvieron mediante el método convencional utilizado por los expertos en el arte. La medición de la viscosidad de soluciones diluidas del adhesivo, cuando se compara con los controles realizados bajo las mismas condiciones, claramente demuestra los pesos moleculares relativos . Son los valores comparativos los que resultan significativos. No se requieren cifras absolutas. En los ejemplos, los valores de viscosidad inherente se obtuvieron utilizando un viscosímetro Cannon-Fenske # 50 para medir el tiempo de flujo de 10 mi de una solución de polímero (0,2 g polímero/decilitro tetrahidrofuran, en un baño de agua controlado a 25 °C) . Los ejemplos y los controles se realizaron bajo condiciones idénticas. El procedimiento de ensayo seguido y el aparato utilizado se explican en detalle en el "Textbook of Polymer Science", F.W. Billmeyer, iley-Interscience, 2o Edición, 1971, como "Polymer chains and their characterization" , D. SolutionViscosity and Molecular Size, págs . 84-85, cuyo contenido y texto se incorporan a la presente a modo de referencia .
Tal como se indica anteriormente, y de acuerdo con la presente invención, la presente invención contempla formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis bioequivalentes o intercambiables. A modo de ejemplo, las formulación tópicas de imiquimod de menor concentración en dosis al 3,75% bioequivalentes o intercambiables, de acuerdo con la presente invención, incluyen aquellas formulaciones de imiquimod al 3,75% que poseen perfiles de suero in vivo comparables, es decir, en donde los siguientes parámetros in vivo son iguales o pueden variar hasta alrededor de ±25% o más (Ver también la Fig. 54) , cuando dichas formulaciones a 3,75% son tópicamente administradas diariamente a los mismos individuos en el mismo régimen de dosis de acuerdo con las terapias de corta duración, tal como terapias de dos ciclos, de la presente invención: (a) Una T ax Día 21 de alrededor de 4 horas a alrededor 16 horas y preferentemente una Tmax media de alrededor de 7,4 horas con una desviación estándar ("SD") de alrededor de 3,5, una Tmax media de alrededor de 9 horas y una Tmax media geométrica de alrededor de 6,6 horas y un coeficiente de variación ("CV" de alrededor de 48%; (b) Un Cmax Día 21 de alrededor 0,07 a alrededor 0,6 ng/ml y preferentemente una Cmax medio de alrededor 0,3 ng/ml con una desviación estándar de alrededor de 0,16, una Cmax media de alrededor de 0,35 y una Cmax medio geométrica de alrededor de 0,27 ng/ml y un coeficiente de variación de alrededor de 49 %; (c) Un Día Ti2 de alrededor de 9,7 a alrededor de 84 horas y preferentemente una Tl/2 medio de alrededor de 29.3 horas con una desviación convencional de alrededor de 17, una Tl/2 media de alrededor de 25,6 horas y una Tl/2 media geométrica de alrededor de 26 horas y un coeficiente de variación de alrededor de 58%; (d) una AUCO-24 Día 21 de alrededor de 1,1 a alrededor de 12 ng hr/ml y preferentemente una AUCO-24 medio de alrededor de 6 ng hr/ml con una desviación estándar de alrededor de 3, una UCO-24 media de alrededor de ng hr/ml y una AUCO-24 media de alrededor de ng hr/ml y coeficiente de variación de alrededor de 52%; (e) ?? de alrededor de 0,03 hr-1 con una desviación estándar de alrededor de 0,01, una ?? media de alrededor de 25,6 hr-1 y un ?? medio geométrica de alrededor de 0,03 hr-1 y un coeficiente de variación de alrededor de 49%; (f) Un Cmin Día 21 de alrededor de 0,06 a alrededor de 0,4 y preferentemente una Cmin de alrededor de 0,20 con SD de alrededor de 0,11, Cmin media de alrededor de 0,19 y una Cmin promedio geométrica de alrededor de 0,17 y un coeficiente de variación de alrededor del 55%; (g) En el Día 14/7 (una relación de concentración mínima en el Día 14 con respecto a la concentración mínima en el Día 7) , una relación media geométrica mínima de alrededor de 1,09 con un intervalo de confianza al 90% ("CI" dentro de un rango de alrededor de 0,8 a 1,5. (h) En el Día 21/14 (una relación de concentración mínima en el Día 21 con respecto a la concentración mínima en el Día 14) , una relación promedio geométrica mínima de alrededor de 1,33 con un intervalo de confidencia del 90% (CI) dentro de un rango de entre alrededor de 0,9 y alrededor de 1,9; (i) en el Día 22/21 (una relación de concentración mínima en el Día 22 con respecto a la concentración mínima en el Día 21) una relación media geométrica de concentración mínima de alrededor de 0,93 con un intervalo de confidencia del 90% ("CI" dentro de un rango de entre alrededor de 0,6 y alrededor de 1,3; (j) una concentración de suero imiquimod de pico medio de alrededor de 0,323 ng/ml en el Día 21; (k) RAuc Día 21 de alrededor de 1 a alrededor de 7 y preferentemente RAuc medio de alrededor de 4 con una desviación estándar de alrededor de 2 , RAUC media de alrededor de 3,5 y RAuc medio geométrico de alrededor de 3,3 y un coeficiente de variación de alrededor de 56%; (1) Rcmax Día 21 de alrededor de 0,5 a alrededor 5 y preferentemente Rcmax media de alrededor de 3 con una desviación estándar de alrededor de 1,5, Rcmax media de alrededor de 2,7 y una RC media geométrica de alrededor de 2,4 y un coeficiente de variación de alrededor de 54%; (m) lAzeff Día 21 de alrededor de 0,006 hr-1 a alrededor de 0,08 hr-1 y preferentemente Lzeff medio de alrededor de 0,02 hr-1 con una desviación estándar de alrededor de 0,02, lAzef_ medio de alrededor de 0,01 hr-1 y LDzeff medio geométrico de alrededor de 0,16 hr-1 y un coeficiente de variación de alrededor de 97%; y (n) T1 2ef£ Día 21 de alrededor de 8 hr a alrededor de 110 hr y preferentemente T1 2eff media de alrededor de 55 hr con una desviación estándar de alrededor de 36, T1|/2eff media de alrededor de 55 hr con una desviación estándar de alrededor de 36, una T1 2eff media de alrededor de 50 hr y una T1 2eff media geométrica de alrededor de 41 hr-l y un coeficiente de variación de alrededor de 66%.
Mientras que las formulaciones farmacéuticas de imiquimod de menor concentración en dosis de la presente invención pueden formularse en cualquier forma conocida en el arte, tal como una crema, un ungüento, una espuma, un gel, una loción o una composición adhesiva sensible a la presión, o un parche, debería entenderse que las cremas, ungüentos, espumas, geles y lociones pueden envasarse en cualquier envase adecuado, tal como saches o bolsas de dosis única o tubos o envases de múltiples dosis. Una cantidad envasada de un formulación farmacéutica contemplada por la presente invención incluye cualquier cantidad adecuada, tal como sachets o bolsas de alrededor de 250 mg a alrededor de 500 mg o más, y preferentemente alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 450 mg o alrededor de 500 mg.
Los ejemplos de varias realizaciones de la presente invención se ilustrarán en adelante con referencia a los siguientes ejemplos. Así, los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención, pero no a limitar la misma. Las partes y porcentajes son en peso a menos que se especifique lo contrario. Los ejemplos de cremas, ungüentos y composiciones adhesivas sensibles a la presión que se contemplan en la presente invención se describen en la Patente US No. 4.689.338 y la Patente US No. 5.238.944, que se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad. Las modificaciones en porcentaje para, por ejemplo, imiquimod y vehículo, para generar las formulaciones de imiquimod tal como se describen en la presente son igualmente contempladas por la presente invención. Además, las formulaciones descriptas y reveladas en la Publicación de Patente US No. 2007/0123558, Solicitud No. 11/276.324, Publicación de Patente US No. 2007/0264317, US Solicitud No. 433.471, y US 2007/0900550, Publicación NO. WO2008098232 (Al) , también se contemplan en la presente invención y se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad.
MÉTODO DE PREPARACIÓN 1 Preparación a escala de laboratorio de copolímero isooctilacrilato/acrilamida.
A una botella de vidrio de boca angosta de 114 gramos se agregaron: 18,6 acrilato isooctilo, 1,4 g acrilamida, 0,04 g peróxido de benzoilo, 27,0 acetato de etilo y 3,0 g metanol . La solución se purgó durante treinta y dos segundos con nitrógeno a un caudal de un litro por minuto. La botella se selló y se colocó en un baño de agua giratorio a 55 "C durante veinticuatro horas para efectuar la polimerización esencialmente completa. El polímero se diluyó con acetato de etilo/metanol (90/10) hasta sólidos 23,2% y tuvo una viscosidad inherente de 1,26- 1/g en acetato de etilo .
MÉTODO DE PREPARACIÓN 2 Preparación a escala planta piloto de copolímero isooctilacrilato/acrilamida 155 kg de isooctilacrilato, 11,6 kg de acrilamida, 209,1 kg acetato de etilo y 23,2 kg metanol se cargaron en un reactor seco y limpio. Se aplicó agitación media. El lote fue desoxigenado con nitrógeno mientras se calentaba hasta una temperatura de inducción de 55 °C. 114 g Lucidol™ 70 iniciador (de Pennwalt Corp.) mezclado con 2,3 kg de acetato de etilo se cargó en el reactor. La temperatura se mantuvo a 55 °C durante toda la reacción. Después de 5,5 horas de tiempo de reacción, 114 g Lucidol™ 70 mezclado con 2,3 kg acetato de etilo se cargaron al reactor. Después de 9.0 horas de tiempo de reacción, un iniciador 114 g Lucidol™ 70 adicional mezclado con 2,3 kg de acetato de etilo se cargaron al reactor. La reacción se continuó hasta que el porcentaje de conversión fue mayor a 98% según se midió por evaluación cromatográfica en gas de la concentración de monómero residual. La solución de polímero resultante se diluyó hasta sólidos al 25-28% con acetato de etilo/metanol (90/10) y tuvo una viscosidad Brookfield medida de 17.000-21.000 centiposies utilizando husillo # 4 a 12 rpm. El polímero tuvo una viscosidad inherente medida de 1,3-1,4 dl/g en acetato de etilo.
Se encontró que el procedimiento antes mencionado suministró un adhesivo sensible a la presión que es equivalente en la práctica de la presente invención a un adhesivo sensible a la presión preparado de acuerdo con el Método de Preparación 1.
Una solución de sólidos al 25-30% de copolímero adhesivo de acrilato isooctilo : acrilamida (93:7) recubrió un revestimiento de liberación de dos lados utilizando un recubridor de cuchilla y un recubrimiento de 0,5 mm de espesor. El laminado revestido de adhesivo se secó primero a 82°C durante 3 minutos y luego a 116 °C durante 3 minutos. El revestimiento adhesivo seco fue luego desprendido del revestimiento de liberación y colocado en una botella de vidrio. El anterior procedimiento produce una reducción en la cantidad de cualquier monómero residual en el copolímero adhesivo .
MÉTODO DE PREPARACIÓN 3 Preparación de copolímero acrilato de isooctilo:acrilamida: acetato de vinilo (75:5:20) El acrilato del Método de Preparación 1 anterior, 8,0 g acrilamida, 32,0 acetato de vinilo, 0,32 g peróxido de benzoilo, 216,0 g acetato de etilo y 24,0 g alcohol metilo. El polímero resultante se diluyó con mezcla de acetato de etilo/alcohol metilo hasta 21,52% sólidos. El polímero adhesivo tuvo una viscosidad inherente medida de 140 dl/g en acetato de etilo a una concentración de 0,15 g/dl . Su viscosidad Brookfield fue de 2.300 centipoise.
MÉTODO DE PREPARACIÓN 4 Preparación de Copolímero de Acrilato de isooctilo:Acrilamida: Acetato de vinilo (75:5:20).
Se preparó una mezcla maestra combinando 621,0 g de acrilato isooctilo, 41,4 g de acrilamida, 165,6 g de acetato de vinilo, 1,656 g de 2 , 2 ' -azobis (2 , 4-dimetilpentanonitrilo) (disponible por DuPont Company como Vazo.TM.52), 884,52 g de acetato de etilo y 87,48 g de metanol . Una porción de 400 g de la solución resultante se colocó en una botella de cuarzo ámbar. La botella se purgó durante dos minutos con nitrógeno a un caudal de un litro por minuto. La botella se selló y se colocó en un baño de agua giratorio a 45 °C durante veinticuatro horas para efectuar la polimerización esencialmente completa. El copolímero se diluyó con 250 g de acetato de etilo/metanol (90/10) hasta 26,05% sólidos y tuvo una viscosidad inherente medida de 1,27 dl/g en acetato de etilo a una concentración de 0,15g/dl. Su viscosidad de Brookfield fue de 5580 centipoise.
Ejemplo 1 Una crema de acuerdo con la presente invención se pre aró a partir de los siguientes ingredientes: Los materiales listados anteriormente se combinaron de acuerdo con los siguientes procedimientos: La glicerina, metilparaben, propilparaben y agua se pesaron en un matraz de vidrio de 4 litros que luego se calentó sobre una placa caliente con agitación hasta que los parabenos, ácido isosteárico y 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] - quinolin- -amina se pesaron en un matraz de acero inoxidable de 8 litros y se calentó en una placa caliente hasta que la amina estuvo en solución (la temperatura alcanzada fue 69°C) . El alcohol bencilo, alcohol cetilo, alcohol estearilo, polisorbato 60 y el monoestearato de sorbitan se agregaron a la solución de ácido isosteárico y se calentó sobre una placa caliente h asta que todo el material se disolvió (la temperatura alcanzada fue 75°C) . Con ambas fases a aproximadamente la misma temperatura (65°-75°C), la fase de agua se agregó a la fase de aceite. La mezcla se mezcló con un homogenizador durante 13 minutos y luego se colocó en un baño de agua fría y se mezcló con un propulsor de 3 pulgadas durante 40 minutos (la temperatura fue 29°C) . La crema resultante se colocó en jarras de vidrio.
Ejemplos 2-9 Con el uso del método general del Ejemplo 1, se preparan las formulaciones de crema mostradas en las Tablas Tabla 1 % en peso Ejemplo 5 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Fase de aceite 1 -isobutil- 1 H-imidazo-[4,5c]quinoIin-4- 1,0 1.0 1 ,0 1 ,0 amina Ácido isosteárico 10,0 10,0 5,0 5,0 Alcohol de bencilo 20 Alcohol de cetilo 1,7 Alcohol de estearilo 2,3 Alcohol de cetearilo 6,0 6,0 6,0 Polisorbato 60 2,55 2,55 2,55 2,55 Monoestearato de sorbitán 0,45 0,45 0,45 0,45 BrijTM 30a 10,0 Fase acuosa Glicerina 2,0 2,0 2,0 2,0 Metilparabeno 0,2 0,2 0,2 0,2 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 Agua purificada 77,78 77,78 82,78 72,78 Brij 30 (polioxietilen (4) lauriléter) se encuentra disponible de ICI Americas, Inc. a Brij 30 (lauriléter de polioxietileno (4)) se encuentra disponible de ICI Americas, Inc.
Ejemplo 10 Una crema de acuerdo con la presente invención se prepara a partir de los ingredientes indicados en la siguiente Tabla 3 : Tabla 3 a Witconol 14 (oleato de poliglicerilo) se encuentra disponible de Witco Chemical Corp. Organice División b Veegum™ K (silicato de aluminio de magnesio coloidal) se encuentra disponible de R. T. Vanderbilt Company Inc.
Los materiales mencionados precedentemente se combinaron de acuerdo con el siguiente procedimiento: En un jarro de vidrio, se pesaron la 1-isobutil-lH- imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina y el ácido isoesteárico y se calentaron con agitación ocasional hasta que se disolvió la amina (la temperatura alcanzó 68°C) . A esta solución, se agregaron petrolato, aceite mineral, estearato de aluminio, alcohol de cetilo, Witconol™ 14, lanolina acetilada y propilparabeno. La mezcla se calentó hasta 75°C. En un vaso de precipitación separado, se combinaron el metilparabeno y el agua y se calentaron hasta que se disolvió el parabeno (la temperatura alcanzó 61°C.) . Se agregó el Veegum™ K a la solución acuosa y se calentó a 75 °C durante 30 minutos mientras se mezclaba con un homogenizador . Con ambas fases a 75°C, la fase acuosa se agregó lentamente a la fase de aceite mientras se mezclaba con un homogenizador. La mezcla se continuó durante 30 minutos manteniendo la temperatura a aproximadamente 80°C. El jarro se tapó luego y se dejó enfriar la formulación.
Ejemplo 11 Un ungüento de acuerdo con la presente invención se prepara a partir de los ingredientes indicados en la siguiente Tabla 4 : Tabla 4 Los materiales mencionados anteriormente se combinaron de acuerdo con el siguiente procedimiento: La 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina y el ácido esteárico se colocaron en un jarro de vidrio y se calentaron hasta que se disolvió la amina. Se agregaron los ingredientes restantes y la mezcla resultante se calentó hasta 65 °C y se mezcaron mientras se permitió enfriar hasta la temperatura ambiente .
Ejemplo 12 El procedimiento general del Ejemplo 11, se prepara un ungüento que contiene los ingredientes mencionados en la siguiente Tabla 5.
Tabla 5 Ejemplos 13-15 Las cremas de la presente invención se preparan con los ingredientes mostrados en la Tabla 6. El Ejemplo 1, excepto que se utilizó alcohol de bencilo con el ácido isosteárico para disolver la 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5- c] quinolin-4 -amina .
Tabla 6 Ejemplo 13 Ejemplo 14 Ejemplo 15 Cantidad % Cantidad % Cantidad % Fase de aceite en peso en peso en peso 1 -isobutil-lH-imidazo[4,5- 50 5,0 4,85 c]quinolin-4-amina Ácido isosteárico 25,0 25,0 24,3 Alcohol de bencilo 2,0 2,0 1 ,94 Alcohol de cetilo 2,2 2,2 1 , 16 Alcohol de estearilo 3,1 3,1 1 ,75 Petrolato 3,0 2,91 Polisorbato 60 3,4 3,4 4,13 Monoestearato de sorbitán 0,6 0,6 0,73 Ácido esteárico 9,71 Fase acuosa Glicerina 2,0 2,0 1,94 Metilparabeno 0,2 0,2 0,19 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 Ejemplo 16 Una crema de acuerdo con la presente invención prepara a partir de los ingredientes indicados siguiente Tabla 7 : Tabla 7 combinan de acuerdo con el siguiente procedimiento: El ácido isosteárico y 0,8 g de 1-isobutil-lH imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina o 1- (2-metilpropil) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina se combinaron en un jarro de vidrio y se calentaron con agitación hasta que se disolvió la amina. Se agregaron a esta solución, los ingredientes de la fase oleosa restante y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 70 °C. Los ingredientes de la fase acuosa se pesaron en un vaso de precipitación separado y se calentaron bajo agitación hasta que la amina y los parabenos se disolvieron. Con ambas fases a aproximadamente 70 °C, se agregó la fase de agua a la fase de aceite y se mezcló con un propulsor hasta que la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente .
Ejemplo 17 Una mezcla de 5,9415 g de la 93:7 del copolímero adhesivo de isooctil acrilato : acrilamida preparada en el Método Preparativo 2 mencionado anteriormente, 1,5126 g de ácido isosteárico, 2,0075 g de oleato de etilo, 0,3021 g de monolaurato de glicerilo, 0,2936 de 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina (micronizada) y 23,7 g de 90:10 de acetato de etilosmetanol se colocó en un jarro de vidrio pequeño. El jarro se colocó sobre un batidor horizontal y se batió a temperatura ambiente durante 13 horas. La formulación se enfrió a un grosor de 20 mils sobre un laminador Daubert 164Z 5 mil. El laminado se secó en horno durante 3 minutos a 105 °F, durante 2 minutos a 185 °F, y durante 2 minutos a 210 °F. El recubrimiento adhesivo resultante contenía 59,1 por ciento de copolímero adhesivo de acrilato de isooctilo: acilamida 93:7, 15,0 por ciento de ácido isosteárico, 20,0 por ciento de oletao de etilo, 3,0 por ciento de monolaurato de glicerilo y 2,9 por ciento de 1-isobutil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4 -amina . El material se laminó luego con un refuerzo de polietileno de baja densidad 3 mil y se cortó en una matriz en parches de 2,056 cm sup2.
Ejemplos 18-20 Materiales de lámina recubierta con adhesivo sensible a la presión preparados con 1-isobutil-lJí-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina no micronizada.
Con el método general del Ejemplo 17, se preparan las formulaciones mostradas a continuación. Se utilizó 1- isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina o l-(2-metilpropil) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina que se había triturado con un mortero y una mano de mortero. El adhesivo fue el copolímero de acrilato de isooctilo : acrilamida 93:7 preparado en el Método Preparativo 1 explicado precedentemente. El solvente fue 90_10 de acetato de etilo : metanol . Todas las formulaciones en la siguiente Tabla 8 se mezclaron a temperatura ambiente.
Tabla 8 Ejemplo 18 Ejemplo 19 Ejemplo 20 1 -isobutil- lH-imidazo[4,5- 5,0 3,0 3,0 c]quinolin-4-amina Oleato de etilo 5,1 5,0 8,0 Acido isosteárico 10,0 10,0 6,0 Ácido oleico 20,0 20,0 13,0 Monolaurato de glicerilo 1 ,5 1 ,5 1 ,5 ?,?-dimetildodecilamina 1,0 1,1 3,0 Adhesivo N-óxido 57,4 59,3 65,4 Ejemplo 21 Se prepara una formulación con los mismos componentes en las mismas proporciones que en el Ejemplo 18 con un método diferente. La 1-isobutil-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina se combinó con los ácidos oleico e isosteárico y se batieron a 40 °C hasta que se completó la disolución de la l-isobutil-lfí-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina o 1- (2 -metilpropil) - lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina . Los ingredientes restantes se agregaron y batieron a 40 °C durante 72 horas. Se prepararon parches de 2,056 cm. sup2 mediante el método general del Ejemplo 17.
Ejemplo 22 Se prepara una mezcla de 2,4734 g de l-isobutil-lH- imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -1H- imidazo [ , 5-c] quinolin-4 -amina, 3,3315 g de ácido isosteárico y 6,6763 g de ácido oleico. A 1,8738 g de la mezcla mencionada anteriormente, se agregaron 2,8750 g del copolímero adhesivo de acrilato de isooctilo : acrilamida 93:7 preparado en el Método Preparativo 2 explicado anteriormente, 02548 g de oleato de etilo, 0,0510 g de N,N-dimetildodecilamina-N-óxido, 0,0820 g de monolaurato de glicerilo (de Lauricidin, Inc.) y 14,0457 g de 90:10 de acetato de etilo/metanol . Éstos se batieron durante 30 horas a temperatura ambiente sobre un batidor horizontal. Se prepararon entonces parches transdérmicos generalmente de acuerdo con los procedimientos del Ej emplo 17 .
Ejemplo 23 Formulaciones de crema farmacéutica tópica de Imiquimod Las cremas se preparan de acuerdo con la presente invención con los ingredientes mostrados en este Ej emplo 23 .
Los materiales mencionados a continuación en este Ejemplo 23 se combinan de acuerdo con el siguiente procedimiento para preparar formulaciones en crema en la siguiente Tabla 9 de este Ejemplo 23: Tabla 9. Formulaciones de imiquimod de menor concentración en la dosis Excipientes %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p Formulación 1 2 3 4 5 6 Ácido graso* 15,00 15,00 15,00 20,00 15,00 20,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 Alcohol de estcarilo 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 Petrolato blanco 1,00 3,00 2,00 3,00 6,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,40 3,40 3,40 3,00 3,00 Monoestearato de sorbitán 0,60 0,60 0,60 0,60 1 ,00 1,00 Glicerína 2,00 2,00 5,00 2,00 5,00 3,00 Goma de xantán 0,50 0,50 0,50 0,50 0,75 0:75 Agua purificada 68,98 66,98 64,98 61,98 60,73 60,73 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 1 ,00 1 ,00 1,00 1 ,00 1,00 1,00 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 7 8 9 10 1 1 12 Acido graso* 15,00 15,00 15,00 25,00 18,0 25,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,70 Alcohol de estearilo 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,80 Petrolato blanco 3,00 6,00 6,00 3,00 5,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,40 3,00 3,40 3,00 3,40 Sorbitán Monoestearato 0,60 0,60 1 ,00 0,50 1,00 0,60 Gl ¡cerina 2,00 5,00 5,00 2,00 5,00 2,00 Goma de xantán 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 Agua purificada 66,98 60,98 60,98 57,08 58,98 55,78 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0:02 0,02 0,02 Imiquimod 1,00 1,00 1,00 1 ,00 1,00 1 ,00 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 13 14 15 16 17 18 Ácido graso* 25,00 15,00 20,00 20,00 20,00 20,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,00 2,20 2,20 2,20 2,20 Alcohol de estearilo 3,10 2,00 3,10 3,10 3,10 3,10 Petrolato blanco 3,00 3,40 5,00 3,00 5,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,80 3,40 3,40 3,40 3,40 Monoestearato de 0,60 0,2 0,60 0,60 0,60 0,60 sorbitán Glicerina 2,00 3,00· 2,00 5,00 5,00 2,00 Goma de xantán 1,00 0,30 0,50 0,50 0,50 0,50 Agua purificada 56,48 67,08 59,98 58,98 56,98 61,98 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0:20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 1,00 1 ,00 1,00 1,00 1 ,00 1,00 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 19 20 21 22 23 24 Ácido graso* 15,00 15,00 15,00 20,00 15,00 20,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 Alcohol de estearilo 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 Petrolato blanco 1,00 3,00 2,00 3,00 6,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,40 3,40 3,40 3,00 3,00 Monoestearato de 0,60 0,60 0,60 0,60 1 ,00 1,00 sorbitán Glicerina 2,00 2,00 5,00 2,00 5,00 3,00 Goma de xantán 0,50 0,50 0,50 0,50 0,75 0,75 Agua purificada 68,73 66,73 64,73 61,73 60,48 60,48 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Itniquimod 1 ,25 1,25 1 ,25 1 ,25 1 ,25 1 ,25 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 37 38 39 40 41 42 Ácido graso* 15,00 15,00 15,00 20,00 15,00 20,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 Alcohol de estearilo 3,10 3,10 3,10· 3,10 3,10 3,10 Petrolato blanco 1,00 3,00 2,00 3,00 6,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,40 3,40 3,40 3,00 3,00 Monoestearato de sorbitán 0,60 0,60 0,60 0,60 1 ,00 1,00 Glicerína 2,00 2,00 5,00 2,00 5,00 3,00 Goma de xantán 0,50 0,50 0,50 0,50 0,75 0,75 Agua purificada 68,48 66,48 64,48 61 ,48 60,23 60,23 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0.Q2 0,02 0,02 Imiquimod 1 ,50 1,50 1 ,50 1 ,50 1 ,50 1,50 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 49 50 51 52 53 54 Ácido graso * 25,00 15,00 20,00 20,00 20,00 20,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,00 2,20 2,20 2,20 220 Alcohol de estearilo 3,10 2,00 3,10 3,10 3,10 3,10 Petrolato blanco 3,00 3,40 5,00 3,00 5,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,80 3,40 3,40 3,40 3,40 Monoestearato de sorbitán 0,60 0,2 0,60 0,60 0,60 0,60 Glicerína 2,00 3,00 2,00 5,00 5,00 2,00 Goma de xantán 1 ,00 0,30 0,50 0,50 0,50 0,50 Agua purificada 55,98 66,58 59,48 58,48 56,48 61 ,48 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p %p/p % p/p % p/p % p/p %p/p Formulación 61 62 63 64 65 66 Ácido graso * 15,00 15,00 15,00 25,00 18,0 25,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,70 Alcohol de estearilo 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,80 Petrolato blanco 3,00 6,00 6,00 3,00 5,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,40 3,00 3,40 3,00 3,40 Monoestearato de sorbitán 0,60 0,60, 1,00 0,50 1,00 0,60 Glicerína 2,00 5,00 5,00 2,00 5,00 2,00 Goma de xantán 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 Agua purificada 66,23 60,23 60,23 56,33 58,23 55,03 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 1 ,75 1,75 1 ,75 1 ,75 1 ,75 1 ,75 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 67 68 69 70 71 72 Ácido graso* 25,00 15,00 20,00 20,00 20,00 20,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,00 2,20 2,20 2,20 2,20 , Alcohol de estearilo 3,10 2,00 3,10 3,10 3,10 3,10 Petrolato blanco 3,00 3,40 5,00 3,00 5,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,80 3,40 3,40 3,40 3,40 Monoestearato de sorbitán 0,60 0,2 0,60 0,60 0,60 0,60 Glicerina 2,00 3,00 2,00 5,00 5,00 2,00 Goma de xantán 1,00 0,30 0,50 0,50 0,50 0,50 Agua purificada 55,73 66,33 59,23 58,23 56,23 61,23 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 1 ,75 1 ,75 1,75 1,75 1,75 1,75 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 79 80 81 82 83 84 Ácido graso* 10,00 12,50 25,00 10,00 15,00 25,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,20 2,70 4,00 4,00 2,70 Alcohol de estearilo 3,10 3,10 3,80 2,00 200 3,80 Petrolato blanco 5,00 5,00 3,00 3,40 2,80 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,40 3,40 3,80 3,00 3,40 Monoestearato de sorbitán 0,60 0,60 0,60 1 ,00 1 ,00 , 0,60 Glicerina 5,00 5,00 2:00 1 ,00 3,00 2,00 Goma de xantán 0,50 0,50 0,50 0,30 0,70 0,50 Agua purificada 65,98 63,48 54,78 70,28 64,28 54,78 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 200 2,00 2,00 etilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 91 92 93 94 95 96 Ácido graso* 15,00 12,50 25,00 15,00 10,00 20,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,20 2,20 2,00 2,00 2,20 Alcohol de esteanlo 3,10 3,10 3,10 2,00 2,40 3,10 Petrolato blanco 6,00 5,00 3,00 3,40 2,80 3,00 Polisorbato 60 3,00 3,00 3,40 3,80 3,80 3,00 Monoestearato de sorbitán 1 ,00 1,00 0,60 0,20 1,00 1 ,00 Glicerina 5,00 5,00 200 3,00 3,00 3,00 Goma de xantán 1 ,00 0,50 1,00 0,30 0,30 0,75 Agua purificada 60,23 63,23 55,23 66,83 70,23 59,48 Alcohol de bencilo 1,00 2,00 2,00 1 ,00 2,00 2,00 etilparabeno 0,20 0,20 , 0,20 0,20 0:20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 , 0,02 0,02 lniiquimod 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes %p/p %p/p %p/p %p/p .%p/p %p/p Formulación 109 1 10 1 1 1 1 12 1 13 1 14 Ácido graso* 15,00 15,00 15,00 20,00 15,00 20,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 Alcohol de estearilo 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 Petrolato blanco 2,50 3,00 2,00 3,00 6,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,40 3,40 3,40 3,00 3,00 Monoestearato de sorbitán 0,60 0,60 0,60 0,60 1 ,00 1 ,00 Glicenna 2,00 2,00 5,00 200 5,00 3,00 Goma de xantán 0,50 0,50 0,50 0,50 0,75 0,75 Agua purificada 65,98 65,48 63,48 60,48 59,23 59,23 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00, 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 , 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 121 122 123 124 125 126 Ácido graso* 25.00 15.00 20.00 20.00 20.00 20.00 Alcohol de cetilo 2.20 2.00 2.20 2.20 2.20 2.20 Alcohol de estearilo 3.10 2.00 3.10 3.10 3.10 3.10 Petrolato blanco 3.00 3.40 5.00 3.00 5.00 3.00 Polysorbato 60 . 3.40 3.80 3.40 3.40 3.40 3.40 Monoestearato de sorbitán 0.60 0.2 0.60 0.60 0.60 0.60 Glicerina 2.00 3.00 2.00 5.00 5.00 2.00 Goma de xantán 1.00 0.30 0.50 0.50 0.50 0.50 Agua purificada 54.98 65.58 58.48 57.48 55.48 60.48 Alcohol de bencilo 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 Metilparabeno 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 Propilparabeno 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 Imiquimod 2.50 2.50 . 2.50 2.50 2.50 2.50 Total 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 Excipientes % p/p %p/p %p/p % p/p %wlw % p/p Formulación 133 134 135 136 137 138 Ácido graso* 15,00 18,00 15,00 20,00 12,50 25,00 Alcohol de cetilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,20 2,70 Alcohol de esteanlo 2,00 2,00 2,40 2,40 3,10 3,80 Petrolato blanco 3,40 2,80 3,40 2,S0 5,00 3,00 Polisorbato 60 3,00 3,S0 3,00 3,00 3,40 3,40 Monoestearato de sorbitán 1,00 1,00 0,20 0,20 0,60 0,60 Glicerina 3,00 2,00 1,00 3,00 6,00 2,00 Goma de xantán 0,30 0,70 0,70 0,30 ' 0,50 0,50 Agua purificada 65,08 62,48 67,08 61, OS 61,48 53,78 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00, ,2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 3,00 3,00 3,00 3,00 300 3,00 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 139 140 141 142 143 144 Ácido graso* 25,00 15,00 20,00 20,00 20,00 20,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,00 2,20 2,20 2,20 2,20 Alcohol de estearilo 3,10 2,00 3,10, 3,10 3,10 3,10 Petrolato blanco 3,00 3,40 5,00 3,00 5,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,80 3,40 3,40 3,40 3,40 Monoestearato de sorbitán 0,60 0,2 0,60 0,60 0,60 0,60 Glicerína 2,00 300 2,00 5,00 5,00 2,00 Goma de xantán 1 ,00 0,30 0,50 0,50 0,50 0,50 Agua purificada 54,48 65,08 57,98 56,98 54,98 59,98 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 151 152 153 154 155 156 Ácido graso* 15,00 20,00 15,00 20,00 10,00 25,00 Alcohol de cetilo 2,00 2,00 4,00 4,00 2,20 2,70 Alcohol de estearilo 2,00 2,40 2,40 2,40 3,10 3,80 Petrolato blanco 3,40 2,80 2,50 3,40 5,00 3,00 Polisorbato 60 3,00 3,00 3,00 3,80 3,40 3,40 Monoestearato de sorbitán 0,60 1,00 0,20 1,00 1,00 0,60 Glicerína 3,00 3,00 1,00 3,00 5,00 2,00 Goma de xantán 0,30 0,30 0,30 0,70 0,50 0,50 Agua purificada 64,83 60,83 65,33 57,23 64,73 53,53 Alcohol de bencilo 2,00 2,00, 2,00 1 ,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20· 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 3,25 3,25 3,25 3,25 3,25 3,25 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 169 170 171 172 173 174 Ácido graso* 15:00 10,00 12,50 19,00 20,00 25,00 Alcohol de cetilo 2,00 2,20 2,20 2,20 2,20 2,70 Alcohol de esteanlo 2,40 3,10 3, 10 3,10 3,10 3,80 Petrolato blanco 3,40 5,00 5,00 3,00 3,00 3,00 Polisorbato 60 3,00 3,40 4,00 3,40 3,40 3,40 Monoestearato de sorbitán 0,20 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 Glicerína 1,00 4,00 5,00 2,00 6,00 2,00 Goma de xantán 0,70 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 Agua purificada 66,58 65,48 61,38 60,48 56,48 53,28 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 ,2,00 2,00 1 ,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 3,50 , 3,50 3,50 3,50 3,50 3,50 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p %p/p %p/p %plp % p/p %p/p Formulación 181 182 183 184 185 186 Ácido graso* 20,00 20,00 25,00 18,75 20,00 21,25 Alcohol de cetilo 4,00 2,20 2,20 220 2,20 2,20 Alcohol de estearilo 2,40 3,10 3,10 3,10 3,10 , 3,10 Petrolato blanco 2,80 3,00 , 3,00 5,00 5,00 3,75 Polisorbato 60 3,00 3,40 3,40 3,00 3,40 3,40 Monoestearato de sorbitán 1,00 0,60 0,60 1 ,00 0,60 0,60 Glicerína 1 ,00 2,00 2,00 5,00 5,00 5,00 Goma de xantán 0,30 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 Agua purificada 64,53 59,23 54,23 55,48 54,23 54,23 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 199 200 201 202 203 204 Ácido graso* 20,00 25,00 22,50 20,00 20,00 22,50 Alcohol de cetilo 2,20 2,70 2,20 4,00 2,20 2,20 Alcohol de estearilo 3,10 3,80, 3,10 2,40 3.10 3,10 Petrolato blanco 6,00 3,00 3,00 3,40 5,00 4,00 Polisorbato 60 3,00 3,40 3,40 3,80 3,40 3,40 Monoestearato de sorbitán 1 ,00 0,60 0,60 1,00 0,60 0,60 Glicerina 5,00 2,00 2,00 3,00 2,00 2,00 Goma de xantán 0,50 0,50 1,00 0,70 0,50 0,50 Agua purificada 52,98 52,78 55,98 55,48 56.98 55,48 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20,'- 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 4,00 4,00 4,00 ,4,00 4,00 4,00 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 21 1 212 213 214 215 216 Ácido graso* 25,00 15,00 20,00 20,00 20,00 20,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,00 2,20 2,20 2,20 2,20 Alcohol de estearilo 3,10 2,00 3.10 3,10 3,10 3,10 Petrolato blanco 3,00 340 5,00 3,00 5,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,80 3,40 3,40 3,40 3,40 Monoestearato de sorbitán 0,60 0,2 0,60 0,60 0,60 0,60 Glicerina 2,00 3,00 2,00 5,00 5,00 2,00 Goma de xantán 1 ,00 0,30 0,50 0,50 0,50 0,50 Agua purificada 5348 64,08 56,98 55,98 53,98 58,98 Alcohol de benciio 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 223 224 225 226 227 228 Ácido graso* 15,00 15,00 15,00 25,00 18,0 25,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,70 Alcohol de estearilo 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,80 Petrolato blanco 3,00 6,00 6,00 3,00 5,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,40 3,00 3,40 3,00 3,40 Monoestearato de sorbitán 0,60 0,60 1,00 0,50 1,00 0,60 Glicerina 2,00 5,00 5,00 2,00 5,00 2,00 Goma de xantán 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 Agua purificada 63,73 57,73 57,73 53,83 55,73 52,53 Alcohol de benciio 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 4,25 4,25 4,25 4,25 4,25 4,25 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Excipientes % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Formulación 229 230 231 232 233 234 Ácido graso* 25,00 15,00 20,00 2000 20,0 20,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,00 2,20 2,20 2,20 2,20 Alcohol de estearilo 3,10 2,00 3,10 3,10 3,10 3,10 Petrolato blanco 3,00 3,40 5,00 3,00 5,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,80 3,40 3,40 3,40· 3,40 Monoestearato de sorbitan 0,60 0,20 0,60 0,60 0,60 0,60 Glicerina 2,00 , 3,00 2,00 5,00 5,00 2,00 Goma de xantán 1,00 0,30 0,50 0,50 0,50 0,50 Agua purificada 53,23 63,83 56,73 55,73 53,73 58,73 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 020 0,20 0,20 0,20 Pronilnarabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 4,25 4,25 4,25 4,25 4,25 4,25 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 *E1 ácido graso referenciado en esta Tabla 9 puede ser, por ejemplo, ácido linoleico (la) , ácido esteárico (sa) , ácido palmítico (pa) , ácido isosteárico (isa) , ácido oleico no refinado (uoa) , ácido oleico refinado, como, por ejemplo, ácido oleico súper refinado (roa), o sus mezclas.
