WO2016068220A1 - ユーシェアリライド類の製造方法 - Google Patents
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Classifications
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- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Definitions
- the present invention relates to usharelides, methods for producing usharelides, production intermediates, and pharmaceutical compositions containing usharelides.
- Eushearlide is a natural macrolide isolated from Eupencillium shearii IMF54447, a kind of blue mold in 2006, and is expected to be used as a medicine (Non-patent Document 1).
- usharelide is a 24-membered macrolide having two olefins and two asymmetric carbon atoms, and has a characteristic structure not found in other macrolide compounds. It turns out that all three-dimensional structures have not yet been determined.
- Non-patent Document 2 Examples of total synthesis of Eushalylide analogs are known (Non-patent Document 2), but in order to study bioactivity, a further production method for efficiently and massively supplying Eushalilide and its derivatives Is needed. In addition, it is necessary to supply various usharelide derivatives for pharmaceutical research using usharelide as a lead compound.
- An object of the present invention is to eliminate such problems of the prior art, and it is possible to control stereochemistry and to supply a large amount and efficiently of usharelide and its derivatives. It is intended to provide a production method and to provide a new and useful intermediate that enables efficient production of various usharelide derivatives.
- Another object of the present invention is to provide a novel usharelide derivative and a pharmaceutical composition containing the usesharelide derivative. Furthermore, the subject of this invention is providing the antibacterial agent containing the said ushare lide derivative, especially the antibacterial agent for resistant bacteria.
- the present inventors have demonstrated that some novel euchelides obtained by the above production method have excellent antibacterial activity, particularly against resistant bacteria such as methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin resistant enterococci (VRE). It has been found that it has antibacterial activity, and the present invention has been completed.
- MRSA methicillin resistant Staphylococcus aureus
- VRE vancomycin resistant enterococci
- the present invention is as shown below.
- Step 1 Formula (I-1) (In the formula, P 1 represents a protecting group.)
- a compound represented by Formula (I-2) (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, P 2 represents a protecting group, and X represents a halogen atom.)
- a compound represented by formula (I-3) (Wherein R 1 , P 1 and P 2 are as described above.)
- Step 2 Deprotecting the compound represented by the formula (I-3) to give the formula (I-4) (In the formula, R 1 and P 2 are as described above.)
- Step 3 Oxidizing the compound represented by formula (I-4) to formula (I-5) (In the formula, R 1 and P 2 are as described above.)
- the compound represented by the formula (Ia-9) is represented by the formula (I-1) (In the formula, P 1 represents a protecting group.)
- a compound represented by Formula (Ia-2) (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, P 2 represents a protecting group, and X represents a halogen atom.)
- a compound represented by formula (Ia-3) (Wherein R 1 , P 1 and P 2 are as described above.)
- the compound represented by the formula (Ia-3) is deprotected to give the formula (Ia-4) (In the formula, R 1 and P 2 are as described above.)
- the compound represented by formula (Ia-4) is oxidized to form formula (Ia-5) (In the formula, R 1 and P 2 are as described above.)
- a compound of formula (Ia-5) is subjected to an aldo
- a Ushare chloride compound represented by the formula (Ia) is represented by the formula (A)
- Formula (I) (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.)
- a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (excluding the following compound (D)).
- the compound represented by the formula (I) is represented by the following formula (A), (B), (C), (E), (F), (G), or (H).
- the compound represented by the formula (I) is represented by the following formula (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), or (H).
- the antibacterial agent for resistant bacteria according to the above (11) or (12), wherein the resistant bacteria is methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin resistant enterococci (VRE) or vancomycin resistant Staphylococcus aureus (VRSA) .
- MRSA methicillin resistant Staphylococcus aureus
- VRE vancomycin resistant enterococci
- VRSA vancomycin resistant Staphylococcus aureus
- R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
- Formula (I) for producing an antibacterial agent for resistant bacteria (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.) Use of a compound represented by
- the pharmaceutical composition containing some novel optically active euchelides obtained by the said manufacturing method can be provided.
- an antibacterial agent containing the optically active Vietnameseelides, particularly an antibacterial agent for resistant bacteria can be provided.
- Usharelilides are 24-membered macrolides and have the formula As a basic skeleton.
- the numbers in the above formulas represent the positions of atoms constituting the basic skeleton.
- the “protecting group” means a hydroxyl protecting group in general. Hydroxyl protecting groups include all groups that can be used as conventional hydroxyl protecting groups. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, pp. 17-245, 1999, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Examples of the protecting group include an acyl group, an alkyloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a heterocyclic oxycarbonyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, an oxygen-containing heterocyclic group, and a sulfur-containing heterocyclic group.
- protecting groups include organosilicon protecting groups such as tert-dimethylsilyl group, aralkyl groups such as benzyl group and 4-methoxybenzyl group, alkoxyalkyl groups such as butoxymethyl group, tetrahydropyran-2-yl group Etc.
- the “hydrocarbon group” means an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aryl group.
- Alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, including straight-chain, branched-chain, and cyclic groups, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and cyclopropyl groups. Is done.
- Alkenyl group and “alkynyl group” are alkyl groups having 2 to 8 carbon atoms, and include linear, branched, and cyclic groups such as ethenyl group, ethynyl group, propenyl group, propynyl group, A cyclohexenyl group is exemplified.
- the “aryl group” refers to an aryl group having 6 to 18 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, and an anthracenyl group.
- Examples of the “optionally substituted” substituent in the present invention include a hydroxyl group, an alkoxycarbonyl group, an amino group, an alkylamino group, an arylamino group, a nitro group, a cyano group, an alkoxy group, a carboxyl group, and phosphoric acid. Groups and the like.
- Process 1 In the present invention, first, the compound represented by the above formula (I-1) and the compound represented by the formula (I-2) are coupled by subjecting to a Wittig reaction in the presence of a base, A compound represented by the formula (I-3) is synthesized.
- the base include alkyllithium such as butyllithium, aryllithium such as phenyllithium, alkyl metal salt of hexamethyldisilazane such as lithium hexamethyldisilazide, and alkali metal salt of alcohol such as potassium tert-butoxide. Is preferably used.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable to the above base.
- ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether are used.
- the said solvent may be 1 type and can also use 2 or more types of mixed solvents.
- the reaction temperature is not particularly limited but is preferably -78 ° C to room temperature.
- the geometric isomerism of the double bond to be generated can be made differently.
- a Z-olefin it is preferable to use an alkyl metal salt of hexamethyldisilazane such as sodium hexamethyldisilazide as the base.
