CZ29999A3 - Čisticí prostředek - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy farmaceutických sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Neoplastická onemocnění, charakterizovaná proliferací buněk, které nejsou vystaveny normálnímu řízení růstu buněk, jsou hlavní příčinou smrti u člověka a dalších savců. Klinická zkušenost v rakovinové chemoterapii dokázala, že pro léčbu těchto onemocnění jsou potřebná nová a účinnější léčiva. Taková klinická zkušenost také dokázala, že látky, které přerušují mikrotubulový systém cytoskeletu, mohou být účinné pro inhibici proliferace neoplastických buněk.

Kryptofycinové sloučeniny mohou být nyní připraveny použitím plně syntetického způsobu; mnoho užitečných kryptofycinových sloučenin však obsahuje labilní epoxidová skupina. Barrow, R.A. a kol., J. Am. Chem. Soc. 117, 2479 (1995). Přihlašovatelé zjistili, že beta-epoxid může být obzvláště žádoucí. Nicméně při syntéze některých kryptofycinových sloučenin obecného vzorce (I) uvedených níže podle Barrow a kol. se epoxidace provádí v posledním kroku, který poskytuje pouze 2:1 selektivita pro požadovaný epoxid. Kromě toho je v této etapě obtížné separovat diasteromery. I když by bylo • ft • ftftft • · žádoucí epoxidovat v tomto způsobu dřívější meziprodukty, epoxidy jsou citlivé na řadu reakčních podmínek.

Předložený vynález se týká velmi žádoucích nových a a účinných způsobů přípravy kryptofycinových sloučenin, které mají epoxidové funkční skupiny. Epoxidace je selektivní a může být prováděna v různých etapách celého způsobu syntézy což umožňuje snazší separaci diastereomerů a vyšší selektivitu. Dále epoxidace v dřívějším kroku zvyšuje celkovou účinnost způsobu uchováváním materiálů, snižováním nákladů a zvyšováním výkonnosti.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

G představuje C1-C12 alkyl, C₂-Ci₂ alkenyl, C₂-Ci₂ alkinyl nebo Ar;

Ar představuje aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou ♦ 0 • 0

0 0 0 ·· 0 · * · · ·· 0 00 0 000* skupinu;

R³ představuje Ci-C₆ alkyl;

R⁴ a R⁵ představují každý atom vodíku; nebo R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14;

R⁷ a R⁸ představují každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci-C₆ alkyl; nebo

R⁷ a R⁸ společně vytvářejí cyklopropylový nebo cyklobutylový kruh;

R⁹ představuje atom vodíku, Ci-C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkinyl, - (CH₂)_m-(C₃-C₅) cykloalkyl nebo benzyl, kde m je celé číslo v rozmezí od jedné do tří;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo Ci-C₆ alkyl;

R¹¹ představuje atom vodíku, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl;

<¹⁴ ,50

R-¹“¹ představuje atom vodíku nebo Ci~C6 alkyl;

R představuje atom vodíku nebo (=0);

Y představuje CH, 0, NR¹², S, SO, S0₂, kde R¹² představuje

R^u představuje (C₃-C_£ atom vodíku nebo C1-C3 alkyl;

„„,,4_ Ci-C₆ alkyl, substituovaný (Ci~C₆) alkyl, cykloalkyl, substituovaný (C₃-C₈) cykloalkyl nebo heteroaromatickou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (ΙΑ), (IB) nebo (IC):

(IA) (ib) (IC)

R

6a

R^6b a R^6c představují nezávisle na sobě atom vodíku, • · • · • · · · · · • · (Ci~C₆) alkyl, atom halogenu, NR¹⁸R¹⁹ nebo OR¹⁸;

R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, (C_x- C₆) alkyl, OR¹⁸, O-aryl, NH2, NR¹⁸R¹⁹, N02,

OPO4H2, (C_x-C6 alkoxy) fenyl, S-benzyl, CONH₂, CO₂H, PO₃H₂,

SO₂R²³ nebo Z ' ;

R¹⁸ a R¹⁹ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci-C₆ alkyl;

R²³ představuje atom vodíku nebo (C1-C3)alkyl;

Z představuje - (CH₂)_n“ nebo (C₃-C₆) cykloalkyl;

n se rovná 0, 1 nebo 2; a

Z' představuje aromatickou nebo substituovanou aromatickou skupinu;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

zahrnující deprotekci sloučeniny obecného vzorce

(10) ve kterém G, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R⁵⁰ a Y mají význam definovaný výše; q je celé číslo rovné 1 nebo 2;

R⁸¹ představuje Ci-C₆ alkyl, C3-C8 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl; a

R⁸² představuje bázicky labilní ochrannou skupinu, ·· ·Φ

9 9 9 9 9 9 ·«·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 deprotekčním činidlem pro vzorce vytvoření sloučeniny obecného

(10a) ve kterém G, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R⁵⁰, Y, q a R⁸¹ mají význam definovaný výše;

popřípadě přivedení sloučeniny obecného vzorce (9c) do kontaktu s cyklizačním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (I); a popřípadě vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli.

Kromě toho se předložený vynález také týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnující následující kroky:

(a) epoxidace sloučeniny obecného vzorce

(2) • · • * · · · · • · · · · ·

• · ve kterém G, R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný výše; R^2a představuje atom vodíku nebo tri(Ci~C₆ alkyl)silyl; a R^p představuje atom vodíku nebo vhodnou aktivovatelnou karboxy ochrannou skupinu;

epoxidační činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce

ve kterém G, R³, R⁴, R%, R^2a a R^p mají význam definovaný výše, za předpokladu, že R^2a a R^p nepředstavují oba atom vodíku;

(b) kopulace sloučeniny obecného vzorce (3) s aminokyselinou obecného vzorce

(4) kde R⁶ a R¹⁴ mají význam definovaný výše a R^pl představuje atom vodíku nebo Ci-C₆ alkyl; dále v přítomnosti silylačního činidla pokud R¹⁴ a R^pl představují atom vodíku;

a tím se získá sloučenina obecného vzorce • · ·· ·♦ · ·· · • «φφ · φ · · · · · • · φ · « · · φ · « • φ φφφ · · · · φ · · • ΦΦ · · · · ···· ·· φφφφ ·· · · ·· · ·

ve kterém G, R³, definovaný výše;

R⁴, R⁵, R^2a, R^pl, R⁶ a R¹⁴ mají význam (c) deprotekce sloučeniny obecného vzorce (5) vhodným alkoxylovým deprotekčním činidlem a další karboxy deprotekce sloučeniny obecného vzorce (5) pokud R^pl představuje C_x-C₆ alkyl, vhodnou bází pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce

ve kterém G, R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R¹⁴ mají význam definovaný výše a M⁺ představuje kationt;

•9 9· 9·

9 9 9 · ·

9 9 9 9

- 8 (d) uvedení sloučeniny obecného vzorce (6) do kontaktu s činidlem vytvářejícím thioester pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce

(7) ve kterém G, R^J, R , R, R^b, a R⁸¹ mají význam definovaný výše;

(e) kopulace sloučeniny obecného vzorce (7) se sloučeninou obecného vzorce

(8) kde R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R⁵⁰ a R⁸² mají význam definovaný výše, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce φ φ φ · φ φ φφφφ ·Φ φ · • · φ · · φ · φφφφ • · φφφφ φφφφ _Λ ΦΦΦ··· φφφφφφ

—. Q _ φφφ φφφ* φφφφ <· φφφφ φφ φφ φφ φφ

(f) oxidace sloučeniny obecného vzorce (9) oxidačním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce

« z z

R , Y a q mají vyznám definovaný výše;

(10)

R¹¹, R¹⁴, vzorce (g) deprotekce sloučeniny obecného vzorce (10) vhodným deprotekčním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného ·· ····

mají význam definovaný výše; a popřípadě kontakt sloučeniny obecného vzorce (10a) s cyklizačním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (I); a (h) popřípadě vytvoření farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce (I).

Kromě toho se předložený vynález týká sloučeniny obecného vzorce

ve kterém G, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R⁵⁰, r⁸¹ _a

R , Y a q mají vyznám definovaný výše;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

použitelné jako meziprodukt pro výrobu anti-neoplastických a/nebo anti-fungálních činidel.

Kromě toho se předložený vynález týká sloučeniny obecného vzorce ·· ·· 99 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 — 11 — · · · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 · · 9 9

(10a) ve kterém G, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R⁵⁰, γ _a R⁸¹ jsou definovány jako bylo uvedeno výše; nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

použitelné jako meziprodukt pro výrobu anti-neoplastických a/nebo anti-fungálních činidel.

vzorce

Kromě toho se předložený vynález týká sloučeniny obecného ftft ftftft·

- 12 • ft ftft » ftft ft

I ft · k ft ft · » · · ·· ··»· • ft »· • ···· • · « · · ftftft ·· ft » · · ♦ · · ·· ft· ft·

(9) >50 ^81 ve kterém G, R^J, R\ R\ R^b, R⁷, R^B, R^a, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R oo , _{z z}

R a Y mají vyznám definovaný výše;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

použitelné jako meziprodukt pro výrobu anti-neoplastických a/nebo anti-fungálních činidel.

Kromě toho se předložený vynález týká sloučeniny obecného vzorce

(3) ve kterém G, R³, R⁴, R⁵, R^2a a R^p mají význam definovaný výše, za předpokladu, že R^2a a R^p nepředstavují oba atom vodíku; použitelné jako meziprodukt pro výrobu anti-neoplastických a/nebo anti-fungálních činidel.

Kromě toho se předložený vynález dále týká sloučeniny obecného vzorce φφ φφφφ φφ φφ φ φφ · φφφφ φφ φ φφφ φφφφ „ _ φφ φφφφ φφφφφφ — Ί 3 — φφφ φφφφ φφφφ ·* φφ φφφφ φφ φφ φφ φφ

ve kterém G, R³, R⁴, R⁵, R^2a, definovaný výše;

použitelné jako meziprodukt pro a/nebo anti-fungálnich činidel.

R^pl, R⁶ a R¹⁴ máji význam výrobu anti-neoplastických

Kromě toho se předložený vynález dále týká sloučeniny obecného vzorce

ve kterém G, R³, R⁴, R⁵, R⁵ a R¹⁴ máji význam definovaný výše a M⁺ představuje kationt;

použitelné jako meziprodukt pro výrobu anti-neoplastických a/nebo anti-fungálních činidel.

Navíc se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) , který zahrnuje deprotekci sloučeniny obecného vzorce (9) deprotekčním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce

máji význam definovaný výše;

popřípadě kontakt sloučeniny obecného vzorce (9c) s cyklizačním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (I); a popřípadě vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli.

Detailní popis vynálezu

Následují definice výrazů, které jsou používány v předložené přihlášce vynálezu:

(a) označení ’’ se vztahuje k vazbě, která vystupuje vpřed rovinou tiskové stránky;

(b) označení se vztahuje k vazbě, která vystupuje dozadu za rovinu tiskové stránky; a (c) označení se vztahuje k vazbě, pro kterou není • ·

0

0 stereochemie určena.

Jak je zde používán, výraz farmaceuticky přijatelná sůl se vztahuje buď k adičním solím kyselin nebo k adičním solím bází.

Výraz farmaceuticky přijatelná adiční sůl kyseliny se vztahuje k libovolné netoxické organické nebo anorganické adiční soli kyseliny sloučenin obecného vzorce I nebo kteréhokoli z jejich meziproduktů. Ilustrativní anorganické kyseliny, které vytvářejí vhodné soli zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselina a sirovou a kovů fosforečnou jako je bromovodí kovou, kyselé soli monohydrogenorthofosforečnan sodný a hydrogensíran draselný. Ilustrativní organické kyseliny, které vytvářejí vhodné soli zahrnují mono-, di- a trikarboxylové kyseliny. Ilustrativní příklady takových kyselin jsou například kyselina octová, glykolová, mléčná, hroznová, malonová, jantarová, glutarová, fumarová, malonová, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová, benzoová, hydroxybenzoová, fenyloctová, skořicová, salicylová, 2-fenoxy-benzoová a sulfonová jako je p-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina a 2hydroxyethansulfonová kyselina. Takové soli mohou existovat buď v hydratované nebo v zásadě bezvodé formě.

Výraz farmaceuticky přijatelná adiční sůl báze se týká jakékoli netoxické organické nebo anorganické adiční soli báze sloučenin obecného vzorce I nebo kteréhokoli jejich meziproduktu. Ilustrativní báze, které vytvářejí vhodné soli zahrnují hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako je hydroxid sodný, draselný, vápenatý, hořečnatý • · • · nebo barnatý; amonium a alifatické, cyklické nebo aromatické organické aminy jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, isopropyldiethylamin, pyridin a pikolin. Jak je zde používán, výraz C1-C12 alkyl se vztahuje k nasycené uhlovodíkové skupině s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující od jednoho do dvanácti atomů uhlíku. Pod tento výraz spadají například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl a podobně. Pod tento výraz také spadá výraz C1-C6 alkyl, který se vztahuje k nasycenému nebo nenasycenému uhlovodíkovému zbytku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícímu od jednoho do šesti atomů uhlíku. Pod tento výraz spadají například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl a podobně. Pod výrazy C1-C12 alkyl a Ci-C₆ alkyl také spadá výraz C1-C3 alkyl, který se vztahuje k nasycenému nebo nenasycenému uhlovodíkovému zbytku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícímu od jednoho do tří atomů uhlíku. Pod tento výraz spadají například methyl, ethyl, isopropyl a podobně.

Substituovaný (Ci-Cg) alkyl se vztahuje k C1-C6 alkylové skupině, která může nést až tři (3) substituenty, obsahující jeden nebo více heteroatomů. Příklady takových substituentů jsou OH, NH₂, CONH2, CO₂H, PO₃H₂ a SO₂R²¹ kde R²¹ představuje atom vodíku, C1-C3 alkyl nebo aryl.

Výraz (C₃-C₈) cykloalkyl se vztahuje k nasycené C₃-C • · • · • · · · ·

• · • · · · · ·· · • · · · ·· ·· cykloalkylové skupině. V této skupině jsou zahrnuty cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklooktyl a podobně. Substituovaná (C3-C8)cykloalkylová skupina se vztahuje k (C3-C8)cykloalkylové skupině, která nese až tři substituenty tvořené C1-C3 alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo skupinou OR²¹. 'Substituenty mohou být vázány na kterýkoli dostupný atom uhlíku. Cyklohexyl je obzvláště výhodná cykloalkylová skupina. Výraz (CH₂)_m-(C3-C5) cykloalkyl, kde m je celé číslo rovné jedné, dvěma nebo třem se vztahuje k cyklopropylovému, cyklobutylovému nebo cyklopentylovému kruhu, vázanému k methylidenovému, ethylidenovému nebo propylidenovému substituentu.

Výraz C₂-Ci₂ alkenyl se vztahuje k nenasycenému uhlovodíkovému zbytku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícímu od dvou do dvanácti atomů uhlíku, který má jednu až tři dvojné vazby. Pod tento výraz spadají například ethenyl, propenyl, isopropenyl, n-butenyl, isobutenyl, pentenyl, 2-methylbutenyl, 3-methylbutenyl, hexenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl a podobně. Obzvláště výhodný je případ, kdy alkenyl má pouze jednu dvojnou vazbu.

Výraz C₂-Ci₂ alkinyl se vztahuje k nenasycenému uhlovodíkovému zbytku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícímu od dvou do dvanácti atomů uhlíku, který má jednu až tři trojné vazby. Pod tento výraz spadají například ethinyl, propinyl, isopropinyl, 2-methypropinyl, hexinyl, decinyl a podobně. Obzvláště výhodný je případ, kdy alkinyl má pouze jednu trojnou vazbu. Výraz Οχ-Οβ vztahuje k alkoxy skupině s přímým nebo alkoxy se rozvětveným řetězcem, obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku, jako • · ♦ · je methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, pentoxy, 2-methylpentoxy a podobně. Výraz (Οχ-Οβ alkoxy)fenyl se vztahuje k fenylové skupina substituované

Ci-C₆ alkoxy skupinou na libovolném dostupném uhlíku fenylového kruhu.

Výraz atom halogenu se vztahuje k atomu chloru, bromu, fluoru nebo jodu.

Výrazy aromatická skupina a heteroaromatická skupina se vztahuje k obvyklým aromatickým kruhům, které mají 4n + 2 pi elektrony v monocyklickém nebo bicyklickém konjugovaném systému: Výraz aryl se vztahuje k aromatické skupině a výraz aralkyl se vztahuje k aryl (Ci-Cg-alkyl) ové skupině. Příklady aromatických skupin jsou fenyl, benzyl a naftyl. Heteroaromatické skupiny obsahují v kruhu jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku a/nebo síry. Příklady heteroaromatických skupin zahrnují furyl, pyrrolyl, thienyl, pyridyl a podobně. Pokud je aromatická nebo heteroaromatická skupina substituovaná, může nést jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího Οχ-Οβ alkyl, Οχ-06-alkoxy nebo atom halogenu. Aromatické skupiny mohou být dále substituovány skupinami trifluormethyl, COOR⁵⁷ (kde R⁵⁷ představuje atom vodíku nebo C1-C6 alkyl), PO₃H, SO3H, SO2R⁵⁷, N(R⁵⁹) (R⁶⁰) (kde R⁵⁹ představuje atom vodíku nebo C1-C6 alkyl a R⁶⁰ představuje atom vodíku, Οχ-Οβ alkyl, BOC nebo FMOC), -CN, -N02, -OR⁵⁷, -CH2OC (0) (CH₂) _m'NH₂ (kde m' je celé číslo od 1 do 6) nebo -CH₂-O-Si (R⁵⁷) (R⁵⁸) (R⁵⁹) (kde R⁵⁸ představuje atom vodíku nebo Οχ-Οβ alkyl). Obzvláště výhodné substituenty aromatických skupin zahrnují methyl, atom halogenu, N (R⁵⁹) (R⁶⁰) a -OR⁵⁷. Substituenty mohou být vázána ♦ · ·· · ·· · • · ··· · · · · · · · ·· ···· ·· · · ·· ·· na libovolném dostupném atomu uhlíku.

Obzvláště výhodné heterocyklické nebo heterocyklické skupiny zahrnují substituované

N

OR'

kde R²⁰ představuje atom vodíku nebo Οχ-Οβ alkyl.