El área de trabajo, todos los recipientes y el equipo se limpian inicialmente antes de comenzar la preparación. Se colocan sobre una balanza un contenedor de vidrio de 2 L y un agitador de paleta y se registra el peso.
La paleta se retira luego del recipiente. El ácido isosteárico y el alcohol de bencilo se pesan directamente sobre el contenedor de vidrio de 2 L. El imiquimod se pesa luego en el contenedor de vidrio de 2 L y se utiliza una espátula para asegurarse de que el imiquimod se humedezca con la mezcla de ácido isosteárico y alcohol de bencilo. El contenedor de 2 L se calienta luego en un baño de agua hasta aproximadamente 55 + 5°C mientras se agita con un mezclador Heidolph (Observación: Se coloca una hoja de aluminio alrededor de la parte superior del recipiente y la paleta para que limitar la evaporación del mezclador) . La solución se inspecciona visualmente para confirmar que el imiquimod se haya disuelto completamente antes de mezclar con alcohol de cetilo, alcohol de estearilo, petrolato blanco, polisorbato 60 y monoestearato de sorbitán. Posteriormente. El alcohol de cetilo, el alcohol de estearilo, el petrolato blanco, el polisorbato 60 y el monoestearato de sorbitán se pesan directamente en el contenedor de 2 L y se continúa la mezcla a aproximadamente 55 + 5°C hasta que la fase oleosa se halle completamente en solución. En forma separada, se colocan aproximadamente 2 L de agua en un vaso de precipitación y se calientan hasta 55 + 5°C mientras se agita con un pistón magnético. Brevemente, se transfieren aproximadamente 500 mi del agua calentada a un vaso de precipitación de 1 L y se colocan en el baño de agua mantenida a aproximadamente 55 + 5°C. La mitad de la cantidad de glicerina requerida para la formulación final se pesa luego en el vaso de precipitación junto con la cantidad total de metilparabeno y propilparabeno al agua (donde tanto el metil como el propilparabeno se pesan primero en botes de pesaje, se utiliza una pipeta para retirar una porción del agua calentada a fin de lavar los botes de pesaje y asegurar la transferencia total del propil y el metilparabeno a la fase acuosa) . La mezcla se agita continuamente hasta aproximadamente 55 + 5°C (ésta es la fase acuosa) . La glicerina restante se agrega luego a un matraz de 28 mi y se agrega la goma de xantán y se mezcla con un mezclador de sobrecarga pequeño (IKA®-Werke Lab Egg) con un accesorio de paleta durante aproximadamente 10 min. La mezcla de glicerina y xantán se agrega lentamente luego en el vórtice de la fase acuosa y se utiliza otra fracción de aproximadamente 20 mi de agua calentada para enjuagar el recipiente en la fase de agua a fin de asegurar la transferencia completa. Posteriormente, se calienta la fase de agua y se mezcla a aproximadamente 55 + 5°C hasta que la mezcla de goma de xantán se encuentra dispersada en forma completa y pareja en la fase acuosa. Las temperaturas de la fase de agua y la fase de aceite se mantienen ambas a aproximadamente 55 + 5°C. La fase acuosa se transfiere luego a la fase de aceite y se aumenta la velocidad del mezclador Heidolph durante la adición. La mezcla se homogeniza luego a alta velocidad durante aproximadamente 3 min y se transfiere inmediatamente de regreso a la mezcla del Heidolph. Sin embargo, el contenido de la muestra homogenizada, aproximadamente 2 L, se mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente y se deja enfriar hasta aproximadamente 35 °C. El contenedor, el contenido y la paleta del mezclador de sobrecarga se vuelven a pesar y el peso de la paleta y del vaso de precipitación de 2 L, de acuerdo con lo determinado anteriormente, se restan a los efectos de determinar el peso total de la formulación restante. El peso total (aproximadamente 1 Kg) de la crema se conforma para pesar con el agua calentada (Observación: el agua evaporada durante el calentamiento, que necesita ser corregida en este punto) . La mezcla se transfiere luego nuevamente al mezclador Heidolph a aproximadamente la temperatura ambiente y se mezcla hasta que la temperatura de la formulación sea inferior a aproximadamente 28 "C. La tapa del contenedor se coloca luego sobre el recipiente y se almacena a temperatura ambiente.
Se cree que las formulaciones de menor concentración en la dosis de este ejemplo 23 son estables y concuerdan con las especificaciones para la crema de imiquimod 5% Aldara ® disponible en el comercio. Con mayor preferencia, se cree que las formulaciones de dosis bajas de este Ejemplo 23, especialmente aquellas formulaciones de menor concentración en la dosis donde el vehículo comprende un ácido isosteárico como ácido graso, poseen lo siguiente: (1) Estabilidad. Las formulaciones de imiquimod de la presente invención, cuando se miden en HPLC a 25°C/60% HR, 30°C/65% de HR y 40°C/75% de HR durante uno, dos, tres y seis meses, demuestran una estabilidad concordante con la crema imiquimod 5% Aldara®. (2) Productos de degradación. No se detecta ningún producto de degradación en las formulaciones de la presente invención, a sus temperaturas de almacenamiento recomendadas actuales de aproximadamente 4-25°C. Además, no existen productos de degradación detectados a ninguna de las temperaturas o puntos de tiempo mencionados en el ítem "Estabilidad" precedente, cuando se analizan a aproximadamente 318 nm. (3) Homogeneidad. La cantidad de imiquimod que se recupera de las formulaciones a cualquiera de las temperaturas mencionadas anteriormente y los puntos de tiempo se encuentra entre aproximadamente 90 a aproximadamente 110% p/p, con lo cual demuestra una buena homogeneidad . (4) Contenido de alcohol de bencilo. Las formulaciones de la presente invención se encuentran también dentro de las especificaciones para la crema de imiquimod al 5% Aldara®, es decir, entre 1,0% p/p y 2,1% p/p, a cualquiera de las temperaturas mencionadas anteriormente y los puntos de tiempo en cuanto al contenido de alcohol de bencilo . (5) Estabilidad microscópica. No existe ningún cambio en el tamaño de partícula y no se detecta ningún cristal en las formulaciones de la presente invención cuando se almacenan a 25°C/60% de HR y se analizan durante un período de seis meses; (6) Estabilidad macroscópica. No existen cambios físicos obvios en las formulaciones de la presente invención cuando se almacenan a 25°C/60% de HR y se analizan durante un período de seis meses. (7) Viscosidad. Las formulaciones de la presente invención se encuentran dentro del rango de las especificaciones para la crema de imiquimod al 5% Aldara®, es decir entre 2000 cPs y 35.000 cPs, cuando se almacenan a 25°C/60 de HR y se analizan durante un período de seis meses; estabilidad de pH. Las formulaciones de la presente invención se hallan en el rango de las especificaciones para la crema de imiquimod al 5% Aldara®, es decir entre un pH 4,0 y un pH 5,5 cuando se almacenan a 25°C/60% de HR, y se analizan durante un período de seis meses; (8) Prueba de eficacia conservante ("PET", por sus iniciales en inglés) . Las formulaciones de la presente invención muestran reducciones suficientes en los conteos de unidades de formación de colonias para cada uno de los organismos con los cuales se inoculan las formulaciones, es decir, S. aureus, E. coli, Ps . Aeruginosa, C. albicans, y A. niger, a 2-8°C y 40°C durante un período de prueba de 28 días y cumplen con los requisitos especificados tanto en la USP como en la EP. (9) Liberación in vi tro de imiquimod. La crema de imiquimod al 5% Aldara® libera cantidades mayores estadísticamente significativas de imiquimod (p<0,05) durante un período de tiempo de 3 horas en comparación con las formulaciones de menor concentración en la dosis de la presente invención a través de una membrana sintética, por ejemplo, una película de polietileno microporosa 3 Nro. 9711 CoTran™. No existe ninguna diferencia estadística (p<0,05) en la cantidad acumulativa de imiquimod que es liberada de cualquiera de las formulaciones de imiquimod de 3,75% p/p. No existe ninguna diferencia estadística (p<0,05) en la cantidad acumulativa de imiquimod que es liberada de cualquiera de las formulaciones de imiquimod de 2,5% p/p. La crema de imiquimod al 5% Aldara® también libera estadísticamente de manera significativa (p<0,05) imiquimod a una mayor velocidad durante un período de 3 horas en comparación con las formulaciones de menor concentración en la dosis de la presente invención a través de una membrana sintética, por ejemplo, una película de polietileno microporosa 3M Nro. 9711 CoTran . No existe ninguna diferencia estadística (p<0,05) en las velocidades de liberación de imiquimod para cualquiera de las formulaciones de imiquimod de 3,75% p/p. No existe ninguna diferencia estadística (p<0,05) en las velocidades de liberación de imiquimod para cualquiera de las formulaciones de imiquimod de 2,5% p/p. Por ende, cuando mayor es la cantidad de imiquimod en una formulación, más rápida es la liberación y mayor es la cantidad total de imiquimod liberada de dicha formulación de tal manera que la cantidad y la velocidad de liberación de imiquimod dependen de la concentración y las velocidades y cantidades de liberación de imiquimod de las formulaciones de la presente invención son lineales y de dosis proporcionadas respecto de la crema de imiquimod al 5% Aldara® . (10) Permeación de la piel in vitro del imiquimod (Estudio de las células de Franz) . Con respecto a los análisis estadísticos, no existen diferencias estadísticas entre las formulaciones de resistencia de dosis menores de la presente invención y la crema de imiquimod al 5% Aldara® en cuanto a la cantidad de imiquimod recuperada del fluido receptor, epidermis y dermis combinadas. No obstante, existe una dierencia proporcional a la dosis estadísticamente significativa (p<0,05) entre la cantidad de imiquimod recuperada de cada una de las matrices con respecto a la concentración de imiquimod en las formulaciones de resistencia de dosis menores de la presente invención y la crema de imiquimod al 5% Aldara® tanto para la capa córnea y no absorbida. Por lo tanto, existe una liberación lineal de la dosis entre la cantidad de imiquimod que es aplicada y recuperada en cada una de las matrices,- es decir, el fluido receptor, la dosis no absorbida, la capa córnea, la epidermis y la dermis.
El análisis estadístico A OVA a un nivel de confianza del 95% se utiliza para analizar los datos de estabilidad generados, con inclusión de los datos generados para los experimentos de permeación de la piel y la membrana .
Se cree también que las formulaciones de la presente invención, con inclusión de las formulaciones identificadas en este Ejemplo 23, poseen valores de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) entre aproximadmente 12 y 15 y, con mayor preferencia, entre aproximadamente 12,4 y aproximadamente 13,4.
I. Caracterización y prueba física Se realiza lo siguiente para la caracterización física de Isa formulaciones de imiquimod de resistencia de dosis menores, por ejemplo, las formulaciones identificadas en la Tabla 12 y en la Tabla 18, y para probar las formulaciones de imiquimod de resistencia de dosis menores, por ejemplo, las formulaciones de imiquimod identificadas en las Tablas 13-17.
(A) Método analítico - Ensayo de HPLC Se proporciona un resumen de un método de HPLC en la Tabla 10.
Tabla 10. Resumen de la metodología de HPLC HPLC 9. Waters 265 (Alliance Separations module), Water 996 (Detector de disposiciones de fotodiodos), CPU Sistema HPLC (Compaq), Software-Microsoft Windows NT Versión 4.00.1381 y software de análisis -Millenium32 Versión 4.00.00.00 Columna Supelcosil LC-B-DB (5mm, 15 x 0,46 cm) Columna Guard Supelguard LC-8-DB 2cm Detección UV a 258 nm Temperatura de la 25°C muestra Templeratura de la columna 25°C Velocidad de flujo 2 ml/min Fase móvil 72:28 acuosa:ACN (solución de TEA al 1%, sulfato de octilsodio al 0,2%, ajustado a un pH 2,0 con H3P04 Volumen de 20 µ? inyección Tiempo de corrida 12 min Lavado de la aguja 10:90 0,lN HCI:agua (B) Preparación de reactivos HPLC (1) Fase móvil: Se pesan aproximadamente 2,0 g de sulfato de octilsodio (OSS) en un vaso de precipitación grande y se mezclan con aproximadamente 990 mi de agua ultrapura Milli-Q y aproximadamente 10,0 mi de trietilamina (TEA) . La mezcla se somete a sonicación y se agita durante aproximadamente 5 min para disolver los sólidos. Se coloca luego un medidor de pH en la mezcla y se ajusta el pH de la solución de OSS/TEA hasta aproximadamente 2,0 con H3P0 concentrado, agitando continuamente durante el procedimiento de ajuste. La mezcla completa se filtra entonces a través de un filtro de 0,2 µp?. El filtrado se mezcla con acetonitrilo (grado de HPLC) en la relación de aproximadamente 72:28 de acuoso : cetonitrilo en volumen. (2) Diluyente de muestra Se mezclan juntos aproximadamente 250 mi de acetonitrilo (grado de HPLC) , aproximadamente 740 mi de agua purificada y aproximadamente 10 mi de HCl concentrado en un frasco volumétrico de 1 L. (3) Fluido receptor Se diluyen aproximadamente 100 mi de una solución de HCl 1N estandarizado disponible en el comercio hasta aproximadamente 100 mi con agua ultrapura illi-Q. (4) Estándares Se preparan los estándares del modo descripto en el ítem "Diluyente de muestra" y "Fluido receptor", para la prueba de estabilidad y el receptor para las pruebas de liberación de la membrana. Inicialmente, se prepara una solución madre de imiquimod disolviendo aproximadamente 25 mg de imiquimod en aproximadamente 50 mi de solvente (ya sea el diluyente de muestra o el fluido receptor) para proporcionar una concentración de aproximadamente 500 µg/ml en el Diluyente de muestra o Fluido receptor.
Se prepara un rango de calibración de acuerdo con la Tabla 11 para cada corrida de HPLC.
Tabla 11. Pre aración de los estándares de calibración (5) Estándar de combinación Se prepara también la siguiente solución estándar de combinación; mediante lo cual, se pesan aproximadamente 500 mg de metilparabeno y aproximadamente 50 mg de propilparabeno en un frasco volumétrico único de 250 mi y se diluyen hasta un volumen con el diluyente de muestra mencionado anteriormente, a fin de formar la solución de parabenos . Además, se pesan también aproximadamente 500 mg de imiquimod y aproximadamente 200 mg de alcohol de bencilo en un frasco volumétrico único de 100 mi y aproximadamente 10 mi de la solución de parabenos se transfieren al volumétrico de imiquimod/alcohol de bencilo que está compuesto hasta completar el volumen con diluyente y se someten a sonicación para su completa disolución. (6) Estándares de impureza Se preparan los estándares de impureza en forma separada a una concentración de aproximadamente 50 p.g/ml en el Diluyente de muestra y se analizan en cada corrida de HPLC. Los estándares de impureza que se incluyen en cada corrida de HPLC son los siguientes: • N-propil imiquimod · N-metil imiquimod • 4-hidroxi imiquimod • 4 -cloro imiquimod Tabla 12 Formulaciones de imiquimod 2,5% Formulaciones de imiquimod 3,75% 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 181 245 % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Excipientes Acido isosteárico 15 10 15 10 15 15 15 20 15 20 15 20 Alcohol de cetilo 2 4 4 2 2 4 2 2 2 2 4 4 Alcohol de esteanlo 2 2 2 2,4 2,4 2,4 2 2 2,4 2,4 2,4 2, Petrolato blanco 3,4 3,4 2,8 2,8 3,4 2,8 3,4 2,8 3,4 2,8 2,8 3,4 Polisorbato 60 3,8 3,8 3 3,8 3 3,8 3 3,8 3 3 3 3,8 Monoestearato de 0,2 1 1 1 1 0,2 1 1 0,2 0,2 1 1 sorbitán Gl ¡cerina 3 1 3 3 1 1 3 1 1 3 1 3 Goma de xantán 0,3 0,3 0,7 0,3 0,7 0,3 0,3 0,7 0,7 0,3 0,3 0,7 Agua purificada 65,58 69,78 63,78 69,98 66,78 65,78 64,33 60,73 66,33 60,33 64,53 55,73 Alcohol de bencilo 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Metilparabeno 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 Cantidad total (g) 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,0 0 Valores de HLB 14,4 12,8 12,4 12,8 12,4 14,4 12,4 12,8 14,3 14,3 12,4 12,8 En la Tabla 13, se preparan quince formulaciones de imiquimod de 2,5% p/p en lotes de 100 g. Cada una de las quince formulaciones se evalúan para determinar la apariencia macroscópica y microscópica, de acuerdo con lo expuesto de aquí en adelante.
Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 En la Tabla 16, se muestran las composiciones para las formulaciones de crema de imiquimod al 5% Aldara® y 5 crema de imiquimod al 1%. También, se muestran en la Tabla 16 cuatro formulaciones de placebo Pbol, Pbo2,Pbo3 y la formulación Pbo4.
Tabla 16 3M 257 Placebos (1%) Aldara® Formulaciones (5% Pbol Pbo2 Pbo3 Pbo4 a granel) %p/p %p/p %p/p %p/p % p/p %p/p Excipientes Ácido isosteárico 25,00 25,00 20,00 20,00 20,00 20,00 Alcohol de cetilo 2,20 2,40 2,20 2:20 2,20 2,20 Alcohol de estearílo 3,10 3,40 3,10 3,10 3,10 3,10 Petra lato blanco 3,00 3,00 5,00 3,00 5,00 3,00 Polisorbato 60 3,40 3,40 3,40 3,40 3,40 3,40 Monoestearato de 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 sorbitán Glicerína 2,00 2,00 2,00 5,00 5,00 2,00 Goma de xantán 0,50 0,50 0,60 0,60 0,50 0,50 Agua purificada 52,98 58,48 80,98 59,98 57,98 62,98 Alcohol de bencilo 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Metilparabeno 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 5,00 1,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Valores de HLP 13,37 13,37 13,37 13,37 13,37 13,37 (C) Uniformidad/Homogeneidad Siguiendo un proceso de fabricación de lotes de 1 kg de acuerdo con lo descripto en este Ejemplo 23, se retiran 3 muestras por 150 mg (parte superior, media e inferior) de cada lote a granel de 1 kg con una pipeta de desplazamiento positivo y se extraen y analizan de acuerdo con lo descripto en la sección titulada "Contenido de imiquimod" descripta a continuación.
(D) Preparación de las muestras de estabilidad Cada uno de los lotes de 1 kg se subfraccionan individualmente en 21 jarros de polvo de vidrio de 60 mi, donde: • 5 x 50 g (25°C/60%HR t= 0 h, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses) • 5 x 50 g (30°/65% de HR - t = 0 h, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses) • 5 x 50 g (40°C/75% de HR - t = 0 h, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses) · 1 x 60 g (muestra de PET, colocada a 2-8°C) • 1 x 20 g (colocada a 2-8°C) • 1 x 20 g (colocada a -20°C) • La formulación restante se divide en 3 fracciones adicionales y cada una de ellas se coloca a 25°C/60% de HR, 30°/65% de HR y 40"C/75% de HR.
Todos los lotes se caracterizan en base a los protocolos que se muestran en la sección titulada Protocolo para la evaluación de las formulaciones. Una vez retirada cada fracción de las condiciones de estabilidad relevantes en cada punto de tiempo, la fracción restante de cada muestra se coloca en una heladera a 2-8 °C para una referencia futura, si se requiriese.
Luego del punto de tiempo de estabilidad de 1 mes, se monitorea el contenido de alcohol de bencilo de las formulaciones, para todos los puntos de tiempo posteriores, las formulaciones de placebo se analizan por HPLC. Por lo tanto, no existen mediciones t = 0 para el contenido de alcohol de bencilo para las formulaciones de placebo Pbol, Pbo2 y Pbo3.
(E) Protocolo para la evaluación de las formulaciones Los protocolos que se utilizan para la evaluación de las formulaciones son las siguientes: (1) Apariencia macroscópica La apariencia macroscópica se determina mediante examinación visual de las características físicas que incluyen la apariencia y textura de cada crema. La apariencia macroscópica se realiza en cada punto de tiempo (t= 0, 1, 2, 3 y 6 meses) para las muestras de estabilidad de 25 °C, de la siguiente manera: · Con una espátula mediana Granton®», se retira una pequeña fracción de la muestra (aproximadamente 1 a 2 g) de su recipiente y se coloca sobre la superficie de una espátula grande Granton®.
• La espátula mediana Granton® se utiliza luego para suavizar la crema sobre la superficie de la paleta grande Granton®, mediante un movimiento de la espátula hacia atrás y adelante hasta que se obtiene una capá de crema visualmente uniforme sobre la paleta grande Granton®.
• Se registran las observaciones visuales de la crema, que se basan en la presencia de grumos, graduales o facilidad de esparcimiento sobre la superficie de la espátula . (2) Apariencia microscópica Las formulaciones se visualizan bajo un miscroscopio liviano (Leica DME FD 198536 Light Microscope) a fin de determinar el tamaño de partícula, la uniformidad y la ausencia de macropartículas . En cada punto de tiempo, se toman imágenes digitales de cada formulación (t = 0, 1, 2, 3 y 6 meses) para las muestras de estabilidad de 25°C, de la siguiente manera: • El microscopio se configura de manera que la cámara (cámara digital Nikkon Cool Pix 4500) se fije a la lente interna del microscopio y se coloca la 40x lente objetivo en su lugar para visualizar la muestra. Configuraciones de la cámara: Tamaño de imagen: 1280 x 960 píxeles, calidad de imagen: buena.
• Se coloca una gota pequeña de la formulación que se desea ver sobre un portaobjeto de microscopio (portaobjetos de microscopio marca Fisher, Cat. nro. 7101) con una microespátula . El portaobjeto de microscopio se cubre luego con un vidrio de recubrimiento (vidrio de recubrimiento marca Fisher, ancho: 22-32 mm, grosor: 0,13-0 , 17 mm) .
• El portaobjeto de microscopio con la formulación se coloca luego bajo el 40x objetivo. Con el botón de ajuste fino del microscopio liviano, se lleva el portaobjeto a un foco más agudo para obtener una vista clara.
• Una vez que se obtiene una vista distintiva clara, se toman fotos (ampliación x400) .
· Los tamaños de partícula de las formulaciones preparadas se determinan con una gratícula (Olympus, micromedidor de objetivo, 0,01 mm) . La uniformidad total y el tamaño de partícula se miden con la escala sobre la gratícula calibrada que se muestra en la FIG. 55. Se eligen cinco ubicaciones al azar sobrecada portaobjeto para cada formulación a los efectos de estimar la uniformidad y el tamaño de partícula. (3) Contenido de imiquimod El contenido de imiquimod de las formulaciones se mide en cada punto de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y 6 meses) para las muestras de estabilidad de 25°C y 40°C. Las muestras de estabilidad de 30°C se retiran de la cabina de estabilidad en cada punto de tiempo y se colocan a aproximadamente 2-8 °C para una referencia futura, de la siguiente manera: · Aproximadamente 150 mg de la formulación se retiran de cada muestra y se transfieren a un frasco volumétrico de 50 mi.
• Aproximadamente 30-40 mi de diluyente (alrededor de 250 m de acetonitrilo (grado de HPLC) , aproximadamente 740 mi de agua purificada y aproximadamente 10 mi de HCl concentrado se mezclan juntos en un frasco volumétrico de 1 L) se agrega luego al frasco volumétrico que contiene la fracción de la formulación.
• La muestra se mezcla en vórtice durante aproximadamente 1 min o hasta que la formulación se haya dispersado completamente en forma visible en el diluyente.