- an E-form olefin it is preferable to use 2 or more equivalents of alkyllithium such as butyllithium and aryllithium such as phenyllithium with respect to the compound represented by formula (I-2).
- step 2 the protecting group P 1 in the compound represented by formula (I-3) is deprotected to synthesize a compound represented by formula (I-4).
- Any deprotecting agent can be used without particular limitation as long as it can deprotect the protecting group P 1 without damaging the protecting group P 2 depending on the chemical properties of the protecting groups P 1 and P 2. .
- the primary hydroxyl group of the compound represented by formula (I-4) is oxidized to synthesize a compound represented by formula (I-5).
- the oxidizing agent is not particularly limited as long as it can oxidize a primary hydroxyl group to an aldehyde.
- sulfur trioxide pyridine complex tetrapropylammonium perruthenate, 2,2,6,6-tetramethyl-1- Piperidinyloxy radical, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one are preferably used.
- step 4 the compound represented by formula (I-5) is subjected to an aldol reaction to synthesize the compound represented by formula (I-6).
- an aldol reaction is performed using the compound represented by the formula (I-5) as an electrophile and using an enolate capable of increasing two carbon chains as a nucleophile.
- the enolate which is a nucleophile silyl enol ether derived from acetate ester is preferable.
- step 5 a compound represented by formula (I-7) is synthesized by a transesterification reaction of the compound represented by formula (I-6). This step is performed by reacting an alcohol corresponding to the alkoxy group portion of the target product.
- step 6 the compound represented by formula (I-7) is protected and deprotected to synthesize the compound represented by formula (I-8).
- the protecting groups P 2 and P 3 can be used without particular limitation as long as they have different chemical properties such as stability to other organic compounds.
- Step 7 the compound represented by formula (I-8) is hydrolyzed to synthesize the compound represented by formula (I-9).
- the reagent used for hydrolysis is not particularly limited as long as it is used for hydrolysis of esters, and can be preferably used with either an alkali or an acid.
- step 8 the compound represented by formula (I-9) is cyclized to synthesize the compound represented by formula (I-10).
- the reagent used for cyclization is not particularly limited as long as it is used for macrolactonization.
- 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (MNBA) is preferably used.
- Step 9 the compound represented by formula (I-10) is deprotected to synthesize the compound represented by formula (I-11).
- the deprotecting agent can be used without particular limitation as long as it does not impair the structure of the compound depending on the chemical properties of the protecting group P 3 .
- Step 10 a compound represented by formula (I) is synthesized from a compound represented by formula (I-11).
- the reaction is carried out between the compound represented by formula (I-11) and the following formula: It is carried out by reacting a phosphorus compound such as a compound represented by formula (I) and subsequently reacting with an amine R 2 R 3 R 4 N.
- usharelides represented by the formula (I) can also be produced from the compound represented by the formula (I-7) according to the following scheme.
- the protecting group P 2 of the compound represented by the formula (I-7) is deprotected, and the ester COOR 5 is hydrolyzed to carboxylic acid COOH to obtain the compound represented by the formula (I-12).
- a compound is synthesized.
- the reagent used for deprotection and the reagent used for hydrolysis can be used without particular limitation as long as they do not impair the structure of the compound.
- the deprotection and hydrolysis may be performed step by step or simultaneously. When performing one step at a time, the order of deprotection and hydrolysis is not particularly limited.
- the compound represented by the formula (I-12) is cyclized to synthesize the compound represented by the formula (I-11).
- the reagent used for cyclization is not particularly limited as long as it is used for macrolactonization.
- 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (MNBA) is preferably used.
- Process 1 The compound represented by the formula (I-1) and the compound represented by the formula (Ia-2) are coupled by subjecting them to a Wittig reaction in the presence of a base to obtain a compound represented by the formula (Ia-3). Is synthesized.
- the protecting group P 1 in the formula (I-1) is an organosilicon protecting group such as a tert-butyldimethylsilyl group, or the protecting group P 2 in the formula (Ia-2). Is preferably a benzyloxymethyl group (BOM).
- Step 2 the protecting group P 1 in the compound represented by the formula (Ia-3) is deprotected to synthesize a compound represented by the formula (Ia-4).
- Any deprotecting agent can be used without particular limitation as long as it can deprotect the protecting group P 1 without damaging the protecting group P 2 depending on the chemical properties of the protecting groups P 1 and P 2.
- the protecting group P 1 is a tert-butyldimethylsilyl group and the protecting group P 2 is a benzyloxymethyl group (BOM), tetrabutylammonium fluoride (TBAF), hydrofluoric acid, etc.
- BOM benzyloxymethyl group
- TBAF tetrabutylammonium fluoride
- hydrofluoric acid etc.
- step 3 the primary hydroxyl group of the compound represented by formula (Ia-4) is oxidized to synthesize a compound represented by formula (Ia-5).
- the oxidizing agent is not particularly limited as long as it can oxidize a primary hydroxyl group to an aldehyde.
- a sulfur trioxide pyridine complex is preferably used.
- step 4 the compound represented by formula (Ia-5) is subjected to aldol reaction to synthesize the compound represented by formula (Ia-6).
- step 4 in the presence of a tin compound and a chiral diamine compound, the compound represented by the formula (Ia-5) and the following formula (In the formula, R 5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and R 6 to R 8 independently represent an optionally substituted hydrocarbon group.) It is carried out by the so-called Mukaiyama aldol reaction in which the silyl enol ether represented by
- tin triflate is preferably used.
- the chiral diamine for example, the following formula (Wherein R 11 represents a hydrocarbon group, R 12 and R 13 independently represent a hydrogen atom or an aryl group, and R 12 and R 13 may be combined to form a ring.) are preferably used, and among them, the following formula Is particularly preferably used.
- the tin compound and chiral diamine you may use what was previously complexed.
- the reaction temperature is preferably a low temperature from the viewpoint of obtaining high stereoselectivity, specifically, ⁇ 78 ° C. to room temperature.
- an aprotic non-coordinating solvent is preferably used, and specifically, a halogen solvent such as dichloromethane and a nitrile solvent such as propionitrile are preferably used.
- tin (IV) salts such as tributyltin fluoride and dibutyltin diacetate may be further added.
- reaction may be performed under conditions appropriately modified from the above reaction conditions within a range that does not impair the stereoselectivity and yield.