Výraz aryl se vztahuje k aromatické, skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, jako jsou fenylové nebo naftylové skupiny, přičemž uvedené skupiny jsou popřípadě substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího C1-C4 alkyl, atomem halogenu substituovaný C1-C4 alkyl, atom halogenu nebo C1-C4 alkoxy. Výrazy nižší alkoyl skupina nebo Cx-C₆ alkoxy se vztahují k zbytku alkyloxy, který je vytvořen kyslíkovým radikálem, který nese nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje od jednoho do pěti • · · ···· ··· ·· ···· ·· 4· ·· ·· atomů uhlíku a konkrétně zahrnuje methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sek.butyloxy, terč.-butyloxy, pentyloxy a podobně. Pod výraz aryl konkrétně spadají fenyl, p-toluoyl, p-methoxyfenyl, p-chlorfenyl, naftyl a podobně.

Jak je zde používán, výraz heteroaryl se vztahuje k substituovanému nebo nesubstituovanému heteroaromatickému zbytku, který obsahuje jeden nebo více neuhlíkových substituentů uvnitř kruhu, přičemž uvedené substituenty jsou zvoleny ze souboru, který zahrnuje atom kyslíku, atom dusíku a atom síry. Celkový počet atomů uhlíku a atomů jiných než uhlík v kruhu je v rozmezí od čtyř do dvanácti atomů. Pod rozsah výrazu heteroaryl konkrétně spadají monocyklické konjugované systémy jako je furyl, pyrrolyl, thienyl, pyridyl a podobně a bicyklické konjugované systémy jako je indol.

Jak je zde používán, výraz epoxidový kruh znamená tříčlenný kruh, jehož páteř je tvořena dvěma atomy uhlíku a jedním atomem kyslíku. Jak je zde používán, výraz aziridinový kruh znamená tříčlenný kruh, jehož páteř je tvořena dvěma atomy uhlíku a jedním atomem dusíku. Jak je zde používán, výraz sulfidový -kruh znamená tříčlenný kruh, jehož páteř je tvořena dvěma atomy uhlíku a jedním atomem síry. Jak je zde používán, výraz episulfidový kruh znamená tříčlenný kruh, jehož páteř je tvořena dvěma atomy uhlíku a jedním atomem síry. Jak je zde používán, výraz sulfátová skupina znamená pětičlenný kruh, sestávající z páteře uhlík-uhlík-kyslík-síra-kyslík se dvěma dalšími atomy kyslíku připojenými k atomu síry. Jak je zde používán, výraz ♦· ···· ·· cyklopropylový kruh znamená tříčlenný kruh, který je tvořen třemi atomy uhlíku. Jak je zde používán, výraz, monoalkylfosfátový kruh znamená pětičlenný kruh, jehož páteř je tvořena atomy uhlík-uhlík-kyslík-fosfor-kyslík se dvěma dodatečnými atomy kyslíku, přičemž jeden nese nižší alkylovou skupinu, a jsou oba připojeny k atomu fosforu.

Jak je zde používán, výraz (=0) v kombinaci s atomem uhlíku v kruhu, ke kterému je připojen, se vztahuje ke karbonylové skupině obecného vzorce

Výraz O-aryl se vztahuje ke skupině aryloxy nebo arylové skupině, vázané na skupinu oxy.

Jak je zde používán, výraz TBS se vztahuje k terc.butyldimethylsilylu, který je reprezentován obecným vzorcem

Jak je zde používán, výraz NHS se vztahuje k Nhydroxysukcinimidové skupině obecného vzorce • · • · • · • · • « ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · o

N

Jak je zde používán, výraz Ph se vztahuje k fenylové skupině.

jak je zde používán, výraz bázicky labilní aminová ochranná skupina se vztahuje k běžným aminovým ochranným skupinám, které jsou známy jako bázicky labilní. Odborník může konsultovat známé publikace jako je Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981). Viz obzvláště kapitola 7 monografie Greene. Obzvláště výhodná bázicky labilní aminová ' ochranná skupina je fluorenylmethoxykarbonyl (Fmoc).

Výraz vhodná aktivovatelná karboxy ochranná skupina se vztahuje ke karboxy ochranným skupinám obsahujícím aktivovatelné esterové substituenty a známým odborníkovi v oboru a popsaným například v Greene, T.W., citováno výše. Vhodné karboxy ochranné skupiny jsou ty, které jsou představované aktivovatelnými esterovými substituenty, mezi něž patří N-hydroxysukcinimid, N-hydroxysulfosukcinimid a jejich soli, 2-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dichlorfenyl a podobně. Obzvláště výhodná aktivovatelná karboxy ochranná skupina je N-hydroxy-sukcinimid (NHS).

Obecný způsob syntézy je popsán ve Schématu A. Ve Schématu A jsou všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, jak bylo definováno výše. Reagenty, způsoby a procedury použité

99

9 9 « • · · ·

9 9 9 ·

9 9 9

99 ve Schématu A jsou dobře známy a běžné pro odborníka v oboru.

»9 999* ·«

9 9 9 9 9 • · 9 9 9 • · · 9 9 9

9 9 9 9 • 9 999 9 99

99 • 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 · 9 « 9 9 9 9 •9 99 99

Schéma A

Krok 4

Krok 5

(9) φφ φφφφ

- 25 ΦΦ φφφφ » φ φ ·* φφ • · φ» • · · « 1

Φ Φ Φ 1 φφφ φ φ ’ • φ · Φ ι • Φ φφ

Schéma A (pokračování)

Krok 6

•8(0)^ (10)

Krok 7

(10a) (1)

Krok 8

Ve Schématu A, krok 1, se alken obecného vzorce (2) epoxiduje epoxidačním obecného vzorce (3).

činidlem pro vytvoření epoxidu

Sloučenina obecného vzorce (2) neselektivně použitím vhodného může být epoxidována epoxidačního činidla.

Epoxidační činidlo je činidlo schopné přeměnit alkenový analog sloučeniny (2) na epoxid sloučeniny (3). Vhodná epoxidační činidla zahrnují peroxomonosulfát draselný

- 26 4»

44·· • · • 4 • · • · · ··

4* ···· • 4 Φ·

9 9 · • 9 9 9

9 9 9 9 ·9 9 ·4 (Oxone) v kombinaci s acetonem, m-CPBA, methyltrioxorheniem (VII), trifluorperoctovou kyselinou a monoperoxyftalátem hořečnatým, přičemž Oxone v kombinaci s acetonem nebo m-CPBA je výhodný. Možná rozpouštědla pro epoxidaci sloučeniny obecného vzorce (2) zahrnují aceton, DMF, glyme, dioxan, CH3CN, alkoholy, THF, EtOAc, halogenované uhlovodíky, chlorbenzen, dichlormethan a toluen. Reakce popřípadě probíhá v přítomnosti vhodné báze jako je NaHCO₃. Reakční teploty mohou být v rozsahu od přibližně -30 °C do přibližně 50 °C, přičemž rozsah od přibližně -10 °C do přibližně 25 °C je výhodný. Epoxid obecného vzorce (3) může být isolován a čištěn způsoby a procedurami dobře známými v oboru jako je sloupcová chromatografie. a- a β-epoxidy obecného vzorce (3) mohou být dále separovány pomocí HPLC. Je výhodné, aby βepoxid obecného vzorce (3), sloučenina (3b), byla separována od α-epoxidu obecného vzorce (3), sloučeniny (3a) a dále používána v následujících krocích způsobu podle předloženého vynálezu pro vytvoření β-epoxy formy sloučeniny obecného vzorce (I). Epoxidační reakce podle Schématu A, krok 1, však také může být používána pro α-epoxid obecného vzorce (3a) nebo pro směs těchto dvou epoxidů.

• ·

Sloučenina obecného vzorce (2), kde R^p představuje atom vodíku, může být epoxidována přímo použitím m-CPBA. m-CPBA epoxidace může být prováděna na sloučenině obecného vzorce (2), což dá 1,2:1 β/α diastereomerickou směs epoxidů. Jednotlivé a- a β-diastereomery sloučeniny (3) mohou být odděleny pomocí HPLC jak bylo popsáno výše. Tato přímá epoxidace je ilustrována ve Schématu B.

Schéma B

(2a)

1. m-CPBA CH₂C1₂

2. HPLC separace

(3c) • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • · ···· · ·

Eliminací použití N-hydroxysukcinimidového esteru může být., ze syntézy vyloučen jeden krok.

Sloučenina obecného vzorce (3c) může být připravena deesterifikací sloučeniny (2b) postupem podle Schématu Bl. Ve Schématu Bl R^a představuje Ci-Cg alkyl, zatímco všechny zbývající substituenty jsou jak bylo definováno výše.

Schéma Bl

Ve Schématu Bl se alkylester obecného vzorce (2b) deesterifikuje vhodným deesterifikačním činidlem pro vytvoření kyseliny obecného vzorce (3c). Výraz vhodné deesterifikační činidlo zahrnuje jakýkoli vhodný prostředek nebo podmínku pro odebrání esterové části R^a, zatímco je inertní k epoxidu. Například se přidá vhodná báze, jako je hydroxid draselný, do roztoku alkylesteru obecného vzorce (2b) ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Dvoufázová směs se potom ponechá za míchání při teplotě v rozmezí od přibližně 20 °C do přibližně 80 °C, výhodně 40 °C a 65 °C, po dobu od přibližně 6 do 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se vodná vrstva promývá vhodnou kyselinou, jako je IN kyselina chlorovodíková, následovaná solankou. Směs se suší, filtruje a koncentruje pro získání kyseliny (3c) .

• · • · · · • ·

Ester obecného vzorce (2b) může být připraven epoxidací alkenového derivátu z Přípravy 1, krok 10, který je také znám v oboru. Barrow, R.A. a kol., J. Am. Chem. Soc. 117, 2479 (1995).

Sloučenina obecného vzorce (2) může také být stereoselektivně epoxidována buď pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (3a) nebo sloučeniny obecného vzorce (3b) použitím chirálního ketonu s Oxonem v přítomnosti vhodné báze jako je NaHCO₃ použitím způsobů analogických způsobům, které popsali Tu, Y. a kol., J. Am. Chem. Soc. 118, 9806 (1996); Wang, Z-X a kol. J. Org. Chem. 62, 2328 (1997) ; Wang, Z-X a kol., J. Am. Chem. Soc. 119, 11224 (1997).

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (2) pro tuto reakci zahrnují ty sloučeniny, ve kterých G představuje fenyl, R³ představuje methyl, R⁴ a R⁵ vytvářejí druhou vazbu a R představuje NHS. Jak je zde používán, výraz chirální keton se vztahuje ke ketonu, který má následující vlastnosti:

1) stereogenní centra jsou blízká k reakčním centrům; a

2) keton má kondenzovaný kruh a kvarterní centrum ke karbonylové skupině; a

3) jedna strana ketonu je stericky blokována.

Jeden obzvláště výhodný chirální keton má následující strukturu:

• ♦

Tento výhodný chirální keton může být přípraven z D-fruktózy ketalizací a oxidací za obvyklých podmínek. Například ketalizace může být dokončena použitím acetonu, HC1O₄ a způsob se provádí při teplotě přibližně 0 °C. Například oxidace může být dosažena použitím pyridinium chlorchromátu při teplotě okolí. Tyto reakce jsou odborníkům známé; viz například: Tu, Y. a kol., citováno výše a Wang, Z-X a kol., citováno výše. Asymetrická epoxidace může být prováděna při hodnotě pH v rozmezí od přibližně 7,0 do přibližně 11,5 v průběhu reakce.

Ačkoliv jsou nutné 3-4 ekvivalenty chirálního ketonu pro dosažení poměru přeměny většího než 95% u mnoha kryptofycinových meziproduktů při hodnotě pH přibližně 8,0, je možné používat méně chirálního ketonu (přibližně 1-2 ekvivalenty) při hodnotě pH přibližně 8,0 nebo více. Vhodná rozpouštědla použitelná pro epoxidační krok zahrnují H₂O, DMF, glyme, dioxan, CH₃CN, alkoholy, THF, EtOAc, halogenované uhlovodíky, chlorbenzen a toluen, přitom kombinace rozpouštědel CH3CN/H2O je preferovaná. Reakční teploty mohou být v rozmezí od přibližně -20 °C do přibližně 25 °C přičemž rozmezí od přibližně -10 °C do přibližně 10 °C je výhodné. Individuální isomery (3a) nebo (3b) surového « · · · • · · · produktu (3) mohou být isolovány a čištěny způsoby dobře známými v oboru jako je extrakce, odpařování, chromatografie a rekrystalizace. Výhodná stereoselektivní epoxidace používá chirální keton o struktuře (2b) pro získání směsi epoxidů v surovém produktu (3) v poměru přibližně α:β 1:5.

Sloučenina obecného vzorce (2) ve kterém R^p představuje atom vodíku je známá nebo snadno připravitelná způsoby známými nebo analogickými způsobům známým v oboru; viz zveřejněná PCT přihláška č. WO 97/07798, publikovaná 6. března 1997; zveřejněná PCT přihláška č. WO 96/40184, publikovaná 19. prosince 1996; Barrow, R.A. a kol. J. Am. Chem. Soc. 117, 2479 (1995). β-epoxid obecného vzorce (3) je obecně výhodný a je používán ve způsobu podle předloženého vynálezu.

Ve Schématu A, krok 2, se epoxid obecného vzorce (3) kopuluje s aminokyselinou obecného vzorce (4) a tím se získá fragment A-B sloučeniny obecného vzorce (5).

Aminokyseliny obecného vzorce (4) jsou komerčně dostupné nebo jsou snadno připravitelné způsoby známými v oboru. Obzvláště výhodné aminokyseliny obecného vzorce (4) zahrnují ty, ve kterých R⁶ představuje skupinu obecného vzorce (IA) a R^6a představuje methoxy, R^6b představuje atom chloru a R^6c představuje atom vodíku; R¹⁴ představuje atom vodíku; a R^pl představuje atom vodíku; uvedené aminokyseliny byly popsány ve zveřejněné PCT přihlášce č. WO 97/07798, publikované 6. března 1997, zveřejněné PCT přihlášce č. WO 96/40184, publikované 19. prosince 1996; Barrow, R.A. a kol. J. Am. Chem. Soc. 117, 2479 (1995) .

• *

4·· • Β

Β Β ΒΒΒ· ΒΒΒ Β 4

ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ

Epoxid obecného vzorce (3), ve kterém R^p představuje NHS, se kopuluje s aminokyselinou obecného vzorce (4) kopulačnimi procedurami, které jsou inertní k epoxidové funkční skupině. Například epoxid obecného vzorce (3) se uvede do kontaktu s od přibližně 1,5 do 3,5 ekvivalenty aminokyseliny (4), kde R^pl a R¹⁴ jsou oba atom vodíku a vhodným silylačním činidlem v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla. Vhodná organická rozpouštědla zahrnují DMF, glyme, dioxan, CH₃CN, THF, EtOAc a halogenované uhlovodíky jako je methylenchlorid. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od přibližně -30 °C do přibližně 75 °C, přičemž teplota v rozmezí od přibližně 20 °C do přibližně 60 °C je výhodná. Fragment A-B sloučeniny obecného vzorce (5) může být isolován a čištěn způsoby a procedurami dobře známými v oboru jako je extrakce, odpařování, chromatografie a rekrystalizace.

Jak je zde používán, výraz silylační činidlo představuje libovolný reagent schopný vázat silylovou skupinu k cílovému substituentu. Jsou používána obecně známá silylatační činidla. Viz například Calvin, E.W., Silicon Reagents in Organic Synthesis, Academie Press, (London, 1988). Obecně typická silylační činidla zahrnují libovolný reagent s trialkylsilylovou skupinou jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethylthexylsilyl a t-butyldimethylsilyl, libovolný reagent s alkylarylsilylovou skupinou jako je tribenzylsilyl, difenylmethylsilyl, t-butylmethoxyfenylsilyl a tri-p-xylylsilyl a libovolný reagent s triarylsilylovou skupinou jako je trifenylsilyl. Výhodné silylační činidlo je trimethylové silylační činidlo.

• · ftft ft ftft · ftft · ft · • · • ftft ftftft· ftft ftftft· ·· ftft • ft ftft • · « ft • ftft t ft · · · • ftft · • · · ·

Typická trimethylová silylační činidla zahrnují

N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, allyltrimethylsilan,

Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)karbamát,

N,N-bis(trimethylsilyl)methylamin, bis(trimethylsilyl)sulfát,

Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid,

N,N-bis(trimethylsilyl)močovina, (ethylthio)trimethylsilan, ethyl-trimethylsilylacetát, hexamethyldisilan, hexamethyldisilazan, hexamethyldisiloxan, hexamethyldisilthian, (isopropenyloxy)trimethylsilan, l-methoxy-2-methyl-1-trimethyl-siloxy-propen, (methylthio)trimethlysilan, methyl3- trimethylsiloxy-2-butenoát,

N-methyl-N-trimethylsilylacetamid, methyltrimethylsílylácetát,

N-methyl-N-trimethylsilyl-heptafluorbutyramid,

N-methyl-N-trimethylsilyl-trifluoracetamid, (fenylthio)trimethylsilan, trimethylbromsilan, trimethylchlorsilan, trimethyljodsilan,

4- trimethylsiloxy-3-penten-2-on, N-(trimethylsilyl)acetamid, trimethylsilylacetát, trimethylsilylazid, trimethylsilylbenzenesulfonát, trimethylsilylkyanid, N-trimethylsilyldiethylamin, N-trimethylsilyldimethylamin, trimethylsilyl-N,N-dimethylkarbamát,

1-(trimethylsilyl)imidazol, trimethylsilylmethansulfonát,

4-(trimethylsilyl)morfolin, 3-trimethylsilyl-2-oxazolidinon, trimethylsilyltrichloracetát, trimethylsilyltrifluoracetát a trimethylsilyltrifluormethan sulfonát. Obzvláště užitečná silylační činidla zahrnují tri-nižší alkyl silylová činidla, výraz pod který spadá například triisopropylsilyl, trimethylsilyl a triethylsilyl, trimethylsilylhalidy, • 0 « · silylované močoviny jako je bis(trimethylsilyl)močovina (BSU) a silylované amidy jako je

N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA).