• La muestra se somete luego a sonicación durante aproximadamente 5 minutos y luego se deja enfriar hasta la temperatura ambiente.
· La muestra se rellena luego hasta alcanzar un volumen con el diluyente y se mezcla invirtiendo el frasco volumétrico .
• A este paso le sigue una filtración a través de un filtro de 0,45 mm directamente en un frasco de HPLC de 2 mi y se pliega la tapa.
• La muestra se analiza entonces sobre la HPLC con el método descripto en la Sección titulada "Método analítico Ensayo de HPLC" descripto anteriormente, con las soluciones estándar como las descriptas precedentemente en las secciones tituladas "Estándares, Estándares de combinación y Estándar de impureza. Este método también permite la detección y medición de alcohol de bencilo. (4) Sustancias relacionadas/Productos de degradación Siguiendo la extracción y el análisis, de acuerdo con lo descripto anteriormente en "Contenido de imiquimod" , se comparan los cromatogramas de cada formulación con aquellos generados para los estándares de impureza, de acuerdo con lo descripto anteriormente en "Estándares de impureza" , a los efectos de identificar si existe algún pico de degradación. Dado que los conservantes poseen tiempos de retención similares a los de los productos de degradación, se visualizan los cromatogramas a una absorbancia de longitud de onda de 318 nm, donde los conservantes no se absorben para confirmar la ausencia de productos de degradación. (5) Mediciones del pH El pH de las formulaciones se miden en cada punto de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y 6 meses) . El protocolo de medición del pH es el siguiente: · Se aplica una muestra pequeña de la formulación sobre la superficie de una tira de papel de pH (papel de pH marca Fisher:L FB33045, Rango de pH 0,5-5,5) y se esparce de manera uniforme sobre la superficie con una espátula.
• El papel de pH con la formulación sobre el mismo se deja entonces durante 10 minutos para asegurarse de que el papel no absorba la crema (lo cual se confirma por un cambio de color) .
• El pH de la formulación se determina luego al comparar el color sobre la tira de papel de pH con un rango de colores (cuadro de colores) provisto con el papel de pH marca Fisher. (6) Viscosidad de la curva de flujo (Mediciones de la reología con Bohlin CVO) La reología de las formulaciones se miden en cada punto de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y 6 meses) para las muestras de estabilidad de 25 °C. (7) Metodología de oscilación de la reología (Bohlin CVO) Los valores de cruce y G1 de las muestars de estabilidad ICH se miden para todas las muestras t=0. Véanse, por ejemplo, las Tablas 18 y 26. El punto de "cruce" es una indicación de la estructura elástica de la formulación y un punto de cruce alto indica que se requiere mayor concentración para romper la formulación, con lo cual se proporciona una indicación para una estabilidad más prolongada de las formulaciones de crema. El valor G1 es una medición de la parte elástica de la formulación, por lo cual un valor G1 alto indica una formulación más rígida que se "recupera" con mayor facilidad a partir de un esfuerzo de corte aplicado. (8) Mediciones de la viscosidad (Brookfield) La viscosidad de las formulaciones se mide en cada punto de tiempo (t= 0, 1, 2, 3, y 6 meses) para las muestras de estabilidad de 25°C. (9) Protocolo de prueba de la eficacia conservante La prueba de la eficacia conservante se realiza en las formulaciones 110, 126, Pbo4 y 182 que se almacenan a aproximadamente 2-8 °C y aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 3 meses. La prueba de la eficacia conservante se realiza de acuerdo con el procedimiento descripto en línea con la metodología descripta en la USP 2007 y EP 2007. Los puntos de tiempo, en los cuales se someten a prueba las muestras inoculadas son: Oh, 24 h, 48 h, 7 días, 14 días, 21 días y 28 días.
La validación del método se realiza con el uso de cultivos de Staphylococcus aureus a los efectos de confirmar el efecto neutralizante del caldo de D/E. Para ello, se utilizan 110 y 182 a fin de confirmar la neutralización de los conservantes .
II. Estudios de liberación del ítem de prueba a través de membranas sintéticas (A) Cribaje in vitro de los perfiles de liberación a través de membranas sintéticas La liberación de imiquimido de 13 formulaciones (n=4 para cada una) se comparan mediante una metodología basada en los principios de las pautas SUPAC-SS de la FDA. Las formulaciones que se someten a prueba incluyen: muestra a granel de 1 kg de crema imiquimod al 5% Aldara® de 3M, sachet de crema de imiquimod al 5% Aldara® (producto comercial) , lote de 1 kg de crema de imiquimod al 5% Aldara® de Graceway, y formulaciones 257 (1%), 123, 250, 125, 110, 182, 195, 256, 197 y 183. El protocolo par ala investigación es el siguiente: Una membrana sintética (película de polietileno microporosa 3 Nro. 9711 CoTran™) se monta en una celda Franz pequeña (referirse a la FIG 56) con un fluido receptor (HCl 0,1 N) para asegurar las condiciones de penetración (se equilibra durante un mínimo de 30 minutos antes de la dosificación) . Una dosis infinita de formulación (se colocan 230 a 250 µ? con una pipeta de desplazamiento positivo) se aplica a la membrana (con la punta de la pipeta para esparcir suavemente sobre la superficie) y la difusión de imiquimod que se mide con el transcurso del tiempo (n=4 por formulación) . Brevemente, se retiran 200 µ? del fluido receptor con una jeringa Hamilton de 250 µ? en cada punto de tiempo (0, 15, 30, 60, 120 y 240 min) y se analizan sobre la HPLC con el método como el descripto en "Método analítico-Ensayo de HPLC" . La muestra del fluido receptor se retira en cada punto de tiempo y se reemplaza con un nuevo fluido receptor preentibiado (32°C) .
III. Estudio de permeación de la piel in vitro (A) Métodos analíticos (1) Datos del método de centelleo líquido Se agregan las muestras a un matraz de centelleo y se agregan aproximadamente 4 mi de cóctel de centelleo (Hionic-fluor) . El matraz se tapa y se bate con un mezclador de vórtice hasta que la muestra se mezcla con el cóctel de centelleo. Los matraces de centelleo se cargan luego en rejillas antes del análisis en el contador de centelleo, con las configuraciones indicadas a continuación.
· Modelo del contador de centelleo: Beckman LS 5000 CE • Configuración de isótopo: • Tiempo de conteo 5 min • Modo de cálculo SL DPM • Contar muestras 1 vez • Réplicas: 1 • Templar el monitor: Sí (B) Pureza radioactiva de imiguimod 14C 1. Preparación de la reserva El material radioetiquetado es el siguiente: Reserva de imiquimod (c14) : La actividad específica de aproximadamente 57 mCl/mmol con una pureza radioquímica de aproximadamente 99,2% se provee como polvo en un matraz de dosis múltiples de borosilicato con una tapa a rosca adicional .
Se preparan las soluciones de reserva de trabajo mediante la adición de 1 mi de ácido isosteárico al polvo de imiquimod con una aguja y una jeringa insertada a través del septum del matraz . La tapa a rosca se reemplaza luego en forma segura y se bate el matraz sobre un mezclador de vórtice hasta que se disuelve la totalidad del imiquimod en el ácido isosteárico. Se confirma también la homogeneidad. Ello da como resultado una solución de reserva o madre que contiene aproximadamente 1000 Ci/ml.
(C) Preparación de las formulaciones El método para la preparación de aproximadamente un lote radioactivo de 100 g se detalla a continuación: • El contenedor de vidrio y el accesorio de paleta del mezclador se colocan sobre una balanza y se registra el peso antes de retirar el contenedor y la paleta.
• La cantidad de imiquimod requerida para la formulación se agrega por peso y el ácido isosteárico y el alcohol de bencilo restantes se agregan al contenedor.
• Se calienta toda la mezcla en un baño de agua a aproximadamente 55 + 5°C mientras se agita con un mezclador de sobrecarga pequeño (IKA®-Werke Lab Egg) y el accesorio de paleta .
• Se agregan alcohol de cetilo, alcohol de estearilo, petrolato blanco, polisorbato 60 y monoestearato de sorbitán en el vaso de precipitación y se mezclan a aproximadamente 55 + 5°C hasta que la fase oleosa se encuentre completamente en solución.
• En forma separada, se calientan aproximadamente 200 mi de agua en un vaso de precipitación hasta aproximadamente 55 + 5°C mientras se agita con un pistón magnético .
• Se transfieren aproximadamente 50 mi de agua calentada a un vaso de precipitación y éste se coloca en un baño de agua mantenida a aproximadamente 55 + 5°C y se agregan al agua la mitad de glicerina, hidroxiparabenos de metilo e hidroxiparabenos de propilo (donde tanto los metil como propilparabenos se pesan primero en botes de pesaje) y se agita a aproximadamente 55 + 5°C (ésta es la fase acuosa) .
• La glicerina restante se agrega a un matraz de 28 mi con la goma de xantán y se mezcla con un mezclador de sobrecarga pequeño (IKA®-Werke Lab Egg) con un accesorio de paleta durante aproximadamente 10 min.
• La mezcla de glicerina y xantán se agrega luego en el vórtice de la fase acuosa, con aproximadamente una fracción de 5 mi de agua calentada para enjuagar el recipiente en la fase de agua.
• La mezcla de la fase de agua se continúa durante por lo menos aproximadamente 5 min.
• La fase acuosa se transfiere en la fase de aceite, aumentando la velocidad de agitación durante la adición .
• La mezcla se agita a alta velocidad manteniendo la temperatura a aproximadamente 55 + 5°C durante 30 min.
• El recipiente se retira del mezclador y se homogeniza con la cabeza de 1 cm durante aproximadamente 3 min.
• La mezcla se continúa mientras se enfría hasta aproximadamente 35 °C y el peso total de la crema se completa con agua calentada para el pesaje. La mezcla se transfiere al agitador de sobrecarga y se continúa el enfriamiento y la agitación hasta alcanzar aproximadamente 25 °C.
• Las formulaciones se fracciones luego en matraces roscados en la parte superior y se sellan con Parafilm® colocado alrededor de la tapa a rosca.
• Se pesan aproximadamente 9,862 g de la formulación en un matraz y se colocan en un baño de agua a aproximadamente 5°C. Luego, se agregan aproximadamente 138 g de solución madre de trabajo radioetiquetada a la formulación y ésta última se mezcla completamente con una espátula mientras se enfría.
(D) Control de la homogeneidad Luego de la preparación de las formulaciones, se realiza la siguiente prueba: Para cada una de las formulaciones, tres fracciones (superior, media e inferior del lote) de aproximadamente 5 mg se pesan en forma exacta directamente en un matraz de centelleo, donde se agregan aproximadamente 4 mi de cóctel de centelleo. Todas las muestras se cuantifican luego directamente sobre el Contador de Centelleo Líquido ("LSC" por sus iniciales en inglés) para confirmar la homogeneidad dentro de + 10%.
(E) Estudio de la célula de Franz El método comprende el uso de piel humana de grosor completo que se monta en una célula de Franz con aproximadamente ácido clorhídrico 0,01 N como fluido receptor para asegurar las condiciones de penetración. Se aplica una dosis de formulación equivalente a aproximadamente 10 mg/cm2 a la membrana y se mide la difusión de imiquimod con el transcurso del tiempo. Se utiliza piel humana de una cirugía de reducción cosmética. Se retira la grasa subcutánea en forma mecánica antes de la preparación del corte de piel para el estudio. Las formulaciones (6µ) se aplican a la superficie de la membrana con una pipeta de desplazamiento positivo. Se realiza la investigación en varios experimentos. Se utilizan aleatoriamente dos donantes de piel y se asignan en todos los experimentos de manera que cada formulación sea probada en ambos donantes de piel . Cada experimento consta de dos formulaciones asignadas aleatoriamente (n06 células por formulaciones) y dos formulaciones para comparación ( n = células por comparador) . El compartimiento receptor de las células de Franz se rellena luego con el fluido receptor y las celdas se fijan en un baño de agua mantenido a aproximadamente 37 °C. El contenido del compartimiento receptor se agita continuamente con pistones magnéticos pequeños. A t =1, 8 y 24 h, las muestras del fluido receptor se retiran del compartimiento receptor, se reemplazan con fluido receptor nuevo y se ensayan por conteo de centelleo.
(F) Equilibrio de masa Al final del experimeno, se realiza un experimento de equilibrio de masa, donde la cantidad de 14C imiquimod que queda en el compartimiento donante, el residuo de la superficie, la capa córnea (SC) , la empidermis restante, la dermis y el compartimiento receptor se cuantifican. Este método comprende el retiro de la SC por medio de cinta adhesiva y el procesamiento de la capa epidérmica restante y la dermis mediante procedimientos estándar. El protocolo para el equilibrio de masa es el siguiente: Dosis no absorbida: La superficie de cada cámara donante de célula de Franz se repasa suavemente con un copo de algodón con 5 movimientos en el sentido de las agujas de un reloj y en sentido contrario a ellas. Este procedimiento se repite en 4 ocasiones con copos de algodón húmedos (fluido receptor) y secos alternados. Los copos de algodón se agregan al cóctel de centelleo antes del análisis. Se retiran dos cintas adhesivas de la piel y éstas se consideran como formulación no absorbida e incluidas en la actividad total de la superficie. La capa córnea (SC) se retira cuidadosamente pasando cinta adhesiva en la membrana diez veces con cinta adhesiva Scotch. En forma colectiva, cada cinta se coloca en un matraz de centelleo al que se agregan 4 mi de cóctel de centelleo antes del análisis. Capa epidérmica: La sección restante de la epidermis (luego del retiro con cinta adhesiva) se retira cuidadosamente de la dermis con un escalpelo. La epidermis se coloca en un matraz de vidrio que contiene 2 mi de Soluene 350 y se incuba a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 72 h antes del análisis por LSC. La capa dérmica restante se coloca en un matraz de vidrio que contiene aproximadamente 2 mi de Soluene 350 y se incuba a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 72 h antes del análisis por LSC.
(G) Análisis de los datos El análisis estadístico ANOVA a un nivel de confianza de 95% se utiliza para analizar los datos generados para los experimentos de permeabilidad de la piel y liberación de la membrana.
A continuación, se provee un ejemplo del análisis estadístico ANOVA: 95% de Cl individual para la base media en el desvio estándar recogido Desvío Nivel Medio estándar Formulación X' 4605,5 626,9 (--*-) Formulación Y 1862,8 185,9 (-*--) Formulatción Z 1845,6 206A (-*-) + + + 0 1500 3000 8500 Con lo cual, ninguno de los dos histogramas superpuestos (por ejemplo, Y y Z) muestra una significancia (p>0,05), mientras que se puede identificar una diferencia significativa (P<0,05) por los dos histogramas que no se superponen (por ejemplo, X e Y y X y Z) . El ancho de cada histograma es un reflejo del desvío estándar recogido de todos los conjuntos de datos.
IV. Resultados y discusión (?) Análisis de los productos de degradación Se ha descubierto que no se pueden detectar los conservantes (alcohol de bencilo, metilparabeno y propilparabeno) a aproximadamente 318 en las formulaciones de imiquimod. Por ende, mediante el análisis de las formulaciones de imiquimod en esta longitud de onda, se permite la detección de productos de degradación, si existieren, en presencia de conservantes. Sin embargo, no se identifica ningún producto de degradación a aproximadamente 318 nm para ninguna de las formulaciones de imiquimod probadas hasta un punto de tiempo de estabilidad de 6 meses a aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C.
En la Tabla 17 y en la Figura 57, se muestra un resumen de los hallazgos, con los cuales un simple análisis microscápico de las formulaciones de imiquimod identifican formulaciones con un tamaño de partícula inconsistente y un gran agregado de material. El resumen y la composición de las formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis se proporcionan en la Tabla 13 y Tabla 14.
Tabla 17 246 110 116 247 117 248 249 250 113 251 252 253 254 120 121 % p/p % pp %p/p % p/p %pp %p/p % p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %pp %p/p %pp %p/p Viscosida medio muy medio d (visual) alta Alta alta alta alta alta alta baja alta alta alta alta alta alta baja Aparienléveme cia nte mate, mate, (espátugrumo Lisa lisa lisa lisa lisa lisa lisa Texturad lisa lisa lisa lisa lisa la) sa texturad a a pH 5 5 5 5 4,5 4,5 5 4 5 5 5 5 5 4,5 4,5 G'(Pa) 3639 1150,5 1504 1093 1740,5 5235 1364,5 171,5 642 943 626,5 567 2285,5 5231 304,5 Cruce 29,5 14,5 20,5 16 21,5 none 21,5 13 21,5 29,25 19 15 21,5 20,5 ¡9,75 0>') Microsmuy muy copio mala Bien Buena b,d Buena mala b,d Buena b,d b,d Bien b,d Bien Bien Buena Tabla 18. Características físicas de 12 formulaciones de imiquimod de menor concentración en dosis , es decir las formulaciones 181, 235, 23 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244 y 245. 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 181 245 % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Excipientes Acido isosteárico 15 10 15 10 15 15 15 20 15 20 15 20 Alcohol de cetilo 2 4 4 2 2 4 2 2 2 2 4 4 Alcohol de 2 2 2 2,4 2,4 2,4 2 2 2,4 2,4 2,4 2,4 estearilo Petrolato blanco 3,4 3,4 2,8 2,8 3,4 2,8 3,4 2,8 3,4 2,8 2,8 3,4 Polisorbato 60 3,8 3,8 3 38 3 3,8 3 3,8 3 3 3 3,8 Monoestearato de 0,2 1 1 1 1 0,2 1 1 0,2 0,2 1 1 sorbitán Gl ¡cerina 3 1 3 3 1 1 3 1 1 3 1 3 Goma de xantán 0,3 0,3 0,7 0,3 0,7 0,3 0,3 0,7 0,7 0,3 0,3 0,7 Agua purificada 65,58 69,78 63,78 69,98 66,78 65,78 64,33 60,73 66,33 60,33 86,53 55,73 Alcohol de bencilo 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Metilparabeno 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Propilparabeno 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 (B) Graduación ascendente y estabilidad de ICH 1. Homogeneidad En la Tabla 19, las formulaciones 245, 121 y 193 muestran signos de separación de fases. Todas las otras formulaciones de la Tabla 19, muestran buena homogeneidad, y son posteriormente subfraccionadas y colocadas en estabilidad de acuerdo con lo descripto anteriormente en Preparación de las muestras de estabilidad.
Tabla 19. Resultados de la homogeneidad de lotes de 1 kg, donde las muestras se retiran de la parte superior, media e inferior del lote para la comparación de la (C) Estabilidad 1. Estabilidad de las formulaciones de imiquimod En la Tabla 20, el imiquimod en las formulaciones es estable tanto a aproximadamente 25 °C como a aproximadamente 40 °C durante un período de alrededor de seis meses, aunque los resultados de tres y seis meses a aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C se ven consistentemente mayores que en los puntos de tiempo anteriores. Ello se podría atribuir a una pequeña cantidad de evaporación de agua de los contenedores. Además, todas las muestras son consistentes con la muestra de crema de imiquimod Aldara® al 5% provista en el comercio. No existen productos de degradación detectados en ninguna de las muestras de la Tabla 20 a ninguna de las temperaturas y puntos de tiempo cuando se analizan a aproximadamente 318 nm. Con referencia a la especificación de la formulación, la cantidad de la especificación de imiquimod que se recupera de las muestras en la Tabla 20 se halla entre aproximadamente 90%- 110% p/p, con lo cual se confirma que las muestras quedan comprendidas en su especificación objetivo. En otras palabras, y a modo de ejemplo, la cantidad de la especificación de imiquimod que se recupera de las formulaciones de imiquimod al 2,5% preferidas de la presente invención quedarán entre aproximadamente 2,25% y aproximadamente 2,75% p/p y la cantidad de imiquimod que se recupera de las formulaciones preferidas de 3,7,5% preferidas de la presente invención quedarán entre aproximadamente 3,38% y aproximadamente 4,12% p/p. Por ende, de acuerdo con la presente invención, la cantidad de recuperación de imiquimod de las formulaciones preferidas quedará comprendida en aproximadamente el 100% + 10% p/p de la especificación de sus concentraciones objetivo.
Tabla 20. Porcentaje de imiquimod que se recupera de las formulaciones en comparación con almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses. Las zonas grises resaltadas indic probados debido al rechazo/la omisión de las formulaciones (n=3 + sd). 2. Estabilidad del alcohol de bencilo en las ormulaciones En la Tabla 21, se halla que el contenido de alcohol de bencilo cae durante las pruebas de estabilidad. La mayor pérdida se observa en la prueba de los placebos : Pbo4 (1,08 + 0,02% p/p) , Pbol (1,01 + 0,03% p/p) , Pbo2 (1,04 + 0,08% p/p) y Pbo3 (1,11 + 0,00% p/p) y la formulación activa 257 (1%) (1,37 + 0,01% p/p), que muestra una pérdida de alcohol de bencilo a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 6 meses a 2,0% p/p. El rango especificado para el alcohol de bencilo en las formulaciones de crema de imiquimod al 5% Aldara® (1,0 a 2,1% p/p) se encuentran dentro de la especificación para la crema de imiquimod al 5% Aldara®. Posiblemente, la disminución del contenido de alcohol de bencilo de las formulaciones sea el resultado de la formación de un éster (isostearato de bencilo) , por lo cual existe una reacción entre los excipientes de alcohol de bencilo y el ácido isosteárico.
Tabla 21. Cantidad de alcohol de bencilo que se recupera de las formulaciones cuando las formulaciones se han almacenado a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses. Las zonas grises resaltadas indican los puntos de tiempo que no son sometidos a prueba debido al rechazo/la omisión de las formulaciones (N= 3 + DE) T= 6 meses 40°C separación de fases.
(D) Estabilidad microscópica de las formulaciones: En la Tabla.22, no existe ningún cambio en el tamaño de partícula en ninguna de las formulaciones sometidas a prueba a aproximadamente 25 °C durante un período de 6 meses. Además, y con referencia a las fotografías microscópicas presentadas en las Figuras 63A-C y 64, no se detecta ningún cristal. Por cuestiones de completitud y referencia, en las figuras 65A-B se muestran fotos de las formulaciones rechadas luego de un mes de estabilidad.
Tabla 22: Resultados del tamaño de partícula de las formulaciones cuando se visualizan Formulación Tamaño de partícula (µ?) t=0 t= 1 mes t= 2 meses t= 3 meses t= 6 meses 3M Aldara® 5% <10 <10 <10 <10 <10 Graceway <10 <10 <10 <10 <10 Aldara® 5% 257 (1%) <10 <10 <10 <10 <10 110 <10 <10 <10 <10 <10 250 <10 <10 <10 <10 <10 182 <10 <10 <10 <10 <10 195 10 10 10 10 10 123 10 10 10 10 10 125 10 10 10 10 10 256 10 10 10 10 10 197 10 10 10 10 10 183 10 10 10 10 10 126 <10 <10 <10 <10 <10 Pbol <10 <10 <10 <10 <10 Pbo2 <10 <10 <10 <10 <10 Pbo3 <10 <10 <10 <10 <10 Pbo4 <10 <10 <10 <10 <10 (E) Estabilidad macroscópica de las formulaciones En la Tabla 23, no hay cambios físicos obvios en las formulaciones que se someten a prueba durante el programa de estabilidad de 6 meses, con excepción de los placebos, que se vuelven notablemente menos viscosos. Véanse también las Tablas 24-26.
Tabla 23: Apariencia microscópica cuando las formulaciones de imiquimod se Formulaciones Prueba de espátula para determinar la apariencia (muestra de 25°C Viscosidad visual (muestra de 25°C solamente) de imiquimod solamente) t=0 t= 1 mes t= 2 meses t= 3 meses t= 6 meses t=0 t= 1 mes t= 2 t= 3 t= 6 meses meses meses 3M Aldara® brillosa, muy brillosa, muy brillosa, muy brillosa, muy brillosa, muy alta media- media media- media 5% lisa lisa lisa lisa lisa alta alta imiquimod Imiquimod brillosa, muy brillosa, muy brillosa, muy brillosa, muy brillosa, muy alta alta media- alta media Graceway lisa lisa lisa lisa lisa alta Aldara® 5% 257 (1 %) brillosa, muy brillosa y lisa brillosa, muy brillosa, muy brillosa, muy media media- media- media- baja lisa lisa lisa lisa alta alta alta viscosidad 1 10 brillosa, brillosa, brillosa, brillosa, brillosa, alta alta alta alta media texturada texturada texturada muy texturada muy texturada muy muy levemente levemente muy levemente levemente levemente 250 brillosa y brillosa y brillosa, brillosa, brillosa, media media- media- media- media lisa, alguna texturada texturada muy texturada muy texturada alta alta alta aireación levemente levemente muy levemente 182 muy brillosa muy brillosa muy brillosa y muy brillosa y muy brillosa alta media- media- media- alta y lisa y lisa lisa lisa y lisa alta alta alta 195 brillosa, brillosa, brillosa, brillosa, brillosa, alta alta media- media- alta levemene texturada texturada muy texturada texturada alta alta texturada levemente levemente levemente levemente 123 brillosa y lisa brillosa, brillosa, brillosa, brillosa, media- media- media- alta media texturada texturada texturada levemente alta alta alta levemente levemente, levemente, texturada alisada alisada 124 brillosa y lisa brillosa y lisa brillosa, lisa brillosa, lisa brillosa, media media media media- baja con alguna levemene alta aireación texturada 258 brillosa, brillosa, brillosa, brillosa, brillosa, media- media- media- media- alta levemente levemene levemene levemene levemene alta alta alta alta texturada texturada texturada texturada texturada 197 brillosa, brillosa, muy brillosa y brillosa, brillosa, media media- alta alta alta levemente levemene texturada levemene levemene alta a texturada texturada texturada texturada 183 brillosa, lisa, brillosa y lisa brillosa y lisa brillosa y lisa brillosa y lisa alta media- media- media- baja leve alta alta alta aireación 126 brillosa, lisa, brillosa y lisa levemente brillosa media media media media baja texturada levemente texturada, viscosidad muy texturada, lustre levemente brillosa Pbol brillosa y lisa muy brillosa muy brillosa y muy brillosa y brillosa y lisa baja media- media- baja baja y lisa lisa lisa baja baja Pbo2 brillosa y lisa brillosa y lisa brillosa y lisa brillosa, muy brillosa y lisa media- media media- media- baja levemente baja baja baja texturada Pbo3 brillosa y lisa brillosa y lisa brillosa, muy brillosa, muy brillosa y lisa baja media- media- media- media levemente levemente baja baja baja texturada pero texturada pero alisada alisada Pbo4 brillosa y lisa brillosa y lisa brillosa y lisa brillosa y lisa crema lisa, media- media media- baja baja alto lustre baja baja Tabla 24: Datos de estabilidad para 10 formulaciones; es decir, las formulaciones 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 y 255, rechazadas luego de 1 mes de estabilidad, con respecto a la Prueba de espátula, Viscosidad visual y Tamaño de partícula (de acuerdo con lo determinado mediante microscopio) Viscosidad visual Mayoría de tamaño de Prueba de espátula Formulación partícula T= 0 T= 1 mes T= 0 T= 1 mes T= 0 T= 1 mes 1 16 Media 10 10 brillosa, Brillosa, Media-Alta. texturada texturada 1 17 Brillosa, Brillosa, Media- Alta Media- Alta <10 <10 levemente levemente texturada texturada 254 Alta Media- Alta <10 <10 Lisa con Lisa, mate apariencia mate Lisa, apariencia Lisa, mate Muy alta Muy alta mate, alguna aireación Brillosa, Media-baja Media texturada pero se alisa Brillosa, muy levemente texturada pero se alisa Tabla 25. Datos de estabilidad del pH para 10 formulaciones de Imiquimod, es decir, las formulaciones 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 y 255, rechazadas luego de 1 mes de estab üdad Formulación pH T= 0 T= 1 Mes 116 5,0 4,7 1 17 4,5 4,5 254 4,7 4,7 120 4,5 4,5 235 4,5 4,5 188 4,7 4,7 189 4,7 4,7 184 4,7 4,7 255 4,5 4,5 124 4,5 4.5 Tabla 26. Datos de estabilidad de la viscosidad para 10 formulaciones de imiquimod, es decir las formulaciones 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 y 255, rechazadas luego de un mes de estabilidad (F) Resultados de la estabilidad de la viscosidad de Brookfield de las formulaciones En la Tabla 27, las mediciones de la viscosidad de Brookfield son notoriamente variables y, por ende, existen fluctuaciones en las mediciones de las formulaciones durante aproximadamente un período de 6 meses cuando se almacenan a aproximadamente 25°C. Las variaciones en los resultados se observan, además, si se altera el huso o la velocidad de rotación del huso. Aunque la mayoría de las formulaciones se miden con los mismos parámetros y el mismo huso, las formulaciones de placebo (Pbol, Pbo2, Pbo3 y Pbo4) resultan en mediciones de torque inferiores al umbral requerido para mediciones exactas y las posteriores lecturas son inexactas. Existen intentos por cambiar los parámetros y los husos, pero los resultados son ampliamente diferentes y, por ende, no confiables. Véanse también, las Tablas 24-26.
Tabla 27. Mediciones de la viscosidad y la reología de las formulaciones de imiquimod * Resultados no confiables y no presentados ya que el torque se encontraba fuera del rango (debido a la baja viscosidad) para el viscosímetro de Brookfield con los parámetros y el huso utilizado para todas las otras muestras. Se investigaron husos y parámetros alternativos; sin embargo, los resultados fueron ampliamente diferentes a los de las lecturas anteriores.
**Mediciones no registradas, debido a que la prueba se requirió solamente para la elección y desarrollos iniciales de las formulaciones. (6) Resultados de la viscosidad de Bohlin Asimismo, de acuerdo con la Tabla 27, los resultados de la viscosidad de Bohlin se encuentran en contraste con los resultados de la viscosidad de Brookfield y aparecen más consistentes para todas las formulaciones. Se observa una caída en la viscosidad para 257 (1%) y las formulaciones de placebo, Pbol-4, en el estudio de la estabilidad de 6 meses, por lo cual la viscosidad cae en aproximadamente 50%. Todas las formulaciones se hallan dentro del rango de las especificaciones para la formulación en crema de imiquimod al 5% Aldara® (2000 a 35.000 cps) . Véanse también las Tablas 24-26.
(H) Estabilidad del pH de las formulaciones En la Tabla 28, se informa que la especificación para todas las formulaciones sometidas a prueba, queda comprendida en las especificaciones de la crema de imiquimod al 5% Aldara® (pH 4,0 a 5,5). Se observa una leve variación en el pH durante el período de 6 meses para todas las formulaciones . Véanse también las Tablas 24-26.
Tabla 28. pH para las formulaciones de imiquimod cuando se almacenan a aproximadamente 25°C y aproximadamente 40°C durante un período de 6 meses. Las zonas grises indican que "No se realiza ninguna prueba" pH Formulación t= 0 t = 1 mes t = 2 meses t= 3 meses r= 6 meses * Muestra de 30° ana za a, ya que la muestra e 40° se separó de ases.
(I) Prueba de eficacia conservante La Tabla 29 informa sobre los conteos viables finales de las inoculaciones del organismo que se agregan a las formulaciones.
Cfu rhl para 126 y Organismo Mimi para 182 y 110 Pb04 Staphylococcus aureus 2.4E+OS 3,lE+OS Escherichia colí l,7E+OS 2,lE+OS Pseudomonas 9,0E+07 1,1E+0S aeruginosa Gandida albicans 1.0E+OS 1.1E+OS Aspergíllus niger 1.7E+07 l ,6E+OS La Tabla 30 muestra el conteo de unidades de formación de colonias (cfu) para Staphylococcus aureus luego de realizarse la validación de PET en dos formulaciones almacenadas a aproximadamente 2-8°C.