- Isamu Shiina The Chemical Record, January 25, 2014, Volume 14 , Pages 144-183 and other references cited therein, may be carried out under the reaction conditions described.
- step 5 a compound represented by formula (Ia-7) is synthesized by subjecting the compound represented by formula (Ia-6) to a transesterification reaction. This step is performed by reacting an alcohol corresponding to the alkoxy group portion of the target product. As reaction conditions, it is preferable to add silver trifluoroacetate and a base in addition to the alcohol.
- Step 6 the compound represented by formula (Ia-7) is synthesized by protecting and deprotecting the compound represented by formula (Ia-7).
- the protecting groups P 2 and P 3 can be used without particular limitation as long as they have different chemical properties such as stability to other organic compounds.
- P 2 is benzyloxymethyl (BOM)
- P 3 is a 4-methoxybenzyl group (PMB).
- Step 7 the compound represented by formula (Ia-8) is hydrolyzed to synthesize the compound represented by formula (Ia-9).
- the reagent used for hydrolysis is not particularly limited as long as it is used for ester hydrolysis, and can be preferably used with either an alkali or an acid.
- lithium hydroxide is preferred.
- Step 8 the compound represented by the formula (Ia-9) is cyclized to synthesize the compound represented by the formula (Ia-10).
- the reagent used for cyclization is not particularly limited as long as it is used for macrolactonization. From the viewpoint of efficiency such as reactivity and yield, 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (MNBA) is preferably used as a reagent for cyclization.
- MNBA 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride
- Step 9 the compound represented by formula (Ia-11) is synthesized by deprotecting the compound represented by formula (Ia-10).
- the deprotecting agent can be used without particular limitation as long as it does not impair the structure of the compound depending on the chemical properties of the protecting group P 3 .
- P 3 is 4-methoxybenzyl (PMB)
- DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone
- Step 10 a compound represented by formula (I) is synthesized from a compound represented by formula (Ia-11).
- the reaction is carried out between the compound represented by formula (I-11) and the following formula: It is carried out by reacting a phosphorus compound such as a compound represented by formula (I) and subsequently reacting with an amine R 2 R 3 R 4 N.
- usharelides represented by the formula (Ia) can also be produced from the compound represented by the formula (Ia-7) according to the following scheme.
- the protecting group P 2 of the compound represented by the formula (Ia-7) is deprotected and the ester COOR 5 is hydrolyzed to a carboxylic acid COOH to obtain a compound represented by the formula (Ia-12).
- a compound is synthesized.
- the reagent used for deprotection and the reagent used for hydrolysis can be used without particular limitation as long as they do not impair the structure of the compound.
- the deprotection and hydrolysis may be performed step by step or simultaneously. When performing one step at a time, the order of deprotection and hydrolysis is not particularly limited.
- the compound represented by the formula (Ia-12) is cyclized to synthesize the compound represented by the formula (Ia-11).
- the reagent used for cyclization is not particularly limited as long as it is used for macrolactonization.
- 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (MNBA) is preferably used.
- the compound represented by the formula (I-1) can be produced according to the following production scheme.
- the compound represented by formula (Ia-12) is reduced with a reducing agent such as lithium aluminum hydride (LAH) to synthesize the compound represented by formula (Ia-13).
- LAH lithium aluminum hydride
- the compound represented by the formula (Ia-14) is synthesized by protecting only one primary hydroxyl group with the protecting group P 1 .
- the compound represented by the formula (I-1) can be synthesized by oxidizing the primary hydroxyl group of the compound represented by the formula (Ia-14).
- the compound represented by the formula (Ia-2) can be produced according to the following production scheme.
- a compound represented by the formula (Ia-16) is synthesized by protecting the hydroxyl group of the compound represented by the formula (Ia-15) with P 4 .
- the protecting group P 4 is not particularly limited as long as it can be used as a protecting group for a hydroxyl group.
- a tetrahydropyran-2-yl group (THP) is preferable.
- a compound represented by the formula (Ia-16) is reacted with a base such as butyllithium to give an acetylide, and then the formula (Ia-17) (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.)
- the compound represented by the formula (Ia-18) is synthesized by reacting the epoxy compound represented by the formula: In this reaction, when R 1 in the formula (Ia-17) is an optionally substituted hydrocarbon group, an asymmetric carbon exists, but an optically active epoxy compound having an absolute configuration different from the above chemical structural formula is used. When used, a compound having an absolute configuration different from that of the compound represented by the formula (Ia-18) can be obtained. Therefore, the stereochemistry at the 23-position of the 24-membered macrolide can be controlled by the absolute configuration of the optically active epoxy compound used.
- the triple bond of the compound represented by the formula (Ia-18) is reduced with a reducing agent such as lithium aluminum hydride to synthesize the compound represented by the formula (Ia-19).
- a reducing agent such as lithium aluminum hydride
- the protecting group P 4 of the compound represented by the formula (Ia-20) is deprotected to synthesize a compound represented by the formula (Ia-21).
- the compound represented by the formula (Ia-22) is synthesized by halogenating the hydroxyl group of the compound represented by the formula (Ia-21).
- a compound represented by the formula (Ia-2) can be synthesized by reacting a compound represented by the formula (Ia-22) with triphenylphosphine.
- the compound represented by the formula (I) produced according to the production method of the present invention exhibits physiological activity, it can be used as a medicine.
- formulation adjuvants such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation may be appropriately mixed.
- excipients such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation
- these are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, It can be administered orally or parenterally in the form of a patch, ointment or injection.
- the administration method, the dosage, and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention treats local infections or systemic infections of humans and animals caused by Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria, anaerobic bacteria, acid-fast bacteria, etc. Useful to do.
- the compounds represented by formula (I) of the present invention are useful for treating or preventing resistant bacterial infections.
- resistant bacteria include methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin-resistant enterococci (VRE), vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA), and the like.
- a “therapeutically effective amount” in the present invention refers to the amount of a compound that produces a desired biological result such as preventing the onset of bacterial infection, alleviating symptoms, stopping progression, or improving clinical symptoms.
- the “subject” in the present invention refers to a mammal, a plant, a lower animal, or a cell culture medium. In one embodiment, the subject is a human or other animal patient in need of antimicrobial treatment.
- “Administration” in the present invention refers to providing a compound of the present invention (for example, a compound represented by the formula (I)) to a subject in need of treatment.
- the subject is a mammal, more preferably a human.