Bis-N,O-trimethylsilylacetamid (BSA) je obzvláště výhodné silylační činidlo.

0*

0 0 « • 0 I

0 0000 kopulačního silylačního

Alternativně může být požadovaný β-epoxid (3c) kopulován s (4), pokud R^pl představuje atom vodíku, použitím vhodného činidla, výhodně difenylfosfinchloridu a činidla, což dává fragment A-B (5). Vhodná kopulační činidla jsou dobře známa v oboru, jak bylo popsáno v Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981) a zahrnují N,O-difenylfosfinchlorid, difenylchlorfosfát, DCC, EDCI, chlormravenčany a 2-chlor4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin. Difenylfosfinchlorid je výhodné kopulační činidlo. Mohou být použita vhodná organická rozpouštědla popsaná výše, výhodně methylenchlorid. Tento způsob dovoluje eliminaci karboxy ochranného kroku a dovoluje použít menší množství aminokyseliny (4).

Ve Schématu A, krok 3, se fragment A-B sloučeniny obecného vzorce (5) zbaví ochrany vhodným alkoxylovým deprotekčním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (6).

Vhodné alkoxy deprotekční činidlo je odstraňuje hydroxy ochrannou skupinu substituentem R

2a zatímco je inertní takové, které představovanou epoxidové části (5)

Výhodná fragmentu A-B sloučeniny obecného vzorce deprotekční činidla zahrnují bázické fluoridové zdroje jako je tetrabutylamoniumfluorid, pyridiniumfluorid, triethylamoniumfluorid, cesiumfluorid a podobně, přičemž * ·

9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99

9 • ♦ · · ♦ · · • · 9

9999 ···· výhodný je tetrabutylamoniumfluorid. Deprotekční reakce probíhá v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, popřípadě v přítomnosti vhodné báze, jako je hydrogenuhličitan sodný (NaHCO₃) . Reakce probíhá při teplotě od přibližně 0 °C do přibližně 80 °C přičemž rozmezí od přibližně 20 °C do přibližně 70 °C je výhodné. Reakce probíhá po dobu v rozmezí od přibližně 3 do 24 hodin. Surový produkt (6) může být použit bez dalšího čištění. Alternativně může být sloučenina obecného vzorce (6) isolována a čištěna způsoby dobře známými v oboru jako je extrakce, odpařování, chromatografie a rekrystalizace.

Pokud R^pl pro sloučeninu obecného vzorce (6) představuje atom vodíku, část R^pl je ve skutečnosti kationtové sůl deprotekčního činidla, kde kationtem je například cesium, tetrabutylamonium a podobně.

Ve Schématu A, krok 4, se sloučenina obecného vzorce (6) přivede do kontaktu s činidlem vytvářejícím thioester pro získání esteru obecného vzorce (7).

Výraz činidlo vytvářející thioester zahrnuje jakýkoli vhodný prostředek nebo podmínku pro vytváření thioesterové skupiny obecného vzorce (7). Do této definice spadají podmínky jako jsou popsány a/nebo jsou analogické těm, které popsali Ono, N. a kol., Bull. Chern. Soc. Jpn. 51 (8), 2401 (1978); Ho, Tse-Lok, Synth. Comm. 9(4), 267-270 (1979); Narasaka, K. a kol., J. Am. Chern. Soc. 106 (10), 2954-2960 (1984); L.G. Wade, Jr. a kol., Tetrahedron Lett. 731-732 (1978); Mora, N. a kol., Tetrahedron Lett. 34 (15), 24612464 (1993); a Dossena, A. a kol. J. Chern Soc. Perkin Trans.

• 99 9 « · · ·

9 9 · 9 9

9 9 9 9

9 ·999

9 9 9 9

9999 99

99

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99

I, 2737 (1981).

Například sloučenina obecného vzorce (6) může být zpracována stericky bráněným alkylhalogenidem jako je terč.-butylbromid a rozpouštědlem obecného vzorce (R⁸¹) (Me)SO, kde R⁸¹ je jako bylo definováno výše, v přítomnosti vhodné báze, jako je hydrogenuhličitan sodný (NaHCO₃) . Výhodné rozpouštědlo pro reakci je dimethylsulfoxid (DMSO). Jak stericky bráněný alkylhalogenid, tak i vhodná báze jsou přidány v molárním přebytku přibližně 7,0 až 12,0 ve srovnání se sloučeninou obecného vzorce (6). Reakce probíhá při teplotách v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 60 °C, přičemž rozmezí od přibližně 10 °C do přibližně 30 °C je výhodné. Reakce probíhá po dobu v rozmezí od přibližně 1 do 24 hodin. Surový produkt (7) může být použit bez dalšího čištění. Alternativně může být thioester obecného vzorce (7) isolován a čištěn způsoby dobře známými v oboru jako je extrakce, odpařování, chromatografie a rekrystalizace.

V těch případech, kdy substituent R^pl je skupina jiná než atom vodíku, sloučenina obecného vzorce (6) musí být napřed zbavena karboxy ochrany. Odstranění karboxy ochrany za bázických podmínek je známo odborníkům v oboru. Například může být sloučenina obecného vzorce (6) zpracována vhodnou bází, jako je hydroxid lithný (LiOH) po dobu dostatečnou k odstranění karboxy ochranné skupiny, například od přibližně 1 do 24 hodin.

Ve Schématu A, krok 5, se ester obecného vzorce (7) kopuluje s karboxylovou kyselinou obecného vzorce (8) pro získání sloučeniny obecného vzorce (9).

·» · 4 4 ·

44

4 4 4

4 4 ·

4 4 4

4 4 4

94 ·· »♦ • 4 4 · 4 • 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

444 4

Například může být karboxylová kyselina obecného vzorce (8) rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle jako je DMF, glyme, dioxan, THF, CH₃CN, EtOAc a halogenované uhlovodíky, přičemž dichlormethan je výhodný. Tento roztok je potom zpracován kopulačním reagentem. Možné kopulační reagenty zahrnují DCC, EDCI a podobné reagenty, jako je DMAP, které aktivují karboxylové kyseliny k esterifikaci s alkoholy. Tento roztok může potom popřípadě být zpracován vhodnou bází jako je pevný hydrogenuhličitan sodný a potom uveden do kontaktu s esterem obecného vzorce (7). Koncentrace sloučeniny (8) po těchto adicích by měla být v rozmezí od přibližně 0,1 M do přibližně 2,0 M. Reakce probíhá při teplotách v rozmezí od přibližně -30 °C do přibližně 60 °C, přičemž rozmezí od přibližně 10 °C do přibližně 30 °C je výhodné. Reakce probíhá po dobu v rozmezí od přibližně 0,5 do 12 hodin. Finální koncentrát surového produkt (9) může být použit bez dalšího čištění. Alternativně může být sloučenina obecného vzorce (9) isolována a čištěna způsoby dobře známými v oboru jako je extrakce, odpařování, chromatografie a rekrystalizace.

Ve Schématu A, krok 6, se ester obecného vzorce (9) oxiduje vhodným oxidačním činidlem pro získání sulfonu nebo sulfoxidu obecného vzorce (10).

Vhodné oxidační činidlo je činidlo schopné přeměnit sulfid obecného vzorce (9) na sulfon obecného vzorce (10), zatímco je inertní vzhledem k epoxidové části molekuly. Vhodná oxidační činidla zahrnují peroxomonosulfát draselný (Oxone), m-CPBA, methyltrioxorhenium (VII) a monoperoxyftalát «φ ··♦· ·· ·· • * · · 9 9 · 9 · · · « « · · · ♦ · « · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 β

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9· 99 99 horečnatý, přičemž Oxone je preferován.

Například sulfid obecného vzorce (9) se zpracovává vhodnou bází, jako je hydrogenuhličitan sodný, následovanou vhodným oxidačním činidlem, jako je Oxone. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je aceton, DMF, glyme, dioxan, CH3CN, alkoholy, THF, EtOAc, halogenované uhlovodíky, chlorbenzen a toluen, přičemž aceton je výhodný. Obecně se reakce provádí při teplotách od přibližně -30 °C do přibližně 50 °C, přičemž rozmezí od přibližné -10 °C do přibližně 10 °C je výhodné. Obecně reakce vyžaduje dobu od přibližně 15 minut do přibližně 5 hodin. Surový sulfon nebo sulfoxid (10) mohou být použity bez dalšího čištění. Alternativně sulfon nebo sulfoxid obecného vzorce (10) mohou být isolovány a čištěny způsoby dobře známými v oboru jako je extrakce, odpařování, chromatografie a rekrystalizace.

Ve Schématu A, krok 7, se sulfon nebo sulfoxid obecného vzorce (10) zbaví ochrany vhodným deprotekčním činidlem pro získání aminu obecného vzorce (10a).

Vhodné deprotekční činidlo je činidlo schopné odstranit bázicky labilní substituent R⁸² sloučeniny obecného vzorce (10) , zatímco je inertní k epoxidové části molekuly. Vhodná deprotekční činidla zahrnují báze jako jsou sekundární a terciární aminy a anorganické báze, například piperidin, morfolin, dicyklohexylamin, p-dimethylaminopyridin, diisopropylethylamin a podobně, přičemž piperidin je výhodný. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je DMF, glyme, dioxan, CH₃CN, alkoholy, THF, EtOAc, halogenované uhlovodíky, chlorbenzen nebo toluen. Obecně *· ·· • « · ·

9 9

9

9999

9 9

9 9

9 9 9

9 9 9

99

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99 reakce se provádí při teplotě v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 120 °C. Obecně reakce vyžaduje dobu od přibližně 1 do 72 hodin. Sloučenina obecného vzorce (I) může být isolována a čištěna způsoby dobře známými v oboru, jako je extrakce, odpařování, chromatografie a rekrystalizace. Alternativně může být sloučenina obecného vzorce (10a) isolována a může být dále cyklizována pomocí cyklizačního činidla pro získání sloučeniny obecného vzorce (I).

Typicky jakmile se sloučenina obecného vzorce (10) zbaví ochrany, podstoupí spontánní cyklizaci. Nicméně některé konkrétní sloučeniny obecného vzorce (10) mohou vyžadovat dodatečný cyklizační krok. Například sulfid obecného vzorce (9), ačkoli je mnohem méně aktivní než jeho oxidovaný protějšek, může být po odstranění bázicky labilní ochranné skupiny cyklizován vhodným cyklizačním činidlem jako je 2hydroxypyridin pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (I). Například sulfid obecného vzorce (9) nebo alternativně vybraná sloučenina obecného vzorce (10a), se hydrogenuje ve vhodném rozpouštědle, jako je DMF při teplotě přibližně 60 °C po několik dní v přítomnosti piperidinu a 2hydroxypyridinu. Sloučenina obecného vzorce (I) se isolován a čistí způsoby dobře známými v oboru, jako je extrakce, odpařování, chromatografie a rekrystalizace.

Popřípadě se u těch sloučenin obecného vzorce (I), které obsahují bázické nebo kyselé funkční skupiny, může vytvořit farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce (I) použitím standardních způsobů. Například může být volná báze rozpuštěna ve vodném nebo vodném-alkoholickém roztoku nebo dalším vhodném rozpouštědle, obsahujícím vhodnou kyselinu a

- 40 ·« ··♦· ♦ » 44 • · 4 ·

4 ·

4 4 4

4 4

4444 • 4

4

4

4

44

4 4 · 4 • 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

44 44 sůl může být isolována odpařením roztoku. Alternativně může být volná báze ponechána reagovat v organickém rozpouštědle, obsahujícím vhodnou kyselinu a sůl může být isolována odpařením roztoku. Dále může být volná báze ponechána reagovat v organickém rozpouštědle a v tomto případě může být sůl separována přímo nebo může být získána koncentrací roztoku nebo v rozpouštědle jako je voda, která pak může být odstraněna ve vakuu nebo vymrzáním nebo kationtovou výměnou existující soli s dalším kationtem na vhodné iontoměničové pryskyřici.

Syntetické schéma přípravy karboxylových kyselin obecného vzorce (8) je popsáno ve Schématu C. Reagenty a výchozí materiál jsou pro odborníka v oboru snadno dostupné. Ve Schématu C jsou všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, jako bylo definováno výše.

• · · ·· · · · » · * · » • · ♦··· ♦·<♦ 9 9 9 · · · ·*···· * · · · · · · 9 · · · «· ·«·· ·· 9· 99 99

Schéma C

(β)

Ve Schématu C, krok 1, Boc-chráněný amin obecného vzorce (11) se zbaví ochrany pro získání deprotektovaného aminu obecného vzorce (12).

Například deprotekční reakce zahrnuje odstranění aminové ochranné skupiny způsoby a procedurami dobře známými a běžnými pro odborníka v oboru. Volba, použití a odstraňování ochranných skupin jsou popsány například v Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981). Například Boc-chráněný amin obecného vzorce (11) se • · ·· ·»·· • φ φ · • · · φφφ • · · φφ ···· ··

ΦΦ * « · · φ Φ Φ ·

Φ Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ ♦ « Φ ΦΦ rozpustí ve vhodné kyselině, jako je trifluoroctová kyselina nebo chlorovodíková kyselina. Obecně se reakce provádí při teplotě v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 60 °C. Obecně reakce vyžaduje dobu od přibližně 1 do 24 hodin. Deprotektovaný amin obecného vzorce (12) může být isolován a čištěn způsoby dobře známými v oboru, jako je extrakce, odpařování, chromatografie a rekrystalizace.

Boc-chráněný amin obecného vzorce (11) je popsán v Barrow, R.A. a kol. J. Am. Chem. Soc. 117, 2479 (1995); zveřejněné PCT přihlášce č. WO 96/40184, publikované 19. prosince 1996; a zveřejněné PCT přihlášce č. WO 97/07798, publikované 6. března 1997.

Ve Schématu C, krok 2, se deprotektovaný amine obecného vzorce (12) aminově chrání bázicky labilní aminovou ochrannou skupinou pro získání karboxylové kyseliny obecného vzorce (8) .

Například ochrana aminové skupiny bázicky labilní aminovou ochrannou skupinou zahrnuje přidání bázicky labilní aminové ochranné skupiny způsoby a procedurami dobře známými a běžnými pro odborníka v oboru. Volba, použití a odstraňování bázicky labilních aminových ochranných skupin jsou popsány v Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981). Výhodná bázicky labilní aminová ochranná skupina je Fmoc. Například se do roztoku deprotektovaného aminu obecného vzorce (12) ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan, přidá vhodná báze, jako je hydrogenuhličitan sodný, následovaná sloučeninou obecného vzorce R⁸²-C1 nebo R⁸²-NHS, jako je Fmoc-Cl nebo Fmoc-NHS sukcinimid. Směs může být • 0 »0

0 0 • · ·

0 0

0 0 • · • 0 • · • 0

0» 0000 • 0

0000 popřípadě zředěna malým množstvím vody a míchán po dobu v rozmezí od 12 do 48 hodin při teplotě v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 60 °C. Reakce může být zastavena vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková. Karboxylová kyselina obecného vzorce (8) může být isolována a čištěna způsoby dobře známými v oboru, jako je extrakce, odpařování, chromatografie a rekrystalizace.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) mohou být popřípadě vytvořeny způsoby popsanými ve Schématu

A.

Některé výhodné znaky a vlastnosti předloženého vynálezu jsou popsány následující tabulární formou, ve které mohou být znaky voleny navzájem nezávisle pro získání výhodných provedení předloženého vynálezu. Předložený vynález není dále popsanými provedeními nikterak omezen:

A) R⁸ představuje ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl nebo isopentyl;

B) R⁷ představuje ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl nebo isopentyl;

C) R⁷ představuje atom vodíku, R⁸ představuje methyl, R³ představuje methyl;

D) R³ představuje ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl nebo isopentyl;

E) R⁹ představuje methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl nebo isopentyl;

F) R¹⁰ představuje methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl nebo isopentyl;

G) Ar představuje fenyl popřípadě substituovaný • 9 • · · • 9

9

9999 *9 9··9 «9

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 • 9 9 9 • 9 99 substituentem zvoleným ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, -CH2OC(O) (CH₂)_m'NH₂ a jednoduchý alkyl;

H) sloučenina ve které' Y je zvoleno ze souboru, zahrnujícího 0, NH, S, SO a SO₂;

I) sloučenina ve které Y představuje CH a R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ představují každý atom vodíku;

J) R⁷, R⁸ představují každý atom vodíku;

K) R⁷ a R⁸ jsou každý zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku nebo OH;

1) R⁷ a R⁸ jsou každý methyl;

M) R⁷ a R⁸ spolu vytvářejí cyklopropylovou skupinu;

N) Y představuje NH;

O) R⁴ a R⁵ vytvářejí dvojnou vazbu;

P) R⁶ představuje substituovaný benzyl, kde jeden substituent je atom halogenu a druhý je OR¹² skupina kde R¹² představuje nižší alkyl;

Q) epoxidační činidlo je Oxone;

R) epoxidace je selektivní;

S) chirální keton je obecného vzorce:

a

T) R^p je NHS nebo atom vodíku.

Esterový výchozí materiál může být připraven například postupem podle Schématu D. Reagenty a výchozí materiál jsou pro odborníka v oboru snadno dostupné. Ve Schématu D jsou všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, jak bylo definováno výše.

• · · * • · · • · · * • · · ·· ···· ·· ···· • 9 ·

9 9

9 9

9 9 9

99

9 9 9 9 9 9 9

99

CHO

Krokl

HEW

TMG

Krok 2 DIBAL

COjMe

OH

Krok 3 SAE

Krok 5 Bu₂Sn=O TsCI, TEA • · • · · · · · • ·

OTs

Krok 6

TBS-OTf

EtaN

OTs

OTs

OTs

Krok 10 DIBAL; HEW

B

OTBS

OMe • · • · · ·

Schéma přípravy esteru je dále vysvětleno v oddílu věnovaném

Přípravám, který je uveden dále a poskytuje odborníkovi konkrétní aplikace zde uvedených schémat.

Schéma D pro přípravu esteru je možno aplikovat pro substituenty Ar, které jsou nárokovány podle předloženého vynálezu. Ilustrace daná schématem není zamýšlena jako omezení způsobů syntézy jenom na ukázaný příklad fenylového kruhu. Odborník může naopak aplikovat uvedený způsob pro získání požadovaných výchozí materiálů pro sloučeniny uvedené v patentových nárocích.