Tabla 30. Conteos viables obtenidos para Staphylococcus aureus que son formulaciones La prueba de eficacia conservante ("PET") es un procedimiento utilizado para demostrar la actividad antimicrobiana de una formulación con respecto al sistema conservante utilizado. En la Tabla 31, se informan los conteos de células que se recuperan de las formulaciones inoculadas en diversos puntos de tiempo. Los datos muestran que se hallan presentes suficientes reducciones de log en las formulaciones a aproximadamente 2-8°C y aproximadamente 40 °C y cumplen con los requisitos especificados tanto en la USP como en la EP.
Tabla 31. Conteos de unidades de formación de colonias que se recuperan (Cfu/Ml) para cada organismo de las formulaciones de imiquimod durante un período de 28 días Formulación Organismo Organismos recuperados - (cíu/ml) (J) Estudios de liberación del ítem de prueba a través de membranas sintéticas En la Figura 58, se indica que existe una tendencia entre las concentraciones de imiquimod presentes en la formulación en comparación con la cantidad que se libera. Ello es apoyado por los resultados presentados en la Figura 59 y en el análisis estadístico correspondiente, donde se puede observar que cuando mayor es la concentración de imiquimod en la formulación, mayor será la liberación de imiquimod. Sin embargo, la formulación 183 (3,75% p/p de imiquimod) proporciona una liberación acumulativa de imiquimod estadísticamente superior (a un nivel de confianza de 95%) cuando se compara con las formulaciones de 2,5% p/p. Todas las formulaciones de 5% p/p, es decir, el lote de crema de imiquimod Aldara® 5%, el lote Graceway de crema de imiquimod 5% Aldara® y el sachet de crema de imiquimod Aldara® 5%, dan como resultado cantidades significativamente mayores (p < 0,05) de imiquimod liberado durante un período de 3 horas en comparación con las formulaciones de imiquimod de 1%, 2,5% y 3,75% p/p. No existe una diferencia estadística (p>0,05) en la cantidad acumulativa total de imiquimod que es liberado de cualquiera de las formulaciones de imiquimod de 3,75% p/p; asimismo no existe ninguna diferencia estadística (p>0,05) de las formulaciones de imiquimod de 2,5% p/p.
Análisis estadístico ANOVA (95% de nivel de confianza) : cantidad total acumulativa media que es liberada ^g/cm2) luego de 3 horas (de los resultados que se presentan en la Figura 58) : Fuente DF SS MS F P Formulación 12 86439222 7203268 19,40 0,000 Error 39 14484370 371394 Total 51 100923592 S = 609,4 R-Sq =85,65% R-Sq (adj) = 81 ,23% 95% de CIs individual para la media basada en li estándar (DE) reunidos Nivel N Media SI. Dev + + + +— Aldara 3M 5% 4 5332,8 734,2 (--*-) Aldara sachet 4 4605,5 626,9 (-*-) 1 10 4 1862,8 185,9 (-*—) 250 4 1845,6 206,4 (-*-) 182 4 3161 ,3 774,9 (-*---) 195 4 3046,2 988,2 (--* -) 123 4 2094,9 674,6 (--·-) 125 4 2134,1 369,0 (-*-) 256 4 2918,7 59,5 (-*-) 197 4 2766,0 929,1 (-*-) 183 4 3453,2 564,4 (-*-) MedPhann Aldara 4 4813,3 660,7 (-*-) 257% 4 586,9 170,2 (---*-) 151» 3000 450O Desvío estándar reunido: 609,4 Análisis estadístico ANOVA (95% de nivel de confianza) : cantidad acumulativa total media que se libera ^g/cm2) luego de 3 horas para cada concentración de imiquimod en las formulaciones que se someten a prueba (de los resultados presentados en la Figura 59) : Fuente DF SS MS F P Formulación 3 83957708 27985903 79,18 0,000 Error 48 16965878 353456 Total 51 100923586 S = 594,5 R-Sq =83,19% R-Sq (adj) = 82,14% 95% de CIs individual para la media basada en el desvío estándar reunido Desvío Nivel N Media estándar 1 % 4 586,9 170.2 (--*—) 2,50% 16 1 84,4 389,9 (-*-) 3,75% 20 3069,1 702.3 (* -) 5,00% 12 4917,2 689,4 (--*-) + +., O 1500 3000 4500 Desvío estándar reunido= 594,5 El resultado de la velocidad de liberación presentado en la Tabla 32, indica que cuando mayor es la cantidad de imiquimod en la formulación, más rápida será la velocidad de liberación del imiquimod. De manera similar a los resultados de la cantidad acumulativa permeada, no existe ninguna diferencia estadística (p>0,05) entre los resultados para las formulaciones de imiquimod de 2,5% p/p (Tabla 32 y Fig. 67) y, asimismo, para las formulaciones de imiquimod de 3,75% p/p (Tabla 32 y Fig. 68) . Véanse también las Figuras 66 y 69.
Tabla 32. Comparación del flujo medio de imiquimod ^ /cm ) durante un período de 3 horas para las pruebas de liberación de las membranas (Medio + De, donde N=4) que se Flujo VTiempo Formulaciones Medio + de Imiquimod Graceway Aldara® 5% 3720,65 ± 569,38 crema a granel de imiquimod 3M 3873,38 + 479,64 Aldara® 5% Sachet de crema de imiquimod 3M 3319,56 + 494,32 Aldara® 5% Análisis estadístico ANOVA ( 95 % de nivel de confianza) : cantidad media de imiquimod liberado ^g/cm2) durante un período de 3 horas para los estudios de liberación de membranas (media + de , donde n=4 ) presentada como una función de Vtiempo de 15 min a 3 horas (de los resultados presentados en la Tabla 32 ) : Fuente DF SS MS F P Formulación 12 45353042 3779420 19,05 0,000 Error -39 7739267 198443 Total 51 53092309 S= 445,5 R-De= 85,42% R-De (adj)= 80,94% 95% de CIs individual para la media en base al desvío estándar reunido + + + +..
Nivel N Media Desvío estándar Crema a granel 4 3873,4 479,6 (--*- - -) de imiquimod 3M Aldara® 5% Sáchete de crema 4 3319,6 494,3 (-*- -) de imiquimod 3M Aldara® 5% 110 4 1518,3 151,2 (-*- -) 250 4 1396,7 173,6 (-*- -) 182 4 2410,0 599,1 (-·- - -) 195 4 2310,1 597,6 (-*- - -) 123 4 1539,4 482,4 (-*- - -) 125 4 1593,0 324,5 (--*- - -) 256 4 2424,9 28,1 (-*- - -) 197 4 2116,5 723,6 (-*- -) 183 4 2516,8 357,4 (-*- - -) Crema de 4 3720,6 569,4 (~*- - -) imiquimod Graceway® 5% 257 1% 4 504,4 148,4 (-*- - -) 0 1200 2400 3600 Desvío estándar reunido= 445,5 Análisis estadístico A OVA (95% de nivel de confianza) : Comparación de la cantidad media de imiquimod liberado ^g/cm2) durante un período de 3 horas para el lote de 1 kg de crema de imiquimod 3M Aldara® 5%, el sachet de crema de imiquimod 3M Aldara® 5%, el lote de 1 kg de crema de imiquimod Graceway Aldara® 5% y 257, formulación de imiquimod de 1% (media + sd, donde n= 4) . Ver la Figura 66 : Fuente DF SS MS F P Formulación 3 57378855 19126285 54,74 0,000 Error 12 4192460 349372 Total 15 61571315 S = 591,1 R-Sq =93,19% R-Sq (adj) = 91,49% 95% de CIs individual para la media basada en el desvío estándar reunido Desvío Nivel N Media +. estándar Aldara 3M 4 5% 5332,8 734,2 (-*-) Sachet de 4 4605,5 626,9 (- -*---) Aldara Aldara 4 4813,3 660,7 (-"*-) MedPharm U2F1% 4 586,9 170,2 (-*-) + + + +-.
O 1600 3200 4800 Análisis estadístico A OVA (95% de nivel de confianza) : Comparación de la cantidad media de imiquimod liberada ^g/cm2) durante un período de 3 horas para las formulaciones de imiquimod de 2,5% 123, 250, 125 y 110 (media + de, donde n= 4 ) . Ver la Figura 67.
Fuente DF SS MS F P Formulación 3 274778 91593 0,55 0,569 Error 12 2004990 167083 Total 15 2279769 S = 408,8 R-Sq = 12,05% R-Sq (adj) = 0,00% 95% de CIs individual para la media basada en el desvío estándar reunido Análisis estadístico ANOVA (95% de nivel de confianza) : Comparación de la cantidad media de imiquimod liberada ^g/cm2) durante un período de 3 horas para las formulaciones de imiquimod de 3,75% 182, 195, 256, 197 y 183 (media + de, donde n= 4) . Ver la Figura 68.
Fuente DF SS MS F P Formulación 4 1084063 271016 0,49 0,743 Error 15 8286917 552461 Total 19 9370981 S =743,3 R-Sq = 1 1 ,57% R-Sq (adj) = 0,00% 95% de CIs individual para la media basada en el desvío estándar reunido Desvío Nivel N Media estándar GW030 4 3161 ,3 774,9 GW033 4 3046,2 988,2 GW040 4 2918,7 59,5 GW041 4 2766,0 929,1 GW042 4 3453,2 564,4 3000 3660 4200 De acuerdo con lo expuesto en Fig. 69 en la "Breve descripción de los dibujos", la Fig. 69 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod liberada ^g/cm2) durante un período de 3 horas para la crema de imiquimod de 2,5% (A), el lote de 3,75% (·) , Aldara® 3M (¦) , lote de 1 kg de crema de imiquimod Graceway Aldara® (¦) y las formulaciones de imiquimod de la formulación 257 (¦) (media + de, donde n=4) .
En base a los resultados, surge que cuanto mayor es la cantidad de imiquimod en la formulación, mayor es la velocidad y la cantidad total de imiquimod que se libera, lo cual sugiere que la cantidad y la velocidad de liberación dependen de la concentración (K) .
Estudio de la permeaclon de la piel in vitro (1) Homogeneidad Se realiza primero la preparación de las formulaciones (lotes de aproximadamente 100 g) , y estos lotes se mezclan luego con el material etiquetado radioactivo. Los lotes se preparan omitiendo aproximadamente 1,38 g de ácido isosteárico que se agrega con el imiquimod radioetiquetado . La homogeneidad de las formulaciones de prueba, véase la Tabla 33, se mide de acuerdo con lo descripto anteriormente en Control de la homogeneidad y se confirma que todas las composiciones cumplen con el criterio (<10% CV) .
Tabla 33. Homo eneidad de la radioactividad ara las formulaciones de imi uimod (2) Estudio de las células de Franz Los . datos mostrados en la Tabla 34 constituyen la cantidad real de imiquimod que se recupera de cada formulación de las diversas matrices, que también se encuentran representados gráficamente en la Figura 60. La Figura 61 representa la cantidad total de iraiquimod que se recupera de cada formulación en la epidermis, dermis y en el fluido receptor combinado.
Tabla 34. Cantidad de imiquimod que se recupera siguiendo la investigación del equilibrio de masas Los únicos datos rechazados de aquellos presentados en la Tabla 34, Fig. 60 y Fig. 61, son, obviamente, casos fuera del rango que se observan sobre la base del fracaso de la célula .
Los datos promedio para las formulaciones de 5%, 1%, 3,75% y 2,5% p/p que muestran la cantidad de imiquimod que se libera de la fracción no absorbida, en el estrato córneo y en la epidermis, la dermis y el fluido receptor combinados se muestran en la Figura 61. Estos datos muestran que existe una liberación lineal de la dosis entre la cantidad de imiquimod aplicada y la recuperación en cada una de las matrices. Véanse también la Tabla 35 para la estabilidad de los estándares de calibración en el fluido receptor gastado y en las Tablas 36-40 para el análisis estadístico.
Tabla 35. Estabilidad de los estándares de calibración en el fluido receptor gastado (almacenado en matraces de pliegue superior de HPLC a cada temperatura (donde la recuperación se comparó con T = 0) 48% recuperado en el fluido receptor gastado Estándar Fluido receptor gastado: ¦¾7«r Heladera RT 105,5 88,242 88,546 91,704 84„4· 84,561 84,421 85,629 52,75 91,776 92,027 93,779 42,2 Grosor completo + placebo 83,976 84,144 86,439 21 ,1 84,584 85,162 88,000 10„55 88,307 86,897 90,798 5,275 90,260 87,973 86,134 105,5 90,545 92,275 92,278 84-,4 98,841 99,790 101 ,010 52,75 92,317 92,152 95,282 42„2 Grosor completo 95,103 95,805 95,939 21 ,1 91 ,876 91,968 93,847 10,55 91,989 93,522 97,826 5,275 94,586 95,232 90,61 1 105,5 83,833 84,515 84,903 84,4 95,620 96,033 98,178 52,75 85,635 88,169 86,906 42,20 Lámina epidérmica + placebo 93,077 92,904 95,095 21 ,1 101,831 105,389 105,213 10,55 84,046 85,095 89,945 5,275 88,881 86,540 86,828 105,5 90,465 92,089 91 ,501 84,4 81 ,350 82,276 82,694 52,75 87,669 89,096 90,9403 42,2 Lámina epidérmica 85,716 86,340 89,641 21 ,1 95,828 97,098 97,470 10,55 93,180 94,971 97,099 5,275 88,938 91 ,447 85,995 Tablas 36-40. Análisis estadístico para la cantidad de imiquimod que se recupera siguiendo la prueba de equilibrio de masas Análisis estadístico ANOVA (95% de nivel de confianza) : La cantidad de imiquimod que se recupera siguiendo la prueba de equilibrio de masas del fluido receptor (a partir de los resultados que se presentan en la Figura 60) se muestra en la Tabla 36: Tabla 36 Fuente DF SS MS F P Cl 14 0,12075 0,01006 1,84 0,066 Error 52 0,28455 0,00547 Total 64 0,40530 S = 0,07397 R-Sq = 29,79% R-Sq (adj) = 13,59% 95% de CIs individual para la media basada desvio estándar reunido Desvío Nivel N Media estándar Crema de imiquimod 3M 4 0,05250 0,05909 Aldara® 5% 1 10 2,5% 6 0,00000 0,00000 250 2,5% 5 0,00400 0,00894 182,3 3,75% 6 0,07833 0,14400 195 3,75% 4 0,08250 0,14500 123 2,5% 5 0,01200 0,01095 125 2,5% 6 0,02333 0,02503 256 3,75% 5 0,15600 0,14064 197 3,75% 5 0,05800 0,0661 1 183 3,75% 4 0,01750 0,01708 126 5 0,00600 0,00894 Crema de 6 0,02833 0,03312 imiquimod Graceway Aldara® 5% + , -) -- + 257 (1 %) 4 0,00500 0,00577 < ) aOOO OLOBO 0, t6O F.240 Desv. estándar reunido= 0,07397 Análisis estadístico A OVA (95% de nivel de confianza) : La cantidad de imiquimod que se recupera siguiendo la prueba de equilibrio de masa de la dosis no absorbida (a partir de los resultados presentados en la Fig. 60) se muestra 37 : Tabla 37 Fuente DF SS MS F P Cl 12 50777 4231 16,83 0,000 Error 52 13071 251 Total 64 63848 S = 15,85 R-Sq = 79,53% R-Sq (adj) = 74,80% 95% de CIs individual para la media basada 197 3,75% 1 10,54 13,91 183 3,75% 4 1 13,85 23,27 126 5 63,98 1 1 ,78 Crema de 6 127,06 23,46 imiquimod (—'-,--> Graceway <--?-"> Aldara® 5% <--*?"-> 257 (1%) 28,88 9,20 (_..?.-.) (...»...) (--·—) (-"·—) (.-.·...) <-"?—> 3Í 70 Desvío estándar reunido: 15,85 Análisis estadístico ANOVA (95% de nivel de confianza) : La cantidad de imiquimod que se recupera siguiendo la prueba de equilibrio de masa del estrato córneo (a partir de los resultados presentados en la Fig. 60) se muestra en la Tabla 38 : Fuente DF SS MS F P Cl 12 21479 1790 6,72 0,000 Error 52 13848 266 Total 64 35327 S = 16,32 R-Sq = 60,80% 95% de CIs individual para la media basada desvío estándar reunido Desvío Nivel N Media estándar Crema de imiquimod 3M 4 74,38 21 ,17 Aldara® 5% 1 10 2,5% 6 33,96 8,41 250 2,5% 5 28,30 8,21 182,3 3,75% 6 46,85 13,50 195 3,75% 4 57,41 22,92 123 2,5% 5 35,93 23,25 125 2,5% 6 28,88 10,80 256 3,75% 5 33,41 10,67 197 3,75% 5 41,61 14,62 183 3,75% 4 41,00 13,97 126 5 29,59 1 1 ,1 1 Crema de 80,78 28,60 imiquimod Graceway Desvío estándar reunido Análisis estadístico (95% de nivel de confianza) : La cantidad de imiquimod que se recupera siguiendo la prueba de equilibrio de masa <de la epidermis (a partir presentan en la Tabla 60) se muestra < Fuente DF ss MS F P Cl 12 187,78 15,65 3,26 0,002 Error 52 249,79 4,80 Total 64 437,57 S = 2,192 R-Sq = 42,91 % R-Sq (adj) = 29,74% 95% de CIs individual para la media basada en el desvío estándar reunido Desvío Nivel N Media estándar Crema de imiquimod 3M 4 6,600 3,823 Aldara® 5% 1 10 2,5% 6 3,248 1 ,717 250 2,5% 5 2,350 1,514 182,3 3,75% 6 3,643 2,083 195 3,75% 4 7,055 4,580 123 2,5% 5 4,196 3,782 125 2,5% 6 1 ,123 1 ,039 256 3,75% 5 1,990 1 ,588 197 3,75% 5 2,208 0,797 183 3,75% 4 3,260 1,053 126 5 2,360 0,903 Crema de 6 2,895 1,752 imiquimod Graceway Aldara® 5% ( 257 (1 %) 4 0,415 0,273 (- · ) ( · ) {·— * ) (' · ) ( *— ) c— · -¦— ) • -?— (-— > { ·— * ) < ·-"-> ( · ) — +. o 3,0 ¿O 90 Desv. estándar reunido= 2,192 Análisis estadístico ( 95 % de nivel de confianza) : La cantidad de imiquimod que se recupera siguiendo la prueba de equilibrio de masa de la dermis (a partir de los resultados que se presentan en la Tabla 60) se muestra en la Tabla 40: Fuente DF SS MS F P Cl 12 340,72 28,39 3,29 0,001 Error 52 448,34 8,62 Total 64 789,06 S = 2,923 R-Sq = 43,l! 5% R-Sq (adj) = 30,07% 95% de CIs individual para la media basada en el desvío estándar reunido Desvio Nivel Media estándar +-. --.·..·.».-+ -«·.—» — +.
Crema de -) imiquimod 3M 3,960 0,825 Aldara® 5% 1 10 2,5% 2,323 1 ,068 250 2,5% 1 ,164 0,663 182,3 3,75% 6 6,937 5,445 ' , ? ) 195 3,75% 4 2,473 1 ,733 (. ? ,) 123 2,5% 5 1,796 0,715 (~ 125 2,5% 6 1 ,518 1 ,020 -) 256 3,75% 5 9,030 5,305 {.... -.? > 197 3,75% 5 2,532 2,036 í- ·— *~* > (. „» } 183 3,75% 4 5,1 10 4.638 ,± *.^? } Desv. estándar reunido Los resultados presentados en la Fig. 61, indican que existe una administración del imiquimod en el fluido receptor, en la epidermis y dermis combinados de las formulaciones 182, 195 y 256 son similares a la formulación en crema de imiquimod al 5% Aldara® al comparar los promedios. Con respecto al análisis estadístico, no existe ninguna diferencia estadística (p>0,05) entre 110 (2,5%), 126 (2,5%), 123 (2,5%), 182 (3,75%), 195 (3,75%), 256 (3,75%), 197 (3,75%) y 183 (3,75%) al compararse con la formulación en crema de imiquimod al 5% Aldara® en la cantidad de imiquimod que se recupera del fluido receptor, la epidermis y la dermis combinados.
En la Tabla 41, se presentan los análisis estadísticos ANOVA (95% de nivel de confianza) Cantidad total de imiquimod que se recupera de cada formulación en el fluido receptor, la epidermis y la dermis combinados (a partir de los resultados presentados en la Fig. 61: Tabla 41 Fuente DF ss MS F P Cl 12 573,2 47,8 3,28 0,001 Error 52 758,2 14,6 Total 64 1331 ,4 S = 3,819 R-Sq = 43,05% R-Sq (adj) = 29,91% 95% de CIs individual para la media basada en el desvío estándar reunido Desvío Nivel N Media estándar --— 257 (1%) 1 ,958 2,357 (_ ) 183 3,75% 5 4,800 1,749 126 4 8,388 3,666 ( ' ) Crema de 6 5,682 2,671 imiquimod Graceway Aldara® 5% Crema de imiquimod 3M 10,613 4,21 1 0.0 5.0 ?0? li-O Aldara® 5% Desvío estándar reunido Los resultados presentados en la Fig. 62, y en los análisis estadísticos de las Tablas 42-46 indican que existe una tendencia distintiva proporcional a la dosis entre la cantidad de imiquimod que se recupera de cada matriz con respecto a la concentración de imiquimod en la formulación tanto para el no absorbido y el estrato córneo. La tendencia en estos datos se observa también para la epidermis (con respecto a los valores promedio en el análisis estadístico) .
En las Tablas 42-46, el análisis estadístico para la cantidad total de imiquimod recuperado de cada una de las matrices (formulaciones de 1%, 2,5%, 3,75% y 5% p/p) .
Análisis estadístico A OVA (95% de nivel de confianza) : Cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de la dosis no absorbida (a partir de los resultados presentados en la Figura G2) en la Tabla 42: Tabla 42: Fuente DF SS MS F P Cl 3 44198 14733 35,53 0,000 Error 61 25293 415 Total 64 69491 S = 20,36 R-Sq = 63,60% R-Sq (adj) = 61 ,81% 95% de CIs individual para la media basada desvío estándar reunido Desv.
Nivel N Media estándar _4 Desvío estándar reunido= 20,36 Análisis estadístico ANOVA (95% de nivel de confianza) : Cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices del estrato córneo (a partir de los resultados presentados en la Fig. 62) en la Tabla 43: Tabla 43 Fuente DF SS MS F P Cl 3 19744 6581 25,76 0,000 Error 61 15583 255 Total 64 35327 S = 15,98 R-Sq 55,89% R-Sq (adj) =63,72% 95% de CIs individual para la media basada en el desvío estándar reunido Nivel N Media Desv. estándar Desvío estándar reunido= 15,98 Análisis estadístico ANOVA (95% de nivel de confianza) : Cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de la epidermis (a partir de los resultados presentados en la Fig. 62) en la Tabla 44: Tabla 44 Fuente DF SS MS F P Cl 3 55,25 18,42 2,94 0,040 Error 61 382,32 6,27 Total 64 437,57 R-Sq = 12,63% R- S = 25,04 Sq (adj) =8,33% 95% de Cls individual para la media basada en el desvio estándar reunido Desv.
Nivel N Media estánda +- +-- r ( -·-) 1% 4 0,415 0,273 (-*-?-"> 2,5% 27 2,621 2,137 (- * 3,75% 24 3,505 2,729 5% 0.0 3.5 7.5 10 4,377 3,200 Desvío estándar reunido= 2,504 Análisis estadístico ANOVA (95% de nivel de confianza) : Cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de la dermis (a partir de los resultados presentados en la Fig. 62) en la Tabla 45: Tabla 45 Fuente DF SS MS F P Cl 3 147,4 49,1 4,67 0,005 Error 61 641 ,7 10,5 Total 64 789,1 S = 3,243 R-Sq = 18,68% R-Sq (adj) = 14,68% 95% de CIs individual para la media basada desvío estándar reunido Desvío estándar reunido Análisis estadístico ANOVA ( 95% de nivel de confianza) : Cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices del f luido receptor (a partir de los resultados presentados en la Fig . 62 ) en la Tabla 46 : Tabla 46 Fuente DF SS MS F P Cl 3 0,07047 0,02349 4,28 0,008 Error 61 0,33483 0,005549 Total 64 0,40530 S = 0,07409 R-Sq = 17,39% R-Sq (adj) = 13,32% 95% de CIs individual para la media basada en el desvío estándar reunido Nivel N Media °e v- estándar „^.-?·...„-,.-,,.+— — 4 ? 1% 4 0,00500 0,00577 « ·— ) 2,5% 27 0,00926 0,01542 * "> 3,75% 24 0,08083 0,1 1632 ?_?.G"'"?— 5% 10 0,03800 0,04392 <~ * J -O050 aooo SOSO O.IOO Desvío estándar reunido= 0,07409 Las siguientes Tablas 47-59 resumen los resultados para las formulaciones 126, 182 y Pbo4.
Tabla 47. Estabilidad de imiquimod en las formulaciones. Porcentaje de imiquimod que se recupera de cada formulación en comparación con la teoría cuando se almacena a 25°C 40"C durante un eríodo de 6 meses Tabla 48. Estabilidad del imiquimod en las formulaciones. Identificación del imiquimod cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses confirmado or HPLC . ' Tabla 49. Estabilidad de alcohol de bencilo en las formulaciones. Cantidad de alcohol de bencilo que se recupera de cada una de las formulaciones cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses.
Formulaciones T= 0 T = 1 mes T = 2 meses T= 3 meses T= 6 meses 25°C 40°C 25°C 40°C 25°C 40°C 25°C 40°C 182 2,17 ± 2,17 ± 1,95 ± 2,11 ± 1,97 ± 1,94 ± 1,82 ± 1,85 ± 1,48 ± 0,00 0,00 0,01 0,04 0,00 0,01 0,04 0,03 0,05 PBo4 1 ,93 ± 1,83 ± 1,90 ± 1,91 ± 1,53 ± 1,81 ± 1,39 ± 1 ,71 ± 1 ,08 ± 0,02 0,06 0,03 0,01 0,00 0,01 0,01 0,01 0,02 126 2,00 ± 2,02 + 1 ,89 ± 1,86 ± 1 ,65 ± 2,00 ± 1,70 ± 2,01 ± 1,55 ± 0,02 0,01 0,01 0,02 0,02 0,04 0,04 0,03 0,02 Tabla 50. Estabilidad del alcohol de bencilo en las formulaciones. Identificación del alcohol de bencilo cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un Tabla 51. Estabilidad de los metilparabenos en las formulaciones. Cantidad de metilparabenos que se recuperan de cada una de las formulaciones cuando éstas últimas Tabla 52. Estabilidad de los metilparabenos en las formulaciones. Identificación de los metilparabenos cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses (confirmada por HPLC) Formulaciones T= 0 T = 1 mes T = 2 meses T= 3 meses T= 6 meses 25°C 40°C 25°C 40°C 25°C 40°C 25°C 40°C 182 cumple cumple cumple cumple cumple cumple cumple cumple cumple 126 cumple cumple cumple cumple cumple cumple cumple cumple cumple PBo4 cumple cumple cumple cumple cumple cumple cumple cumple cumple Tabla 53. Estabilidad de los propilparabenos en las formulaciones. Cantidad de propilparabenos que se recuperan de cada una de las formulaciones cuando éstas últimas se almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses.
Tabla 54. Estabilidad de los propilparabenos en las formulaciones. Identífícación de Dos metilparabenos cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses confirmada or HPLC .
Tabla 55. Estabilidad microscópica de las formulaciones. Los resultados del tamaño de partícula para cada formulación que se determina mediante microscopio óptico a 25°C durante un período de 6 meses.
Tamaño de partícula (µ?) Formulación t = o t= l mes t= 2 meses t= 3 meses t= 6 meses 182 <10 <10 <10 <10 <10 PB04 <10 <10 <10 <10 <10 126 <10 <10 <10 <10 <10 Tabla 56. Estabilidad del pH de las formulaciones. Los resultados de la prueba de pH para cada una de las formulaciones cuando estas últimas se almacenan a 25°C y 40°C Tabla 57. Estabilidad macroscópica de las formulaciones. Los resultados de la prueba de apariencia macroscópica cuando las formulaciones se almacenan a 25°C durante un período de 6 meses.
Tabla 58. Viscosidad de Brookfield y Bohlin. Resultados de las mediciones de la viscosidad y la reología para las formulaciones que se almacenan a 25°C durante un periodo de 6 meses *Resultados no presentados ya que el torque se encuentra fuera de rango (debido a la baja viscosidad) para el viscosímetro de Brookfield en base a los parámetros y al huso que se utilizan para todas las demás muestras. Se investigan husos y parámetros alternativos. Sin embargo, los resultados son ampliamente diferentes en comparación con las lecturas anteriores.
Tabla 59. Identificación de 4-hidroxi imiquimod cuando las formulaciones se almacena an Ejemplo 24 Cuatro estudios clínicos controlados por placebos, de multicentro, doble ciego, randomizados de fase 3.
En este Ejemplo 24, se proveen cuatro estudios clínicos controlados por placebos, multicentros , de doble ciego, randomizados , de fase 3 en los que se compara la eficacia y seguridad de una crema de imiquimod de 3,75% del Ejemplo 23 y una crema de imiquimod de 2,5% del Ejemplo 23 con el placebo en el tratamiento de la queratosis actínica visible o palpable típica del rostro o del cuero cabelludo con alopecia. Los individuos, determinados como elegibles durante la fase de cribaje, se randomizan en una relación de 1:1:1 para recibir ya sea la crema de imiquimod de 2,5%, la crema de imiquimod de 3,75% o la crema de placebo una vez por día durante los ciclos de tratamiento. Los estudios GW01-0702 y GW01-0704 son estudios duplicativos que investigan ciclos de tratamientos de 2 semanas, donde estos ciclos de tratamiento de 2 semanas se separan por un período de descanso de dos semanas (sin tratamiento) , y los estudios GW01-0703 y G 01-0705 son estudios duplicativos que investigan ciclos de tratamiento de 3 semanas, donde los ciclos de tratamiento de 3 semanas están separados por un período de descanso de tres semanas (sin tratamiento) . Véanse los diagramas de flujo ilustrados en la Tabla 60 a continuación. Los criterios de entrada del estudio y los puntos finales son idénticos para los cuatro estudios. Cada estudio posee la misma duración de un período de seguimiento postratamiento en el que la variable de valoración principal en los cuatro estudios es de 8 semanas luego de la última aplicación del tratamiento. Por lo tanto, los cuatro estudios clínicos de fase 3 con dos formulaciones (cremas de imiquimod de 2,5% y 3,75%) y un estudio farmacocinético (Ejemplo 25) con una formulación de crema de imiquimod de 3,75% se realizan apra el tratamiento de queratosis actínica diagnosticada en el rostro o en el cuero cabelludo con alopecia. Véase también la ETIQUETA FINAL y la MONOGRAFÍA SOBRE EL PRODUCTO, que se presentan junto con la presente y se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad. Incluso, se incorpora en la presente a modo de referencia y en su totalidad los siguientes estudios identificados de la siguiente manera: (1) Patrocinada e información provista por Graceway Pharmaceuticals , LLC, estudio titulado "Safety and Effectiveness Study of Imiquimod Creams for Treatment of Actinic Keratoses [Aks] " (Estudio de seguridad y efectividad de las cremas de imiquimod para el tratamiento de la queratosis actínica [Aks] , y los ensayos clínicos con número de identificación del gobierno NCT00605176; (2) Patrocinada e información provista por: Graceway Pharmaceuticals, LLC, estudio titulado "Safety and Effectiveness Study of Imiquimod Creams for Treatment of Actinic Keratoses [Aks] " (Estudio de seguridad y efectividad de las cremas de imiquimod para el tratamiento de la queratosis actínica [Aks] , y los ensayos clínicos con número de identificación del gobierno NCT00603798 ; y (3) Patrocinada e información provista por Graceway Pharmaceuticals, LLC, estudio titulado "Follow-up Study to Evalúate Sustained Clearance Rates of Actinic Keratosis up to One Year" (Estudio de seguraiento para evaluar las velocidades de eliminación sostenida de la queratosis actínica hasta un año) y los ensayos clínicos con identificación del gobierno número NCT00668733. Los cuatro estudios clínicos de fase tres con dos formulaciones (cremas de imiquimod de 2,5% y 3,75%) y el estudio farmacocinético (Ejemplo 25) se resumen de la siguiente manera: En el ejemplo 25, se describe un estudio farmacocinético realizado bajo condiciones máximas de uso (Estudio GWO1-0706) de acuerdo con lo indicado anteriormente.