- Example 1 Compound (11) A solution of compound (7) (46 mg, 0.0723 mmol) in THF (1.4 mL) was cooled to ⁇ 78 ° C., and lithium bromide (69 mg, 0.0795 mmol), PhLi (phenyllithium) (1.6 M in Butyl ether). , 0.05 mL, 0.0723 mmol) and stirred for 30 minutes. This was slowly added dropwise to a solution of compound (10) (25 mg, 0.0723 mmol) in diethyl ether (1.4 mL) cooled to ⁇ 78 ° C. using a cannula.
- Example 2 Compound (12) A solution of compound (11) (860 mg, 1.50 mL) in THF (15 mL) is cooled to 0 ° C., and TBAF (tetrabutylammonium fluoride) (1.0 M in THF, 4.5 mL, 4.5 mmol) is added to room temperature. For 2 hours. The reaction system was cooled to 0 ° C., saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to stop the reaction, the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate three times. The organic phases were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- TBAF tetrabutylammonium fluoride
- Example 3 Compound (13) A mixed solution of compound (12) (850 mg, 1.85 mmol) in methylene chloride (15.2 mL) and DMSO (3.8 mL) was cooled to 0 ° C., and Et 3 N (2.1 mL, 14.8 mmol) was added. After adding SO 3 ⁇ Py complex (1.2 g, 7.4 mmol), the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction system was cooled to 0 ° C., saturated ammonium chloride aqueous solution was added to stop the reaction, the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with methylene chloride three times. The organic phases were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- SO 3 ⁇ Py complex 1.2 g, 7.4 mmol
- Example 4 Compound (14) Sn (OTf) 2 (tin triflate) (953 mg, 2.29 mmol) was dried under reduced pressure at 110 ° C. for 6 hours, methylene chloride (21 mL) was added, and (S) -1-methyl-2- (1- A solution of naphthylaminomethyl) pyrrolidine (598 mg, 2.49 mmol) in methylene chloride (5 mL) and n Bu 3 SnF (tributyltin fluoride) (708 mg, 2.29 mmol) were quickly added.
- Sn (OTf) 2 tin triflate
- Example 5 Compound (15) A solution of compound (14) (470 mg, 0.84 mmol) in ethanol (8.4 mL) is cooled to 0 ° C., and diisopropylethylamine (0.6 mL, 3.35 mmol) and AgOCOCF 3 (371 mg, 1.68 mmol) are sequentially added. Thereafter, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Water was added to the reaction system to stop the reaction, celite filtration was performed with ethyl acetate, the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- Example 6 Compound (16) (Step 1) Molecular sieves 4A (1 mg) was heated to dryness under reduced pressure, allowed to cool to room temperature, and then a solution of compound (15) (105 mg, 0.19 mmol) in methylene chloride (3.9 mL) was added. It was. After cooling to 0 ° C., 4-methoxybenzoyl-2,2,2-trichloroacetimidate (80 ⁇ L, 0.39 mmol) and TsOH ⁇ H 2 O (tosylic acid monohydrate) (13 mg, 77 ⁇ mol) were added, and the temperature was raised to room temperature. Warmed and stirred for 12 hours.
- Step 2 The crude product was cooled to 0 ° C., a mixed solution of THF / 12N HCl (5/1) (3.8 mL) was added, and then the reaction system was warmed to room temperature and stirred for 12 hours. After separating the organic phase, the aqueous phase was extracted three times with diethyl ether. The organic phases were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- Example 8 Compound (18) To a solution of MNBA (19 mg, 52.8 ⁇ mol) and DMAP (4-dimethylaminopyridine) (30 mg, 0.24 mmol) in methylene chloride (16.8 mL), compound (17) (21 mg, 40.6 ⁇ mol) in methylene chloride (4 .2 mL) solution was added dropwise over 12 hours using a syringe pump. After completion of the dropwise addition, washing was performed using methylene chloride (1.0 mL), and the mixture was stirred for 1 hour.
- DMAP dimethylaminopyridine
- Example 9 Compound (19) A mixed solution of compound (18) (38 mg, 0.10 mmol) in methylene chloride (1.8 mL) and phosphate buffer solution (0.18 mL) was cooled to 0 ° C., and DDQ (27 mg, 0.12 mmol) was added. Thereafter, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction system was cooled to 0 ° C., the reaction was stopped by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic phase was separated, the aqueous phase was extracted five times with methylene chloride, and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. did.
- Example 10 Compound (A) (Step 1) A solution of compound (19) (15 mg, 39.6 ⁇ mol) in toluene (0.8 mL) was cooled to 0 ° C., and Et 3 N (9.4 ⁇ L, 67.3 ⁇ mol) and 2-chloro-2-oxo were mixed. -1,3,2-dioxaphospholane (4.7 ⁇ L, 51.5 ⁇ mol) was sequentially added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. The amine salt produced by the reaction was suction filtered while washing with anhydrous toluene, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Since the crude product was unstable in water and alcohol, it was used for the next reaction without purification.
- Example 11 Compounds (D) to (H) were produced in the same manner as in the above compound (A). Identification data for the compounds (D) to (H) are shown below.
- Example 12 A production intermediate of compound (E) was synthesized according to the following scheme.
- Pharmacological test example 1 The antibacterial activity of the compound synthesized by the production method of the present invention was evaluated by the following method. Structural formulas of the compounds (A) to (C) used in the pharmacological test are shown below.
- Test microorganism Staphylococcus aureus NBRC 12732 Staphylococcus aureus
- Aspergillus niger NBRC 105649 black mold
- Trichophyton mentagrophytes NBRC 5466 white mold
- test bacterial solution preparation was prepared.
- the frozen strain was applied to a pre-culture medium for test bacteria and pre-cultured under predetermined conditions.
- the grown colonies were suspended in a test bacterium culture medium, cultured under predetermined conditions, added to the test bacterium preparation solution, and the number of bacteria was adjusted to about 10 7 to 8 CFU / mL.
- the prepared test bacterial solution was diluted 10 times and cultured under predetermined conditions to measure the number of bacteria. Table 1 shows the test bacterial solution preparation and culture conditions.
- test article dilution train Each compound was dissolved in methanol so as to be 1,000 ⁇ g / mL to obtain a sample stock solution. 0.75 mL of Otsuka distilled water was added to 0.75 mL of the sample stock solution to give 500 ⁇ g / mL, and the same two-fold dilution was repeated. Ten test article dilution rows were prepared in total, and the test product concentrations were 1,000, 500, 250, 125, 63, 31, 16, 8, 4, 2 ⁇ g / mL, respectively.