Nutná doba pro provádění reakce je dána výchozími materiály a operační teplotou. Optimální reakční doba pro daný způsob je jako vždy kompromisem, který je dán uvážením celkových cílů, které zahrnují výkonnost reakce, která vyžaduje krátkých reakčních časů a maximálního výtěžku, které upřednostňuje dlouhé reakční časy.

Příklady provedení vynálezu

Pro další ilustraci vynálezu jsou podány následující příklady. Rozsah předmětu předloženého vynálezu není v žádném případě redukován na následující příklady ani jimi není nikterak omezen.

• · · · • · • · • · • · ·· ··

Příprava 1

Krok 1. Methyl 5-fenylpent-2(E)-enoát.

Roztok trimethylfosfonoacetátu (376 g, 417 ml, 2,07 mol) v THF (750 ml) byl míchán při teplotě 0 °C v 3L tříhrdlé baňce vybavené mechanickým míchačem a přívodem N₂. Do chlazeného roztoku byl přidán po kapkách samotný tetramethylguanidin (239 g, 260 ml, 2,07 mol) dodatečnou nálevkou. Chlazený čirý bledě žlutý roztok byl míchán po dobu 25 minut při teplotě 0 °C. Roztok hydrocinnamaldehydu (90%, 253 g, 248 ml, 1,9 mol) v THF (125 ml) byl pomalu přidán po kapkách do reakčního roztoku. Po ukončení adice byla reakční směs míchána po dobu 10 hodin a teplota rostla na teplotu okolí. GC ukázalo 95:5 poměr produktu k výchozímu materiálu. 500 ml vody bylo přidáno do reakční nádoby a reakční směs byla míchána přes noc a rozdělila se do dvou vrstev. Organická vrstva byla isolována a vodná vrstva byla extrahována t-BuOMe. Organické vrstvy byly sloučeny a sušeny nad MgSO₄, potom koncentrovány ve vakuu a tím se získal oranžový olej. Surový produkt byl destilován při teplotě a tlaku 129 °C/0,3mm Hg, což dalo

360,59, 91,7% výtěžek, čirého mírně žlutého oleje.

EIMS m/z 190(13; M+) , 159(410, 158(39), 131(90), 130(62),

117(22), 104(12), 95(57), 91(100), 77(21), 65(59);

HREIMS m/z 190,0998 (Ci₂H₁₄O₂ D -0,4 mnu);

UV X_max (e) 210 (8400), 260 (230) nm;

IR nmax 3027, 2949, 1723, 1658, 1454, 1319, 1203, 978, 700

-i.

cm ;

^XH NMR d (CDCls) 7,15-7,3 (Ph-H5;bm), 7,00 (3-H;dt,

15,6/6,6), 5,84 (2-H;dt, 15,6/1,2), 3,70 (OMe;s), 2,76 (5H2;t, 7,2), 2,51 (4-H2; bdt, 6,6/7,2);

¹³C NMR d (CDCI3) 166, 9 (1), 148,3(3), 140,6(Ph-1'),

128,4/128,2 (Ph2'/3'/5'6') , 126,1 (Ph 4'), 121,4 (2), 51,3 (OMe), 34,2/33,8 (4/5).

Krok 2. 5-fenyl-pent-2-en-l-ol.

OH

Do 12L čtyřhrdlé kulaté baňky vybavené termočlánkem, mechanickým míchačem a přívodem N₂, byl vložen roztok enoátového esteru (310,5 g, 1,5 mol) v THF (1,5 1) a ochlazen na -71 °C v lázni i-PrOH/CO₂. Do reakční nádoby byl přidán po kapkách DIBAL (2,5 1, 1,5 M v toluenu, 3,75 mol) rychlostí, která udržovala reakční teplotu < -50 °C. Po ukončení adice byla reakční směs míchána přes noc s reakční teplotou < -50 °C TLC (3:1 hexany:EtOAc, SiO₂) indikovalo absenci výchozího materiálu po uplynutí 16 hodin. Reakční teplota byl ponechána zvýšit se na -15 °C. Reakce byla pomalu ukončena přidáním IN HCl (150 ml) . V tomto okamžiku reakční směs vytvořila želatinovitou pevnou látku. Pro rozrušení polotuhé látky byla použita lopatka a IN HCl (200 ml) bylo přidáno pro vytvoření tekutější směsi.

•9 9999 • 9

Koncentrovaná HCI (625 ml) byla přidána pro vytvoření dvoufázového systému. Vrstvy byly odděleny a produkt byl extrahován pomocí t-BuOMe. Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄ a koncentrována ve vakuu a tím se získal čirý bledě žlutý olej, 247,89. Surový produkt byl destilován při teplotě 145 °C/0,25mm Hg, což dalo 209,79, 86,2%.

EIMS m/z 162 (1:M+) 144 (16), 129 (7), 117 (9) 108 (6), 92 (17), 91 (100), 75 (5), 65 (12),

HREIMS m/z 162, 1049 (CnH₁₄0, D -0,4 mmu) ;

UV λ_ΜΖ (e) 206 (9900), 260 (360);

IR nmax 3356, 2924, 1603, 1496, 1454, 970, 746, 700 cm'¹;

^XH NMR d 7,15-7,3 (Ph-H5;m), 5,70 (3-H;dt, 15,6/6,0), 5,61 (2-H;dt, 15,6/4,8), 4,02 (1-H2;d 4,8), 2,68 (5-H2; t, 7,2), 2,40 (OH;bs), 2,36(4-H2; dt, 6,0/7,2);

¹³C NMR d 141,6 (Ph 1'), 131,8(3), 129, 5 (2), 128,3/128,2 (Ph 2'/3'/5'/6'), 125,7 (Ph 4'), 63,3 (1), 35,4/33,8 (4/5).

Krok 3. (2S,3S)-2,3-epoxy-5-fenyl-l-pentanol.

Do IL tříhrdlé kulaté baňky vybavené mechanickým míchačem, termočlánkem a přívodem dusíku byl přidán CH₂C1₂ (350 ml), sušená 4 Angstrom molekulární síta (30 g) a L-(+)diethyltartrát (7,62 g, 0,037 mol). Výsledná směs byla ochlazena na teplotu -20 °C a zpracována Ti(O-i-Pr)₄ (9,2 ml, 0,031 mol), s následnou adicí t-butylhydroperoxidu (4,0 M v CH₂C1₂, 182 ml, 0,78 mol) rychlostí, která udržovala ·· ···· teplotu v rozmezí 2-20 °C. Po ukončení adice byla reakční směs míchána po dobu dalších 30 minut a potom zpracována roztok allylového alkoholu (50 g, 0,31 mol) v CH2CI2 (30 ml) rychlostí, která udržovala teplotu v rozmezí 2-20 °C; reakční směs byla míchána při téže teplotě po dobu 5 hodin, potom filtrována do roztoku heptahydrátu síranu železitého (132 g) a vinné kyseliny (40 g) ve vodě (400 ml) při teplotě 0 °C. Směs byla míchána po dobu 20 minut, potom přenesena do separační nálevky a extrahována pomocí t-BuOMe (2x200 ml). Sloučené organické fáze byly míchány s 30% NaOH roztokem obsahujícím NaCl po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C. Vrstvy byly znovu odděleny a vodná fáze byla extrahována pomocí tBuOMe. Sloučené organické fáze byly promývány solankou, sušeny nad MgSO₄ a koncentrovány a tím se získalo 52,8 g v formě jantarově zbarveného oleje.

• ·

Krok 4. (2R,3R)-2-hydroxy-3-methyl-5-fenylpentan-l-ol.

• · · • · · • · ·

Do 5L tříhrdlé kulaté baňky vybavené mechanickým míchačem, termočlánkem a přívodem dusíku byly přidány hexany (1L) a směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Byl přidán 2,0M roztok Me₃Al v hexanech (800 ml, 1,6 mol), následovaný roztokem epoxidu (120 g, 0,677 mol) v hexanech (250 ml)/CH₂Cl₂ (50 ml), udržujíce teplotu pod 20 °C. Po ukončení adice byla kalná reakční směs míchána při teplotě 5 °C po dobu 35 minut, potom byl přidán roztok 10% HC1 (300 ml) po kapkách, následovaný adicí koncentrované HC1 (350 ml) . Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promývána solankou a sušena nad MgSO₄. Po odstranění těkavých látek ve vakuu bylo získáno 122,1 gramů oleje.

Krok 5. (2R,3R)-2-hydroxy-3-methyl-5-fenylpent-l-yl, tosylát.

OTs

Do 2L tříhrdlé kulaté baňky vybavené mechanickým míchačem a

- 53 • Β

ΒΒ BBBB • Β

(58 g, 0,30 mol), oxid 2 molárních procent), mol), CH2CI2 (580 ml) a přívodem dusíku byl přidán diol dibutylcínu (1,5 g, 0,006 mol, toluensulfonylchlorid (57,5 g, 0,3 triethylamin (42,0 ml, 0,30 mol). Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin (ačkoliv reakce byla ukončena za 1 hodinu), filtrována, promývána vodou a sušena nad MgSO₄. Koncentrace těkavých látek ve vakuu poskytlo 104,1 gramů mírně jantarově zbarveného oleje.

Krok 6. (2R,3R)-2-[(terč.-butyldimethylsilyl)oxy]-3-methyl5-fenylpent-l-yl, tosylát.

Roztok tosylátu (100 g, 0,29 mol) a triethylaminu (81,0 ml, 0,58 mol) v CH2CI2 (1200 ml) byl zpracován bezvodým TBS-OTf (99 ml, 0,43 mol) po kapkách s neustálým mícháním po dobu dalších 20 minut. Reakční směs byla promývána dvakrát solankou, sušena nad MgSO₄ a koncentrována do sucha. Olej byl rozpuštěn v minimálním množství hexanů a filtrován přes vrstvu oxidu křemičitého, vymývajíce směsí hexany:EtOAc (9:1) a tím se získal mírně jantarově zbarvený olej, 134 g.

Krok 7. (2R,3R,5RS)-2-[(terč.-butyldimethylsilyl)oxy]-3methyl-5-brom-5-fenylpent-l-yl, tosylát.

I · · 4

44 ·« 44 • · * ’ • 4 4 <

♦ · 4 ι

4 4 4

44

OTs

Do 5L tříhrdlé kulaté baňky vybavené mechanickým míchačem, refluxním kondenzátorem a přívodem dusíku byl přidán CC1₄ (1680 ml), TBS Ts (140 g, 0,30 mol), NBS (65g, 0,365 mol) a AIBN (16,5 g, 0,10 mol). Směs byla zbavována plynů odsátím do úplného vakua s mícháním a zpětným naplněním dusíku (3x). Reakční směs byla potom zahřívána na teplotu zpětného toku, poté se barva stala tmavě hnědou. Po uplynutí 15 minut za prudkého refluxu se reakční směs stala světle žlutou a chromatografická analýza ukázala, že reakce byla ukončena. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs filtrována a filtrát byl koncentrován do sucha. Residuum bylo znovu rozpuštěno v hexanech a filtrováno znovu a koncentrováno do sucha což poskytlo 170,3 gramů produktu v formě jantarově zbarveného oleje.

Krok 8. (2R,3R)-2-[(terč.-butyldimethylsilyl)oxy]-3-methyl5-fenylpent-4(E)-en-l-yl, tosylát.

OTs

Do 2L tříhrdlé kulaté baňky vybavené mechanickým míchačem, refluxním kondenzátorem a přívodem dusíku byl přidán roztok

- 55 • · 4 · • · · · · · • · · • · · ·· ···· ► · • · 4 4 » · · · • · 4 «4

4 4 · » 44« bromidu (100 g, 0,186 mol) v acetonitrilu (700 ml). Byl přidán DBU (83,6 ml, 0,557 mol) a výsledný tmavě hnědý roztok byl míchán za teploty zpětného toku po dobu 15 minut. Po ochlazení na teplotu okolí bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a résiduum bylo digestováno v CH₂C1₂ (200 ml) a filtrováno přes vrstvu oxidu křemičitého. Těkavé látky byly znovu odpařeny a résiduum bylo rozpuštěno v EtOAc a promýváno vodou, solankou a sušeno nad MgSO₄ a koncentrováno do sucha. Preparativní mplc (Prep 500) chromatografie poskytla požadovanou nenasycenou sloučeninu (50,3 g, 60% výtěžek ve 4 krocích).

Krok 9. (3S,4R)-3-[terč.-butyldimethylsilyl)oxy]-4-methyl-6fenylhex-5(E)-en-l-nitril.

Tosylát (50 g, 0,11 mol) byl rozpuštěn v DMSO (1 1) a zpracován KCN (14,2 g, 0,22 mol) a vodou (25 ml) a výsledná směs byla míchána při teplotě 60 °C pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs rozdělena mezi EtOAc (1 1) a vodu (1 1) . Vodná fáze byla extrahována pomocí EtOAc (500 ml) a sloučené organické fáze byly promývány solankou a sušeny nad Na₂SO₄. Mžiková chromatografie na oxidu křemičitém požadovaný nitril s 92% výtěžkem.

s CH₂C1₂ poskytla

Krok 10. Methyl-(5S,6R)-5-[(terč.-butyldimethylsilyl)oxy]-6methyl-8-fenylokta-2(Ε), 7 (E)-dienoát.

CH

Nitril (14,67 g, 46,5 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (200 ml) a ochlazen na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku. Po kapkách byl přidán za intenzivního míchání 1,5M roztok DIBAL v toluenu (37,2 ml, 55,8 mmol). Po ukončení adice byla chladicí lázeň odebrána a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodin. Reakční směs byla opatrně vlita do IN HCl a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 minut. Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promýván nasyceným vodným roztokem vínanu sodno draselného (2x), solankou a sušena nad Na₂SO₄. Těkavé látky byly odstraněny ve vakuu a surový bledě žlutý olej byl používán přímo v následné kondenzaci. Surový aldehyd popsaný výše byl rozpuštěn v THF (90 ml) a zpracován trimethylfosfonoacetátem (9,03 ml, 55,8 mmol) a tetramethylguanidinem (7,0 ml, 55,8 mmol) při teplotě okolí pod atmosférou dusíku. Reakční směs byla míchán po dobu 16 hodin, potom rozdělena mezi EtOAc (200 ml) a vodu (100 ml). Vodná fáze byla zpětně extrahována pomocí EtOAc (100 ml) a sloučené organické fáze byly promývány vodou, solankou a sušeny nad Na₂SO₄. Těkavé látky byly odstraněny ve vakuu a surový žlutý olej (17,0 g) byl chromatografován na silikagelu směsí CH₂C1₂: cyklohexan (1 :

»* ···· ·· ·« • · · ♦ · · • · · · · • · · · · · • · · · · 99 9 99 9 · · ·· • 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 až 2 : 1) což dalo 13,67 gramů požadovaného esteru, 78,5%.

Příprava 2 (5S,6R)-5-[(terč.-butyldimethylsilyl)oxy]-6-methyl-8fenylokta-2(Ε),7(E)-dřeňová kyselina

Methyl-(5S,6R)-5-[(terč.-butyldimethylsilyl)oxy]-6-methyl-8fenylokta-2(Ε),7(E)-dienoát z Přípravy 1, krok 10 (1,00 g, 2,673 mmol) byl rozpuštěn v acetonu (44 ml) a potom byl přidán IN vodný LiOH (26 ml) při teplotě okolí. Kalná směs byla dále zředěna acetonem (20 ml) a výsledná žlutá směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 23,5 hodin. Reakční směs byla zředěna diethyletherem (400 ml) a organické složky byly promýván IN HCl (120 ml), solankou (200 ml) a H₂O (160 ml). Organické složky byly sušeny (MgSO₄) a koncentrovány ve vakuu což ponechalo žlutý olej, který byl čištěn sloupcovou chromatografii (gradientově vymývání: 5% ACOH + 20%-40%

EtOAc/hexany), což dalo karboxylovou kyselinu ve formě žlutého oleje (960 mg, 100%).

[a]_D ⁵⁸⁹ +87,6° (c 10,5, CHC1₃) ;

^ΧΗ NMR (CDC1₃) d 7,38-7,19 (m, PhH₅) , 7,09 (ddd, J = 15,2,

7,6 a 7,9 Hz, 3-H), 6,38 (d, J = 16 Hz, 8-H), 6,16 (dd, J = 16 a 8 Hz, 7-H), 5,85 (d, J = 15,8 Hz, 2-H), 3,81-3,75 (n, 5-H) , 2,49-2,37 (m, 6- Η, 4-HH’), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 699 ·*♦· ·· *· φ · · • · • · · « · · ·* ··· *» ·· »· • · * ♦ · • ♦ · · ♦ • 9 · · ♦ # «I · * · · *· ·· *·

Me), 0,91 (s, 9Η, SiCMe₃) , 0,065 (s, SiMe) , 0, 068 (s, SiMe) ppm;

IR (CHC1₃) X_max 2957, 2930, 2858, 1697, 1258, 1098, 838 cm^-1; MS (FD) 360,2 (M⁺,100);

Elementární analýza pro C21H32O3 dává: C, 69, 95; H,8,95%. Nalezeno: C,69,19; H,8,39%.

Příprava 3

Do míchaného roztoku karboxylové kyseliny z Přípravy 2 (720 mg, 2 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5,50 ml) byl při teplotě okolí přidán l-ethyl-3-(3dimethyaminopropyl)karbodiimid (459 mg, 2,4 mmol) a Nhydroxysukcinimid (299 mg, 2,6 mmol). Směs byla míchána po dobu 28 hodin a potom zředěna EtOAc (100 ml) a promývána IN vodným HCI (2x50 ml) , H₂O (75 ml) , sušena (MgSO₄) a koncentrována ve vakuu, což zanechalo olej. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (gradientově vymývání: 5-30% EtOAc/hexany) což dalo aktivní ester ve formě bledě žlutého oleje (724 mg,80%).