Cuatro estudios clínicos de fase 3, controlados por placebos, de doble ciego y randomizados (que difieren solamente en cuanto a la duración del tratamiento y los ciclos de intervalo) se caracterizan de la siguiente manera: 1. Estudios GW01-0702 y GW01-0704 (régimen de ciclos de tratamiento de 2 semanas) : dos estudios idénticos que evalúan la crema de imiquimod de 2,5%, la crema de imiquimod de 3,75% o la crema de placebo que se aplica diariamente para dos ciclos de tratamiento de dos semanas. El primer ciclo de tratamiento consta de dos semanas de tratamiento diario seguido por dos semanas sin tratamiento, y el segundo ciclo de tratamiento consta de un tratamiento diario adicional de dos semanas seguido por dos ocho semanas de un período de seguimiento de postratamiento (duración total del estudio: 14 semanas) ; y 2. Estudios G 01-0703 y GW01-0705 (régimen de ciclos de tratamiento de 3 semanas) : dos estudios idénticos que evalúan la crema de imiquimod de 2,5%, la crema de imiquimod de 3,75% o la crema de placebo que se aplica diariamente para dos ciclos de tratamiento de tres semanas. El primer ciclo de tratamiento consta de tres semanas de tratamiento diario seguido por tres semanas sin tratamiento y el segundo ciclo de tratamiento consta de un tratamiento diario adicional de tres semanas seguido por ocho semanas de un período de seguimiento postratamiento (duración total del estudio: 17 semanas) .
Los estudios clínicos se muestran en la siguiente Tabla 61. Todos los cuatro estudios de fase 3 se realizan en sitios de estudio separados a los efectos de proporcionar una prueba confirmatoria independiente de la seguridad y la eficacia. Los resultados de estos estudios se evalúan y basan en los resultados de la seguridad y eficacia de los cuatro estudios.
Tabla 61: Resumen c e los estudios del imiquimod para la queratosis actínica Número de estudio/estado Cantidad de Tratamientos Breve descripción del pacientes estudio/comentarios GWO 1-0706 19 • Se aplican dos paquetes de 250 • El estudio de la mg de imiquimod al 3,75% en todo farmacocinética se realiza el rostro o en el cuero cabelludo bajo condiciones máximas con alopecia todos los días durante de uso en individuos con 3 semanas A . Estudio diseádo para demostrar condiciones de estado estable.
GWO 1-0702 242 • Se aplican hasta dos paquetes de • Estudio de fase 3 del 250 mg en todo el rostro o en el régimen del ciclo de cuero cabelludo con alopecia tratamiento de 2 semanas (2 • crema de imiquimod al 2,5% semanas en tratamiento, 2 todos los días para dos ciclos de semanas sin tratamiento, tratamiento de dos semanas seguido por dos semanas en • crema de imiquimod al 3,75% tratamiento). todos los días para dos ciclos de • Variable de valoración tratamiento de dos semanas principal de eliminación • Placebo todos los días para dos completa a las 8 semanas ciclos de tratamiento de dos luego del tratamiento semanas (Semana 14; Fin del estudio- EOS, por sus iniciales en inglés) GWO 1-0704 237 • Los mismos tratamientos que en • Se realiza un duplicado el Estudio 02 del estudio 02 en centros de estudio independientes GWO 1-0703 240 • Se aplican hasta dos paquetes de • Estudio de fase 3 del 250 mg en todo el rostro o en el régimen de ciclos de cuero cabelludo con alopecia tratamiento de 3 semanas (3 • crema de imiquimod al 2,5% semanas de tratamiento, 3 todos los días para dos ciclos de semanas sin tratamiento tratamiento de 3 semanas seguido por 3 semanas de • crema de imiquimod al 3,75% tratamiento). todos los días para dos ciclos de • Variable de valoración tratamiento de 3 semanas principal de eliminación • Placebo todos los días para dos completa a las 8 semanas ciclos de tratamiento de 3 semanas luego del tratamiento (Semana 18; EOS) GWO 1 -0705 250 • Los mismos tratamientos queen • El duplicado del Estudio el Estudio 03 03 de fase 3 se realiza en centros de estudio independientes Los cuatro estudios de fase 3 son estudios controlados por placebos, en centros múltiples, de doble ciego, randomizados que comparan la eficacia y seguridad de la crema de imiquimod al 3,75% y la crema de imiquimod al 2,5% con el placebo en el tratamiento de la queratosis actínica visible o palpable típica del rostro o del cuero cabelludo con alopecia. Los individuos que se han determinado como elegibles durante la fase de cribaje se randomizan en una relación de 1:1:1 para recibir ya sea la crema de imiquimod al 3,75%, la crema de imiquimod al 2,5% o la crema de placebo una vez por día durante los ciclos de tratmiento. Los estudios GWOl-0702 y GW01-0704 investigan dos ciclos de tratamiento de 2 semanas separados por dos semanas sin tratamiento y los estudios GW01-0703 y GW01-0705 investigan dos ciclos de tratamiento de 3 semanas separados por tres semanas sin tratamiento.
Los estudios GWOl-0702 y GW01-0704 se realizan concurrentemente de acuerdo con protocolos idénticos. Se randomiza un total de aproximadamente 479 individuos en una relación de 1:1:1 (aproximadamente 240 para cada brazo de tratamiento) a fin de lograr aproximadamente 450 individuos que completan el estudio. Los brazos de tratamiento son: • crema de imiquimod al 2,5% • crema de imiquimod al 3,75% • crema de placebo Los individuos elegibles para el estudio son de por lo menos 18 años de edad, con aproximaamente 5 a 20 lesiones de queratosis actínica visible o palpable típica (Ak) en un área que excedía 25 cm2 en el rostro o en el cuero cabelludo con alopecia. La zona de tratamiento podría ser ya sea el rostro completo, con inclusión de las orejas, o bien el cuero cabelludo con alopecia, pero no ambos. Aparte del diagnóstico principal, los individuos deben gozar de buena salud general, y estar libres de condiciones que podrían exponerlos a riesgos indebidos durante los procedimientos de estudio. No deben utilizar la crema de imiquimod en el rostro o en el cuero cabelludo dentro de l año de la entrada al estudio ni utilizar medicaciones que pudieren interferir potencialmente dentro de los intervalos de lavado preespecxficados con anterioridad a la entrada en el estudio.
El producto de estudio ciego, randomizado se utiliza en 2 ciclos de tratamiento, cada uno de los cuales tiene una duración de 2 semanas, separados por un período de 2 semanas sin tratamiento. Una vez por día durante los ciclos de tratamiento, los individuos aplican la crema de estudio en una capa delgada en toda la zona de tratamiento. Se podría aplicar un máximo de 2 paquetes (es decir, hasta 500 mg) para una dosis dada. La crema de estudio se aplica antes de las horas de sueño normales y se retira a aproximadamente 8 horas posteriores con jabón suave y agua.
Durante los 2 ciclos de tratamiento de 2 semanas, los individuos se programan para un total de 9 visitas de estudio: • Visita 1, Cribaje • Visita 2, Línea de base, inicio del tratamiento del ciclo 1 • Visita 3, Semana 1 • Visita 4, Semana 2, fin del ciclo 1 • Visita 5, Semana 4, Inicio del tratamiento del ciclo 2 • Visita 6, Semana 5 • Visita 7, Semana 6, Fin del ciclo 2 (Fin del tratamiento) • Visita 8, semana 10, Seguimiento • Visita 9, Semana 14, Fin del estudio, variable de valoración de eficacia principal El objetivo de los estudios radica en comparar la seguridad y la eficacia de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75% contra el placebo en el tratamiento de la queratosis actlnica cuando la crema se aplica una vez por día para dos ciclos de tratamiento de 2 semanas separados por un período sin tratamiento de dos semanas.
Los dos estudios adicionales de fase 3, GW01-0703 y GW01-0705 se realizan en forma concurrente de acuerdo con protocolos idénticos. Estos estudios también son ensayos controlados por placebo, en centros múltiples, de doble ciego, randomizados idénticos a los estudios pivotales en todos los respectos excpeot para la duración de los regímenes de tratamiento y las diferencias correspondientes en los programas de visita. La cantidad planeada de individuos, la metodología randomizada, los criterios de entrada, y las formulaciones de los fármacos de los estudios son los mismos que en los dos ensayos de los estudios GW01-0702 y GW01-0704 de la fase 3.
Como en el caso de los estudios GW01-0702 y GW01-0704, los productos de estudio ciego, randomizado, se utilizan en dos ciclos de tratamiento de 2 semanas, pero en GW01-0703 y GW01-0705, los ciclos de tratamiento son de tres semanas de duración, separados por un período de 3 semanas sin tratamiento .
Durante los dos ciclos de tratamiento de tres semanas, los individuos se programan ara un total de 11 visitas de estudio: • Visita 1, cribaje • Visita 2, linea de base, inicio del tratamiento del ciclo 1 • Visita 3, semana 1 · Visita 4, semana 2 • Visita 5, semana 3, fin del ciclo 1 • Visita 6, semana 6, inicio del tratamiento del ciclo 2 • Visita 7, semana 7 · Visita 8, semana 8 • Visita 9, semana 9, fin del ciclo 2 (fin del tratamiento) • Visita 10, semana 13, seguimiento • Visita 11, semana 17, fin del estudio; variable de valoración de la eficacia principal Por lo tanto, se realizan dos pares de 2 estudios idénticos de fase 3 (cuatro estudios) sobre la eficacia y la seguridad de cuatro y seis semanas de tratamiento con las formulaciones de imiquimod para la queratosis actínica. Véase la Tabla 62. Cada par evalúa un régimen de tratamiento diferente y cada estudio individual contiene dos concentraciones de imiquimod, es decir las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% con comparaciones con el placebo (doble ciego) .
Tabla 62. Cuatro ensayos clínicos El diseño del estudio se resumen en la Tabla 63. Diseños de los estudios a continuación.
Tabla 63. Diseños de los estudios 2 ciclos + 8 semanas de seguimiento Por el contrario, el régimen de tratamiento aprobado por la FDA para tratar la queratosis actínica con la crema de imiquimod aldara® 5% es de dos veces por semana durante 16 semanas y la variable de valoración se determina al finalizar la semana 24.
Los criterios clave de entrada para estos cuatro estudios son los siguientes: (1) 18 años de edad o mayor; (2) 5-20 AK en la zona de tratamiento; (3) el área de tratamiento excede de 25 cm2; y (4) el área de tratamiento es el rostro completo o el cuero cabelludo con alopecia, pero no ambos. Como referencia histórica, el área de tratamiento aprobado por la FDA para la crema de imiquimod Aldara® 5% es de 25 cm2 y la cantidad de lesiones de AK tratadas en la zona de tratamiento es generalmente de 4 y 8.
Las medidas clave de eficacia para estos cuatro estudios son una reducción de las lesiones de AK desde la línea de base hasta el final del estudio (Semana 14 o 17) : • Principal: eliminación completa (sí/no)* · Secundaria: reducción de por lo menos 75% en la cantidad de lesiones de AK (eliminación parcial sí/no) * • Secundaria: porcentaje de reducción en la cantidad de lesiones de AK analizada como variable continua • Todas las lesiones de AK que se eliminan con inclusión de las lesiones subclínicas que recién surgen.
El protocolo para los dos pares de estudios idénticos de fase tres (4 estudios) incluye: (1) se permiten períodos de descanso voluntarios de cualquier duración durante los ciclos de tratamiento; (2) los individuos mantienen el programa de estudio original independientemente de los períodos de descanso o dosis perdidas; y (3) los individuos aplican la formulación de imiquimod en el Ciclo 2 independientemente de la eliminación en el ciclo 1.
Los diagramas de flujo de los estudios se ilustran en la siguiente Tabla 64: Tabla 64. Diagramas de flujo de los estudios Estudios GWO 10703 y GWO 1-0705 2,5% diariamente 12,5% diariamente.
Cribaje - 3,75% diariamente m 3,75% diariamente Placebo diariamente BL ß 9 14 17 •Semana Variable de valoración Sin tratamiento La suma de LSR AUC se define de la siguiente manera: (1) LRS (escala de 0-3) - Eritema - Edema - Supuración/exudación - Escarificación/costra - Escamación/descascaramiento/sequedad - Erosión/ulceración* (2) AUCsuma -Suma de puntajes de LSR individuales - Duración del sobreestudio (14 o 17 semanas; incluye 4 o 6 semanas en tratamiento) *Escala de 0-2 La población del estudio se resume en la Tabla 65. La población se indica a continuación de la siguiente manera: (1) 969 individuos con AK enrolados en los 4 estudios; (2) 646 individuos se randomizan para la crema de imiquimod activa: • 160 para la crema de imiquimod al 2,5%, ciclos dé 2 semanas ; • 160 para la crema de imiquimod al 3,75%, ciclos de 2 semanas ; • 164 para la crema de imiquimod al 2,5%, ciclos de 3 semanas ; • 162 para la crema de imiquimod al 3,75%, ciclos de 3 semanas ; y (3) Los individuos se enrolan en 51 sitios distribuidos geográficamente en los Estados Unidos, donde: • La cantidad media de individuos enrolados por sitio: 18 • Rango: 2 a 34.
Se establece un resumen de la exposición a los fármacos y el cumplimiento en la Tabla 66 Exposición a los fármacos/cumplimiento a continuación.
Tabla 66. Exposición a los fármacos/cumplimiento Los siguientes resultados de la eficacia y seguridad se observan e informan en las Figuras 1-24 y 51-52: (1) Todos los grupos de tratamiento activos muestran diferencias estadísticamente significativas respecto del vehículo en todas las medidas de eficacia; y (2) No existen diferencias consistentes estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento de 2,5% y 3,75% (*) dentro de cada uno de los estudios; *La eliminación parcial es significativamente diferente entre L2 y H2 en el estudio de GW01-0704, pero no en el estudio de GW01-0702; ?Porcentaje de reducción entre L2 y H2 en el estudio de PP GW01-0704 y en el estudio de PP GWOl-0702, no en la población de ITT.
*Porcentaje de reducción entre L3 y H3 en el estudio de PP GW01-0705, no en la población de ITT y no en el estudio de GW01-07023.
Las poblaciones de análisis primarios se definen prospectivamente para el análisis. La población principal que se analizará para determinar la eficacia y seguridad es la población "Intentar para Tratar" ("ITT" por sus iniciales en inglés), que incluye todos los individuos aleatorios. La población "Por Protocolo" ("PP", por sus iniciales en inglés) incluye los individuos que completan el estudio sin ninguna violación del protocolo. Los individuos quedan excluidos de la población PP si se cumple alguno de los siguientes criterios: • Incumplimiento con los criterios de inclusión/exclusión • Toma de medicaciones/tratamientos restringidos · No adherencia al programa de visitas • Incumplimiento con el tratamiento de estudio Los investigadores determinan el área de tratamiento para los estudios en la línea de base (ya sea, todo el rostro o (the Baldung scalp, pero no ambos) . Se instruye a los individuos a que se apliquen una delgada capa de la medicación en estudio en la zona de tratamiento, hasta dos paquetes (hasta 500 mg) de producto, evitando las zonas perioculares , labios y narinas. Los individuos regresan a las visitas clínicas durante el transcurso del estudio a los efectos de determinar las mediciones de la eficacia y seguridad.
Las lesiones de queratosis actínica surgen en un antecedente de piel dañada por UV y, por ende, se producen generalmente en zonas extensas o en un campo de piel expuesta al sol. Las cremas se aplican sobre todo el rostro o en el cuero cabelludo con alopecia, y no sólo en las 5-20 lesiones individuales requeridas para la entrada del estudio. La aplicación en todo el rostro o en el cuero cabelludo con alopecia proporciona una indicación clara a los individuos sobre la zona que se ha de tratar sin referencia a la ubicación exacta de las lesiones. Adicionalmente, la aplicación en todo el rostro o cuero cabelludo con alopecia posee el potencial de tratar lesiones incipientes o subclínicas. Se utilizan dos concentraciones de crema de imiquimod (2,5% y 3,75%) y se comparan con el placebo para cada régimen de estudio, lo cual permite una comparación directa de las concentraciones para determinar los resultados del estudio.
De acuerdo con lo expuesto precedentemente, se eligen ciclos de tratamiento de dos o tres semanas para estos estudios de fase tres. Se observa que la cantidad mesurable de individuos que reciben la crema de imiquimod al 5% dos o tres veces por semana, toman períodos de descanso generalmente en la 4-6 semana de terapia. La necesidad de períodos de descanso generalmente es precedida por un aumento en las ~2-3 semanas de los signos y síntomas de reacciones locales de la piel. El tratamiento por ciclos (dos ciclos de tres veces semanales para cuatro semanas consecutivas) reduce pero no erradica la necesidad de los períodos de descanso entre los individuos. Los estudios actuales de la fase tres investigan la dosis diaria (durante dos o tres semanas) seguido por un intervalo de dos o tres semanas sin tratamiento antes de repetir otro ciclo de tratamiento de dos o tres semanas. Se espera que este "período sin tratamiento" suceda luego de la aparición inicial de los signos y síntomas que anuncian el inicio de los efectos farmacodinámicos del tratamiento de imiquimod.
Se instruye a los sujetos para que se apliquen la crema durante un segundo ciclo de tratamiento, independientemente del grado de eliminación de la lesión con el ciclo de tratamiento inicial. Ello concuerda con el inserto del paquete actual Aldara®, que indica 16 semanas completas de tratamiento, independientemente de la respuesta de tratamiento de ese momento. El uso de dos ciclos de tratamiento permite un punto de evaluación uniforme para todos los sujetos a las 8 semanas luego de la terminación del segundo ciclo de tratamiento, independientemente de la respuesta de tratamiento inicial. Se anticipa que el curso de tratamiento de dos ciclos poseerá un efecto beneficioso sobre las lesiones "subclínicas" . Los estudios anteriores sugieren que estas lesiones pueden tornarse visibles aproximadamente a las dos semanas del curso de tratamiento. Un segundo ciclo de tratamiento posee el potencial de tratar tanto las lesiones de AK residuales clínicamente evidentes como también cualquier lesión subclínica.
Todas las lesiones se cuentan en las visitas del estudio para derivar en variables de valoración de eficacia primaria (eliminación completa) y dos secundarias (Eliminación parcial; porcentaje de reducción de AK) . Para cumplir con la variable de valoración primaria de Eliminación Completa, fue necesario que los individuos no presentaran ninguna de las lesiones en la zona de tratamiento, independientemente de si esas lesiones se habían identificado en la línea de base o posteriormente .
La variable de la eficacia primaria consiste en el estado del individuo con respecto a la eliminación completa de las lesiones de AK al final del estudio (EOS; 9 semanas luego de la última dosis programada) . Las visitas de EOS se realizaron en la semana 14 para los estudios GWOl-0702/GWOl-0704 y en la semana 17 para los estudios GW01-0703/GW01-0705. La eliminación completa se definió como la ausencia de lesiones de AK clínicamente visibles o palpables en la zona de tratamiento .
Las variables secundarias de la eficacia son las siguientes : • Estado del individuo con respecto a la eliminación parcial de las lesiones de AK en EOS, definida como al menos aproximadamente una reducción del 75% en la cantidad de lesiones de AK en la zona de tratamiento comparada con la línea de base; • Porcentaje de cambios (reducciones) a partir de la línea de base hasta EOS en los conteos del investigador de las lesiones de AK.
Los métodos estadísticos para determinar los análisis de eficacia son los mismos en todos los cuatro estudios de la Fase 3.
Los análisis de eficacia se realizan en la población de ITT y en la población PP. Para la variable de eficacia primaria, se realizan imputaciones para los datos faltantes con el uso de la última observación realizada (LOCF, análisis principal) , tomando todas las observaciones faltantes como fracasos (análisis de la sensibilidad) , y con el uso de los casos observados solamente (análisis de apoyo) . El análisis de la población PP utiliza solamente los casos que se observan. Para el análisis de las variables de eficacia secundaria, solamente se utiliza el método LOCF para la población ITT, y solamente los casos que se observan par ala población PP. Todos los datos de las visitas interim (antes de la finalización de EOS/temprana) se analizan en sus puntos de tiempo nominales.
La ventana de visitas permitida en EOS es cualquier momento más de 42 días luego de la fecha de la última dosis (o último descanso) . Los individuos sin ninguna visita EOS son excluidos de la población PP. En la población TT, los individuos sin una visita EOS en ventana se analizan con el uso del LOCF.
Todas las comparaciones de pares del tratamiento activo contra el placebo se realizan con el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Si alguna de las pruebas es significativa a un nivel de significancia de 0,025, entonces la prueba se considera significativa. De lo contrario, si ambas pruebas son significativas a 0,05, entonces ambas pruebas se consideran significativas. Los grupos de tratamiento de imiquimod 3,75% y 2,5% se comparan entre sí en el nivel 0,05 de significancia si se halla que al menos uno de estos grupos de tratamiento es diferente del placebo con el uso de la prueba de Hochberg .
De esta manera, las velocidades de eliminación completa, las velocidades de eliminación parcial, el cambio de los conteos de las lesiones de AK desde la línea de base, y el porcentaje de cambio de los contenos de lesiones de AK desde la línea de base se analizan mediante las estadísticas de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) , estratificando en el centro.
Si se halla que al menos uno de los brazos activos es superior al placebo en la variable de eficacia primaria de la eliminación completa, la variable secundaria de eficacia de la eliminación parcial se compara entre cada uno de los brazos activos y el placebo mediante el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Si la variable secundaria de eficacia de eliminación parcial se halla superior al placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activo, entonces se somete a prueba la variable secundaria de eficacia del porcentaje de reducción. Las variables terciarias de eficacia se prueban sin ajustar la multiplicidad en el nivel nominal de 5%.
A los efectos de obtener por lo menos 6 individuos por centro por grupo de tratamiento, los centros de investigación que proporcionan menos de 18 individuos se combinan en orden de proximidad geográfica. La composición exacta de estos "centros de análisis" se determina y documenta antes de breaking the study blind. La estratificación para los análisis de CMH se basa en los centros de análisis, no en los centros de investigación reales.
En el análisis primario de velocidad de eliminación completa, se prueba la estadística Ereslow-Day en el nivel del 10% para la heterogeneidad de las relaciones odds en los centros de análiss. Al hallazgo de la significancia estadística de esta prueba, siguen los análisis exploratorios para caracterizar la fuente de la heterogenidad.
La variable primaria de eficacia se resume sin prueba estadística mediante el éxito de la frecuencia, por el centro investigador, el centro de análisis, el género, la edad, el subgrupo, subgrupo por tipo de piel, por subgrupo de conteo de lesiones de la línea de base, y por zona de tratamiento (rostro o cuero cabelludo con alopecia) .
Los individuos que muestran un mayor cantidad de lesiones de AK en cualquier momento luego de la línea de base en comparación con el conteo de lesiones de la línea de base son de particular interés dado que las nuevas lesiones pueden representar lesiones subclínicas que se encuentran presentes pero no observadas en la visita , de la línea de base. La proporción de individuos que muestran nuevas lesiones mientras se encuentran en tratamiento se presentan por grupo de tratamiento, y la variable primaria de eficacia se resume en este subgrupo de individuos .
Todas las medidas de seguridad se analizan con el conjunto de datos de ITT. La seguridad se estima mediante la recolección de sucesos adversos que se caracterizan completamente en cuanto a la intensidad, gravedad y relación con el fármaco de estudio. Adicionalmente, las reacciones locales de la piel son sucesos adversos anticipados relacionados con la actividad farmacodinámica del fármaco. Por lo tanto, el investigador evalúa las LSR en cada visita del estudio. El investigador clasifica seis LSR (eritema, edema, supuración/exudación, escamación/ descascaramiento/ sequedad, escarificación/formación de costras, y erosión/ulceración) en cada visita del estudio sobre una escala de 0-3 (excepto la erosión/ulceración clasificadas entre 0-2) . Se recogen los datos relacionados con los períodos de descanso. Se recogen los signos vitales y los datos de laboratorio preestudio o en la línea de base y al finalizar el estudio.
Los eventos adversos (AE) se codifican con el uso de la terminología del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) (Diccionario médico para actividades reguladoras) . Los AE emergentes con el tratamiento se resumen para cada grupo de tratamiento por la incidencia general de por lo menos un evento, inicidencia por la clase de órgano del sistema, y la incidencia por la clase de órgano del sistema y el término preferido. Los AE emergentes en el tratamiento se resumen también en cuanto a la gravedad, y por la relación con el producto en estudio. La incidencia de AE se resume por género, subgrupo de edad, subgrupo de tipo de piel, subgrupo de conteo de lesiones de la línea de base, y por ubicación de la zona de tratamiento (rostro o cuero cabelludo con alopecia) . Los AE graves y las discontinuaciones debidos a los AE se mencionan por individuo.
La intensidad de cada tipo de reacción local de la piel (LSR) (eritema, edema, supuración/exudación, escamación/descascaramiento/sequedad, escarificación/formación de costras y erosión/ulceración) y la reacción más intensa (poslínea de base) apra cada tipo se resumen por conteos de frecuencia y puntajes medios por grupo de tratamiento y visita de estudio. Un puntaje de suma de LSR se computa en cada visita de estudio y se calculan 3 zonas bajo la curva (AUC, en días) , desde la línea de base hasta el comienzo del ciclo de tratamiento 2, desde el comienzo del ciclo de tratamiento 2 hasta el fin del estudio (EOS) , y desde la línea de base hasta el EOS. Estos valores se comparan en pares entre los grupos de tratamiento con el uso de las diferencias menos significativas de Fisher en el análisis de variaciones de 1 modo (grupo de tratamiento) .
El número y el porcentaje por grupo de tratamiento de individuos que requieren un período de descanso (1 o más, por ciclo de tratamiento o total) se analizan con estadísticas CMH .
Un análisis similar resumió la cantidad y el porcentaje de individuos por grupo de tratamiento (1) que requieren un período de descanso en ambos ciclos de tratamiento, (29 que requieren un período de descanso en el ciclo 1 solamente, y (3) que requieren un período de descanso en el ciclo 2 solamente. La cantidad de días de dosificación perdidos debido a los períodos de descanso y la cantidad de días de dosificación antes de comenzar el primer período de descanso se analizan con métodos de CMH no paramétricos para cada ciclo de tratamiento y en total.
Se realiza una lista de los valores clínicos del laboratorio y se tabulan los conteos de la frecuencia en cambios de estado de alerta.
Los resultados preliminares de cada uno de los estudios clínicos de la fase 3 se resumen en las secciones siguientes, con los resultados de los estudios idénticos en pares (GW01-0702/GW01-0704 y GW01-0703 y GW01-0705 presentados uno al lado del otro) . En general, un total de 969 individuos se enrolan en los cuatro estudios de fase 3. Cincuenta y un sitios independientes en los Estados Unidos enrolaron individuos en los estudios de la fase 3. La cantidad de individuos que se incluyen en los conjuntos de datos de ITT se tabulan en la Tabla 67.
Tabla 67. Cantidad de individuos incluidos en los conjuntos de datos de ITT Estudio 3,75% IMIQ 2,5%I MIQ Placebo General GWO 1 -0702 81 81 80 242 GWO 1-0704 79 79 79 237 Estudios de regímenes de ciclos de tratamiento de 2 semanas 159 combinados 160 160 479 Estudio 3,75% IMIQ 2,5% IMIQ Placebo General GWO 1-0703 80 82 78 240 GWO 1-0705 82 82 86 250 Estudios de regímenes de ciclos de tratamiento de 3 semanas combinados Estudios de los ciclos de tratamiento de dos semanas Los datos preliminares de los estudios de los ciclos de tratamiento de dos semanas (GW01-0702 y GW01-0704) se presentan a continuación.
La disposición de los individuos para los estudios GW01-0702 y GW01-0704 se tabula en la Tabla 68 .
Tabla 68: Disposición de los individuos; estudios de los regímenes de los ciclos de La demografía de los individuos para cada estudio se tabulan en la Tabla 69, y la cantidad de lesiones de AK de la línea de base para cada estudio se tabulan en la Tabla 70.
Tabla 69: Resumen demográfíco- Estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento quema mínimamente, se tuesta moderadamente y en forma pareja; V= se quema raramente, se tuesta profusamente; VI= nunca se quema, se tuesta profusamente.
Tabla 70: Lesiones de queratosis actínica en la linea de base - Estudios de regímenes ciclos de tratamiento de dos semanas; población de ITT GWO 1-0702 GWO 1-0704 Placebo 3,75% Valores de la (N=80) 2,5% IMIQ 2,5% 3,75%. línea de base IMIQ (N=81) IMIQ IMIQ Placebo (N=81) (N=79) (N=79) (N=79) Media (DE) 1 1 ,1 1 10,89 1 1 ,74 10,77 1 1 ,16 10,82 (4,42) (4,90) (4,77) (4,44) (4,81) (4,64) Medianos 10 9 10 10 1 1 10 Mínimos, 5,20 5,20 5,20. 5,20 5,29 5,20 Máximos Valor P contra el 0,376 0,256 NA 0,864 0,542 NA Placebo" Valor P contra la crema de imiquimod de 3,75%° 0,818 NA NA 0,688 NA NA DE= Desvio estándar 4 Los valores P son de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, son estratificados por el centro investigador, tomando 2 grupos de tratamiento por vez.
Los individuos de los estudios GW01-0702 y GW01-0704 cumplen con la administración de la medicación de los estudios; más del 91% de los individuos cumplen con el régimen de dosificación. El cumplimiento se define como la aplicación de más de 75% de las dosis indicadas. Los días de "descanso" se consideran días de aplicación.
Los resultados de la eficacia primaria y secundaria para los estudios GW01-0702 y GW01-0704 se presentan en las Tablas 71, 72 y 73. La variable de eficacia primaria es la velocidad de eliminación completa al finalizar el estudio (Semana 14) . Las variables de eficacia secundaria son la velocidad de la eliminación parcial (reducción de por lo menos 75% en las AK de la línea de base) al finalizar el estudio, y el porcentaje del cambio desde la línea de base hasta el fin del estudio en los conteos de las lesiones de AK realizados por el investigador. Ambos brazos de tratamiento activo demuestran una mayor eficacia que el placebo, lo cual es estadísticamente significativo para las variables de valoración primarias y secundarias .