- Test results Table 2 shows the test results.
- the compound (A) is 25 ⁇ g / disk, 2.5 mm
- the compound (B) is 12.5 ⁇ g / disk, 3.9 mm
- the compound (C) is 12.5 ⁇ g / disk, 5.1 mm. there were. From the above, it became clear that all of the compounds (A) to (C) have antibacterial activity.
- Pharmacological test example 2 The antibacterial activity of the compounds synthesized by the production method of the present invention (compounds (D) to (H)) was evaluated by the following method.
- the structural formulas of the compounds (D) to (H) used in the pharmacological test are shown below.
- MIC measurement Sensitivity measurement of square petri dish (230 ⁇ 80 ⁇ 14.5mm, Eiken) After spreading test bacterial solution evenly with cotton swab on agar medium, ⁇ 8mm thick disc (for antibiotic test, Advantech) was placed on the medium. At this time, the interval between the disks was set to 24 mm or more. On the disk, 50 ⁇ L of the diluted test product was dropped. The amount of the test product per disk is 50, 25, 12.5, 6.3, 3.1, 1.6, 0.8, 0.4.0.2, and 0.1 ⁇ g. Sensitivity measurement The agar medium was cultured under predetermined conditions (Table 4), and the width of the inhibition zone where no bacterial growth was observed was measured in mm using calipers. As a control, methanol dropped onto a disk was used instead of the test product.
- Test results Table 5 shows the test results.
Landscapes
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Abstract
ユーシェアリライド類、ユーシェアリライド類の製造方法、製造中間体、ユーシェアリライド類を含有する医薬組成物を提供する。 Ｗｉｔｔｉｇ反応工程、向山アルドール反応工程、マクロラクトン化工程などを鍵工程とすることにより、式（Ｉ）で表されるユーシェアリライド類を効率的に製造する。
Description
本発明は、ユーシェアリライド類、ユーシェアリライド類の製造方法、製造中間体、ユーシェアリライド類を含有する医薬組成物に関する。
ユーシェアリライド（Ｅｕｓｈｅａｒｉｌｉｄｅ）は、２００６年に青かびの一種であるＥｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｈｅａｒｉｉ ＩＭＦ５４４４７より単離された天然のマクロライドであり、医薬としての応用が期待されている（非特許文献１）。
これまでユーシェアリライドの推定構造は上記非特許文献１に提案されている。前記文献によれば、ユーシェアリライドはオレフィンを２か所、不斉炭素原子を２か所持つ２４員環マクロライドであり、他のマクロライド化合物には見られない特徴的な構造を有することが分かっているが、全ての立体構造はいまだに決定されていない。
ユーシェアリライド類縁体の全合成例は知られているが（非特許文献２）、生理活性を研究するにあたり、ユーシェアリライド及びその誘導体を効率的かつ大量に供給するためのさらなる製造方法が必要とされている。また、ユーシェアリライドをリード化合物とする医薬研究のために、様々なユーシェアリライド誘導体を供給することが必要とされている。
Ｔ．Ｈｏｓｏｅ，Ｋ．Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｋ．Ｔａｋｉｚａｗａ，Ｔ．Ｉｔａｂａｓｈｉ，Ｎ．Ｋａｗａｈａｒａ，Ｖ．Ｖｉｄｏｔｔｏ，Ｋ．Ｋａｗａｉ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２００６年、第５９巻、第５９７～６００頁
Ｔ．Ｙａｍａｕｃｈｉ，Ｊ．Ｔａｋｉｄａｉｒａ，Ｋ．Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｈ．Ｈｏｒｉｋｏｓｈｉ，Ｓ．Ｋｕｄｏ，Ｓ．Ｓａｓａｋｉ，Ｎ．Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ，Ｋ．Ｈｉｇａｓｈｉｙａｍａ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０１４年、第８８巻、第１１７５～１１８９頁
本発明の課題は、このような従来技術の問題点を解消することにあり、立体化学を制御することが可能であり、ユーシェアリライド及びその誘導体を大量かつ効率的に供給することのできる製造方法を提供するとともに、様々なユーシェアリライド誘導体の効率的製造を可能にする新規かつ有用な中間体を提供しようとするものである。
また、本発明の課題は、新規ユーシェアリライド誘導体を提供するとともに、該ユーシェアリライド誘導体を含有する医薬組成物を提供しようとするものである。
さらに、本発明の課題は、前記ユーシェアリライド誘導体を含有する抗菌剤、特に耐性菌用抗菌剤を提供しようとするものである。
さらに、本発明の課題は、前記ユーシェアリライド誘導体を含有する抗菌剤、特に耐性菌用抗菌剤を提供しようとするものである。
本発明者らは、鋭意研究の結果、Ｗｉｔｔｉｇ反応工程、向山アルドール反応工程、マクロラクトン化工程などを鍵工程とすることにより、ユーシェアリライド類を効率的に製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
また、本発明者らは、上記製造方法によって得られるいくつかの新規ユーシェリライド類が優れた抗菌活性、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）やバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）などの耐性菌に対する抗菌活性を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下に示されるとおりである。
（１）下記１～１０で示される工程を含む、式（Ｉ）で表されるユーシェアリライド化合物の製造方法。
工程１：式（Ｉ－１）
（式中、Ｐ１は保護基を表す。）
で表される化合物と、
式（Ｉ－２）
（式中、Ｒ１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Ｐ２は保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物とを塩基の存在下にカップリングして式（Ｉ－３）
（式中、Ｒ１、Ｐ１及びＰ２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程２：式（Ｉ－３）で表される化合物を脱保護して式（Ｉ－４）
（式中、Ｒ１及びＰ２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程３：式（Ｉ－４）で表される化合物を酸化して式（Ｉ－５）
（式中、Ｒ１及びＰ２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程４：式（Ｉ－５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉ－６）