[a]_D ⁵⁸⁹ +71, 3° (c 10,1, CHC1₃) ;

^XH NMR (CDCI3) δ 7,36-7,20 (m, PhH₅, 3-H), 6,38 (d, J = 16

Hz, 8-H), 6,14 (dd, J = 16,1 a 8,0 Hz, 7-H), 6,03 (d, J = 16

Hz, 2-H) , 3,79 (q, J = 4,3 Hz, 5-H), 2,94 (brs, CH₂C1₂) , s

·* *· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· *« ·»·· • · · • · * » · · * • ·'» · ft· ·· •9 • « « · ♦ · · * • « » · • · · 9 f · ··

2,58-2,42 (m, 6-H, 4-HH'), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6-Me), 0,90 (s, 9H, SiCMe₃) , 0,05 (s, SH, SiMe₂) ppm;

IR (CHC1₃) X_max 2957, 2931, 2858, 1772, 1741, 1648, 1364, 1254, 1092, 1069, 838 cm’¹;

MS (FD) 457 (M⁺,100);

Elementární analýza pro C₂5H₃₅NO₅ dává: C,65,61; H,7,71;

N, 3,06%.

Nalezeno: C,65,51;H,7,56; N,3,02%.

···· ·· · · • · · · · ♦ · • · • ·

Příprava 4

Do míchaného roztoku aktivního esteru z Přípravy 3 (2,50g,

5,47 mmol) v CH₃CN (130 ml) byl přidán při teplotě 0 °C 48% vodný HF (15 ml) . Roztok byl míchán při teplotě 0 C po dobu 0,75 hodin a potom při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Reakční směs byla zředěna diethyletherem (300 ml) a promývána H₂0 dokud nebylo dosaženo pH přibližně 7. Organické složky byly sušeny (MgSO₄) a koncentrovány ve vakuu což dalo žluté residuum, které bylo rekrystalizováno z Et₂O a to dalo alkohol ve formě bílých krystalů (1,46 g, 78%) .

^XH NMR (CDC1₃) d 7,41-7,20 (m, PhH₅,3-H) , 6,48 (d, J=16Hz, 8-

H) , 61,5-6,	07	(m,7-H,2-H) ,	3,71-3,65	(m,5-H),	2,83
(brs,CH2Cl2) ,	2,60·	-2,33 (m,6-H,	4-CH2) , 1,95	(brs, 5-OH),	1,14
(d, J=6,8Hz,6	-Me)	ppm;
IR (KBr) Xmax	3457,	1804, 1773,	1735, 1724,	1209, 1099,	1067,

1049, 975, 744, 694 cm^-1;

UV (EtOH) X_max 250 (ε =20535) nm;

MS (FD) 343,2 (M⁺,100);

[<x]_D -57,8° (c 10,56, CHC1₃) ;

Elementární analýza pro Ci9H₂iNO₅S dává: 0, 66, 46; H,6,16;

N,4,08%.

Nalezeno: 0,66,49; H,6,16; N, 4,07%.

* ·

- 61 Příprava 5

OTBS

Aceton (10 ml) byl přidán do roztoku aktivního esteru z Procedury 3 (2,90 g, 6,35 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Vodný roztok Oxone (11,7 g, 19 mmol) v H₂O (30 ml) byl pomalu přidán do míchaného roztoku vodného NaHCO₃ (5,3 g, 63,5 mmol) v H₂O (30 ml) (byl pozorován vývin plynu!). Výsledný roztok byl přidán do reakční směsi a míchán při teplotě 0 °C po dobu 7 hodin (tle - 50% přeměna). Byly přidány další Oxone (6 g) a aceton (15 ml) a směs byla míchána po dobu 1,5 hodin (tle všechnen výchozí materiál spotřebován). Reakční směs byla zředěn H₂O (5 objemů) a produkt extrahován pomocí CH₂C1₂ (5 x 100 ml) . Sloučené a sušené (MgSO₄) organické složky byly koncentrovány ve vakuu což dalo produkt ve formě žluté gumovité pevné látky (2,88 g) . Tle a ^XH NMR ukázaly 90% požadovaného epoxidového produktu (a:b =1:1,62): 10% výchozího materiálu. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografii (SiO₂: gradientově vymývání: 15%-25%

EtOAc:hexany) což dalo zpětně získaný styren (389 mg, 13%) a epoxid ve formě žlutého oleje (2,38 g, 80%). Epoxidy (2 g, a:b =1:1,50) byly odděleny pomocí HPLC což dalo b-epoxid ve formě bílé krystalické pevné látky (1,17 g, 59 % gg 8 % ee) a a-epoxid ve formě bílé krystalické pevné látky (0,864 g, • ·· · • ·

43,2 %, 99% ee).

Příprava 5A

Alternativní příprava

Do intenzívně míchaného roztoku styrenu (229 mg, 0,50 mmol) v acetonitrilu (7,5 ml) byl přidán O,1M vodný Na2EDTA (5 ml) a katalytický vodný O,1M hydroxid tetra-n-butylamonný (0,1 ml) při teplotě 0 °C. Směs Oxone (770 mg, 1,25 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (326 mg, 3,88 mmol) byly pulverizovány a část (přibližně 1/5) byla přidána do reakčni směsi pro úpravu pH na asi 7. Po 5 minutách byl přidáván po částech keton (194 mg, 0,752 mmol) v průběhu 1 hodiny. Současně byla přidána směs Oxone - hydrogenuhličitan sodný v průběhu přibližně 1 hodiny. Po ukončení adicí byla reakčni směs ponechána za míchání při teplotě 0 °C po dobu 4,5 hodin (HPLC ukázala styren:epoxid 50:50 a α:β epoxid = 1: 5,6). Po částech byly přidány další Oxone (380 mg) a hydrogenuhličitan sodný (170 mg) v průběhu 1 hodiny a potom byla reakčni směs ponechána za míchání po dobu dalších 3,5 hodin. Reakčni směs byla zředěn ethylacetátem (50 ml) a promývána vodou (50 ml). Organické složky byly sušeny (MgSO₄) a koncentrovány ve vakuu, což dalo surový produktu v formě oleje (140 mg).

HPLC: Reverzní fáze Ci₈ kolona, 70:30 CH₃CN:H₂O, průtok velikosti 1,0 ml/min, 1=220 nm.

β-epoxid Rt=6,80 minut (38,3%), α-epoxid Rt=8,43 minut (8,71%), styren Rt=13,90 minut (2,81%).

α:β epoxid = 1:4,4 a styren: epoxid = 6:94

Příprava 6 • · ·· · · · · · · ·· ·· • · · · · · · ♦ · · · • · · · · · ···· ·· · · ♦ · ······ _ — ··· ········ '•s '•s Λ Λ A Λ Λ Λ Λ Λ ΛΑ ΛΑ A Α

HPLC: Cis reverzní fáze, průtok velikosti 1 ml/min, 60:40 CH₃CN:H₂O, L_max = 254 nm, β-epoxid Rt=17,2 minut (AUC 1,5),

[ot] d589 +77,36 (c 1,06, CH2C12) ; XH NMR (CDCI3) δ 7,35-7,24 (m,	6H,	ArH5,	3-H), 6,08	(d,	J =
15,8 Hz, 2-H), 3,91-3,88 (m, 5	-Η) ,	3,70	(s, 8-H), 2,	97	(dd,
J=6 a 0,9 Hz, 7-H) , 2,85 (s,	4H,	CH2C12)	, 2,56-2,51	(m,	. 4-
HH'), 1,78-1,76 (η, 6-H), 1,06	(d,	J=6, 9	Hz, 6-Me), 0	,86	(s,

6H, SiCMe₃) , 0,05 (s, SiMe), 0,01 (s, SiMe) ppm;

IR (CHC1₃) v_max 2957, 2931, 1742, 1773, 1200, 1069, 839 cm^-1;

U (EtOH) X_max 217 (e = 21180) nm;

MS (FD) m/z 474 (M⁺, 10), 416 ([M-CMe₃]⁺, 100);

Elementární analýza pro C₂5H₃₅NO₆ dává: C, 63,40; H, 7,45; N, 2,96 %.

Nalezeno: C, 63,45; H, 7,31; N, 3,21 %.

Příprava 7 • ·

OTBS

HPLC: Cig reverzní : 4O-CH3CN: H₂O, λ^χ 1,0) ;

fáze, průtok velikosti 1 ml/min, =254nm, α-epoxid Rt=21,0 minut (AUC [a]_D ⁵⁸⁹ +10, 68 ° (c 1,03, CH₂C1₂) ;

¹H NMR (CDCI3) δ 7,38-7,26 (m, 6H, ArH₅, 3-H) , 6,13 (d, J = 15,7 Hz, 2-H), 3,94-3,89 (m, 5-H), 3,60 (s, 8-H), 2,99 (dd, J= 7,3 a 1,3 Hz, 7-H) , 2,85 (s, 4H, CH₂C1₂) , 2,76-2,71 (m, 4H), 2,61-2,54 (m, 4-H'), 1,64 (dt, J = 7,2 a 2,8 Hz, 6-H) ,

1,03 (d, J = 7 Hz, 6-Me), 0,90 (s, 9H, SiMe₃) , 0,08 (s, SiMe), 0,05 (s, SiMe) ppm;

IR (CHCI3) v_max 2957, 2931, 1741, 1773, 1649, 1254, 1200, 1125, 1095, 1069, 891, 839 cm*¹;

UV (EtOH) X_max 218 (E = 21727) nm;

MS (FD) m/z 474 (M⁺, 10), 416 ([M-CMe₃]⁺, 100);

Elementární analýza pro C₂₅H3₅NO₆ dává: C, 63,40; H, 7,45; N, 2,96%.

Nalezeno: C, 63,20; H, 7,63; N, 3,07%.

Příprava 8 • 0 • 0

Příprava β-epoxy Roztok 2a' (1,91

fragmentu kyseliny A (3c'). g, 5,30 mmol) obecného vzorce

OTBS OH (2a') v CH₂C1₂ (18 ml) byl zpracován m-chlorperbenzoovou kyselinou (0,96 g, 5,6 mmol) a směs byla míchána po dobu 4 hodin před odpařením těkavých látek což dalo bezbarvý olej (2,88 g) . Preparativní HPLC byla použita pro separaci epoxidů (1,2:1 β:α) pro získání požadovaného β-epoxidu ve formě bezbarvé pevné látky (42%) .

hí NMR (500 MHz), δ 7,37-7,27 (Ε, 5H) , 7,11 (ddd, IH, J =

15,5, 7,6, 7,6 Hz), 5,92 (d, IH, J = 15,5 Hz), 3,90	(ddd,
IH, J = 5,6, 5,6, 5,4 Hz), 3,70 (d, IH, J = 2,0 Hz),	3,00
(dd, IH, J = 6,6, 2,1 Hz), 2,51 (dd, 2H, J = 6,5, 6,5	Hz) ,
1,77-1,73 (m, IH), 1,10 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,89 (s,	9H) ,
0,07 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
MS (FD) m/z 377 (M+l, 43), 319 (M-57, 100).

Příprava 9 ··

9 9 9

9 9 9 ··

9 9 · · · · « · 9 9

ΦΦ ···· Φ· ·· 99 99

Alternativní příprava β-epoxy fragmentu A kyseliny.

Do míchaného roztoku kyseliny 2a' (100 mg, 0,277 mmol) v

CH3CN (3,7 ml) při teplotě 0 °C byl přidán roztok Na₂EDTA (lxlO^-4 M v H₂O, 2,8 ml, 0,28 μπιοϊ) a tetrabutylamonium hydroxidu (1M v MeOH, 28 μΐ, 28 μπιοϊ) . Po přidání NaHCO₃ (23,3 mg, 0,277 mmol) bylo pH upraveno na hodnotu 8,0 pomocí 2 M NaOH a byla připravena směs Oxone (1,70 g, 2,77 mmol) a NaHCO₃ (722 mg, 8,59 mmol). 100 mg dávka směsi Oxone/ NaHCO₃ byla přidána následovaná ketonem (7) (143 mg, 0,554 mmol).

pH bylo okamžitě upraveno na hodnotu 7,8-8,0 pomocí 2 M NaOH. Pak byl přidán zbytek směsi Oxone/ NaHCO₃ v 95 mg dávkách v 10 minutových intervalech a roztok (7) (143 mg, 0,554 mmol) v CH₃CN (500 μΐ) byl přidán do směsi během této doby stříkačkovou pumpou. V průběhu pokusu bylo pH udržováno na hodnotě 7,8-8,0 pomocí 2 M NaOH a 1 N H₂SO₄. HPLC analýza (Cis reverzní fáze, detekce při 220 nm, průtok velikosti 1 ml/min, CH₃CN (0,05% TFA) / H₂O (0,05% TFA) - % CH₃CN: 80% až 90% během 10 minut) 3 hodin po adici Oxone ukázala, že přeměna byla větší než 95% s poměrem β/α epoxidů rovném 5,0:1. Směs byla filtrována a mokrý filtrační koláč byl promýván CH₂C1₂ (15 ml). Filtrát byl promýván H₂O (15 ml) a vodná fáze byla zpětně extrahována pomocí CH₂C1₂ (15 ml) . Sloučené organické fáze byly promývány 0,1 M HCI (10 ml) a H₂O (10 ml), sušeny (MgSO₄) a koncentrovány, což dalo surový produkt ve formě žlutého oleje (104 mg, 100%).

• 9 99

9 9 9 • 9 9 9

Příprava 10

Příprava β-epoxy fragmentu A methylesteru.

Epoxidace methylesteru z Příprava 1, krok 10 (104 mg, 0,278 mmoi) byla prováděna stejným způsobem jako bylo popsáno v Přípravě 9 s tou výjimkou, že pH bylo sníženo na hodnotu 3,3 pomocí 1 N H2SO4 po přidání hydroxidu tetrabutylamonného a před přidáním hydrogenuhličitanu sodného. HPLC analýza (stejný způsob jaký byl použit pro analýzu produktu Přípravy 9 s výjimkou % CH3CN: 95%, isokraticky) 2 hodin po přidání Oxone prokázala, že přeměna byla větší než 95% s poměrem β/α epoxidů 4,9:1. Po přidání CH₂C1₂ (6 ml) byla směs filtrována a mokrý filtrační koláč promýván CH₂C1₂ (14 ml). Filtrát byl promýván H₂O (10 ml) a vodná fáze byla zpětně extrahována CH₂C1₂ (2 X 20 ml) . Sloučené organický fáze byly sušeny (MgSO₄) a koncentrovány, což dalo surový produkt ve formě žlutého oleje (123 mg, 113%).

⁴Η NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 7,38-7,26 (m, 5H), 6,99 (ddd, IH, J = 15,8, 7,6, 7,6 Hz), 5,91 (d, IH, J = 15,8 Hz), 3,87 (ddd,

IH, J = 5,6,	5,6,	5,4 Hz), 3,75	(s,	3H)	, 3,70 (d,	IH,	J =
2,1 Hz), 3,00	(m,	IH, J = 6,8,	2,1	Hz) ,	2,49-2,45	(m,	2H) ,
1,75-1,69 (m,	IH) ,	1,10 (d, 3H,	J =	6, 8	Hz), 0,88	(s,	9H) ,
0,06 (s, 3H),	0, 02	(s, 3H) . MS	(FD)	m/z	391 (M+l,	8),	333
(M-57, 100).

• · · · · 9 · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99

Příprava 11

Alternativní příprava β-epoxy fragmentu A.

Do roztok methylesteru z Přípravy 10 (7,35 g, 18,8 mmol) v ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 35 ml 2N hydroxidu draselného. Dvoufázová směs byla ponechána za míchání při teplotě 56 °C po dobu 14 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byly vrstvy odděleny a vodná vrstva byla promývána tbutylmethyletherem (1 x 50 ml). Sloučené organické složky byly promývány IN kyselinou chlorovodíkovou (1 x 35 ml), následovanou solankou (1 x 35 ml). Sušení (Na₂SO₄) se současným ošetřením pomocí Darco (20-40 mesh) následovaným filtrací a koncentrací ve vakuu poskytlo 7,85 g surové kyseliny ve formě hnědého oleje.

Příklad 1 ·· · »·· • · ·· * ♦ · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· * * ·· ·· • · · » • · · · • · » · • · · · ·· ··

Do roztoku β-epoxidu z Přípravy 6 (473 mg, 1,0 mmol) v bezvodém DMF (6,7 ml) byla přidána aminokyselina B (459 mg, 2,0 mmolů), reprezentovaná obecným vzorcem

O ch₃ h₂n

OH viz zveřejněná PCT přihláška č. WO 97/07798 publikovaná 6. března 1997; následovaná N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamidem (618 μΐ, 2,5 mmolů) při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou. Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 55 °C (vytvořil se roztok) po dobu 8 hodin, zředěna EtOAc (250 ml) a promývána IN vodným HC1 (3x80 ml), H₂O (100 ml) . Sloučené sušené (MgSO₄) organické složky byly koncentrovány ve vakuu, což dalo žlutou pěnu (590 mg), která byla dále čištěna sloupcovou chromatografií (SiO₂, gradientově vymývání: CH₂C1₂ - 5%-10% MeOH: CH₂C1₂) , což dalo

	·· ·· 9 · · « • · · - 70 - : : · ···· *	···· ·· « · * « · « v • · · · · · · • · · · · · · · • ·· · · ·· 9 ·· ·· ··
silyletherový	produkt ve formě bílé pěny	(48 9 mg,
89%) .
[a]D 589 +28,33° (	c 1,06, MeOH);
XH NMR (DMSO-d6)	δ Jednotka A: 7,33-7,17 (m, ArH5) ,	6,55-6,40
(m, 3-H), 6,03	(d, J = 15,3 Hz, 2-H), 3,83-3,76	(m, 5-H) ,

3,71 (s, 8-H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 7-H), 2,46-2,27 (m, 4HH'), 1,50-1,44 (m, 6-H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 6-Me), 0,74 (s, 9H, SiMe₃) , -0,54 (s, SiMe), -0,13 (s, SiMe); Jednotka B: 7,76 (d, J = 7,3, NH) , 7,33-7,17 (m, ArH), 7,04 (d, J =

8,5, ArH), 6,90 (d, J = 8,5, ArH), 4,27- 4,23 (m, 2-H), 3,72 (s, 3H, OMe), 3,02 (dd, J = 13,3 a 4,3 Hz, 3-H), 2,78 (dd, J = 13,5 a 7,8 Hz, 3-H') ppm;

IR (KBr) u 2955, 2930, 2857, 1668, 1605, 1504, 1463, 1454, 1279, 1258, 1067, 1026, 837, 776 cm'¹;

UV (EtOH) λ_ΜΧ 278 (e = 2219) nm.