Tabla 71. Velocidades de eliminación completa de ITT (LOCF) en el fm del estudio para los estudios de los re ímenes de cic os de tratamiento de dos semanas individuales Tabla 72. Velocidades de eliminación parcial de ITT (LOCF) en el fin del estudio para Tabla 73. Porcentaje medio de cambio de ITT (LOCF) desde la línea de base en el conteo de lesiones de AK en el fin del estudio para los estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de dos semanas indivic uales Estudio 3,75% 1MIQ 2,5% IMIQ Placebo GWO 1-0702 -72,7% -60,0% -21,1% GW01-0704 -90,9% -76,5% -30,0% Combinados -81,8% -71,8% -25,0% Las velocidades de incidencia para los parámetros de seguridad seleccionados para los estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de dos semanas combinados se muestran en la Tabla 74.
Tabla 74. Resumen de las velocidades de incidencia para los parámetros de seguridad seleccionados (Estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de 2 semanas Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes se muestran en la siguiente Tabla 75.
Tabla 75. Incidencia de los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes* (Estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de 2 semanas combinados) Término de la IMIQ 3,75% (N= 160) IMIQ 2,5% (N= 160) Placebo (N = 159) MedDRA Prurito en el sitio de 7 (4,4%) 6 (3,8%) 1 (0,6%) aplicación Dolor en el sitio de 5 (3,1%) 2 (1 ,3%) 0% aplicación Irritación en el sitio de 5 (3,1%) 4 (2,5%) 0% aplicación Fatiga 4 (2,5%) 0% 0% Dolor de cabeza 4 (2,5%) 1 (0,6%) 2(1,3%) Mareos 3(1,9%) 0% 0% Linfadenopatía 3 (1,9%) 3 (1,9%) 0% Náuseas 3(1,9%) 1 (0,6%) 0% Pirexia 2 (1,3%) 0% 0% Hinchazón en el sitio 2 (1,3%) 0% 0% de aplicación Artralgia 2(1,3%) 0% 0% *>!% en el grupo de tratamiento con imiquimod 3,75% Para cada estudio de los regímenes de los ciclos de tratamiento de dos semanas, las LSR aparecen como dependientes de las dosis. Las AUC combinadas de los puntajes de las LSRauma son 272, 242, y 140 para los grupos de tratamiento con imiquimod al 3,75%, imiquimod al 2,5% y el placebo, respectivamente. El eritema es la LSR más intensa durante los ciclos de tratamiento y en promedio todas las LSR regresan a la línea de base en el primer ciclo de observación postratamiento (dentro de dos o cuatro semanas, luego de los ciclos 1 y 2, respectivamente) . La incidencia combinada del eritema grave es 26,3%, 14,4% y 0% para los grupos de tratamiento con imiquimod al 3,75%, imiquimod al 2,5% y el placebo, respectivamente.
Hubo 12 individuos con 15 eventos adversos graves informados en los estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de dos semanas, de los cuales uno de los eventos adversos graves para uno de los individuos se considera relacionado con el tratamiento (diarrea con náuseas secundarias/ fatiga informados en el grupo de tratamiento de 3,75%) .
En los estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de dos semanas, ambas cremas de imiquimod, de 2,5% y 3,75%, demuestran una eficacia sustancial para el tratamiento de la AK que es en forma concordante significativamente mayor que la crema de placebo, con una tendencia hacia una mayor eficacia en el grupo de 3,75%. Ambos productos fueron bien tolerados como lo prueban las medidas de los eventos adversos, la capacidad de los individuos para permanecer en el estudio, la incidencia de los períodos de descanso, y el cumplimiento con el régimen de estudio. Ambos productos activos resultan en aumentos en las reacciones de la piel contra la crema de placebo. Para ambas cremas activas, la LSR se reduce rápidamente con la compleción de cada ciclo de tratamiento y estas LSR se asocian con relativamente pocas reacciones en el sitio de aplicación informadas.
Estudios de los ciclos de tratamiento de tres semanas Los datos preliminares de los estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de tres semanas (GW01- 0703 y GW01-0705) se presentan de la siguiente manera.
La disposición de los individuos para los estudios GW01-0703 y GW01-0705 se tabula en la Tabla 76.
Tabla 76. Disposición de los individuos; estudios de los regímenes de los ciclos de a: Incluye los individuos que completan ambos peródos de tratamiento y el periodo de seguimiento postratamiento b: Porcentaje de población randomizada La demografía de los individuos para cada estudio se tabulan en la Tabla 77 y la cantidad de lesiones de AK de la línea de base para cada estudio se tabula en la Tabla 78.
Tabla 77. Resumen demográfíco- estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento I 8 (9,8) 1 1 (13,8) 1 1 (14,1) 12 (14,6) 1 1 (13,4) 12 (14,0) II 35 (42,7) 31 (38,8) 28 (35,9) 28 (34,1) 47 (57,3) 39 (45,3) III 28 (34,1) 24 (30,0) 26 (33,3) 33 (40,2) 21 (25,6) 23 (26,7) IV 9 (1 1 ,0) 13 (16,3) 10 (12,8) 8 (9,8) 3 (3,7) 9 (10,5) V 2 (2,4) 1 (1 ,3) 3 (3,8) 1 ( 1,2) 0 3 (3,5) Ubicación del área de tratamiento, n (%) Rostro 63 (76,8) 54 (67,5) 60 (76,9) 52 (63,4) 61 (74,4) 62 (72,1) Cuero 19 (23,2) 26 (32,5) 18 (23,1) 30 (36,6=) 21 (25,6) 24 (27,9) cabelludo con alopecia DE: desvío estándar; IMIQ= imiquimod Tipo de piel de Fitzpatrick: 1 = se quema fácilmente, nunca se tuesta; 11= se quema fácilmente, tostados mínimos con dificultad; 111= se quema moderadamente, se tuesta moderadamente y de manera uniforme; IV = se quema mínimamente, se tuesta moderadamente y en forma pareja; V= se quema raramente, se tuesta profusamente; VI= nunca se quema, se tuesta profusamente.
Tabla 78. Lesiones de queratosis actínica en la linea de base - estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de tres semanas; población de ITT GW01-0703 GW01 -0705 Placebo 1,75% Valores de la (N= 78) 2,5% IMIQ 2,5% 3,75%. línea de base IMIQ ( = 80) IMIQ IMIQ Placebo ( = 82) ( = 82) (N= 82) (N= 86) 10,74 1 1 ,99 10,43 10,26 Media (DE) (4,45) (5,47) 1 1,24 (4,70) (4,05) (4,12) 9,49 (3,67) Medianos 10 1 1 10 9 9 8 Mínimos, 5, 20 5, 23 5, 20 5, 20 5, 20 5, 20 Máximos Valor P contra el 0,408 0,359 NA 0,094 0,197 NA Placebo* Valor P contra la crema de imiquimod de 3,75%° 0, 1 13 NA NA 0,776 NA NA DE= Desvío estándar " Los valores P son de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, son estratificados por el centro investigador, tomando 2 grupos de tratamiento por vez.
Los individuos de los estudios GW01-0703 y GW01-0705 cumplen con la administración de la medicación de los estudios; más del 92% de los individuos cumplen con el régimen de dosificación. El cumplimiento se define como la aplicación de más de 75% de las dosis indicadas. Los días de "descanso" se consideran días de aplicación.
Los resultados de la eficacia primaria y secundaria para los estudios GW01-0703 y GW01-0705 se presentan en las Tablas 79, 80 y 81. La variable de eficacia primaria es la velocidad de eliminación completa al finalizar el estudio (Semana 17) . Las variables de eficacia secundaria son la velocidad de la eliminación parcial (reducción de por lo menos 75% en las AK de la línea de base) al finalizar el estudio, y el porcentaje del cambio desde la línea de base hasta el fin del estudio en los conteos de las lesiones de AK realizados por el investigador. Ambos brazos de tratamiento activo demuestran una mayor eficacia que el placebo, lo cual es estadísticamente significativo para las variables de valoración primarias y secundarias .
Tabla 79: Velocidades de eliminación completa de ITT (LoCF) al fínalizar el estudio para los estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de tres semanas individuales Estudio 3,75% IMIQ 2,5% IMIQ Placebo GWO 1-0703 32,5% (26/80) 23,2% (19/82) 5,1% (4/78) GW01 -0705 35,4% (29/82) 26,8% (22/82) 5,8% (5/86) Combinados 34,0% (55/162) 25% (41/164) 5,5% (9/164) Tabla 80. Velocidades de eliminación parcial de ITT (LOCF) al finalizar el estudio para Tabla 81: Porcentaje de cambio medio de ITT (LOCF) desde la linea de base en el conteo de lesiones de AK al finalizar el estudio para los estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de tres semanas individuales Las velocidades de incidencia para los parámetros de seguridad seleccionados para los estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de tres semanas combinados se muestran en la Tabla 82.
Tabla 82: Resumen de las velocidades de incidencia para los parámetros de seguridad seleccionados (estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de tres semanas combinados) 3,75% IMIQ 2,5% IMIQ Placebo (N= (N= 162) (N= 164) 164) Estudio discontinuado 4 (2,5%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) prematuramente debido a razones de seguridad, n (%) AE relacionados con el 60 (37,0%) 44 (26,8%) 4 (2,4%) tratamiento, n (%) Períodos de descanso, n 44 (27,2%) 28 (17,1%) 0 (0%) (%) Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento se muestran en la Tabla 83.
Tabla 83. Incidencia de los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento* (estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de tres semanas combinados) Término de MedDRA 3,75% IMIQ 2,5% IMIQ Placebo (N= (N= 162) (N= 164) 164) Dolor en el sitio de 15 (9,3%) 11 (6,7%) 0% aplicación Prurito en el sitio de 14 (8,6%) 12 (7,3%) 1 (0,6%) aplicación Enfermedad similar a la 12 (7,4%) 6 (3,7%) 0% gripe Irritación en el sitio de la 9 (5,6%) 6 (3,7%) 1 (0,6%) aplicación Fatiga 7 (4,3%) 5 (3,0%) 0% Sangrado en el sitio de 5 (3,1%) 2 (1,2%) 0% aplicación Linfadenopatía 5 (3,1%) 4 (2,4%) 0% Pirexia 5 (3,1%) 0% 0% Dolor de cabeza 4 (2,5%) 4 (2,4%) 0% Quelitis 3 (1,9%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) Mialgia 3 (1,9%) 0% 0% Disconfort en el sitio de 2 (1,2%) 0% 0% la aplicación Eritema en el sitio de la 2 (1,2%) 0% 0% aplicación Escalofríos 2 (1,2%) 1 (0,6%) 0% Disfonía 2 (1,2%) 0% 0% Herpes simplex 2 (1,2%) 2 (1,2%) 0% Herpes zoster 2 (1,2%) 0% 0% Letargo 2 (1,2%) 0% 0% Náusea 2 (1,2%) 1 (0,6%) 0% * > 1 % en el grupo de tratamiento con imiquimod 3,75% Para cada estudio de los regímenes de los ciclos de tratamiento de tres semanas, las LSR aparecen como dependientes de las dosis. Las AUC combinadas de los puntajes de las LSRguma son 413, 372, y 189 para los grupos de tratamiento con imiquimod al 3,75%, imiquimod al 2,5% y el placebo, respectivamente. El eritema es la LSR más intensa durante los ciclos de tratamiento y en promedio todas las LSR regresan a la línea de base en el primer ciclo de observación postratamiento. La incidencia combinada del eritema grave es 44,7%, 28,2% y 0% para los grupos de tratamiento con imiquimod al 3,75%, imiquimod al 2,5% y el placebo, respectivamente.
Hubo 13 individuos que informaron 18 eventos adversos graves en los estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de tres semanas, de los cuales uno de los eventos adversos graves se considera relacionado con el tratamiento (pancitopenia informada en el grupo de tratamiento de 3,75%, obsérvese que este individuo tenía una historia previa de pancitopenia) .
En los estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de tres semanas, ambas cremas de imiquimod, de 2,5% y 3,75%, demuestran una eficacia sustancial para el tratamiento de la AK que es en forma concordante significativamente mayor que la crema de placebo, con una tendencia hacia una mayor eficacia con la crema de mayor concentración. Las velocidades de interrupción por cualquier motivo, así como también las razones de seguridad son bajas en todos los grupos de tratamiento y, por ende, ambas cremas de imiquimod se consideran "bien toleradas" . Sin embargo, una mayor cantidad de individuos tratados con las cremas de imiquimod de 2,5% o 3,75% requiere períodos de descanso de los dos ciclos de tratamiento de tres semanas pretendidos . Los períodos de descanso y otras medidas de tolerabilidad al tratamiento (eventos adversos relacionados, reacciones en el sitio de aplicación, LSR) demuestran un efecto dependiente de la dosis, con las mayores incidencias en el grupo de tratamiento de ciclos de 3 semanas con 3,75%.
La selección de la dosis/régimen óptimos para la presentación para la aprobación comercial requiere las comparaciones tanto de los beneficios como de los riesgos para cada una de las combinaciones de dosis/regimen que se estudian. Los estudios GWOl-0702 y GWOl-0704 son estudios duplicados que investigan dos ciclos de tratamiento de 2 semanas (estudios de regímenes de los ciclos de tratamiento de 2 semanas aka) , y los estudios GW01-0703 y GW01-0705 son estudios duplicados que investigan dos ciclos de tratamiento de 3 semanas (estudios de regímenes de los ciclos de tratamiento de 3 semanas aka) . Los datos de los cuatro estudios de fase 3 se combinan como pares idénticos (GW01-0702/GW01-0704 y GW01-0703/GW01-0705) .
Los pares idénticos de estudios, cada uno de los cuales incluye 3 grupos de tratamiento se consideran en el análisis de la selección de la dosis/el régimen.
• Régimen de los ciclos de tratamiento de dos semanas (Estudios GW01-0702 y GW01-0704) 0 imiquimod 3,75% 0 imiquimod 2,5% 0 Placebo • Régimen de los ciclos de tratamiento de tres semanas (Estudios GW01-0703 y GW01-0705) 0 imiquimod 3,75% ° imiquimod 2,5% 0 Placebo A los efectos de examinar el impacto de las concentraciones del fármaco en la eficacia, los cuatro grupos de tratamiento con imiquimod (regímenes de 2 y 3 semanas, 2,5% y 3,75%) se pueden combinar por concentración, independientemente del régimen de tratamiento. Los datos para el imiquimod al 2,5% (ambos grupos de los ciclos de tratamiento de 2 y 3 semanas) contra aquellos del imiquimod al 3,75% (ambos grupos de los ciclos de tratamiento de 2 y 3 semanas) se evalúan para determinar los efectos de la eficacia de la concentración (véase la tabla 84 a continuación) . La evaluación preliminar sugiere un efecto de la concentración del fármaco en favor de la concentración de 3,75% para las tres variables de valoración de la eficacia: Eliminación completa, eliminación parcial, y porcentaje de reducción desde la línea de base de las lesiones de AK. La evaluación preliminar sugiere que los dos regímenes (ciclos de tratamiento de 2 y 3 semanas) son comparables en términos de las variables de valoración de la eficacia. Además, los cuatro regímenes de dosificación que se utilizan muestran una efectividad estadística y clínicamente significativa en la reducción de las lesiones de AK en la población objetivo.
Tabla 84. Análisis de las variables de valoración de la eficacia primaria y secundaria Régimen de ciclos de 2 semanas Régimen de ciclos de 3 semanas Parámetro 3,75% 2,5% Placebo 3,75% 2,5% Placebo Eliminación completa al finalizar el estudio n/N (%) 57/160 (35,6) 49/160 (30,6) 10/159 (6,3) 55/162 (34,0) 41/164 (25,0) 9/164 (5,5) 95% de 28,2, 43,6 23,6, 38,4 3,1, 11 ,3 26,7, 41,8 18,6, 32,3 2,5, 10,2 intervalo de confianza Eliminación parcial al finalizar el estudio n,N (%) 95/160 (59,4) 77/160 (48,1) 36/159 (22,6) 87/162 (53,7) 70/164 (42,7) 21/164 (12,8) 95% de 51 ,3, 67,1 40,2, 56,2 16,4, 29,9 45,7, 61 ,6 35,0, 50,6 8,1 , 18,9 intervalo de confianza Porcentaje del cambio en la cantidad de lesiones de AK desde la línea de base hasta el fin del estudio N 160 160 159 162 164 164 Mediano -81.8 -71.8 -25,0 -80,0 -66,7 -23,6 Medio (DE) -68,7 (43,4) -59,2 (41,6) -27,6 (52,1) -64,3 (43,0) -57,0 (45,4) -24,5 (47,0) 95% de -75,4, -61,9 -65,7, -52,7 -35,7, -19,4 -71 ,0, -57,7 -64,0, - 50,00 -31 ,7, - 17,2 intervalo de De acuerdo con lo indicado en la presente, los resultados de la eficacia para los dos regímenes de tratamiento de 2 ciclos, es decir los ciclos de tratamiento de 2 x 2 x 2 semanas y 3 x 3 x 3 semanas, sugieren que las dosis adicionales proporcionaron en el reguimen de los ciclos de tratamiento de 3 semanas resultados sin ninguna eficacia adicional respecto de la mostrada para el régimen de los ciclos de tratamiento de dos semanas. Este hallazgo concuerda con el desempeño de orden de rango del producto de 3,75% para todas las variaciones de valor de la eficacia en los cuatro estudios individuales de fase 3.
La seguridad para los cuatro regímenes de dosis también se considera. Dado que el régimen de tratamiento más largo de 3 semanas (con su mayor exposición al fármaco) no muestra ninguna eficacia adicional, se cree que una elección de un régimen de 3 semanas se debería basar en un perfil de seguridad mejorado.
En cuanto a la eficacia, se examinan los datos de seguridad de los estudios idénticos reunidos (GW01-0702/GW01-0704 y GW01-0703/GW01-0705) .
Los resultados clave de la seguridad se presentaron anteriormente y se incluyen: • Incidencia de la interrupción del estudio • Incidencia de la interrupción del estudio debido a razones de seguridad (AE) • Incidencia de los períodos de descanso • Incidencia de las AE relacionadas con el tratamiento • AUC de los puntajes de suma de LSR Con excepción de las LSR (que constituyen "señales" evaluaddas por el investigador) , estas medidas abordan síntomas que son experimentados por el individuo o las acciones del investigador que se relacionan con la seguridad del individuo (es decir, interrupciones, períodos de descanso, eventos adversos que incluyen LSR que requieren la intervención médica) .
Como puede observarse en la Tabla 85 a continuación, las tasas de interrupción de los cuatro estudios de fase 3 para todos las causas (con inclusión de la seguridad) son bajas en todos los grupos de tratamiento, por lo cual apoyan la torabilidad general de todos los regímenes de dosis. La inspección de las tasas de incidencia para los períodos de descanso y las AE relacionadas con el tratamiento sugiere que los regímenes de los ciclos de tratamiento de 3 semanas son relativamente menos tolerados que ambos regímenes de ciclos de tratamiento de 2 semanas .
Tabla 85: Parámetros de seguridad seleccionados (Estudios combinados) Estudio 1 1 (6,9%) 6 (3,8%) 9 (5,7%) 10 7 (4,3%) 10 interrumpido (6,2%) (6,1%) prematuramente (cualquier motivo) Estudio 2 (1 ,3%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) 4 2 (1 ,2%) 1 interrumpido (2,5%) (0,6%) prematuramente por razones de seguridad, n (%) 4 (2,5%) 4 AE relacionada con 31 19 60 44 (2,4%) el tratamiento, n (%) (19,4%) (1 1 ,9%) (37,0%) (26,8%) 1 1 (6,9%) 0 (0%) 0 (0%) Períodos de 17 44 28 descanso, n (%) (10,6%) (27,2%) (17,1%) Para el régimen de los ciclos de tratamiento de 2 semanas, las cremas de imiquimod de 2,5% y 3,75% muestran una tolerabilidad similar. Si bien las incidencias generales de los eventos adversos relacionados con el tratamiento para los regímenes de los ciclos de tratamjiento de 2 semanas muestran una tendencia relacionada con la dosis (véase en 85 precedente) , las AE más comunes relacionadas con el tratamiento son reacciones en el sitio de la aplicación (véanse las Tablas 75 y 83) . La inspección de las AE individuales relacionadas con el tratamiento revelan bajas velocidades para todos los plazos individuales, independientemente del grupo de dosis. Se informa sobre AE que pueden reflejar efectos farmacológicos sistémicos de la activación de las citoquinas del imiquimod (por ejemplo, fatigua) . Sin embargo, las AE sistémicas se producen a una baja velocidad.
Además de los datos sobre los eventos adversos mencionados anteriormente, los signos físicos de reacciones locales anticipadas de la piel (LSR) son clasificados por los investigadores por medio de seis puntajes de evaluaciones en cada visita de estudio. Los puntajes de las evaluaciones se suman y, luego, se integran a través de la duración del estudio como puntajes de las AUC de LSR3uma. Los puntajes de las AUC de LSRguma para todos los cuatro grupos de tratamiento se presentan en la Tabla 86.
Tabla 86. Resumen de los unta es de las AUC de LSRsuma (combinados en los estudios) La diferencia en los puntajes de la AUC de LSRSUma por el régimen de tratamiento es remarcable. Obsérvese que los puntajes para los regímenes de los ciclos de tratamiento de 3 semanas (que incluyen el placebo) reflejan la dosificación y duración del estudio más prolongadas asociadas con aquellos diseños de estudios. No obstante, los datos muestran aumentos pronunciados en los puntajes de la AUC de LSRguma para ambas dosis en los grupos de tratamiento de ciclos de 3 semanas . Los puntajes para ambos grupos de tratamiento de ciclos de 2 semanas son inferiores que los regímenes de ciclos de tratamiento de 3 semanas, con un aumento relativamente pequeño en el puntaje de la AUC de 3,75 de LSRsuma en comparación con el grupo de tratamiento de imiquimod de 2,5% para los estudios de los regímenes de los ciclos de tratamiento de 2 semanas.
Al observar los parámetros de seguridad, surge que el régimen de los ciclos de tratamiento cortos de 2 semanas se tolera relativamente mejor que el régimen de ciclos de tratamiento de 3 semanas . Dentro del régimen de ciclos de tratamiento de 2 semanas, ambas dosis son bien toleradas, aunque las tasas y puntajes de incidencia en la seguridad surgen levemente favorables para la concentración de 2,5%.
De acuerdo con lo expuesto, los regímenes de ciclos de tratamiento de 3 semanas, independientemente de la concentración del producto, muestran un perfil de seguridad menos favorable en contraposición con los regímenes de los ciclos de tratamiento de 2 semanas sin restar ningún beneficio de la eficacia. En los estudios de los regímenes de ciclos de tratamiento de 2 semanas, surge que la formulación de imiquimod al 2,5% posee un perfil de seguridad levemente mejorado respecto del producto de 3,75%, aunque ambos productos son bien tolerados. Sin embargo, el producto de 3,75% muestra un beneficio de eficacia consistente en aumento respecto del producto de 2,5%.
En el análisis de la eficacia de ITT primaria, se imputan las observaciones faltantes debido a la interrupción precoz con el uso de la última observación realizada (LOCF) . Los datos de la línea de base se utilizan si no existieren datos posteriores a la línea de base para el individuo.
La sensibilidad del resultado primario para los métodos de imputación se explora en cada uno de los informes de estudios clínicos separados y se descubre que los resultados son fuertes respecto de los cambios en la metodología de imputación. Los resultados del análisis PP también se hallan completamente consistentes con aquellos del análisis de ITT.
Cuando sea que el investigador informe sobre el conteo de lesiones de A como "indeterminados", se considera al individuo como no curado (y no curado parcialmente) , pero el conteo numérico de lesiones se toma como un valor faltante.
Las características demográficas y de antecedentes de las poblaciones del estudio de la eficacia por el grupo de tratamiento en los cuatro estudios de fase 3 se combinan por diseño de estudio idéntico en pares (es decir, GW01-0702 y GW01-0704 se combinarán en un par y G 01-0703 y GW01-0705 se combinarán en un segundo par) . La cantidad y el porcentaje por grupo de tratamiento y generales se presentan para los individuos randomizados, los individuos incluidos en la población de ITT, los individuos que completan el estudio, y los individuos que interrumpen el estudio, tanto en forma general como por razón para la interrupción.
La edad, altura, el peso del individuo y el conteo de lesiones de la línea de base se resumen en media, desvío estándar, mediana y rango por grupo de tratamiento. El sexo, la raza, la etnia, el tipo de piel de Fitzpatrick, la ubicación de la zona de tratamiento (el rostro o el cuero cabelludo con alopecia) , y la historia del tratamiento de la AK anterior se caracterizan por la distribución de la frecuencia por grupo de tratamiento .
Se utiliza la estadística descriptiva (media, desvio estándar, mediano y rango) para resumir el uso y la exposición del producto para las poblaciones de ITT por grupo de tratamiento. Las medidas de la exposición a la medicación del estudio, para cada ciclo de tratamiento y en total, incluye la duración total del tratamiento (la fecha de la última dosis menos la fecha de la primera dosis más 1, con exclusión del período sin tratamiento) , la cantidad total de aplicaciones, la cantidad total de paquetes utilizados, la cantidad total de fármaco activo aplicado, y la cantidad promedio de paquetes utilizados por aplicación. Se informa sobre la cantidad y el porcentaje de individuos por grupo de tratamiento que realizan poco menos del 75% de las aplicaciones requeridas (menos de 21 aplicaciones y/o días de descanso en el régimen de los ciclos de tratamiento de 2 semanas, y menos de 32 aplicaciones y/o días de descanso en el régimen de los ciclos de tratamiento de 3 semanas) .
La variable de eficacia primaria definida prospectivamente para todos los estudios es el estado del individuo con respecto a la eliminación completa de las lesiones de AK al finalizar el estudio. Ella se define como la ausencia de lesiones clínicamente visibles o palpables de AK en la zona de tratamiento.
Las variables de eficacia secundaria son: · Estado del individuo con respecto a la eliminación parcial de las lesiones de AK al finalizar el estudio, definida como una reducción de al menos el 75% en la cantidad de lesiones de AK en la zona de tratamiento en comparación con la línea de base.
· Porcentaje de cambio desde la línea de base hasta el fin del estudio en conteos realizados por el investigador de las lesiones de AK.
El análisis comparativo e integrado de eficacia se centra en la variables de eficacia primaria y dos variables de eficacia secundarias. El resumen integrado y comparativo se presenta en el punto de tiempo primario al finalizar el estudio. Los estudios se revisan en forma separada así como también con los estudios idénticos combinados en pares: GW01-070 y GW01-0704 para el régimen de ciclos de de tratamiento de 2 semanas y GW01-0703 y GW01-0705 para el régimen de ciclos de tratamiento de 3 semanas .
En los análisis estadísticos planeados definidos prospectivamente y presentados, todas las comparaciones realizadas en pares del tratamiento activo contra el placebo se realizan con el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Si alguna de las pruebas es significativa a un nivel de 0,025 de significancia, entonces la prueba se considera significativa. De lo contrario, si ambas pruebas son significativas a 0,05, entonces ambas pruebas se consideran significativas. Los grupos de tratamiento de 3,75% y 2,5% se comparan entre sí en el nivel de 0,05 de significancia si por lo menos uno de estos grupos de tratamiento se halla diferente al del placebo con el uso de la prueba de Hochberg.
De esta manera, se analizan las velocidades de eliminación completa, las velocidades de eliminación parciales, el cambio de los conteos de las lesiones de AK de la línea de base, y el porcentaje del cambio de los conteos de las lesiones de AK de la línea de base mediante las estadísticas de Cochran-Mantel-Haenszel (C ) , estratificando en el sitio.
En el análisis primario de la velocidad de eliminación completa, se prueba la estadística de Breslow-Day a un nivel de 10% para la heterogeneidad de las relaciones impares a través de los sitios de análisis. No se halla una significancia estadística en estas pruebas para ninguno de los estudios.
A los efectos de caracterizar y explorar la eficacia del producto de fármaco propuesto en las subpoblaciones de interés, los datos de los dos estudios pivotales se combinan y analizan por edad, sexo, tipo de piel de Fitzpatrick, zona de tratamiento, y conteo de lesiones de la línea de base. En cada caso, la población de ITT se divide en dos subpoblaciones basadas en la covariación específica de interés. Para la edad, las subpoblaciones se seleccionan como menores o mayores de 65 años o iguales a 65 años, para el conteo de lesiones de la línea de base y el tipo de piel, las subpoblaciones se seleccionan del modo indicado anteriormente o por debajo del valor medio aproximado de la covariación (combinando I con II, y combinando III, IV, V y VI) para el tipo de piel; tomando menos de 10 o igual a 10 contra más de 10 para el conteo de lesiones de la línea de base) . Los valores P para la eliminación completa y la eliminación parcial se computan con un modelo lineal generalizado (PROC GE MOD) asumiendo una distribución multinomial (DIST= MULT) y una función de unión de logueo acumulativa (LINK=CLOGIT) que incluye los efectos del tratamiento, la subpoblación, y la interacción. Los valores P para el porcentaje de reducción derivan del análisis de la variación (PROC GLM) que incluye los efectos del tratamiento, la subpoblación y la interacción. Un análisis similar se presenta para la subpoblación de individuos que mostraron un mayor conteo de lesiones de AK en cualquier momento luego de la línea de base. Se caracteriza esta subpoblación en el etiquetado actual de Aldara® como que ha presentado "lesiones subclínicas" . En estos cuatro estudios, se ha observado que la gran mayoría de los individuos se encuentran incluidos en esta subpoblación.
Las intensidades de las LSR se resumen en cada estudio por los conteos de la frecuencia y el puntaje medio por grupo de tratamiento y visita de estudio para cada tipo de LSR: • Eritema (0= ninguno, 1= rojez pálida a leve, 2= rojez moderada, 3= rojez intensa) , • Edema (0= ninguno, 1= hinchazón/endurecimiento levemente visible o apenas palpable, 2= hinchazón/endurecimiento fácilmente palpable, 3= hinchazón/endurecimiento grande) , · Supuración/exudación (0= ninguna, 1= exudación mínima, 2= exudación moderada, 3= mucha exudación) • Escamación/descascaramiento/sequedad (0= ninguno, 1= sequedad/escamación leve, 2= sequedad/escamación moderada, 3= sequedad/escamación severa) , · Escarificación/formación de costras (0= ninguna, 1= formación de costra, 2= escarificación grave, 3= escara) • Erosión/ulceración (0= ninguna, 1= erosión, 2= ulceración) .
La reacción más intensa (poslínea de base) para cada tipo se presenta también por distribución de frecuencia y puntaje medio por grupo de tratamiento.
Un puntaje de suma de LSR se computa en cada visita de estudio (adición de seis puntajes) . Se calculan tres zonas bajo la curva (AUC, en días, con el uso de la aproximación trapezoidal) para cada individuo: desde la línea de base hasta el comienzo del ciclo de tratamiento 2, desde el comienzo del ciclo de tratamiento 2 hasta el fin del estudio, y desde- la línea de base hasta el fin del estudio. Estos valores se comparan en pares entre los grupos de tratamiento con el uso de las diferencias menos significativas de Fisher en el análisis de un modo de variación (grupo de tratamiento) . Los individuos que han interrumpido se incluyen en este análisis con el uso de LOCF. Los datos del cálculo de la AUC se proveen en los informes de los estudios clínicos.