（式中、Ｒ５は炭化水素基を表し、Ｒ１及びＰ２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程５：式（Ｉ－６）で表される化合物をエステル交換して式（Ｉ－７）
（式中、Ｒ１、Ｒ５及びＰ２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程６：式（Ｉ－７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉ－８）
（式中、Ｐ３は保護基を表し、Ｒ１及びＲ５は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程７：式（Ｉ－８）で表される化合物を加水分解して式（Ｉ－９）
（式中、Ｒ１及びＰ３は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程８：式（Ｉ－９）で表される化合物を環化して式（Ｉ－１０）
（式中、Ｒ１及びＰ３は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程９：式（Ｉ－１０）で表される化合物を脱保護して式（Ｉ－１１）
（式中、Ｒ１は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程１０：式（Ｉ－１１）で表される化合物をリン化合物、続いてアミンＲ２Ｒ３Ｒ４Ｎと反応させて式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は前記のとおりであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表される化合物を得る工程。
工程１：式（Ｉ－１）
で表される化合物と、
式（Ｉ－２）
で表される化合物とを塩基の存在下にカップリングして式（Ｉ－３）
で表される化合物を得る工程、
工程２：式（Ｉ－３）で表される化合物を脱保護して式（Ｉ－４）
で表される化合物を得る工程、
工程３：式（Ｉ－４）で表される化合物を酸化して式（Ｉ－５）
で表される化合物を得る工程、
工程４：式（Ｉ－５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉ－６）
で表される化合物を得る工程、
工程５：式（Ｉ－６）で表される化合物をエステル交換して式（Ｉ－７）
で表される化合物を得る工程、
工程６：式（Ｉ－７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉ－８）
で表される化合物を得る工程、
工程７：式（Ｉ－８）で表される化合物を加水分解して式（Ｉ－９）
で表される化合物を得る工程、
工程８：式（Ｉ－９）で表される化合物を環化して式（Ｉ－１０）
で表される化合物を得る工程、
工程９：式（Ｉ－１０）で表される化合物を脱保護して式（Ｉ－１１）
で表される化合物を得る工程、
工程１０：式（Ｉ－１１）で表される化合物をリン化合物、続いてアミンＲ２Ｒ３Ｒ４Ｎと反応させて式（Ｉ）
で表される化合物を得る工程。
（２）式（Ｉａ－１１）
（式中、Ｒ１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表される化合物をリン化合物、続いてアミンＲ２Ｒ３Ｒ４Ｎと反応させることによる、式（Ｉａ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表されるユーシェアリライド化合物の製造方法。
で表される化合物をリン化合物、続いてアミンＲ２Ｒ３Ｒ４Ｎと反応させることによる、式（Ｉａ）
で表されるユーシェアリライド化合物の製造方法。
（３）式（Ｉａ－１１）で表される化合物が、式（Ｉａ－９）
（式中、Ｒ１は前記のとおりであり、Ｐ３は保護基を表す。）
で表される化合物を２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物と反応させて式（Ｉａ－１０）
（式中、Ｒ１及びＰ３は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－１０）で表される化合物を脱保護する工程により得られる、上記（２）に記載の製造方法。
で表される化合物を２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物と反応させて式（Ｉａ－１０）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－１０）で表される化合物を脱保護する工程により得られる、上記（２）に記載の製造方法。
（４）式（Ｉａ－９）で表される化合物が、式（Ｉ－１）
（式中、Ｐ１は保護基を表す。）
で表される化合物と、
式（Ｉａ－２）
（式中、Ｒ１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Ｐ２は保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物とを塩基の存在下にカップリングして式（Ｉａ－３）
（式中、Ｒ１、Ｐ１及びＰ２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－３）で表される化合物を脱保護して式（Ｉａ－４）
（式中、Ｒ１及びＰ２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－４）で表される化合物を酸化して式（Ｉａ－５）
（式中、Ｒ１及びＰ２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉａ－６）
（式中、Ｒ５は炭化水素基を表し、Ｒ１及びＰ２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－６）で表される化合物をエステル交換して式（Ｉａ－７）
（式中、Ｒ１、Ｒ５及びＰ２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉａ－８）
（式中、Ｐ３は保護基を表し、Ｒ１及びＲ５は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－８）で表される化合物を加水分解する工程により得られる、上記（３）に記載の製造方法。
で表される化合物と、
式（Ｉａ－２）
で表される化合物とを塩基の存在下にカップリングして式（Ｉａ－３）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－３）で表される化合物を脱保護して式（Ｉａ－４）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－４）で表される化合物を酸化して式（Ｉａ－５）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉａ－６）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－６）で表される化合物をエステル交換して式（Ｉａ－７）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉａ－８）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－８）で表される化合物を加水分解する工程により得られる、上記（３）に記載の製造方法。
（５）式（Ｉａ）で表されるユーシェアリライド化合物が、式（Ａ）
で表される化合物である上記（２）～（４）いずれか１項に記載の製造方法。
（６）式（ＩＩ）で表される化合物。
（式中、Ｒ１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Ｐ３は水素原子又は保護基を表す。）
ただし、前記式（ＩＩ）中、Ｒ１がメチル基であり、かつ、Ｐ３が水素原子又はベンジル基である化合物を除く。
ただし、前記式（ＩＩ）中、Ｒ１がメチル基であり、かつ、Ｐ３が水素原子又はベンジル基である化合物を除く。
（７）式（Ａ）、（Ｅ）、（Ｆ）又は（Ｇ）で表される化合物。
（８）式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表される化合物（ただし、下記化合物（Ｄ）を除く。）を含有する医薬組成物。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表される化合物（ただし、下記化合物（Ｄ）を除く。）を含有する医薬組成物。
（９）抗菌剤である上記（８）に記載の医薬組成物。
（１０）式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、又は（Ｈ）
で表される化合物である上記（９）又は上記（１０）に記載の医薬組成物。