Příklad 2

Způsob A

Do roztok silyletheru z Příkladu 1 (160 mg, 0,272 mmolů) v bezvodém DMF (3,5 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (228 mg, 2,72 mmolů) následovaný pevným hydrátem fluoridu

44

4 4 9

4 4 ·

4 4 4 ·

4 4 4

4 * *

4444 ·# 4**4 tetrabulylamonného (TBAF) (358 mg, 1,36 mmolů) . Směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 17 hodin a potom byl přidán další TBAF (358 mg, 1,36 mmolů) a směs byla zahřívána po dobu 9 hodin a nakonec byl přidán roztok ÍM TBAF v THF (360 μΐ, 1,36 mmolů), který změnil barvu reakční směsí na hnědou. Směs byla zahřívána po dobu 20 minut a potom byla reakce ukončena ve vodě (100 ml) a extrahována EtOAc (3x50 ml). Sloučené sušené (Na₂SO₄) organické složky byly koncentrovány ve vakuu, což dalo hnědou olej ovitou gumu (248 mg). Surová karboxylátová sůl byla používána v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Příklad 3

Způsob B

Do roztok silyletheru z Příkladu 1 (145 mg, 0,247 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (3,0 ml) byl přidán ÍM roztok tetrabutylamoniumfluoridu (800 μΐ, 0,8 mmolů) pod suchou dusíkovou atmosférou. Výsledný roztok byl zahříván na teplotu 60 °C po dobu 7 hodin a potom bylo provedeno závěrečné zpracování jak bylo popsáno výše, což dalo hnědé résiduum (166 mg, 94%). Surová karboxylátová sůl byla • fc • fcfcfc fcfc * · · · • · · • fcfc • fcfc • fc fcfc·· fc* fc · · • · fc ♦ · · fc fc · · « ·« fcfc • fc ·· « fcfc · • · · · fcfc fcfc fc fc fcfc fc • fc fcfc používána v následujícím kroku bez dalšího čištění.

• · • · · · · · ft ft

Příklad 4

Do bezvodého roztoku surové karboxylátové soli (0,272 mmolů) v DMSO (3,5 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (274 mg, 3,26 mmolů) následovaný pomalou adicí roztoku t-butylbromidu (373 mg, 2,72 mmolů) v DMSO (1,5 ml) v průběhu přibližně 2 hodin při teplotě okolí a pod atmosférou dusíku. Směs byla míchána po dobu dalších 21 hodin a potom byla reakce ukončena v solance (50 ml) a směs byla extrahována EtOAc (3x 30 ml). Sloučené organické složky byly promývány vodou (50 ml) , sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány ve vakuu, což dalo surový ester ve formě gumovité pevné látky (117 mg, 81%) . Surový alkohol A-B byl používán v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Příklad 5

0000 00 ·*

0

0*^0H

u nh₃ ⁺ TFABoc amin (1,69 g, 5,09 mmolů) obecného vzorce

NHBoc zveřejněná PCT přihláška č. WO 97/07798, publikovaná 6. března 1997; byl rozpuštěn v trifluoroctové kyselině (17ml) a roztok byl míchán při teplotě okolí pod suchou dusíkovou atmosférou po dobu 4,75 hodin a potom koncentrován ve vakuu a sušen za vysokého vakua po dobu 24 hodin, což dalo aminovou sůl ve formě žlutého viskózního oleje (1,769, 100%) .

[a]_D ⁵⁸⁹ -11,54 ° (c 1,04, MeOH);

^XH NMR (CDC13) δ Jednotka C': 7,43 (br s, 3H, NH3⁺) , 3,34-3,28 (a, 3-H), 3,18-3,12 (a, 3-H'), 1,42 (s, 2-Me) , 1,36 (s, 2Me); Jednotka D: 10,94 (br s, CO2H) , 5,23-5,20 (m, 2H), 1,92-1,77 (η, 3H, 3-HH', 4-H) , 1,10 (d, J = 5,8 Hz, 5H3) , 0,98 (d, J = 5,8 Hz, 4-Me) ppm;

- 75 IR (CHC1₃) v 2963, 1746, 1710, 1678, 1192, 1172 cm¹;

MS (FAB) 232,2 ([M+l]⁺, 100).

Příklad 6

O-^OH

NHFmoc

Do míchaného roztoku aminové soli z Příkladu 5 (5,09 mmolů) v dioxanu (20 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (2,14 g, 25,5 mmolů) následovaný FmocCl (1,589,6,11 mmolů) při teplotě okolí. Směs byla zředěna H₂O (4 ml) a míchána po dobu 19 hodin. Reakce byla ukončena v IN vodném HCl (150 ml) a směs byla extrahována EtOAc (2x100 ml). Sloučené organické složky byly promývány H₂O (100 ml), sušeny (MgSO₄) a koncentrovány ve vakuu, což dalo žlutou gumovitou pevnou látku. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografii (Bíotage-Si0₂: gradientově vymývání; 10%- 75% EtOAC: hexany) pro získání Fmoc aminu ve formě bledě žluté pevné látky (850 mg, 37%) . Produkt byl kontaminován aminokyselinou, která byla odstraněna rozpuštěním produktu v EtOAc a mícháním s IN HCl aq po dobu několika hodin. Organické složky byly sušeny a koncentrovány, což dalo produkt (85:15 produkt: aminokyselina).

[a]_D ⁵⁸⁹ -15,95° (c 0,50, CH₂C1₂) ;

^XH NMR (CDCI3) δ Jednotka C': 7,59 (d, J = 7,4 Hz, ArH₂) ,

			• · · · · · • · · · ·	• · · * · • · · · ·
		- 76	— · · · · · · ·· ···· ··	• · · · · • · · · · ·
7,67-7,61	(m, ArH2),	7,43 (t, J	= 7,3 Hz, ArH2)	, 7,36- 7,30
(m, ArH2),	5,88 (t,	J = 5,8 Hz,	NH), 4,41-4,38	(n, 3'-HH'),
4,35-4,28	(m,4'-H),	3,42 (d, J	=6,5 Hz, 3-HH	'), 1,27 (s,
2Me), 1,26	(s, 2-Me	) ; Jednotka	D: 8,40 (br s,	CO2H), 5,18-

5,13 (η, 2-Η) , 1,87-1,69 (m, 3Η, 3-ΗΗ', 4-Η), 0,97 (d, J =

5,8 Hz, 5-Η3), 0,93 (d, J = 6,1 Hz, 4-Me) ppm;

IR (KBr) v 2959, 2937, 1730, 1540, 1471, 1451, 1307, 1268,

1145, 1128, 759, 741 cm'¹;

UV (EtOH) X_max 299 (e = 5851), 288 (e = 4773), 265 (e =

18369), 227 (e = 4813) nm;

MS (FAB) 454 ([M+l]⁺, 26);

Elementární analýza pro C₂₆H₃iNO₆ dává: C, 68,86; H, 6,89; N, 3,09%.

Nalezeno: C, 68,92; H, 7,01; N, 3,34%.

• ·

Příklad 7

Do míchaného roztoku karboxylové kyseliny D-C' Příkladu 6 (129 mg, 0,285 mmolů) v bezvodém dichlormethanu (1,0 ml) byl přidán DMAP 15,4 mg, 0,044 mmolů) a DCC (59 mg, 0,285 mmolů) při teplotě okolí pod suchou dusíkovou atmosférou. Roztok byl míchán po dobu 0,5 hodin a potom byl přidán pevný hydrogenuhličitan sodný (37 mg, 0,44 mmolů) následovaný roztokem surového alkoholu A-B z Příkladu 4 (117 mg, 0,22 mmolů) v bezvodém dichlormethanu (1,2 ml). V průběhu 10 minut se vytvořil precipitát a směs byla míchána po dobu dalších 50 minut. Surová reakční směs byla přímo aplikována na SiO₂ kolonu a čištěna (gradientově vymývání; 10%-40% EtOAc:hexany), což dalo methylsulfidový produkt ve formě bledě žluté pevné látky (122 mg, 46% ve 3 krocích).

^XH NMR (CDC1₃) δ Jednotka A: 7,43-7,20 (m, ArH₅) , 6,90-6,81 (m, 2H, 3-H, ArH), 5,93 (d, J = 15,6 Hz, 2-H), 5,14-4,93 (m, 5-H), 3,05 (dd, J = 14,5 a 8,3 Hz, 7-H) , 2,65- 2,63 (m, 4HH'), 2,00-1,95 (m, 6-H), 1,17 (d, J = 7,0, 6-Me); Jednotka B: 7,43-7,20 (m, ArH), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, ArH), 6,90-6,81 • · •9 ···9 • · ·9Φ· · 9 · ·

(m, ArH), 6,44	(d, J = 7,7 Hz, NH) ,	5,19 (q,	Jab - 11,8	Hz,
1'-HH)	, 5,14-4,	93 (η, 2-H), 3,87 (s,	OMe), 3,	20-3,10 (m,	3-
HH' ) ,	2,21 (s,	SMe) ; Jednotka C' :	7,79 (d,	J = 7,4	Hz,
ArH2) ,	7,67 (d,	J = 6, 9 Hz, ArH2) , 7,	43-7,20	(m, ArH4) , 6	,04
(d, J	= 7,7 Hz	, NH), 4,42-4,34 (m,	3'-HH'),	4,30-4,25	(n,
4'-H),	3,42 (d,	J = 6,2 Hz, 3-HH'), 1	,27 (s, 2	’-Me) , 1,20	(s,
2-Me);	Jednotka	D: 5,22-5,18 (m, 2-H)	, 1,82-1	,58 (m, 3H,	3-
HH',4-	H), 0,96	(s, 5-H3), 0,94 (s, 4-Me) ppm.
Příkla	d 8

Do míchaného roztoku methylsulfidu z Příkladu 7 (56 mg,

0,058 mmolů) v acetonu (10 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (64 mg, 0,764 mmolů) následovaný vodným roztokem Oxone (234 mg, 0,382 mmolů) ve vodě (3,0 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 20 minut(výchozí materiál se rychle měnil na velmi polární sulfoxid a potom časem na méně polární sulfonový produkt). Reakce byla ukončena ve vodě (40 ml) a směs byla extrahována pomocí EtOAc (3x20 ml). Organické složky byly promývány solankou (30 ml), sušeny (MgSOJ a koncentrovány ve vakuu, což dalo pevnou látku. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografii (SiO₂:

• 4 ·· • · 4 · • 4 4 • · · • · · ·· 4444 ·· 4444

44 gradientově vymývání; 25%-60% EtOAc:hexany), což dalo sulfon ve formě bílé pěnovité pevné látky (43 mg, 74%).

NMR (CDC1₃) δ Jednotka A: 7,58-7,17 (m, ArH₅) , 6,82-6,75 (m, 3-H) , 5,87 (d, J = 16Hz, 2-H), 4,98-4,86 (m, 5-H), 3,70 (d, J = 1,1 Hz, 7-H) , 2,92-2,89 (m,7-H), 2,61-2,58 (m,4HH' ) , 1,94-1,89 (m, 6-H), 1,13 (d, J = 7,1 Hz, 6-Me);

Jednotka B: 7,58-7,17 (a, ArH) , 7,04 (d, J = 7,7 Hz, ArH) ,

6,81 (d, J = 8,1 Hz, ArH), 6,54 (d, J = 7,5 Hz, NH) , 4,984,86 (m, 2-H), 3,84 (s, 7-OMe) , 3,17-2,98 (dq, J_AB = 14 a 6, 6 Hz, 2-HH'); Jednotka C' : 7,75 (d, J = 7,4 Hz, ArH₂) , 7,62 (d, J = 6,8 Hz, ArH₂) , 7,58-7,17 (m, ArH₄) , 5,97 (t, J = 5,5

Hz, NH), 5,00 (s, SO₂Me), 4,98-4,86 (m, 2H, 1'-HH' ) , 4,384,33 (m, 3'- HH'), 4,25-4,20 (m, 4'-H), 3,40-3, 36 (m, 3HH'), 1,22 (s, 2- Me), 1,15 (s, 2-Me) ; Jednotka D: 5,19 (q, J_AB = 5 Hz, 2-H), 1,80-1,61 (m, 2H, 3-H, 4-H) , 1,57-1,49 (m, 3-H'), 0,91 (s, 5-H3), 0,89 (s, 4-Me) ppm.

9 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 ·· ····

Příklad. 9 Kryptofycin 52

Do míchaného roztoku sulfonu z Příkladu 8 (18 mg, 17,98 pmolů) v bezvodém DMF (2,0 ml) byl přidán samotný piperidin (8,9 μΐ, 90 gmolů) při teplotě okolí a pod atmosférou dusíku. Výsledný roztok byl míchán po dobu 5 hodin a potom koncentrován ve vakuu, což dalo surový amin ve formě pěny. Amin byl rozpuštěn v toluen (3 ml) a zahříván na teplotu 60 °C pod atmosférou dusíku po dobu 40 minut. Reakční roztok byl přímo čištěn sloupcovou chromatografii (SiO₂; gradientově vymývání; 20%-75% EtOAc:hexany), což dalo kryptofycin 52 ve formě bílého skla (6,1 mg, 51% ve 2 krocích).

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ Jednotka A: 7,45-7,38 (m, ArH₃) , 7,31-7,23 (m, ArH₂), 6, 85-6,76 (n, 3-H), 5,76 (d, J = 15,6 Hz, 2-H) , 5,27-5,23 (m, 5-H), 2,97 (dd, J = 7,5 a 1,7 Hz, 7-H), 2,662,44 (m, 4-HH'), 1,86-1,67 (m, 6-H), 1,19 (d, J = h9 Hz, 6Me); Jednotka B: 7,31-7,23 (m, ArH), 7,09 (dd, J = 8,3 a 2,0 Hz, ArH), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, ArH), 5,50 (d J = 7,8 Hz,

- 81 ftft ft · ft ft •ft ftft·· • ft ftft » ftft ft > ftft « • ft ftftftft • ft ftft • ft ftft

NH), 4,79 (q, J = 6,4 Hz, 2-H) , 3,92 (s, OMe), 3,73 (d, J = 1,5 Hz, 8-H), 3,17-3,11 (m, 3-HH'); Jednotka C': 3,47 (dd, J = 13,4 a 8,7 Hz, 3-H), 3,17-3,11 (m, 3'-H), 1,27 (s, 2-Me), 1,20 (s, 2-Me); Jednotka D: 4,87 (dd, J = 10 a 3,3 Hz, 2-H), 1,86- 1,67 (m, 2H, 3-H, 4-H), 1,40-1,30 (m, 3-H'), 0,88 (app t, J = 6,3 Hz, 5H, 5-H3, 4-Me) ppm.

Příklad 10

Příprava β-epoxy fragmentu A-B.

Do roztoku produktu Přípravy 8 (60,4 mg, 0,160 mmol) a N,Ndiisopropylethylaminu (56 μΐ, 0,32 mmol) v DMF (330 μΐ) byl přidán difenylfosfinchlorid (32 μΐ, 0,17 mmol). Po míchání směsi po dobu 1 hodiny byla tato přidána do směsi aminokyseliny „B, reprezentované obecným vzorcem

99

9 9 9 9

9 9 9 9

- 82 9 9 99

9 9 9

9 ·

9 9 9

9 9

9999

9999

ch₃ (40,4 mg, 0,176 mmol) a N,O-bis-(trimethylsilyl)-acetamidu (99 μΐ, 0,40 mmol) v DMF (330 μΐ) , který byl připraven 20 minut před tím. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin před zředěním pomocí EtOAc (14 ml) a promývání 1 M HCI (3 x 4,5 ml) a H₂O (4,5 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO₄) a koncentrována na žlutý olej. Chromatografie na silikagelu s 5 až 10% MeOH/CH₂Cl₂ dala požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky (83,2 mg, 88%).

Příklad 11

Alternativní příprava Kryptofycinu 52

Po míchání směsi sloučeniny z Příkladu 7 (325 mg, 0,335 mmol) a piperidinu (166 μΐ, 1,68 mmol) v DMF (34 ml) po dobu 1 hodiny při teplotě zpětného toku a 2 hodiny při teplotě 60 °C prokázala HPLC (Cis reverzní fáze, detekce při 220 nm, průtok velikosti 1 ml/min, CH3CN (0,05% TFA) / H₂O (0,05% TFA) - % CH3CN: 60% až 95% během 25 minut), že Fmoc ochrana byla odstraněna a je přítomna směs meziproduktu tvořeného volným aminem a Kryptofycinu 52. Byl přidán 2-hydroxypyridin (63,7 mg, 0,670 mmol) a reakce byla ponechána za míchání po dobu 18 hodin před novou kontrolou pomocí HPLC, která ukázala, že meziprodukt stále přetrvával. Byl přidán φφ ΦΦΦΦ • φ φ φ φ φ φ

ΦΦΦΦ φφφ φφ ΦΦΦΦ • « φ φφφ φ φ φ φ φ · φ φφ φφ φφ φφ * φ · · φ · · · φ φ φ φ · • φ φ φ φφ φφ dodatečný piperidin (66 μΐ, 0,67 mmoi) a reakční směs byla míchána po dobu dalších 64 hodin, kdy již HPLC ukázala ukončení reakce. Směs byla zředěna EtOAc (90 ml) a promývána H₂O (3 X 90 ml). Sloučené vodné fáze byly zpětně extrahovány pomocí EtOAc (30 ml) a sloučené organické fáze byly sušeny (MgSO₄) a koncentrovány na oranžový olej. Chromatografie na silikagelu s EtOAc/hexanem (1:1 do 4:1) dala Kryptofycin 52 ve formě bezbarvé pevné látky (143 mg, 64% korigováno na 58% v důsledku kontaminace N-formylpiperidinem).

Claims (65)

1. Způsob přípravy sloučenin^obecného vzorce ve kterém

G představuje Cx-C₁₂ alkyl, C₂-C₁₂ alkenyl, C₂-C₁₂ alkinyl nebo Ar;

Ar představuje aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

R³ představuje Ci-C₆ alkyl;

R⁴ a R⁵ představují každý atom vodíku; nebo

R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14;

R⁷ a R⁸ představují každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci~C₆ alkyl; nebo

R⁷ a R⁸ společně vytvářejí cyklopropylový nebo cyklobutylový kruh;

R⁹ představuje atom vodíku, Ci-C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkinyl, - (CH₂)_m- (C3-C5) cykloalkyl nebo benzyl, kde m je celé číslo v rozmezí od jedné do tří;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo Οχ-Οθ alkyl;

R¹¹ představuje atom vodíku, Οχ-Οβ alkyl, fenyl nebo benzyl;

• · · ·.