Se provee también un análisis combinado, con los valores P derivados del análisis de la variación (PROC GLM) que incluye los efectos de la concentración, el régimen y la interacción. Cuando se calcula la AUC durante el transcurso del período de estudio, se observa que los estudios GW01-0702 y GW01-0704 tienen una duración de 14 semanas, mientras que los estudios GW01-0703 y GW01-0705 tienen una duración de 17 semanas. Las tres semanas adicionales en la AUC para los estudios de GW01-0703 y GW01-0705 corresponden a dos semanas adicionales de tratamiento y una semana adicional en el período sin tratamiento entre los ciclos de tratamiento. No obstante, los individuos para los cuatro estudios se siguen durante ocho semanas luego de la última aplicación del tratamiento a fin de permitir una cura completa de las reacciones locales de la piel. Por lo tanto, la comparación de las LSR de la AUC entre los estudios de 14 semanas y los estudios de 17 semanas, sin ajustes, permtie una evaluación de la duración relativa, así como también la gravedad de las reaciones locales de la piel que resultan de cada uno de los cuatro regímenes de dosificación.
La cantidad y el porcentaje de individuos por grupo de tratamiento que combinan GWOl-0702 con GWOl-0704 y GWOl-0703 con GW01-0705 se presentan para cada uno de los siguientes indicadores de seguridad: • Requiere período de descanso · Interrumpe el estudio prematuramente por cualquier razón • Interrumpe el estudio prematuramente por razones de seguridad • Cualquier evento adverso · Cualquier evento relacionado con el tratamiento • Cualquier reacción en el sitio de la aplicación • Cualquier evento adverso grave • Cualquier evento adverso grave La incidencia de los individuos que requieren períodos de descanso se calcula para cada grupo de tratamiento por Ciclo 1, Ciclo 2 y Total.
Los eventos adversos (AE) se codifican con el uso de la terminología de MedDRA (Versión 11) . Los AE emergentes en el tratamiento se resumen para cada grupo de tratamiento (con los cautro estudios de la fase 3 combinados en pares) por: • n (%) de individuos en orden decreciente de incidencia en el grupo de ciclos de tratamiento de 2 semanas con 3,75%, eventos adversos con una incidencia > 1% en el grupo de los ciclos de tratamiento de 2 semanas de 3,75%; · n (%) de individuos en orden decreciente de incidencia en el grupo de ciclos de tratamiento de 2 semanas con 3,75%, eventos adversos considerados por el investigador como relacionados con el tratamiento; • n (%) de individuos en orden decreciente de incidencia en el grupo de ciclos de tratamiento de 2 semanas con 3,75%, eventos adversos clasificados como severos; • n (%) de individuos en orden decreciente de incidencia en el grupo de ciclos de tratamiento de 2 semanas con 3,75%, todas la reacciones en el sitio de aplicación.
La incidencia de los eventos adversos se resumen por género, por sugrupo por edad, por tipo de piel, por conteo de lesiones de la línea de base y por ubicación de la zona de tratamiento (rostro o cuero cabelludo con alopecia) . Para la edad, las subpoblaciones se seleccionan como menores, mayores o iguales a 65 años. Para el tipo de piel y el conteo de lesiones de la línea de base, las subpoblaciones se seleccionan como superiores o inferiores al valor medio aproximado de la covariación (combinando I con II, y combinando III, IV, V y VI para el tipo de piel; tomando menos o igual a 10 contra más de 10 para el cónteo de lesiones de la línea de base) .
Las AE graves y las AE que condujeron a la interrupción por parte del individuo del estudio son listadas por el individuo.
Los conteos de frecuencia de los cambios en el estado de alerta (normal a alta, baja a normal, etc) desde el cribaje hasta la finalización del estudio se tabulan por grupo de tratamiento para cada parámetro de laboratorio combinando los cuatro estudios de la fase 3 en pares.
Ejemplo 25 Estudio de la farmacocinética (PK) , no randoraizado, de único centro, y etiqueta abierta Se realiza un estudio no randomizado de la farmacocinética (OK) de único centro y etiqueta abierta en individuos adultos diagnosticados con queratosis actínica ( "AK" ) . Este estudio de la PK se diseña de manera que cuantifique el perfil de la farmacocinética del imiquimod y sus metabolitos luego de 3 semanas (21 días) de aplicaciones diarias de una formulación de imiquimod de 3,75% del ejemplo en los individuos adultos diagnosticados con queratosis actínica (AK) . El estudio se realiza bajo condiciones máximas de uso (dosis, duración, gravedad de la enfermedad y zonas de aplicación) en una población que presentaba por lo menos 10 lesiones de AK en la zona de aplicación. La zona de aplicación es todo el rostro (con exclusión de las narinas, las zonas perioculares, bermellón y orejas) y/o en todo el cuero cabelludo con alopecia; las zonas se estiman de aproximadamente 200 era2. Si la zona de todo el cuero cabelludo con alopecia es menor a 200 cm2, se incluye la zona de la frente a fin de que toda el área de tratamiento sea de aproximadamente 200 cm2. La dosis diaria es de 2 paquetes de crema de imiquimod de 3,75% para tres semanas continuas .
Por lo tanto, este estudio de la PK se realiza bajo condiciones máximas de uso: (1) por lo menos 10 lesiones de AK clínicamente típicas visibles o palpables dentro de la zona de tratamiento (cuero cabelludo con alopecia o el rostro) ; (2) aplicación de 2 paquetes completos (250 mg de formulación por paquete) de la formulación de imiquimod de 3,75% una vez por día durante 21 días (régimen de dosificación máxima) ; y (3) una zona de piel de aproximadamente 200 cm2 de todo el rostro o el cuero cabelludo con alopecia (zona máxima de tratamiento) .
Los individuos permanecen en el centro de estudio durante la noche en las visitas del inicio del tratamiento (Día 1, primera dosis) y del final del tratamiento (Día 21, última dosis) para recoger un perfil de PK del suero de 24 horas. Durante los períodos de inicio en el domicilio (Día 1) y del final de las visitas del tratamiento (Día 20-21) , se recogen muestras de PK del suero antes de la dosis y en los puntos de tiempo planeados durante las 24 horas luego de la dosis. Al finalizar el tratamiento (Día 21) , se toman muestras adicionales de PK a aproximadamente 48 y 72 horas luego de la aplicación. Las muestras de suero únicas para los análisis de PK de concentraciones más bajas se obtienen el día 7 y el día 14 (a la mañana antes de la dosificación) .
Los eventos adversos, la contabilidad d la medicación de estudio y el cumplimiento de las dosis se revisan en cada visita. Las estimaciones clínicas de rutina de laboratorio (química del suero, hematología y ionograma de orina) se realizan en el cribaje, en el día 7 (predosis) , y al finalizar las visitas de estudio.
Se enrolan diecinueve individuos (14 masculinos/5 femeninos) en el estudio y 18 completados. Un individuo femenino interrumpe el estudio prematuramente debido a los eventos adversos concurrentes (dolores de cuerpo moderados y fatiga moderada) , y por lo tanto no posee un perfil de PK el día 21 (estado estable) . Para los 19 individuos enrolados, 15 de ellos se aplican la medicación del estudio en todo el rostro y el resto se aplica la medicación de estudio en el cuero cabelludo con alopecia (que puede incluir la parte superior del rostro si la superficie fuere menor de 200 cm2) .
Un total de 19 individuos posee perfiles farmacocinéticos (muestreo durante 24 horas) luego de la primera dosis, y 18 individuos poseen perfiles farmacocinéticos (muestreo durante 72 horas) el día 21. Un individuo pierde una dosis el día 20 y, por ende, se lo excluye del análisis del día 21 (17 individuos poseen datos adecuados para los análisis del día 21 de AUCO-24, Cmax y Tmax) . Las concentraciones mínimas de suero se obtienen los días 7, 14, 21 y 22. Las concentraciones mínimas de los días 7 y 14 se obtienen durante el tratamiento ambulatorio del paciente mientras que las concentraciones bajas de los días 21 y 22 se obtienen mientras se dosifican los individuos en las instalaciones de la investigación clínica. Las concentraciones mínimas de imiquimod se resumen en la Tabla 87.
Tabla 87. Resumen de las concentraciones mínimas de imiquimod (ng mL); individuos con datos en pares, que no son de cero Prueba de Referencia Relación 90% de intervalo de medio de LS media de LS media confianza geométrico geométrica geométrica N 1 ,0888 (0,7933 - 1 ,4946) Día 14/7 15 0,1391 0,1277 1 ,3328 (0,9193 - Día 21/14 16 0,1791 0,1344 1 ,9325) 0,9331 (0,6612 -Día 22121 16 0,1671 0,1791 1 ,3169) Las concentraciones en suero de imiquimod son relativamente bajas en los individuos tratadas con aplicaciones diarias de una crema de imiquimod al 3,75% del Ejemplo 23 durante un período de hasta 21 días. Mientras las concentraciones en suero de dos metabolitos de imiquimod (S 26704 y S27700 combinados) se miden en todo el estudio, muy pocas muestras tenían concentraciones superiores al límite inferior de cuantificación (LLOQ, por sus iniciales en inglés) .
Por lo tanto, estos datos son demasiado escasos como para evaluar.
La relación de las concentraciones mínimas se examina a los efectos de determinar si las condiciones de estado estable se logran durante 21 días de tratamiento tópico con la crema de imiquimod al 3,75%. Bajo las condiciones de tratamiento de estado estable, las concentraciones mínimas, aparte de la variabilidad, demuestran un valor de estancamiento estable (es decir, que no aumenta significativamente con el transcurso del tiempo, de acuerdo con lo indicado por una relación significativamente > 1) . Al considerar la variabilidad en las concentraciones mínimas de imiquimod (% de CV observado que oscila de 47,6-58,0), se preselecciona una relación < 1,43 (siguiendo la transformación de log) para indicar el logro del estado estable. Las tres relaciones cumplen con el criterio. Este análisis de las relaciones mínimas (es decir, que utilizan solamente aquellos individuos con datos en pares, que no son de cero) también se confirma mediante un análisis que incluye a todos los individuos con datos en pares reemplazando los valores de cero (BQL) con 0,025 ng/mL (1/2 de LLOQ) .
Los parámetros farmacocinéticos de estado estable y de dosis única para la aplicación diaria de la crema de imiquimod al 3,75% se resumen en la Tabla 88 y en la Tabla 89.
Tabla 88. Variables farmacocinéticas del imiquimod de estado estable preliminar (día Tabla 89. Farmacocinética de estado estable y dosis única de la crema de imiquimod al NA= No aplicable "Concentración predosis (t=0) bMediano (mínimo-máximo) cLos Individuos 001-601 y 001-618 fueron BLQ, por lo tanto fue imposible calcular los parámetros de PK dEl individuo 001-619 no tenía datos de la concentración el día 21 ; el individuo 001-608 se excluyó debido a la dosis perdida del día 20.
La exposición pico (Cmax) y la exposición total (AUC0- 24) para imiquimod son mayores el día 21 a las del día 1 cuando se analizan todos los individuos de la población farmacocinética. Las tasas de acumulación media, RCMA y RAUC para todos los individuos de la población farmacocinética son de aproximadamente 2,810 y aproximadamente 3,873, respectivamente. El perfil de la concentración en suero el día 21 es relativamente plano en todo el intervalo de la dosificación, y Cmax media (0,323 + 0,159 ng/mL) es menor que dos veces el nivel de la Cmin media (0,199 + 0,109 ng/mL). La vida media efectiva promedio para la acumulación es de aproximadamente 55,3 horas y la vida media de eliminación observada promedio es de aproximadamente 29,3 horas el día 21. El análisis de las concentraciones mínimas con el transcurso del tiempo indican que las condiciones de estado estable se logran entre el día 7 y el día 14, lo cual concuerda con el tiempo hasta el estado estable que se pronostica a partir de la vida media de eliminación (aproximadamente 6 días) y la vida media efectiva para la acumulación (aproximadamente 12 días) .
En una comparación de los individuos masculinos y femeninos que se aplican una crema de imiquimod al 3,75% del Ejemplo 23 en el rostro, la farmacocinética del suero para el imiquimod es muy similar para ambos grupos el día 21. En una comparación de aplicaciones en el cuero cabelludo y en el rostro en los individuos masculinos, la Cmax del imiquimod y la AUCo-24 son menores el día 21 en los individuos que se aplican la medicación en estudio en el cuero cabelludo en vez de en el rostro. Los análisis de los subgrupos se limitan por una amplia variabilidad en los datos, pequeños números totales y una gran disparidad en los tamaños de los grupos (comparación de femeninos/masculinos de 4 contra 10 individuos, y comparación entre cuero cabelludo/rostro de 3 contra 10 individuos) .
Bajo condiciones máximas de uso luego de laadministración diaria en estado estable, las concentraciones en suero de imiquimod pico medio (DE) son de aproximadamente 0,323 (0,159) ng/mL, y el tiempo medio para la concentración pico es de aproximadamente 9 horas. La comparación de las concentraciones de Cmax media y las concentraciones mínimas media indican un perfil de concentración- tiempo relativamente plano en todo el intervalo de dosificación. La vida media de eliminación observada promedió aproximadamente 29,26 horas (rango de 9,72-84,06 horas) .
Se cree que el estado estable se logra en este estudio aproximadamente el día 14 o la segunda semana de la dosificación diaria. Los individuos en este estudio se aplican 2 paquetes (500 mg de crema-250 mg/paquete; 18,75 mg de imiquimod) diariamente durante 3 semanas en todo el rostro o en el cuero cabelludo, y la concentración de imiquimod en suero pico medio (Cmax) es de aproximadamente 0,323 ng/mL. En un estudio anterior de la crema de imiquimod al 5%, los individuos que reciben 2 paquetes (500 mg de crema; 25 mg de imiquimod) 3 veces por semana durante 16 semanas en el cuero cabelludo, la concentración de imiquimod en suero pico medio (Cmax) es de 0,2 ng/mL. Los individuos que reciben seis paquetes (1500 mg de crema; 75 mg de imiquimod) 3 veces por semana durante 16 semanas en la mano y en los antebrazos poseen una Cmax de 3,5 ng/ml . Estos resultados se muestran a continuación en la Tabla 90.
Tabla 90. Concentración de imiquimod en suero pico medio en adultos luego de la administración de la última dosis tópica de la crema de imiquimod al 5% Aldara® durante la semana 16 ueratosis actínica) Fuente: Inserto en el paquete Aldara® actual, sección 12,3 de Farmacocinética: Tabla 10 Los datos de la farmacocinética se encuentran disponibles a partir de tres estudios de pacientes con AK, uno que utiliza la formulación de imiquimod de 3,75% del Ejempolo 23 (Estudio GW01-0706) y dos estudios que utilizan la formulación en crema de imiquimod Aldara® al 5% comercializada (Estudio 1520-I IQ y Estudio 1402-IMIQ) . La dosificación, la duración del tratamiento, el sitio de aplicación y la zona de aplicación en estos estudios se resumen en la Tabla 91 .
Tabla 91. Resumen de la dosis, sitio de aplicación, y zona superficial tratada para los NE: No especificado; ASC= rea superficial del cuerpo 'Cantidad de individuos en la población de P en estado estable bAplicado a la superficie dorsal de los antebrazos y las manos, 3 paquetes aplicados en cada lado °No especificado; estimado en el rango de 300-400 cm2 en base a la descripción del protocolo dDatos de un ciclo de tratamiento de 16 semanas, los individuos podrían recibir hasta 3 ciclos de tratamiento durante 18 meses.
Mientras los estudios 1402-IMIQ y GW01-0706 son estudios principalmente de farmacocinética, los datos del estudio 1520-IMIQ corresponden a un ensayo grande de seguridad de largo plazo (551 individuos enrolados) y los datos de la f rmacocinética provienen del subconjunto de individuos que representan un cohorte que recibe una exposición máxima al imiquimod (6 paquetes de crema al 5% aplicada dos veces por semana a >25% de su área superficial corporal) . Los individuos en este estudio podrían participar en hasta tres ciclos de tratamiento de 16 semanas durante el estudio de 18 meses. En el estudio 1520-IMIQ, el 71,9% de los individuos (396 de 551) en la población de seguridad ha completado el ensayo. Los individuos en la población de seguridad promedian 466,9 días en el estudio y se aplican un promedio estimado de 214,6 paquetes del fármaco del estudio (2682,5 mg de imiquimod). Al inicio del estudio, la dosis media indicada es de aproximadamente 3,3 paquetes dos veces por semana y 380 de 551 individuos (69%) han recibido una dosis de 3 o más paquetes dos veces por semana y 182 individuos han recibido la exposición máxima de 6 paquetes dos veces por semana.
En base a la cantidad total de fármaco administrado durante una semana de tratamiento, la dosis semanal de una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% del Ejemplo 23 y el nuevo régimen de dosis de 2 ciclos de 2 semanas (2 paquetes diarios o 131,25 mg de imiquimod semanales) es similar a la dosis semanal que se utilizó en el estudio 1520-IMIQ y cae entre las dos dosis mayores utilizadas en el estudio 1402-IMIQ. Además, el nuevo régimen de dosis de 2 ciclos de dos semanas trata una mayor área de superficie (aproximadamente 200 cm2) que los regímenes aprobados anteriormente para AK en el rostro y el cuero cabelludo con alopecia (25 cm2) . La exposición sistémica en estado estable resume en la Tabla 92.
Tabla 92. Resumen de la exposición sistémica en estado estable luego de la administración de la crema de imiquimod al 3,75% o 5% [Cmax y AUCss media de imi uimod en suero DE La Cmax media y AUC en el estudio GW01-0706 en estado estable son sustancialmente inferiores que aquellas observadas luego de la administración de la alta dosis utilizada en el ensayo grande de seguridad (6 paquetes, 75 mg, dos veces semanalamente , Estudio 1520- IMIQ) . En base a estos resultados, se cree que el nuevo régimen de tratamiento, es decir, una formulación de menor concentración en dosis de imiquimod al 3,75% del ejemplo 23 aplicada diariamente en un régimen de dosis de 2 ciclos de 2 semanas (2 paquetes diarios o 131,25 mg de imiquimod semanalmente) posee aproximadamente un margen de seguridad de 3 a 4 veces para la exposición sistémica respecto de la exposición a la alta dosis en el estudio 1520-IMIQ. Por lo tanto, estos resultados indican que la dosis pretendida de un producto de crema de imiquimod al 3,75% del ejemplo 23 posee menos exposición sistémica que la observada en el grupo de dosis altas para el producto en crema de imiquimod en el estudio de seguridad de largo plazo 1520-IMIQ.
Los perfiles de la farmacocinética se obtuvieron luego de la administración de dosis única y dosis repetida de crema de imiquimod al 3,75% en el estudio G 01-0706 (véase la Tabla 89 anterior) . Las relaciones de acumulación media (DE) que se calculan a partir de Cmax y AUC0-24 son de aproximadamente 2,810 (1,514) y aproximaamente 3,873 (2,153), respectivamente. La vida media efectiva promedio para la acumulación es de aproximadamente 55,3 horas y la vida media de eliminación promedio observada es de aproximadamente 29,3 horas el día 21. El análisis de las concentraciones mínimas con el transcurso del tiempo indican que las condiciones de estado estable se logran entre el día 7 y el día 14.
En resumen, la cantidad de imiquimod que se absorbe en la circulación sistémica luego de la aplicación tópica de una crema de imiquimod al 3,75% del Ejemplo 23 en el rostro y/o en el cuero cabelludo una vez por día durante hasta 21 días es baja. Las concentraciones de imiquimod en suero totales y pico se aumentan por aproximadamente 3 a 4 veces entre el día 1 y el día 21. El estado estable se logra para el día 14. La Cmax y AUCo-24 el día 21 son similares en los individuos femeninos y masculinos y menores en ls individuos masculinos que se aplican una crema de imiquimod al 3,75% del ejemplo 23 en el cuero cabelludo con alopecia en vez de en el rostro.
Por lo tanto, la concentración de imiquimod en suero pico promedio que se observa con la aplicación diaria del producto de imiquimod al 3,75% (aproximadamente 0,323 ng/mL) se halla dentro de las concentraciones de imiquimod en suero pico promedio observadas anteriormente con la crema de imiquimod Aldara® al 5%.
Ejemplo 26 Metaanálisis- Eficacia, efectos adversos, reacciones locales de la piel y periodos de descanso Se realiza un meta-análisis en los cuatro estudios clínicos descriptos en el Ejemplo 24. Los datos para la crema de imiquimod al 5% Aldara® se muestra a los efectos comparativos. Véase, por ejemplo, las Figuras 25-30. Por supuesto, los datos de Aldara® comprendieron zonas de tratamiento de tamaño mucho menor y una cantidad menor de lesiones de AK por tratamiento que los estudios clínicos que se encuentran descriptos en el Ejemplo 24.
Con referencia ahora a las Figuras 25 y 25A, se muestran las tasas de eliminación de las lesiones de queratosis actínicas combinadas, es decir, las tasas de eliminación completa y parcial para las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23 que se utilizan en las terapias de breve duración (2 x 2 x 2 semanas y 3 x 3 x 3 semanas) , son aproximadamente tan efectivas como el tratamiento con crema de imiquimod Aldara® al 5%, aunque se aplicó Aldara® dos veces por semana durante 16 semanas en las zonas de tratamiento no superiores que aproximadamente 25 cm2 y a no más de aproximadamente 4 y 8 lesiones de AK.
En la Figura 26, se muestran las tasas de eliminación completa para las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del ejemplo 23, que se utilizan en las terapias de breve duración, es decir 2 x 2 x 2 semanas y 3 x 3 x 3 semanas, son tan efectivas como el tratamiento de crema de imiquimod al 5% Aldara®, aunque se aplicó Aldara® dos veces por día durante 16 semanas en zonas de tratamiento no mayores que aproximadamente 25 cm2 y a no más de aproximadamente 4 y 8 lesiones de AK.
En la Figura 27, se muestran las tasas de eliminación parcial para las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del ejemplo 23, que se utilizan en las terapias de breve duración, es decir de 2 x 2 x 2 semanas y 3 x 3 x 3 semanas, son tan efectivas como el tratamiento de crema de imiquimod al 5% Aldara®, aunque se aplicó Aldara® dos veces por día durante 16 semanas en zonas de tratamiento no mayores que aproximadamente 25 cm2 y a no más de aproximadamente 4 y 8 lesiones de AK.
En las Figuras 28 y 28A-B, se muestra una comparación de eventos adversos entre las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23 que se utilizan en las terapias de breve duración, es decir de 2 x 2 x 2 semanas y 3 x 3 x 3 semanas y el tratamiento de crema de imiquimod Aldara® al 5% que se utilizan dos veces por semana durante 16 semanas en zonas de tratamiento no mayores que aproximadamente 25 cm2 y a no más de aproximadamente 4 y 8 lesiones de AK, a fin de tratar la queratosis actínica. De acuerdo con lo ilustrado en las Figuras 28 y 28A-B, existe un porcentaje más alto de reacciones en el sitio de aplicación e infecciones respiratorias superiores con el tratamiento con crema de imiquimod Aldara® al 5% que con las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% de baja concentración en dosis que se utilizan en las terapias de breve duración, es decir de 2 x 2 x 2 semanas y 3 x 3 x 3 semanas, aunque se aplican las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del ejemplo 23 diariamente en las zonas de tratamiento mucho mayores a 25 cm2.
En la Figura 29, se muestra la incidencia de reacciones locales de la piel graves de eritema para las formulaciones de imiquiod de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23 que se utilizan en la terapia de breve duración de 2 x 2 x 2 semanas que son comparables con el tratamiento de crema de imiquimod al 5% Aldara®, pero mayores para la terapia de 3 x 3 x 3 semanas.
En la Figura 30, se muestra la incidencia de los períodos de descanso para las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23 que se utilizan en la terapia de breve duración de 2 x 2 x 2 semanas que son inferiores a las del tratamiento con crema de imiquimod al 5% Aldara®, pero mayores para la terapia de 3 x 3 x 3 semanas.
Ejemplo 27 Comparación entre los cuatro estudios clínicos descriptos en el Ejemplo 24 y Aldara® Se realiza un análisis en los cuatro estudios clínicos descriptos en el Ejemplo 24 y Aldara®. Veánse, por ejemplo, las Figs. 28, 28A-B, y 36-42. De acuerdo con lo indicado anteriormente, el tratamiento con Aldara® comprende zonas de tratamiento de tamaño mucho menor y una menor cantidad de lesiones de AK por tratamiento que los estudios clínicos descriptos en el Ejemplo 24.
En cuanto a las Figuras 28 y 28A-B, véase el Ejemplo 27.
Con referencia ahora a las Figuras 36 y 36A, se muestra el porcentaje reunido de tasas de eliminación completa para las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23, que se utilizan en los estudios de 2 x 2 x 2 semanas y los estudios de 3 x 3 x 3 semanas del Ejemplo 24. Los resultados de los regímenes de tratamiento (ciclos de tratamiento de 2 semanas o 3 semanas) son comparables. Una respuesta a la dosis entre las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23 es evidente independientemente del régimen (ciclos de tratamiento de 2 o 3 semanas) .
Con referencia ahora a las Figuras 37 y 37A, se muestra el porcentaje reunido de tasas de eliminación completa parcial para las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23, que se utilizan en los estudios de 2 x 2 x 2 semanas y los estudios de 3 x 3 x 3 semanas del Ejemplo 24. Los resultados de los regímenes de tratamiento (ciclos de tratamiento de 2 semanas o 3 semanas) son comparables. Una respuesta a la dosis entre las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23 es evidente independientemente del régimen, (ciclos de tratamiento de 2 o 3 semanas) .
Con referencia ahora a las Figuras 38 y 38A, se muestra el porcentaje reunido de % de reducción media de lesiones de AK para las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23, que se utilizan en los estudios de 2 x 2 x 2 semanas y los estudios de 3 x 3 x 3 semanas del Ejemplo 24. Los resultados de los regímenes de tratamiento (ciclos de tratamiento de 2 semanas o 3 semanas) son comparables. Una respuesta de la dosis entre las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23 es evidente independientemente del régimen (ciclos de tratamiento de 2 o 3 semanas) .
Con referencia ahora a la Figura 39, se muestra que el porcentaje de individuos que tomaron por lo menos un período de descanso durante el tratamiento para las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23, que se utilizan en los estudios de 2 x 2 x 2 semanas del Ejemplo 24, es inferior a aquellos tomados con la crema de imiquimod Aldara® al 5%.
Con referencia ahora a la Figura 39A, los parámetros de seguridad seleccionados para los estudios cobinados de 2 x 2 x 2 o 3 x 3 x 3 muestran que los eventos de seguridad son menos favorables en los estudios de 3 x 3 x 3 que en los estudios de 2 x 2 x 2.
Con referencia ahora a la Figura 40, se muestra el porcentaje de reacciones locales de la piel (LSR) de individuos con LSR severas para las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23, que se utiliza en los estudios de 2 x 2 x 2 semanas del Ejemplo 24. En general, las tasas de incidencia para las LSR severas son relativamente bajas, y en cuanto a la crema de imiquimod al 5% Aldara®, la LSR severa más común es el eritema.
Con referencia ahora a la Figura 41A, se muestra la incidencia de los eventos adversos relacionados con el tratamiento de los individuos para los estudios combinados de 2 x 2 x 2 y 3 x 3 x 3. Ello demuestra que la incidencia de los eventos adversos es menos favorable en los estudios de 3 x 3 x 3 que en los estudios de 2 x 2 x 2.
Con referencia ahora a la Figura 42, se muestra el análisis de beneficio/riesgo para (1) las formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23, que se utilizan en los estudios de 2 x 2 x 2 semanas del Ejemplo 24, y (2) la crema de imiquimod al 5% Aldara®, para tratar la queratosis actínica. Como se muestra, la formulación de imiquimod de 3,75% proporciona un beneficio de eficacia en aumento a la formulación de imiquimod de 2,5% de acuerdo con lo definido por los resultados de la eliminación completa, la eliminación parcial y los porcentajes medios de reducciones. La formulación de imiquimod de 3,75% proporciona una eficacia comparable a la crema de imiquimod Aldara® al 5% de acuerdo con lo definido por la eliminación parcial y los porcentajes de reducciones no obstante las diferencias en el tamaño de las zonas de tratamiento y las cantidades en la línea de base de lesiones de AK en los estudios de las formulaciones de imiquimod de 3,75% y 5%. En cuanto al riesgo, las incidencias de eritema severo y las incidencias de los períodos de descanso entre las formulaciones de imiquimod de 2,5%, 3,75% y 5% (Aldara®) son generalmente similares (es decir que se hallan dentro de aproximadamente el 10% entre ellas) . Como se observa con la evaluación de los beneficios, estos resultados se producen no obstante las diferencias en el tamaño de las zonas de tratamiento y las cantidades de lesiones de AK en la línea de base en los estudios de las formulaciones de imiquimod de 2,5%, 3,75% y 5%. La tercera medida del riesgo, es decir la incidencia de las reacciones en el sitio de aplicación, muestra bajas tasas de incidencia para ambas formulaciones de imiquimod de 2,5% y 3,75% y una tasa mínima de incidencia 3 veces mayor con la formulación de crema de imiquimod de 5% Aldara®.
Ejemplo 28 Ocho casos clínicos individuales - Cuatro casos clínicos de 2 ciclos de dos semanas individuales y cuatro casos clínicos de 2 ciclos de tres semanas individuales Este ejemplo 28 se refiere a ocho casos clínicos donde los individuos diagnosticados con queratosis actínica se tratan con alguna de las formulaciones de imiquimod de baja concentración en dosis de 2,5% y 3,75% del Ejemplo 23, de acuerdo con un régimen de tratamiento de dos ciclos de 2 semanas en tratamiento x 2 semanas sin tratamiento x 2 semanas en tratamiento o un régimen de tratamiento de dos ciclos de 3 semanas de tratamiento x 3 semanas sin tratamiento x 3 semanas de tratamiento, de acuerdo con lo descripto en la presente. Véanse, por ejemplo, las Figuras 43-50 para un resumen de los resultados.
De acuerdo con el caso clínico resumido en la Figura 43, una persona blanca de sexo masculino de 39 años posee un conteo de lesiones de AK de 11 sobre su cuero cabelludo con alopecia al inicio del tratamiento. Concordante con la presente invención, todo el cuero cabelludo con alopecia se trata diariamente con una única dosis de una formulación de imiquimod al 2,5% del Ejemplo 23. La formulación de 2,5% de imiquimod se envasa en paquetes individuales en una cantidad de 250 mg/paquete. La cantidad de paquetes promedio que se utilizan para esta persona blanca de sexo masculino de 39 años de edad para cada dosis diaria individual es 1,25 paquete. Durante el periodo de tratamiento de dos ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, esta persona de 39 años de edad, de raza blanca y sexo masculino no pierde ninguna dosis ni toma un período de descanso.
Con referencia ahora a la Figura 43, el hombre de raza blanca de 39 años de edad se trata de la siguiente manera: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (1,25 paquete en promedio) de la formulación de imiquimod de 2,5% en todo su cuero cabelludo con alopecia una vez por día durante 14 días. Durante los 14 días siguientes, se suspende el tratamiento. Durante el segundo ciclo de tratamiento, se realiza el tratamiento idéntico al utilizado durante el primer ciclo. Al finalizar el segundo ciclo, la persona de sexo masculino de 39 años de edad y raza blanca se monitorea durante 8 semanas adicionales. Durante todas las 14 semanas, esta persona se monitorea para determinar la eliminación total o parcial, las reacciones locales de la piel, con inclusión de eritema y eventos adversos en (a) la línea de base, (b) la semana 2, (c) la semana 6, (d) la semana 10 y (e) la semana 14.
Con referencia aún a la Figura 43, en la línea de base antes de la terapia, existe un conteo de 11 lesiones de AK y un puntaje 0 de reacción local de la piel (eritema) . En la semana 2, el conteo de lesiones de AK es IND, pero existe un puntaje de eritemas por reacción local de la piel de 2. En la semana 6, el conteo de lesiones de AK permanece IND, pero el puntaje de eritemas por reacciones locales de la piel se reduce a l. En la semana 14, el conteo de lesiones de AK permanece en 0 (eliminación total) y el puntaje de eritemas por reacciones locales de la piel regresa al puntaje normal o la línea de base. Se informa una linfadenopatía como un evento adverso relacionado .