（１１）式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表される化合物を含有する耐性菌用抗菌剤。
で表される化合物を含有する耐性菌用抗菌剤。
（１２）式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、又は（Ｈ）
で表される化合物である上記（１１）に記載の耐性菌用抗菌剤。
で表される化合物である上記（１１）に記載の耐性菌用抗菌剤。
（１３）耐性菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）又はバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）である上記（１１）又は上記（１２）に記載の耐性菌用抗菌剤。
（１４）式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表される化合物を含有する医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、耐性菌感染症の治療または予防の方法。
で表される化合物を含有する医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、耐性菌感染症の治療または予防の方法。
（１５）耐性菌用抗菌剤を製造するための、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表される化合物の使用。
で表される化合物の使用。
本発明によれば、立体化学を制御でき、様々な類縁体を大量かつ効率的に供給することのできるユーシェアリライド類の製造方法を提供するとともに、様々なユーシェアリライド類の効率的製造を可能にする新規かつ有用な中間体を提供することができる。
また、本発明によれば、上記製造方法によって得られるいくつかの新規光学活性ユーシェリライド類を含有する医薬組成物を提供することができる。
さらに、本発明によれば、前記光学活性ユーシェリライド類を含有する抗菌剤、特に耐性菌用抗菌剤を提供することができる。
さらに、本発明によれば、前記光学活性ユーシェリライド類を含有する抗菌剤、特に耐性菌用抗菌剤を提供することができる。
ユーシェアリライド類は２４員環マクロライドであり、以下の式
で表される構造を基本骨格として有する。上記式中の数字は基本骨格を構成する原子の位置を表す。
以下、本発明の実施形態について詳述する。
本発明における「保護基」とは、ヒドロキシル保護基一般を示す。ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、第１７～２４５頁、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基が挙げられる。保護基としては、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。保護基の具体例としては、ｔｅｒｔ－ジメチルシリル基等の有機ケイ素系保護基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基等のアラルキル基、ブトキシメチル基等のアルコキシアルキル基、テトラヒドロピラン―２－イル基等が挙げられる。
本発明における「炭化水素基」とは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基を意味する。「アルキル基」としては、炭素数１～８のアルキル基を示し、直鎖、分岐鎖、環状のものを包含し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基が例示される。「アルケニル基」、「アルキニル基」としては、炭素数２～８のアルキル基を示し、直鎖、分岐鎖、環状のものを包含し、例えば、エテニル基、エチニル基、プロペニル基、プロピニル基、シクロヘキセニル基が例示される。「アリール基」としては、炭素数６～１８のアリール基を示し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基が例示される。
本発明における「置換されていてもよい」の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、カルボキシル基、リン酸基等が挙げられる。
以下、本発明の製造方法における各工程について、下記のスキームを参照して説明する。
工程１
本発明においては、まず、上記式（Ｉ－１）で表される化合物と式（Ｉ－２）で表される化合物とを塩基の存在下にＷｉｔｔｉｇ反応に付すことにより、カップリングして、式（Ｉ－３）で表される化合物を合成する。
塩基としては、ブチルリチウム等のアルキルリチウム、フェニルリチウム等のアリールリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等のヘキサメチルジシラザンのアルキル金属塩、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩を用いることが好ましい。
反応溶媒としては、上記塩基に対して安定なものであれば特に制限はない。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が用いられる。前記溶媒は１種でもよく、２種以上の混合溶媒も用いることができる。
反応温度としては、特に制限はないが、－７８℃～室温が好ましい。
工程１では、生成する二重結合の幾何異性を作り分けることができる。Ｚ体オレフィンが所望であれば、塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジド等のヘキサメチルジシラザンのアルキル金属塩を用いることが好ましい。Ｅ体オレフィンが所望であれば、式（Ｉ－２）で表される化合物に対して２当量以上のブチルリチウム等のアルキルリチウム、フェニルリチウム等のアリールリチウムを用いることが好ましい。
本発明においては、まず、上記式（Ｉ－１）で表される化合物と式（Ｉ－２）で表される化合物とを塩基の存在下にＷｉｔｔｉｇ反応に付すことにより、カップリングして、式（Ｉ－３）で表される化合物を合成する。
塩基としては、ブチルリチウム等のアルキルリチウム、フェニルリチウム等のアリールリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等のヘキサメチルジシラザンのアルキル金属塩、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩を用いることが好ましい。
反応溶媒としては、上記塩基に対して安定なものであれば特に制限はない。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が用いられる。前記溶媒は１種でもよく、２種以上の混合溶媒も用いることができる。
反応温度としては、特に制限はないが、－７８℃～室温が好ましい。
工程１では、生成する二重結合の幾何異性を作り分けることができる。Ｚ体オレフィンが所望であれば、塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジド等のヘキサメチルジシラザンのアルキル金属塩を用いることが好ましい。Ｅ体オレフィンが所望であれば、式（Ｉ－２）で表される化合物に対して２当量以上のブチルリチウム等のアルキルリチウム、フェニルリチウム等のアリールリチウムを用いることが好ましい。
工程２
工程２では、式（Ｉ－３）で表される化合物における保護基Ｐ１を脱保護して式（Ｉ－４）で表される化合物を合成する。
脱保護剤としては、保護基Ｐ１及びＰ２の化学的性質に依存し、保護基Ｐ２を損なうことなく、保護基Ｐ１を脱保護できるものであれば、特に制限なく用いることができる。
工程２では、式（Ｉ－３）で表される化合物における保護基Ｐ１を脱保護して式（Ｉ－４）で表される化合物を合成する。
脱保護剤としては、保護基Ｐ１及びＰ２の化学的性質に依存し、保護基Ｐ２を損なうことなく、保護基Ｐ１を脱保護できるものであれば、特に制限なく用いることができる。
工程３
工程３では、式（Ｉ－４）で表される化合物の１級水酸基を酸化して式（Ｉ－５）で表される化合物を合成する。
酸化剤としては、１級水酸基をアルデヒドに酸化できるものであれば特に制限はなく、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ ラジカル、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オンが好ましく用いられる
工程３では、式（Ｉ－４）で表される化合物の１級水酸基を酸化して式（Ｉ－５）で表される化合物を合成する。