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo 0χ-0₆ alkyl;

R⁵⁰ představuje atom vodíku nebo (=0) ;

Y představuje CH, 0, NR¹², S, SO, S0₂, kde R¹² představuje atom vodíku nebo C1-C3 alkyl;

R⁶ představuje Ci-Cg alkyl, substituovaný (Οχ-Οβ) alkyl, (C₃-C₈) cykloalkyl, substituovaný (C₃-C₈) cykloalkyl, heteroaromatickou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (IA), (IB) nebo (IC):

(IA) (_IB) (IC)

R^6a, R^6b a R^6c představují nezávisle na sobě atom vodíku, (0χ-0₆) alkyl, atom halogenu, NR¹⁸R¹⁹ nebo OR¹⁸;

R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, (0χ-06) alkyl, OR¹⁸, 0-aryl, NH2, NR¹⁸R¹⁹, N0₂,

OPO₄H₂, (Οχ-Οβ alkoxy) fenyl, S-benzyl, CONH₂, CO₂H, PO₃H₂, SO₂R²³ nebo Z ' ;

R¹⁸ a R¹⁹ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo 0χ-0₆ alkyl;

R²³ představuje atom vodíku nebo (0χ-0₃) alkyl;

Z představuje - (CH₂)_n- nebo (C₃-C₅) cykloalkyl;

n se rovná 0, 1 nebo 2; a

Z' představuje aromatickou nebo substituovanou aromatickou skupinu;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

• · · ·· ···· • · · · · · · · ···· ···· • · «· ·· ·· vyznačující se tím, obecného vzorce že se provede deprotekce sloučeniny ve kterém G, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R význam definovaný výše; q je představuje C1-C6 alkyl, C₃-Cg a R⁸² představuje bázicky deprotekčním činidlem pro vzorce ⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R⁵⁰ a Y mají celé číslo rovné 1 nebo 2; R⁸¹ cykloalkyl, fenyl nebo benzyl; labilní ochrannou skupinu, vytvoření sloučeniny obecného (10a) • · • · * · • · ♦ · « · • · · · * · · • · ♦ _ Q7 - · · · o / ······ ve kterém G, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R⁵⁰, Y, q a

R⁸¹ mají význam definovaný výše;

popřípadě přivedení sloučeniny obecného vzorce (10a) do kontaktu s cyklizačním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (I); a popřípadě vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH2OC(O) (CH₂)m'NH₂; R³ představuje methyl; R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14; R⁹ představuje Ci-C₆ alkyl; R¹⁰ představuje atom vodíku; R¹¹ představuje atom vodíku; R¹⁴ představuje atom vodíku; R⁵⁰ je (=0) ; Y představuje 0; a R⁶ představuje skupinu obecného vzorce (IA).

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené deprotekční činidlo je piperidin.

4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že G představuje fenyl.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je Kryptofycin 52.

6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce • · ve kterém

G představuje C3.-C12 alkyl, C1-C12 alkenyl, C1-C12 alkinyl nebo Ar;

Ar představuje aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

R⁴ a R⁵ představují každý atom vodíku; nebo

R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14;

R⁷ a R⁸ představují každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo C_x-C6 alkyl; nebo

R⁷ a R⁸ společně vytvářejí cyklopropylový nebo cyklobutylový kruh;

R⁹ představuje atom vodíku, Ci~C₆ alkyl, C₂-Cg alkenyl, C₂-C6 alkinyl, - (CH₂)_m ^_ (C3-C5) cykloalkyl nebo benzyl, kde m je celé číslo v rozmezí od jedné do tří;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo C1-C6 alkyl;

R¹¹ představuje atom vodíku, C1-C6 alkyl, fenyl nebo benzyl;

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo C1-C6 alkyl;

R⁵⁰ představuje atom vodíku nebo (=0) ;

Y představuje CH, 0, NR¹², S, SO, S0₂, kde R¹² představuje atom vodíku nebo C1-C3 alkyl;

R⁶ představuje Ci-C₆ alkyl, substituovaný (Ci—C₆) alkyl, (C₃C₈) cykloalkyl, substituovaný (C₃-C₈) cykloalkyl, • Φ Φ··Φ heteroaromatickou (IB) nebo (IC):

φφ ·· • 9 9 Φ

9 9 9 ♦ • φ Φ Φ Φ • · · · ·· ΦΦ heteroaromatickou skupinu nebo skupinu nebo substituovanou obecného vzorce (ΙΑ),

CIA) (IB) (IC)

R^6a, R^6b a R^6c představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, atom halogenu, NR¹⁸R¹⁹ nebo OR¹⁸;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, (Ci-C6) alkyl, OR¹⁸, O-aryl, NH2, NR¹⁸R¹⁹, N0₂,

OPO₄H₂, -(Ci-C₆ alkoxy) fenyl, S-benzyl, CONH₂, CO₂H, PO₃H₂, SO₂R²³ nebo Z ' ;

R¹⁸ a R¹⁹ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo C1-C6 alkyl;

R²³ představuje atom vodíku nebo (Ci-C₃) alkyl;

Z představuje -(CH₂)„- nebo (C₃—Ce) cykloalkyl;

n se rovná 0, 1 nebo 2; a

Z' představuje aromatickou nebo substituovanou aromatickou skupinu;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

(a) epoxidace sloučeniny obecného vzorce • · • ·

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 «9 9 9 9 9 • · • 9 9 · · 9 • · 9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 •9 9999 99

R⁹ ₄ R⁵ R (2) , OR²· ORp ve kterém G, R³, R⁴ a R⁵ ma j í význam definovaný výše; R^2a představuje atom vodíku nebo tri(Ci- C6 alkyl)silyl; a R^p

představuje atom vodíku nebo vhodnou aktivovatelnou karboxy ochrannou skupinu, epoxidačním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce ve kterém G, R³, R⁴, R⁵, R^2a a R^p mají význam definovaný výše, za předpokladu, že R^2a a R^p nepředstavují oba atom vodíku;

(b) kopulace sloučeniny obecného vzorce (3) s aminokyselinou obecného vzorce Ý (4) ve kterém R⁶ a R¹⁴ mají význam definovaný výše a R^pl představuje atom vodíku nebo Ci-C₆ alkyl; dále v přítomnosti ·» ·· • « « · • · · · • · · · ·

- 91 ♦· ··♦· » ·· · · · · · • * ♦ · ·· ·· silylačního činidla pokud R¹⁴ a R^pl představují atom vodíku; a tím se získá sloučenina obecného vzorce (5) ve kterém G, R³, R⁴, R⁵, R^2a, R^pl, R⁶ a R¹⁴ mají význam definovaný výše;

(c) deprotekce sloučeniny obecného vzorce (5) vhodným alkoxylovým deprotekčním činidlem a další karboxy deprotekce sloučeniny obecného vzorce (5), pokud R^pl představuje Ci-Cg alkyl, vhodnou bází pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce € ve kterém G, R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R¹⁴ mají význam definovaný výše a M⁺ představuje kationt;

(d) uvedení sloučeniny obecného vzorce (6) do kontaktu s činidlem vytvářejícím thioester pro vytvoření sloučeniny • · ♦ ♦ · · · · • · · • · fc fc • fc fcfc • fcfc · » fcfc fc fc fcfc fc • fcfc · • · fcfc obecného vzorce T ve kterém G, R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R¹⁴ mají význam definovaný výše a R⁸¹ představuje Ci~C₆ alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl, fenyl nebo benzyl;

(e) kopulace sloučeniny obecného vzorce (7) se sloučeninou obecného vzorce kde R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, Rⁿ a R⁵⁰ mají význam definovaný výše a R⁸² představuje bázícky labilní ochrannou skupinu, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce J • *

9 · ·«·· ·· (9) ve kterém G, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, r¹¹, r¹⁴, r⁵⁰ r⁸\ o 2

R a Y mají význam definovaný výše;

(f) oxidace sloučeniny obecného vzorce (9) oxidačním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce fá (10) (g) deprotekce sloučeniny obecného vzorce (10) vhodným deprotekčním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce

O 2 · / z

R a Y mají význam definovaný výše a q je celé číslo rovné 1 nebo 2;

• 0

0 0 0

0 ·0

0 0 0

0 0 0

00 ···· (10a)_z ve kterém G, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R⁵⁰, Y, q a

R ma^i vyznám definovaný výše; a popřípadě kontakt sloučeniny obecného vzorce (10a) s cyklizačním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (I); a (h) popřípadě vytvoření farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce (I).

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC(O) (CH₂)_m-NH₂; R³ představuje methyl; R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14; R⁹ představuje Ci-C₆ alkyl; R¹⁰ představuje atom vodíku; R¹¹ představuje atom vodíku; R¹⁴ představuje atom vodíku; R⁵⁰ je (=0) ; Y představuje 0; a R⁶ představuje skupinu obecného vzorce (IA).

8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedené deprotekční činidlo je piperidin.

9. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedené • 0 0

0 0 0

0 0 0 0

0 0 0

00 00 • 9 9

9 0

9 9 9

9 9·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

0« 000» 00

0« 9999 oxidační činidlo je Oxone.

10. Způsob podle nároku 6 kde R⁸¹ představuje methyl.

11. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedené epoxidační CPBA. činidlo je Oxone v přítomnosti acetonu nebo m- 12. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedený epoxidační činidlo je Oxone v přítomnosti chirálního ketonu. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedený chirální keton je sloučenina obecného vzorce

14. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedené deprotekční činidlo je piperidin; uvedené oxidační činidlo je Oxone; R⁸¹ představuje methyl; a uvedené epoxidační činidlo je Oxone v přítomnosti acetonu nebo m-CPBA.

15. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedené cyklizační činidlo je piperidin; uvedené oxidační činidlo je Oxone; R⁸¹ představuje methyl; a uvedené epoxidační činidlo je Oxone v přítomnosti chirálního ketonu obecného vzorce • ft • ft ft • · · • · · • · · ft ft ·· • ftft ft • · ft ftftft ft · · ftft ···· ·· ·«·· ft ft • « ft · • ft • ft ft · • ft

16. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je Kryptofycin 52.

17. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že R^p představuje atom vodíku a uvedené epoxidační činidlo je mchlorbenzoová kyselina.

18. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že R^p představuje atom vodíku a uvedený epoxidační činidlo je mchlorbenzoová kyselina.

19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je Kryptofycin 52.

20. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)

99 9999 ·· ··

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · » · 9 9 9 9

99 99 99 ve kterém

G představuje Ci-C_i2 alkyl, C₂-Ci₂ alkenyl, C₂-Ci₂ alkinyl nebo Ar;

Ar představuje aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

R³ představuje Ci~C6 alkyl;

R⁴ a R⁵ představují každý atom vodíku; nebo

R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14;

R⁷ a R⁸ představují každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo C1-C6 alkyl; nebo

R⁷ a R⁸ společně vytvářejí cyklopropylový nebo cyklobutylový kruh ;

R⁹ představuje atom vodíku, Ci~C6 alkyl, C₂-C6 alkenyl, C₂-C₆ alkinyl, - (CH₂)_m- (C3-C5) cykloalkyl nebo benzyl, kde m je celé číslo v rozmezí od jedné do tří;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo C1-C6 alkyl;

Rⁿ představuje atom vodíku, C1-C6 alkyl, fenyl nebo benzyl;

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo Ci-Ce alkyl;

R⁵⁰ představuje atom vodíku nebo (=0) ;

Y představuje CH, 0, NR¹², S, SO, S0₂, kde R¹² představuje atom vodíku nebo C1-C3 alkyl;

R⁶ představuje Ci-C₆ alkyl, substituovaný (Ci~C₆) alkyl, (C₃Cs) cykloalkyl, heteroaromatickou substituovaný nebo substituovanou (C₃-C₈) cykloalkyl, heteroaromatickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (IA), (IB) nebo (IC)

99 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 ·

9 99 99

99 9 99 9

9 9 9

9 * ♦

9 9 9

99 9999 • 9

9 9

R^6a, R^6b a R^6c představují nezávisle na sobě (Ci-C6) alkyl, atom halogenu, NR¹⁸R¹⁹ nebo OR¹⁸; R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ představují nezávisle na sobě atom halogenu, (Ci-Cg) alkyl, OR¹⁸, O-aryl, NH2, OPO₄H₂, (Ci-Ce alkoxy) fenyl, S-benzyl, CONH₂, atom vodíku, vodíku, atom NR¹⁸R¹⁹, no₂, co₂h, po₃h₂,

SO₂R²³ nebo Z ' ;

R¹⁸ a R¹⁹ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci-C₆ alkyl;

R²³ představuje atom vodíku nebo (Ci-C₃)alkyl;

Z představuje -(CH₂)_n~ nebo (C₃-C₅) cykloalkyl;

n se rovná 0, 1 nebo 2; a

Z' představuje aromatickou nebo substituovanou aromatickou skupinu;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

vyznačující se tím, že zahrnuje deprotekcí sloučeniny obecného vzorce ·· ···· ·· ; ; » ·· · .·♦· • · ·*·· ♦ · · · · ♦ .«· ···» ·· · · *· »·*« ·♦ ♦· ·· »· ve kterém G, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R⁵⁰ a γ jsou jako bylo uvedeno výše, R⁸¹ představuje Ci-C6 alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl, fenyl nebo benzyl a R⁸² představuje bázicky labilní ochrannou skupinu; deprotekčním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce ve kterém G, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R⁵⁰ _a Y mají význam definovaný výše; popřípadě kontakt sloučeniny obecného vzorce (9c) s cyklizačním činidlem pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (I); a případné vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli, ·· ···· ·· ··

9 9 9 9 9 9 9 » · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99

- 100 • · « * • · · • * * • · · φ· »·«· pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (I) a případné vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli.

21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC (O) (CH₂)_m'NH₂; R³ představuje methyl; R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14; R⁹ představuje Ci~C₆ alkyl; R¹⁰ představuje atom vodíku; R^u představuje atom vodíku; R¹⁴ představuje atom vodíku; R⁵⁰ je (=0) ; Y představuje 0; a R⁶ představuje skupinu obecného vzorce (IA).

22. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že uvedené deprotekční činidlo je piperidin.

23. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že G představuje fenyl.

24. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je Kryptofycin 52.

25. Sloučenina obecného vzorce • ·

- 101 ··

9 9 · • 9

99 999»

9 9 9 • 99

9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 • 9 99

9 9 9 9

9 ·· 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 *9 99 ve kterém

G představuje C1-C12 alkyl, C₂-C₁₂ alkenyl, C₂-Cx₂ alkinyl nebo Ar;

Ar představuje aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

R³ představuje C1-C6 alkyl;

R⁴ a R⁵ představují každý atom vodíku; nebo

R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14;

R⁷ a R⁸ představují každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo C1-C6 alkyl; nebo

R⁷ a R⁸ společně vytvářejí cyklopropylový nebo cyklobutylový kruh;

R⁹ představuje atom vodíku, Ci~C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkinyl, - (CH₂)_m- (C3-C5) cykloalkyl nebo benzyl, kde m je celé číslo v rozmezí od jedné do tří;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo C1-C6 alkyl;

R¹¹ představuje atom vodíku, Οχ-Οθ alkyl, fenyl nebo benzyl;

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo Cx-C₆ alkyl;

R⁵⁰ představuje atom vodíku nebo (=0) ;

Y představuje CH, 0, NR¹², S, SO, S0₂, kde R¹² představuje atom vodíku nebo CX-C3 alkyl;

- 102

R⁶ představuje Ci-C₆ alkyl, substituovaný (Ci~C₆) alkyl, (C₃—C₈) cykloalkyl, substituovaný (C₃-C₈) cykloalkyl, heteroaromatickou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (ΙΑ), (IB) nebo (IC):

·· ··<

·· • · · • · • · ♦ • · ···· fcfc ···· • · · • · · • · · • · * · ·♦ ·· ·· ·· • ·· · • ·· · ·· ·· · • ·· · ·· ·· (IA) (IB) (IC)

R^6a, R^6b a R^6c představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, atom halogenu, NR¹⁸R¹⁹ nebo OR¹⁸;

R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, (Ci-Cg) alkyl, OR¹⁸, O-aryl, NH2, NR¹⁸R¹⁹, NO2, OPO₄H₂, (C1-C6 alkoxy) fenyl, S-benzyl, CONH₂, CO₂H, PO₃H₂, SO₂R²³ nebo Z' ;

R¹⁸ a R¹⁹ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci~C₆ alkyl;

R²³ představuje atom vodíku nebo (C1-C3) alkyl;

R⁸¹ představuje Οχ-Οβ alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl, fenyl nebo benzyl;

R⁸² představuje bázicky labilní ochrannou skupinu;

Z představuje -(CH₂)_n- nebo (C3-C5) cykloalkyl;

n se rovná 0, 1 nebo 2;

q je celé číslo rovné 1 nebo 2; a

Z' představuje aromatickou nebo substituovanou aromatickou skupinu;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

• · • · • ·

- 103

26. Sloučenina podle nároku 25, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC(O) (CH₂)_m'NH₂.

27. Sloučenina podle nároku 25^kde R³ představuje methyl.

28. Sloučenina podle nároku 25, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC(O) (CH₂)_m'NH₂; R³ představuje methyl; R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14; R⁹ představuje Ci-C₆ alkyl; R¹⁰ představuje atom vodíku; R¹¹ představuje atom vodíku; R¹⁴ představuje atom vodíku; R⁵⁰ je (=0) ; Y představuje 0; a R⁶ představuje skupinu obecného vzorce (IA) ; R⁸¹ představuje methyl; R⁸² představuje Fmoc a q je rovno 1.