Por lo tanto, este caso clínico que se resume en la Figura 43, demuestra una eficacia sin reacciones locales de la piel o eventos adversos que limiten el tratamiento y además demuestra que la eliminación total o completa se logra con una formulación de imiquimod al 2,5% del Ejemplo 23 cuando se aplica a todo el cuero cabelludo con alopecia de un individuo diagnosticado con queratosis actínica siguiendo un período de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas. Este Ejemplo 28, de acuerdo con lo descripto en la Figura 43, también demuestra el único patrón bimodal o de lomo de camello en cuanto al puntaje de reacciones locales de la piel para eritemas durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones breves de terapia de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con el caso clínico resumido en la Figura 44, una persona de sexo masculino de 74 años de edad y raza blanca con tipo de piel de Fitzpatrick II posee un conteo de 8 lesiones de AK sobre su cuero cabelludo con alopecia al inicio del tratamiento. Concordante con la presente invención, se trata todo el cuero cabelludo con alopecia en forma diaria con una única dosis de una formulación de imiquimod al 2,5% del Ejemplo 23. La formulación de 2,5% de imiquimod se envasa en paquetes individuales en una cantidad de 250 mg/paquete . La cantidad de paquetes promedio que se utiliza para esta persona blanca de sexo masculino de 74 años de edad para cada dosis diaria individual es 2,0 paquetes. Durante el período de tratamiento de dos ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, esta persona de 74 años de edad, de raza blanca y sexo masculino no pierde ninguna dosis ni toma un período de descanso.
Con referencia ahora a la Figura 44, el hombre de raza blanca de 74 años de edad se trata de la siguiente manera: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (2,0 paquetes en promedio) de la formulación de imiquimod de 2,5% en todo su cuero cabelludo con alopecia una vez por día durante 14 días. Durante los 14 días siguientes, se suspende el tratamiento. Durante el segundo ciclo de tratamiento, se realiza el tratamiento idéntico al utilizado durante el primer ciclo. Al finalizar el segundo ciclo, la persona de sexo masculino de 74 años de edad y raza blanca se monitorea durante 8 semanas adicionales. Durante todas las 14 semanas, la persona de sexo masculino de 74 años de edad y raza blanca se monitorea para determinar la eliminación total o parcial, las reacciones locales de la piel, con inclusión de eritema y eventos adversos en (a) la línea de base, (b) la semana 2, (c) la semana 4, (d) la semana 6, (e) la semana 10 y (f) la semana 14.
Con referencia aún a la Figura 44, en la línea de base antes de la terapia, existe un conteo de 8 lesiones de AK y un puntaje 0 de reacción local de la piel (eritema) , un puntaje de la línea de base de 0. En la semana 2, el conteo de lesiones de AK es 19, pero existe un puntaje de eritemas por reacción local de la piel de 2. En la semana 4, el conteo de lesiones de AK se reduce a 12 y el puntaje de eritemas por reacciones locales de la piel se reduce a l. En la semana 6, el conteo de lesiones de AK aumenta a 33 y el puntaje de eritemas por reacciones locales de la piel aumenta a 3. En la semana 10, el conteo de lesiones de AK se reduce a 1 y el puntaje de eritemas por reacciones locales de la piel es ahora 0. En la semana 14, el conteo de lesiones de AK es hasta 2 (eliminación parcial) y el puntaje del eritema por reacción local de la piel permanece en 0 o igual que en el puntaje de la línea de base. No se informa ningún evento adverso .
Por lo tanto, este caso clínico que se resume en la Figura 44, demuestra una eficacia sin reacciones locales de la piel o efectos adversos que limiten el tratamiento y además demuestra que se logra una reducción en las lesiones de AK (eliminación parcial) de aproximadamente 75% de la línea de base con una formulación de 2,5% del Ejemplo 23 cuando se aplica a todo el cuero cabelludo con alopecia de un individuo diagnosticado con queratosis actínica siguiendo un período de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas. Este Ejemplo 28, de acuerdo con lo descripto en la Figura 44, es otro ejemplo del único patrón bimodal o de lomo de camello en cuanto al puntaje de reacciones locales de la piel para eritemas durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones breves de terapia de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con el caso clínico resumido en la Figura 45, una persona de sexo femenino, 66 años de edad, blanca, con tipo de piel de Fitzpatrick II posee un conteo de 9 lesiones de AK en su rostro al inicio del tratamiento. Concordante con la presente invención, se trata todo su rostro en forma diaria con una sola dosis de una formulación de imiquimod al 3,7%del Ejemplo 23. La formulación de imiquimod al 3,75% se envasa en paquetes individuales en una cantidad de 250 mg/envase. La cantidad promedio de envases que se utiliza para esta persona de sexo femenino, 66 años de edad, blanca, para cada dosis diaria individual es 1,26 paquetes. Durante el período de tratamiento de dos ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, esta persona no pierde ninguna dosis el día 29 y y tomó períodos descanso los días 11, 12, 13 y 14.
Con referencia ahora a la Figura 45, la persona de sexo femenino, de 66 años de edad, blanca, se trata de la siguiente manera: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (1,26 paquete en promedio) de la formulación de imiquimod al 3,75% en todo su rostro una vez por día durante 14 días. Durante los siguientes 14 días, se suspende el tratamiento. Durante el segundo ciclo de tratamiento, se realiza el tratamiento de manera idéntica al tratamiento utilizado durante el primer ciclo. Al final del segundo ciclo, esta persona se monitorea durante 8 semanas adicionales. Durante todas las 14 semanas, la persona de sexo femenino, de 66 años de edad, de raza blanca, se monitorea para determinar la eliminación total o parcial, las reacciones locales de la piel, que incluyen eritemas, y eventos adversos en (a) la línea de base, (b) la semana 2, (c) la semana 6 y (d) la semana 14.
Con referencia aún a la Figura 45, en la línea de base antes de la terapia, existe un conteo de 9 lesiones de AK y un puntaje 0 de reacciones locales en la piel (eritema) . En la semana 2, el conteo de lesiones de AK es I D, pero existe un puntaje de 2 de eritema por reacciones locales de la piel. En la semana 6, el conteo de lesiones de AK permanece como IND, pero se reduce a 1 el puntaje de eritema por reacciones locales de la piel. En la semana 14, el conteo de lesiones de AK es 0 (eliminación total) y el puntaje de eritema por reacciones locales de la piel permanece en 1. Se informan mareos, picazones faciales, quemaduras solares (leves) como eventos adversos relacionados.
Por lo tanto, este caso clínico que se resume en la Figura 45, demuestra una eficacia sin reacciones locales de la piel o efectos adversos que limiten el tratamiento y además demuestra que se logra una eliminación total con una formulación de imiquimod de 3,75% del Ejemplo 23 cuando se aplica a todo el rostro de un individuo diagnosticado con queratosis actínica siguiendo un período de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas. Este Ejemplo 28, de acuerdo con lo descripto en la Figura 45, también demuestra el único patrón bimodal o de lomo de camello en cuanto al puntaje de reacciones locales de la piel para eritemas durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones breves de terapia de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con el caso clínico resumido en la Figura 46, una persona de sexo masculino de 73 años de edad y raza blanca con tipo de. piel de Fitzpatrick II posee un conteo de 9 lesiones de AK en su rostro al inicio del tratamiento. Concordante con la presente invención, se trata todo el rostro en forma diaria con una única dosis de una formulación de imiquimod al 3,75% del Ejemplo 23. La formulación de imiquimod de 3,75% se envasa en paquetes individuales en una cantidad de 250 mg/paquete. La cantidad de paquetes promedio que se utiliza para esta persona blanca de sexo masculino de 73 años de edad para cada dosis diaria individual es 1,18 paquete. Durante el período de tratamiento de dos ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, esta persona de 73 años de edad, de raza blanca y sexo masculino no pierde ninguna dosis ni toma un período de descanso .
Con referencia ahora a la Figura 46, la persona de sexo masculino, de raza blanca y 73 años de edad se trata de la siguiente manera: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (1,18 paquete en promedio) de la formulación de imiquimod de 3,75% en todo su rostro una vez por día durante 14 días. Durante los 14 días siguientes, se suspende el tratamiento. Durante el segundo ciclo de tratamiento, se realiza el tratamiento idéntico al utilizado durante el primer ciclo. Al finalizar el segundo ciclo, la persona de sexo masculino de 73 años de edad y raza blanca se monitorea durante 8 semanas adicionales. Durante todas las 14 semanas, la persona de sexo masculino de 73 años de edad y raza blanca se monitorea para determinar la eliminación total o parcial, las reacciones locales de la piel, con inclusión de eritema y eventos adversos en (a) la línea de base, (b) la semana 2, (c) la semana 4, (d) la semana 6, (e) la semana 10 y (f) la semana 14.
Con referencia aún a la Figura 46, en la línea de base antes de la terapia, existe un conteo de 9 lesiones de AK y un puntaje 0 de reacción local de la piel (eritema) . En la semana 2, el conteo de lesiones de AK es 22, pero existe un puntaje de eritemas por reacción local de la piel de 3. En la semana 4, el conteo de lesiones de AK se reduce a 3 y el puntaje de eritemas por reacciones locales de la piel se reduce a 0. En la semana 6, el conteo de lesiones de AK aumenta a 5 y el puntaje de eritemas por reacciones locales de la piel aumenta a 2. En la semana 10, el conteo de lesiones de AK se reduce a 2 y el puntaje de eritemas por reacciones locales de la piel es ahora 0. En la semana 14, el conteo de lesiones de AK permanece en 2 (eliminación parcial) y el puntaje del eritema por reacción local de la piel permanece en 0 o igual que en el puntaje de la línea de base. No se informa ningún evento adverso.
Por lo tanto, este caso clínico que se resume en la Figura 46, demuestra además una eficacia sin reacciones locales de la piel o efectos adversos que limiten el tratamiento y además demuestra que se logra una reducción en las lesiones de AK (eliminación parcial) mayor que aproximadamente 75% de la línea de base con una formulación de imiquimod al 3,75% del Ejemplo 23 cuando se aplica a todo el rostro de un individuo diagnosticado con queratosis actínica siguiendo un régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas. Este Ejemplo 28, de acuerdo con lo descripto en la Figura 46, es otro ejemplo del único patrón bimodal o de lomo de camello en cuanto al puntaje de reacciones locales de la piel para eritemas durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones breves de terapia de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con el caso clínico resumido en la Figura 47, una persona de sexo masculino de 70 años de edad y raza blanca posee un conteo de 10 lesiones de A en su rostro al inicio del tratamiento. Concordante con la presente invención, se trata todo el rostro en forma diaria con una única dosis de una formulación de imiquimod al 2,5% del Ejemplo 23. La formulación de imiquimod de 2,5% se envasa en paquetes individuales en una cantidad de 250 mg/paquete. La cantidad de paquetes promedio que se utiliza para esta persona blanca de sexo masculino de 70 años de edad para cada dosis diaria individual es 2,0 paquetes . Durante el período de tratamiento de dos ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, esta persona de 70 años de edad, de raza blanca y sexo masculino no pierde ninguna dosis ni toma un período de descanso .
Con referencia ahora a la Figura 47, la persona de sexo masculino, de raza blanca y 70 años de edad se trata de la siguiente manera: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (2,0 paquetes en promedio) de la formulación de imiquimod de 2,5% en todo su rostro una vez por día durante 21 días. Durante los 21 días siguientes, se suspende el tratamiento. Durante el segundo ciclo de tratamiento, se realiza el tratamiento idéntico al utilizado durante el primer ciclo. Al finalizar el segundo ciclo, la persona de sexo masculino de 70 años de edad y raza blanca se monitorea durante 8 semanas adicionales. Durante todas las 17 semanas, la persona de sexo masculino de 70 años de edad y raza blanca se monitorea para determinar la eliminación total o parcial, las reacciones locales de la piel, con inclusión de eritema y eventos adversos en (a) la línea de base, (b) la semana 3, (c) la semana 9, y (d) la semana 17.
Con referencia aún a la Figura 47, en la línea de base antes de la terapia, existe un conteo de 10 lesiones de A y un puntaje de 1 de reacción local de la piel (eritema) . En la semana 3, el conteo de lesiones de AK es IND, pero existe un puntaje de eritemas por. reacción local de la piel de 3. En la semana 9, el conteo de lesiones de AK aumenta a 13 pero el puntaje de eritemas por reacciones locales de la piel permanece en 3. En la semana 17, el conteo de lesiones de AK se reduce a 5 (eliminación parcial) y el puntaje de eritemas por reacciones locales de la piel regresa a l, es decir, puntaje normal o de la línea de base. No se registra ningún evento adverso.
Por lo tanto, este caso clínico que se resume en la Figura 47, demuestra además una eficacia sin reacciones locales de la piel o efectos adversos que limiten el tratamiento y además demuestra que se logra una eliminación parcial con una formulación de imiquimod al 2,5% del Ejemplo 23 cuando se aplica a todo el rostro de un individuo diagnosticado con queratosis actínica siguiendo un régimen de tratamiento de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas. Este Ejemplo 28, de acuerdo con lo descripto en la Figura 47, también demuestra el único patrón bimodal o de lomo de camello en cuanto al puntaje de reacciones locales de la piel para eritemas durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones breves de terapia de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con el caso clínico resumido en la Figura 48, una persona de sexo femenino, 65 años de edad, blanca, posee un conteo de 7 lesiones de AK en su rostro al inicio del tratamiento. Concordante con la presente invención, se trata todo su rostro en forma diaria con una sola dosis de una formulación de imiquimod al 2,5% del Ejemplo 23. La formulación de imiquimod al 2,5% se envasa en paquetes individuales en una cantidad de 250 mg/envase. La cantidad promedio de envases que se utiliza para esta persona de sexo femenino, 65 años de edad, blanca, para cada dosis diaria individual es 1,69 paquetes. Durante el período de tratamiento de dos ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, esta persona no pierde ninguna dosis ni toma un período de descanso.
Con referencia ahora a la Figura 48, la persona de sexo femenino, de 65 años de edad, blanca, se trata de la siguiente manera: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (1,69 paquete en promedio) de la formulación de imiquimod al 2,5% en todo su rostro una vez por día durante 21 días. Durante los siguientes 21 días, se suspende el tratamiento. Durante el segundo ciclo de tratamiento, se realiza el tratamiento de manera idéntica al tratamiento utilizado durante el primer ciclo. Al final del segundo ciclo, esta persona se monitorea durante 8 semanas adicionales. Durante todas las 17 semanas, la persona de sexo femenino, de 65 años de edad, de raza blanca, se monitorea para determinar la eliminación total o parcial, las reacciones locales de la piel, que incluyen eritemas, y eventos adversos en (a) la línea de base, (b) la semana 3, (c) la semana 9 y (d) la semana 17.
Con referencia aún a la Figura 48, en la línea de base antes de la terapia, existe un conteo de 7 lesiones de AK y un puntaje 1 de reacciones locales en la piel (eritema) . En la semana 3, el conteo de lesiones de AK es 1, pero existe un puntaje de eritema por reacciones locales de la piel permanece en 1. En la semana 9, tanto el conteo de lesiones de AK permanece como el puntaje de eritema por reacciones locales de la piel se reducen a 0. En la semana 17, el conteo de lesiones de AK permanece en 0 (eliminación completal) y el puntaje de eritema por reacciones locales de la piel permanece en 0, es decir, inferior al puntaje normal o de línea de base. Todos los eventos adversos se registran como no relacionados.
Por lo tanto, este caso clínico que se resume en la Figura 48, demuestra una eficacia sin reacciones locales de la piel o efectos adversos que limiten el tratamiento y además demuestra que se logra una eliminación completa con una formulación de imiquimod de 2,5% del Ejemplo 23 cuando se aplica a todo el rostro de un individuo diagnosticado con queratosis actínica siguiendo un período de tratamiento de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas. Este Ejemplo 28, de acuerdo con lo descripto en la Figura 48, también demuestra el único patrón bimodal o de lomo de camello en cuanto al puntaje de reacciones locales de la piel para eritemas durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones breves de terapia de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con el caso clínico resumido en la Figura 49, una persona de sexo masculino de 79 años de edad y raza blanca posee un conteo de 14 lesiones de AK en su rostro al inicio del tratamiento. Concordante con la presente invención, se trata todo el rostro en forma diaria con una única dosis de una formulación de imiquimod al 3,75% del Ejemplo 23. La formulación de imiquimod de 3,75% se envasa en paquetes individuales en una cantidad de 250 mg/paquete. La cantidad de paquetes promedio que se utiliza para esta persona blanca de sexo masculino de 79 años de edad para cada dosis diaria individual es 1,14 paquete. Durante el período de tratamiento de dos ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, esta persona de 79 años de edad, de raza blanca y sexo masculino no pierde ninguna dosis ni toma un período de descanso.
Con referencia ahora a la Figura 49, la persona de sexo masculino, de raza blanca y 79 años de edad se trata de la siguiente manera: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (1,14 paquete en promedio) de la formulación de imiquimod de 3,75% en todo su rostro una vez por día durante 21 días. Durante los 21 días siguientes, se suspende el tratamiento. Durante el segundo ciclo de tratamiento, se realiza el tratamiento idéntico al utilizado durante el primer ciclo. Al finalizar el segundo ciclo, la persona de sexo masculino de 79 años de edad y raza blanca se monitorea durante 8 semanas adicionales. Durante todas las 17 semanas, la persona de sexo masculino de 79 años de edad y raza blanca se monitorea para determinar la eliminación total o parcial, las reacciones locales de la piel, con inclusión de eritema y eventos adversos en (a) la línea de base, (b) la semana 3, (c) la semana 9, y (d) la semana 17.
Con referencia aún a la Figura 49, en la línea de base antes de la terapia, existe un conteo de 14 lesiones de AK y un puntaje de 1 de reacción local de la piel (eritema) . En la semana 3, el conteo de lesiones de AK es 16, y el puntaje de eritemas por reacción local de la piel aumenta a 3. En la semana 9, sin embargo, el conteo de lesiones de AK cae a 6 y el puntaje de eritema por reacciones locales de la piel se reduce a 2. En la semana 17, el conteo de lesiones de AK es 0 (eliminación total o completa) y el puntaje de eritemas por reacciones locales de la piel cae a 0, inferior al normal o de la línea de base. No se informan eventos adversos.
Por lo tanto, este caso clínico que se resume en la Figura 49, demuestra además una eficacia sin reacciones locales de la piel o efectos adversos que limiten el tratamiento y además demuestra que se logra una eliminación total o completa con una formulación de imiquimod al 3.75% del Ejemplo 23 cuando se aplica a todo el rostro de un individuo diagnosticado con queratosis actínica siguiendo un régimen de tratamiento de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas. Este Ejemplo 28, de acuerdo con lo descripto en la Figura 49, también demuestra el único patrón bimodal o de lomo de camello en cuanto al puntaje de reacciones locales de la piel para eritemas durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones breves de terapia de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con el caso clínico resumido en la Figura 50, una persona blanca de sexo masculino de 78 años posee un conteo de lesiones de AK de 8 sobre su cuero cabelludo con alopecia al inicio del tratamiento. Concordante con la presente invención, todo el cuero cabelludo con alopecia se trata diariamente con una única dosis de una formulación de imiquimod al 3,75% del Ejemplo 23. La formulación de 3,75% de imiquimod se envasa en paquetes individuales en una cantidad de 250 mg/paquete. La cantidad de paquetes promedio que se utilizan para esta persona blanca de sexo masculino de 78 años de edad para cada dosis diaria individual es 2,0 paquetes. Durante el período de tratamiento de dos ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, esta persona de 78 años de edad, de raza blanca y sexo masculino no pierde ninguna dosis ni toma un período de descanso .
Con referencia ahora a la Figura 50, el hombre de raza blanca de 78 años de edad se trata de la siguiente manera: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (2,0 paquetes en promedio) de la formulación de imiquimod de 3,75% en todo su cuero cabelludo con alopecia una vez por día durante 21 días. Durante los 21 días siguientes, se suspende el tratamiento. Durante el segundo ciclo de tratamiento, se realiza el tratamiento idéntico al utilizado durante el primer ciclo. Al finalizar el segundo ciclo, la persona de sexo masculino de 78 años de edad y raza blanca se monitorea durante 8 semanas adicionales. Durante todas las 17 semanas, esta persona se monitorea para determinar la eliminación total o parcial, las reacciones locales de la piel, con inclusión de eritema y eventos adversos en (a) la línea de base, (b) la semana 3, (c) la semana 9, y (d) la semana 17.
Con referencia aún a la Figura 50, en la línea de base antes de la terapia, existe un conteo de 8 lesiones de AK y un puntaje 1 de reacción local de la piel (eritema) . En la semana 3, el conteo de lesiones de AK es IND, pero existe un puntaje de eritemas por reacción local de la piel de 3. En la semana 9, el conteo de lesiones de AK es hasta 2, pero el puntaje de eritemas por reacciones locales de la piel se reduce a l. En la semana 17, el conteo de lesiones de AK y el puntaje de eritema por reacciones locales de la piel se hallan en 0, Todos los eventos adversos que se producen se registran como no relacionados con el tratamiento.
Por lo tanto, este caso clínico que se resume en la Figura 50, demuestra una eficacia sin reacciones locales de la piel o eventos adversos que limiten el tratamiento y además demuestra que la eliminación completa se logra con una formulación de imiquimod al 3,75% del Ejemplo 23 cuando se aplica a todo el cuero cabelludo con alopecia de un individuo diagnosticado con queratosis actínica siguiendo un período de tratamiento de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas. Este Ejemplo 28, de acuerdo con lo descripto en la Figura 50, es otro ejemplo del único patrón bimodal o de lomo de camello en cuanto al puntaje de reacciones locales de la piel para eritemas durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones breves de terapia de acuerdo con la presente invención. En el Ejemplo 23 anterior, las formulaciones 126 y 182, donde el ácido graso es isa, son las formulaciones que se utilizan en los Ejemplos 24-28 y en las Figuras 1-54 expuestas y descriptas en la presente precedentemente. Además, las formulaciones isa 126 y 182 pasan la prueba de PET cuando se almacenan a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 3 meses .
Las descripciones completas de las patentes de invención, documentos de patentes de invención y las publicaciones citadas en la presente se incorporan en su totalidad a modo de referencia como si cada una de ellas se incorporase individualmente, En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, con inclusión de las definiciones. Diversas modificaciones y alteraciones de la presnte invención se harán evidentes para los expertos en la técnica sin apartarse del alcance y el espíritu de la presente invención. Las realizaciones ilustrativas y los ejemplos se proporcionan como ejemplos solamente y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. El alcance de la invención se encuentra limitado sólo por las reivindiaciones establecidas a continuación.

Claims (58)

REIVINDICACIONES
1. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actíníca, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por hasta 6 semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos parcial de las lesiones AK.
2. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por hasta 4 semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos parcial de lesiones AK.
3. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por hasta 3 semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos parcial de las lesiones AK.
4. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al dia por hasta 2 semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos parcial de las lesiones AK.
5. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actínica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al dia por hasta tres semanas para completar un primer ciclo, descansar por hasta tres semanas, en donde no se aplica imiquimod al sujeto, y en donde el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al dia por hasta tres semanas para completar un segundo ciclo, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos parcial de las lesiones AK.
6. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actínica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por tres semanas para completar un primer ciclo, descansar por hasta tres semanas, en donde no se aplica imiquimod al sujeto, y en donde el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al día por tres semanas para completar un segundo ciclo, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos parcial de las lesiones AK.
7. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el imiquimod en el medicamento se adapta para ser aplicado de acuerdo con un régimen de tratamiento de 3 X 3 X 3.
8. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al dia por hasta dos semanas para completar un primer ciclo, descansar por hasta dos semanas, en donde no se aplica imiquimod al sujeto, y en donde el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al dia por hasta dos semanas para completar un segundo ciclo, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos parcial de las lesiones AK.
9. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al dia por dos semanas para completar un primer ciclo, descansar por hasta dos semanas, en donde no se aplica imiquimod al sujeto, y en donde el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al día por dos semanas para completar un segundo ciclo, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos parcial de las lesiones AK.
10. Uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el imiquimod en el medicamento se adapta para ser aplicado de acuerdo con un régimen de tratamiento de 2 X 2 X 2.
11. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al día por hasta seis semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos completa de las lesiones AK.
12. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por hasta cuatro semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos completa de las lesiones AK.
13. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al día por hasta tres semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos completa de las lesiones AK.
14. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por hasta dos semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos completa de las lesiones AK.
15. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por hasta tres semanas para completar un primer ciclo, descansar por hasta tres semanas, en donde no se aplica imiquimod al sujeto, y en donde el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al día por hasta tres semanas para completar un segundo ciclo, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos completa de las lesiones AK.
16. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por tres semanas para completar un primer ciclo, descansar por hasta tres semanas, en donde no se aplica imiquimod al sujeto, y en donde el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al día por tres semanas para completar un segundo ciclo, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos completa de las lesiones AK.
17. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el imiquimod en medicamento se adapta para ser aplicado de acuerdo con un régimen de tratamiento de 3 X 3 X 3.
18. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al día por hasta dos semanas para completar un primer ciclo, descansar por hasta dos semanas, en donde no se aplica imiquimod al sujeto, y en donde el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al dia por hasta dos semanas para completar un segundo ciclo, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos completa de las lesiones AK.
19. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por dos semanas para completar un primer ciclo, descansar por hasta dos semanas, en donde no se aplica imiquimod al sujeto, y en donde el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al dia por dos semanas para completar un segundo ciclo, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos completa de las lesiones AK.
20. Uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el imiquimod en el medicamento se adapta para ser aplicado de acuerdo con un régimen de tratamiento de 2 X 2 X 2.
21. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al dia por hasta 6 semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr una reducción en el número de lesiones AK.
22. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al dia por hasta 4 semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr una reducción en el número de lesiones AK.
23. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al dia por hasta 3 semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr una reducción en el número de lesiones AK.
24. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al dia por hasta 2 semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr una reducción en el número de lesiones AK.
25. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al dia por hasta tres semanas para completar un primer ciclo, descansar por hasta tres semanas, en donde no se aplica imiquimod al sujeto, y en donde el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al dia por hasta tres semanas para completar un segundo ciclo, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr una reducción en el número de lesiones AK.
26. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por tres semanas para completar un primer ciclo, descansar por hasta tres semanas, en donde no se aplica imiquimod al sujeto, y en donde el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al día por tres semanas para completar ün segundo ciclo, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr una reducción en el número de lesiones AK.
27. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el imiquimod en el medicamento se adapta para ser aplicado de acuerdo con un régimen de tratamiento de 3 X 3 X 3.
28. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por hasta dos semanas para completar un primer ciclo, descansar por hasta dos semanas, en donde no se aplica imiquimod al sujeto, y en donde el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al día por hasta dos semanas para completar un segundo ciclo, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr una reducción en el número de lesiones AK.
29. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por dos semanas para completar un primer ciclo, descansar por hasta dos semanas, en donde no se aplica imiquimod al sujeto, y en donde el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al día por dos semanas para completar un segundo ciclo, para lograr una reducción en el número de lesiones AK.
30. Uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el imiquimod en el medicamento se adapta para ser aplicado de acuerdo con un régimen de tratamiento de 2 X 2 X 2.
31. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, caracterizado porque una cantidad efectiva de imiquimod se aplica de una formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior.
32. Uso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior comprende imiquimod y un ácido graso.
33. Uso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el ácido graso se selecciona de un grupo que consiste de ácido esteárico, ácido palmitico, ácido oleico no refinado, ácido linoleico, ácido isosteárico y ácido oleico súper refinado.
34. Uso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de entre aproximadamente 1% y aproximadamente 4.25% p/p.
35. Uso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de entre aproximadamente 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0% y 4.25%.
36. Uso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de entre aproximadamente 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75% y 4.0%.
37. Uso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de entre aproximadamente 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5% y 3.75%.
38. Uso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de aproximadamente 2.5%.
39. Uso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de aproximadamente 3.75% de imiquimod.
40. Uso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el ácido graso es ácido oleico no refinado .
41. Uso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el ácido graso es ácido oleico refinado.
42. Uso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el ácido graso es ácido isosteárico.
43. Uso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior se selecciona del grupo de formulaciones listadas en la Tabla 9.
44. Uso de una formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado en un área de tratamiento una vez al día por cada día durante una duración corta de tiempo para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar la queratosis actinica.
45. Uso de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior se selecciona del grupo que consiste de formulaciones de imiquimod de concentración de dosificación inferior expuestas en el Ejemplo 23.
46. Uso de una formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior que comprende aproximadamente 3.75% de imiquimod en peso para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al día por cada día de acuerdo con una duración corta de tiempo para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar la queratosis actinica.
47. Uso de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la formulación de imiquimod al 3.75% se selecciona del grupo que consiste de las formulaciones de imiquimod al 3.75% expuestas en el Ejemplo 23.
48. Uso de una formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior que comprende aproximadamente 2.5% de imiquimod en peso para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actínica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado al área de tratamiento una vez al día por cada día de acuerdo con una duración corta de tiempo para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar la queratosis actínica.
49. Uso de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la formulación de imiquimod al 2.5% se selecciona del grupo que consiste de formulaciones de imiquimod al 2.5% expuestas en el Ejemplo 23.
50. Uso de una formulación de concentración de dosificación inferior comprendida de aproximadamente 3.75% de 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (imiquimod) en peso, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el imiquimod, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actínica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por cada día durante una duración corta de tiempo, el vehículo que comprende un ácido graso, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar la queratosis actínica.
51. Uso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la formulación de imiquimod al 3.75% se selecciona del grupo que consiste de formulaciones de imiquimod al 3.75% expuestas en el Ejemplo 23.
52. Uso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el ácido graso se selecciona del grupo que consiste de ácido palmitico, ácido linoleico, ácido oleico no refinado, ácido oleico súper refinado, ácido esteárico, ácido isosteárico y mezclas de los mismos.
53. Uso de una formulación de concentración de dosificación inferior comprendida de aproximadamente 2.5% de 1- (2-metilpropil) -IH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-4-amina (imiquimod) en peso, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el imiquimod, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actínica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por cada día durante una duración corta de tiempo, el vehículo que comprende un ácido graso, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar la queratosis actínica.
54. Uso de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la formulación de imiquimod al 2.5% se selecciona del grupo que consiste de las formulaciones de imiquimod al 2.5% expuestas en el Ejemplo 23.
55. Uso de una formulación de concentración de dosificación inferior comprendida de aproximadamente 3.75% de 1- (2-metilpropil) -??-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-4-amina (imiquimod) en peso, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el imiquimod, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por cada día durante una duración corta de tiempo, el vehículo que comprende ácido isosteárico, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar la queratosis actinica.
56. Uso de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la formulación de imiquimod al 3.75% se selecciona del grupo que consiste de las formulaciones de imiquimod al 3.75% expuestas en el Ejemplo 23.
57. Uso de una formulación de concentración de dosificación inferior comprendida de aproximadamente 2.5% de 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (imiquimod) en peso, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el imiquimod, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con queratosis actinica, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por cada día durante una duración corta de tiempo, el vehículo que comprende ácido isosteárico, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar la queratosis actinica.
58. Uso de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la formulación de imiquimod al 2.5% se selecciona del grupo que consiste de las formulaciones de imiquimod al 2.5% expuestas en el Ejemplo 23.
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