29. Sloučenina podle nároku 25, kde uvedená sloučenina je reprezentována obecným vzorcem

- 104 • ·

30. Sloučenina obecného vzorce (9) ve kterém

G představuje C1-C12 alkyl, C₂-Ci2 alkenyl,

Ar;

Ar představuje aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

R³ představuje C1-C6 alkyl;

R⁴ a R⁵ představují každý atom vodíku; nebo

R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14;

R⁷ a R⁸ představují každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo C1-C6 alkyl; nebo

R⁷ a R⁸ společně vytvářejí cyklopropylový nebo cyklobutylový kruh;

R⁹ představuje atom vodíku, Ci-C₆ alkyl, C2-C6 alkenyl, C₂-C₆ alkinyl, - (CH₂)_m- (C3-C5) cykloalkyl nebo benzyl, kde m je celé číslo v rozmezí od jedné do tří;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo Ci-Cg alkyl;

R¹¹ představuje atom vodíku, Οχ-Οβ alkyl, fenyl nebo benzyl;

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo Ci-Cg alkyl;

C₂-Ci₂ alkinyl nebo • · • 999 • · • 9

- 105

R⁵⁰ představuje atom vodíku nebo (=0) ;

Y představuje CH, O, NH, S, SO, SO₂ nebo (Ci-C₃) alkylamino;

R⁶ představuje Ci-Cg alkyl, substituovaný (C_x-C₆) alkyl, (C₃-C₈) cykloalkyl, substituovaný (C₃-C₈) cykloalkyl, heteroaromatickou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (IA), (IB) nebo (IC):

(IA)/ (IB) _f (IC)_Z

R^6a, R^6b a R^6c představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-Cé) alkyl, atom halogenu, NR¹⁸R¹⁹ nebo OR¹⁸;

1 C Ί z* 1 *7

R , R a R představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, (Ci-C₆) alkyl, OR¹⁸, 0-aryl, NH2, NR¹⁸R¹⁹, NO2, OPO₄H₂, (C1-C6 alkoxy) fenyl, S-benzyl, CONH₂, CO₂H, PO₃H₂, SO₂R²³ nebo Z' ;

R¹⁸ a R¹⁹ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci-C₆ alkyl;

R²³ představuje atom vodíku nebo (Ci~C₃) alkyl;

Z představuje — (CH₂)_n— nebo -(C₃-C₅) cykloalkyl;

n je rovno 0,1 nebo 2; a

Z' představuje aromatickou nebo substituovanou aromatickou skupinu;

R⁸¹ představuje C1-C6 alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl; a

R⁸² představuje bázicky labilní ochrannou skupinu;

• · ···· ·· · ··· * · · · • · · · ♦ · ·

- 1- ··· ···· · i U Ό ······ · · · * · · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

31. Sloučenina podle nároku 30, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC (O) (CH₂) _m'NH₂ .

32. Sloučenina podle nároku 30 kde R³ představuje methyl.

33. Sloučenina podle nároku 30, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC(O) (CH₂)_m-NH₂; R³ představuje methyl; R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14; R⁹ představuje Ci~C₆ alkyl; R¹⁰ představuje atom vodíku; R¹¹ představuje atom vodíku; R¹⁴ představuje atom vodíku; R⁵⁰ je (=0) ; Y představuje 0; a R⁶ představuje skupinu obecného vzorce (IA) ; R⁸¹ představuje methyl; a R⁸² představuje Fmoc.

34. Sloučenina podle nároku 30, kde uvedená sloučenina je reprezentována obecným vzorcem

35. Sloučenina obecného vzorce

• » • * · · · · • 4

4 4 ve kterém

G představuje Ci-C₁₂ alkyl, C₂-Ci₂ alkenyl, C₂-Ci₂ alkinyl nebo Ar;

Ar představuje aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

R³ představuje Ci-C₆ alkyl;

R⁴ a R⁵ představují každý atom vodíku; nebo

R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14;

R^2a představuje tri (C1-C6 alkyl) silyl; a

R^p představuje atom vodíku nebo vhodnou aktivovatelnou karboxy ochrannou skupinu, s podmínkou, že R^2a a R^p nepředstavují oba atom vodíku; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

36. Sloučenina podle nároku 35, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou

-CH₂OC(O) (CH₂)_m'NH₂.

37. Sloučenina podle nároku 35/kde R³ představuje methyl.

38. Sloučenina podle nároku 35, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC(O) (CH₂)_m,NH₂; R³ představuje methyl; R⁴ a R⁵ společně • ft ftft « · · · • ftft · • ft · · • · · • ·

- 108 »· ···· ftft vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14; R^2a představuje terč.-butyldimethylsilyl; a R^p představuje N-hydroxysukcinimid nebo atom vodíku.

39. Sloučenina podle nároku 35, kde uvedená sloučenina je reprezentována obecným vzorcem

OTBS

40. Sloučenina podle nároku 35, kde uvedená sloučenina je reprezentována obecným vzorcem

OTBS

41. Sloučenina podle nároku 35, kde uvedená sloučenina je reprezentována obecným vzorcem

OTBS

42. Sloučenina podle nároku 35, kde uvedená sloučenina je

109 • · reprezentována obecným vzorcem ve kterém

G představuje C1-C12 alkyl, C₂-C₁₂ alkenyl, C₂-Ci₂ alkinyl nebo Ar;

Ar představuje aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

R³ představuje Οχ-Οβ alkyl;

R⁴ a R⁵ představují každý atom vodíku; nebo

R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14;

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo Cx-C₆ alkyl;

R⁶ představuje Cx-Cg alkyl, substituovaný (Ci~C₆) alkyl, (C₃C₉) cykloalkyl, substituovaný (C₃-C₈) cykloalkyl, heteroaromatickou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (ΙΑ), (IB) nebo (IC):

- 110 - (IC) ía sobě atom vodíku,

OR

18 .

R^6a, R^6b a R^6c představují nezávisle i (Ci-Cg) alkyl, atom halogenu, NR¹⁸R¹⁹ nebo

R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, (Ci-C6) alkyl, OR¹⁸, O-aryl, NH2, NR¹⁸R¹⁹, NO₂, OPO₄H₂, (Ci-C₆ alkoxy) fenyl, S-benzyl, CONH₂, CO₂H, PO₃H₂, SO₂R²³ nebo Z' ;

R¹⁸ a R¹⁹ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci~C₆ alkyl;

R²³ představuje atom vodíku nebo (C1-C3) alkyl;

Z představuje - (CH₂)_n- nebo (C3-C5) cykloalkyl;

n se rovná 0, 1 nebo 2; a

Z' představuje aromatickou nebo substituovanou aromatickou skupinu;

R^pl představuje atom vodíku nebo Οχ-Οβ alkyl; a

R^2a představuje atom vodíku nebo tri(Ci-C6 alkyl) silyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

44. Sloučenina obecného vzorce 43, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC(O) (CH₂)m'NH2.

45. Sloučenina podle nároku 43 kde R³ představuje methyl.

- 111 ·· ·· ·» ·♦·· ♦ · · * * * ·

46. Sloučenina podle nároku 43, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC(O) (CH₂)_m'NH₂; R³ představuje methyl; R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14; R^2a představuje terč.-butyldimethylsilyl; a R^p představuje N-hydroxysukcinimid nebo atom vodíku.

47. Sloučenina podle nároku 43, kde uvedená sloučenina je reprezentována obecným vzorcem

- 112 • 4 4444

44 44 • »4 *

4 4 · *

4 4 4 4

4 ♦ · ·

44 44

48. Sloučenina obecného vzorce ve kterém

G představuje Ci-C₁₂ alkyl, C₂-Ci₂ alkenyl, C₂-C₁₂ alkinyl nebo Ar;

Ar představuje aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

R³ představuje Cx-C₆ alkyl;

R⁴ a R⁵ představují každý atom vodíku; nebo

R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14;

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo Ci-C₆ alkyl;

R⁶ představuje Οχ-Οβ alkyl, substituovaný (Ci-Cg) alkyl, (C₃Cg) cykloalkyl, heteroaromatickou substituovaný nebo substituovanou (C₃-C₈) cykloalkyl, heteroaromatickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (IA), (IB) nebo (IC):

« ftft • · · « ftft • · ·

- 113 • ft ftftftft ftft · » ·* o OR

R^6a, R^6b a R^6c představují nezávisle (Ci~C₆) alkyl, atom halogenu, NR¹⁸R¹⁹ n·

R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, (Ci-C6) alkyl, OR¹⁸, O-aryl, NH2, NR¹⁸R¹⁹, N0₂, OPO₄H₂, (Ci-C₆ alkoxy) fenyl, S-benzyl, CONH₂, CO₂H, PO₃H₂, SO₂R²³ nebo Z';

R¹⁸ a R¹⁹ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci-C₆ alkyl;

R²³ představuje atom vodíku nebo (C1-C3) alkyl;

Z představuje - (CH₂)_n- nebo (C3-C5) cykloalkyl;

n se rovná 0, 1 nebo 2; a

Z' představuje aromatickou nebo substituovanou aromatickou skupinu; a

M⁺ představuje kationt;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

49. Sloučenina podle nároku 48, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC(O) (CH₂)_m,NH₂.

50. Sloučenina podle nároku 48 kde R³ představuje methyl.

51. Sloučenina podle nároku 48, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinouia sobě atom vodíku,

9 9

9 ·

9 9

9 9

- 114

-CH₂OC (O) (CH₂)_m'NH₂; R³ představuje methyl; R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14; R¹⁴ představuje atom vodíku; R⁶ představuje skupinu obecného vzorce (IA); a R^pl představuje atom vodíku nebo methyl.

52. Sloučenina podle nároku 48, kde uvedená sloučenina je reprezentována obecným vzorcem • 9 • »

9 · • · * » ♦ · *

• · · · • * »

9 9 9

9 9 · * * · · 9

99 99

53. Sloučenina podle nároku 48, kde uvedená sloučenina je reprezentována obecným vzorcem

Cl

OMe

54. Sloučenina obecného vzorce

- 115 00 0000

0 * 0 0 • 0 0 <

0 0 · 1

0 0 0 1

0 0 0 « ·· «0 (10a) ve kterém

G představuje C1-C12 alkyl, C2-C12 alkenyl, C₂-C₁₂ alkinyl nebo Ar;

Ar představuje aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

R³ představuje Ci-Cg alkyl;

R⁴ a R⁵ představují každý atom vodíku; nebo

R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14;

R⁷ a R⁸ představují každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci~C₆ alkyl; nebo

R⁷ a R⁸ společně vytvářejí cyklopropylový nebo cyklobutylový kruh;

R⁹ představuje atom vodíku, Ci-C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkinyl, - (CH₂)_m- (C3-C5) cykloalkyl nebo benzyl, kde m je celé číslo v rozmezí od jedné do tří;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo Ci-Cě alkyl;

R¹¹ představuje atom vodíku, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl;

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo C1-C6 alkyl;

R⁵⁰ představuje atom vodíku nebo (=0) ;

Y představuje CH, 0,

NR¹², S, SO, S0₂, kde R¹² představuje

- 116 atom vodíku nebo C1-C3 alkyl;

R⁶ představuje Ci-C₆ alkyl, substituovaný (Ci~C₆) alkyl, (C₃-C₈) cykloalkyl, substituovaný (C₃-C₈) cykloalkyl, heteroaromatickou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (ΙΑ), (IB) nebo (IC):

φ» φφφφ

R^6a, R^6b a R^6c představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, atom halogenu, NR¹⁸R¹⁹ nebo OR¹⁸;

R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, (Ci-C8) alkyl, OR¹⁸, 0-aryl, NH2, NR¹⁸R¹⁹, N0₂, OPO₄H₂,

(Cx-Ce alkoxy)fenyl, S-benzyl, 7 r . conh₂, co₂h, po₃h₂, SO₂R²³ nebo r R¹⁸ a R¹⁹ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci-C₆ alkyl; R²³ představuje atom vodíku nebo (Ci~C₃) alkyl; R⁸¹ představuje Ci-Cg alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl, fenyl nebo

benzyl;

Z představuje -(CH₂)_n ^_ nebo (C₃-C₅) cykloalkyl;

n se rovná 0, 1 nebo 2;

q je celé číslo rovné 1 nebo 2; a

Z' představuje aromatickou nebo substituovanou aromatickou skupinu;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

- 117 * * 9 • « • 9 • 9 • •Μ

9999

9 ♦ * *

9 9 99

9 9 9 9 • >9 · « 9· ♦

9 9 9 «

9 9 9 · • 9 99

55. Sloučenina podle nároku 54, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC(O) (CH₂)_m'NH₂.

56. Sloučenina podle nároku 54 kde R³ představuje methyl.

57. Sloučenina podle nároku 54, kde G představuje fenyl,

para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC(O) (CH₂)_m-NH₂; R³ představuje methyl; R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14; R^p představuje NHS nebo atom vodíku; a R^2a představuje tri(Ci-C₆ alkyl) silyl. 58. Sloučenina podle nároku 54 reprezentovaná obecným

vzorcem

59. Sloučenina obecného vzorce 6··*· ve kterém

G představuje C1-C12 alkyl, C₂-Ci₂ alkenyl, C₂-Ci₂ alkinyl nebo Ar;

Ar představuje aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

R³ představuje Οχ-Οβ alkyl;

R⁴ a R⁵ představují každý atom vodíku; nebo

R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14;

R⁷ a R⁸ představují každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci-C₆ alkyl; nebo

R⁷ a R⁸ společně vytvářejí cyklopropylový nebo cyklobutylový kruh;

R⁹ představuje atom vodíku, Cx-Cg alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C6 alkinyl, - (CH₂)_m- (C3-C5) cykloalkyl nebo benzyl, kde m je celé číslo v rozmezí od jedné do tří;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo Cx~C₆ alkyl;

R¹¹ představuje atom vodíku, C1-C6 alkyl, fenyl nebo benzyl;

R¹⁴ představuje ate r>50 „

vodíku nebo Ci-C₆ alkyl; vodíku nebo (=0) ; , NR¹², s, SO, S0₂, kde R¹² představuje

φφ φφ

- 119 atom vodíku nebo C1-C3 alkyl;

R⁶ představuje Ci-C₆ alkyl, substituovaný (Ci-C₆) alkyl, (C₃~

C₈)cykloalkyl, substituovaný (C₃-C₈)cykloalkyl, heteroaromatickou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (ΙΑ) , (IB) nebo (IC):

φφ φφφφ φ

φφ φ φ φ · φ φ φ φ φφ φφ (3A)_Z (IB)/ (IC)/

R^6a, R^6b a R^6c představují nezávisle na sobě atom vodíku, (C_x-C₆) alkyl, atom halogenu, NR¹⁸R¹⁹ nebo OR¹⁸;

R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, (Ci-Cg) alkyl, OR¹⁸, O-aryl, NH2, NR¹⁸R¹⁹, N02, OPO₄H₂, (Ci-C₆ alkoxy) fenyl, S-benzyl, CONH₂, CO₂H, PO₃H₂, SO₂R²³ nebo Z' ;

R¹⁸ a R¹⁹ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo C1-C6 alkyl;

R²³ představuje atom vodíku nebo (Ci~C₃) alkyl;

R⁸¹ představuje Ci~C₆ alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl, fenyl nebo benzyl;

Z představuje -(CH₂)_n- nebo (C₃-Cg) cykloalkyl;

n se rovná 0, 1 nebo 2; a

Z' představuje aromatickou nebo substituovanou aromatickou skupinu;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

• · · ·· *«

120 « · ·» ···« • · ·

60. Sloučenina podle nároku 59, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC(O) (CH₂)_m'NH₂.

61. Sloučenina podle nároku 59_fkde R³ představuje methyl.

62. Sloučenina podle nároku 59, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC(O) (CH₂)imNH₂; R³ představuje methyl; R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14; R^p představuje NHS nebo atom vodíku; a R^2a představuje tri(Ci-C₆ alkyl)silyl.

63. Sloučenina podle nároku 59 reprezentovaná obecným vzorcem

CH

Cl

OMe

SMe

64. Sloučenina obecného vzorce

OR^2a

OR« (2b) /

- 121 ····

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 · 9

99 99 99 ve kterém

G představuje Ci~Ci₂ alkyl, C₂-Ci₂ alkenyl, C₂-Ci₂ alkinyl nebo Ar;

Ar představuje aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

R³ představuje Ci-Cg alkyl;

R⁴ a R⁵ představují každý atom vodíku; nebo

R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14;

R^2a představuje tri(Ci~C6 alkyl) silyl; a R^a představuje Ci-C₆ alkyl;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

65. Sloučenina podle nároku 64, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC(O) (CH₂)_m'NH₂.

66. Sloučenina podle nároku 64 kde R³ představuje methyl.

67. Sloučenina podle nároku 64, kde G představuje fenyl, para-fluorfenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CH₂OC (0) (CH₂)m'NH₂; R³ představuje methyl; R⁴ a R⁵ společně vytvářejí druhou vazbu mezi C-13 a C-14; R^2a představuje terč.-butyldimethylsilyl; a R^a představuje methyl.

68. Sloučenina podle nároku 64, kde uvedená sloučenina je reprezentována obecným vzorcem

9 9 9

9 9 ·

9 * 9

9 9 9

- 122 ·· 99

9 9 9

99 9999

9 9 ·

9 9 · * • · · ·· ···· » * · ·· 99

99 99

69. Sloučenina obecného vzorce ve kterém

R⁷ a R⁸ představují každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo C_x-C6 alkyl; nebo

R⁷ a R⁸ společně vytvářejí cyklopropylový nebo cyklobutylový kruh ;

R⁹ představuje atom vodíku, Ci~C₆ alkyl, C₂-C6 alkenyl, C₂-C6 alkinyl, -(CH₂)m- (C3-C5)cykloalkyl nebo benzyl, kde m je celé číslo v rozmezí od jedné do tří;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo C_x-C6 alkyl;

R¹¹ představuje atom vodíku, C_x-C6 alkyl, fenyl nebo benzyl;

R⁵⁰ představuje atom vodíku nebo (=0) ;

Y představuje CH, 0, NR¹², S, SO, S0₂, kde R¹² představuje atom vodíku nebo C1-C3 alkyl;

R⁸² představuje bázicky labilní ochrannou skupinu;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

9 9

9 9 • 9

- 123 ··

9 9 · • · • 9 • 9 99 »· ·· 9999 • · · • · · • · · • · « · ·· 99

ΊΟ. Sloučenina podle nároku 69 kde R⁹ představuje Ci~C6 alkyl; R¹⁰ představuje atom vodíku; R¹¹ představuje atom vodíku; R⁵⁰ je (=0); Y představuje 0; a R⁸² představuje Fmoc.

71. Sloučenina podle nároku 69, kde uvedená sloučenina je reprezentována obecným vzorcem