酸化剤としては、１級水酸基をアルデヒドに酸化できるものであれば特に制限はなく、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ ラジカル、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オンが好ましく用いられる
工程４
工程４では、式（Ｉ－５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉ－６）で表される化合物を合成する。
本工程では、式（Ｉ－５）で表される化合物を求電子剤として用い、炭素鎖を２つ増加させることのできるエノラートを求核剤として用い、アルドール反応を行う。
求核剤であるエノラートとしては、酢酸エステル由来のシリルエノールエーテル等が好ましい。
工程４では、式（Ｉ－５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉ－６）で表される化合物を合成する。
本工程では、式（Ｉ－５）で表される化合物を求電子剤として用い、炭素鎖を２つ増加させることのできるエノラートを求核剤として用い、アルドール反応を行う。
求核剤であるエノラートとしては、酢酸エステル由来のシリルエノールエーテル等が好ましい。
工程５
工程５では、式（Ｉ－６）で表される化合物をエステル交換反応して式（Ｉ－７）で表される化合物を合成する。
本工程では、目的物のアルコキシ基部分に対応するアルコールを反応させることにより行われる。
工程５では、式（Ｉ－６）で表される化合物をエステル交換反応して式（Ｉ－７）で表される化合物を合成する。
本工程では、目的物のアルコキシ基部分に対応するアルコールを反応させることにより行われる。
工程６
工程６では、式（Ｉ－７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉ－８）で表される化合物を合成する。
保護基Ｐ２とＰ３としては、他の有機化合物に対する安定性等の化学的性質が異なるものであれば、特に制限なく用いることができる。
保護基Ｐ２とＰ３としては、他の有機化合物に対する安定性等の化学的性質が異なるものであれば、特に制限なく用いることができる。
工程７
工程７では、式（Ｉ－８）で表される化合物を加水分解して式（Ｉ－９）で表される化合物を合成する。
加水分解に用いる試薬としては、エステルの加水分解に用いられるものであれば特に制限がなく、アルカリでも酸でも好ましく用いることができる。
工程７では、式（Ｉ－８）で表される化合物を加水分解して式（Ｉ－９）で表される化合物を合成する。
加水分解に用いる試薬としては、エステルの加水分解に用いられるものであれば特に制限がなく、アルカリでも酸でも好ましく用いることができる。
工程８
工程８では、式（Ｉ－９）で表される化合物を環化して式（Ｉ－１０）で表される化合物を合成する。
環化に用いる試薬としては、マクロラクトン化に用いられているものであれば特に制限はなく、例えば、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）が好ましく用いられる。
工程８では、式（Ｉ－９）で表される化合物を環化して式（Ｉ－１０）で表される化合物を合成する。
環化に用いる試薬としては、マクロラクトン化に用いられているものであれば特に制限はなく、例えば、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）が好ましく用いられる。
工程９
工程９では、式（Ｉ－１０）で表される化合物を脱保護して式（Ｉ－１１）で表される化合物を合成する。
脱保護剤としては、保護基Ｐ３の化学的性質に依存し、化合物の構造を損なうものでなければ、特に制限なく用いることができる。
工程９では、式（Ｉ－１０）で表される化合物を脱保護して式（Ｉ－１１）で表される化合物を合成する。
脱保護剤としては、保護基Ｐ３の化学的性質に依存し、化合物の構造を損なうものでなければ、特に制限なく用いることができる。
工程１０
工程１０では、式（Ｉ－１１）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合物を合成する。
反応は、式（Ｉ－１１）で表される化合物と下記式
で表される化合物等のリン化合物を反応させ、続いてアミンＲ２Ｒ３Ｒ４Ｎと反応させることにより行われる。
工程１０では、式（Ｉ－１１）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合物を合成する。
反応は、式（Ｉ－１１）で表される化合物と下記式
本発明では、前記式（Ｉ－７）で表される化合物から下記スキームにしたがって、式（Ｉ）で表されるユーシェアリライド類を製造することもできる。
上記スキームの方法では、式（Ｉ－７）で表される化合物の保護基Ｐ２を脱保護するとともに、エステルＣＯＯＲ５をカルボン酸ＣＯＯＨに加水分解して、式（Ｉ－１２）で表される化合物を合成する。脱保護に用いる試薬及び加水分解に用いる試薬は、化合物の構造を損なうものでなければ、特に制限なく用いることができる。
前記脱保護と加水分解は、１段階ずつ行ってもよいし、同時に行ってもよい。１段階ずつ行う場合には、脱保護と加水分解の順番は特に制限されない。
前記脱保護と加水分解は、１段階ずつ行ってもよいし、同時に行ってもよい。１段階ずつ行う場合には、脱保護と加水分解の順番は特に制限されない。
次に、式（Ｉ－１２）で表される化合物を環化して式（Ｉ－１１）で表される化合物を合成する。
環化に用いる試薬としては、マクロラクトン化に用いられているものであれば特に制限はなく、例えば、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）が好ましく用いられる。
環化に用いる試薬としては、マクロラクトン化に用いられているものであれば特に制限はなく、例えば、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）が好ましく用いられる。
最後に、前記工程１０と同様の方法により、式（Ｉ）で表されるユーシェアリライド類を合成する。
上記製造方法は、立体化学が制御されたユーシェアリライド類を製造するのに特に有用であり、以下のスキームを参照して詳述する。
工程１
式（Ｉ－１）で表される化合物と式（Ｉａ－２）で表される化合物とを塩基の存在下にＷｉｔｔｉｇ反応に付すことにより、カップリングして、式（Ｉａ－３）で表される化合物を合成する。
後の工程との関係から、式（Ｉ－１）中の保護基Ｐ１としては、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の有機ケイ素系保護基、式（Ｉａ－２）中の保護基Ｐ２としては、ベンジルオキシメチル基（ＢＯＭ）が好ましい。
反応条件としては、Ｅ体オレフィンを得るために、式（Ｉａ－２）で表される化合物に対して２当量以上のブチルリチウム等のアルキルリチウム、フェニルリチウム等のアリールリチウムを用いるシュロッサー条件が好ましい。
式（Ｉ－１）で表される化合物と式（Ｉａ－２）で表される化合物とを塩基の存在下にＷｉｔｔｉｇ反応に付すことにより、カップリングして、式（Ｉａ－３）で表される化合物を合成する。
後の工程との関係から、式（Ｉ－１）中の保護基Ｐ１としては、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の有機ケイ素系保護基、式（Ｉａ－２）中の保護基Ｐ２としては、ベンジルオキシメチル基（ＢＯＭ）が好ましい。
反応条件としては、Ｅ体オレフィンを得るために、式（Ｉａ－２）で表される化合物に対して２当量以上のブチルリチウム等のアルキルリチウム、フェニルリチウム等のアリールリチウムを用いるシュロッサー条件が好ましい。
工程２
工程２では、式（Ｉａ－３）で表される化合物における保護基Ｐ１を脱保護して式（Ｉａ－４）で表される化合物を合成する。
脱保護剤としては、保護基Ｐ１及びＰ２の化学的性質に依存し、保護基Ｐ２を損なうことなく、保護基Ｐ１を脱保護できるものであれば、特に制限なく用いることができる。例えば、保護基Ｐ１がｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基であり、保護基Ｐ２がベンジルオキシメチル基（ＢＯＭ）である場合、脱保護剤としてテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）やフッ化水素酸等のフッ素系試薬を用いることが好ましい。
工程２では、式（Ｉａ－３）で表される化合物における保護基Ｐ１を脱保護して式（Ｉａ－４）で表される化合物を合成する。
脱保護剤としては、保護基Ｐ１及びＰ２の化学的性質に依存し、保護基Ｐ２を損なうことなく、保護基Ｐ１を脱保護できるものであれば、特に制限なく用いることができる。例えば、保護基Ｐ１がｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基であり、保護基Ｐ２がベンジルオキシメチル基（ＢＯＭ）である場合、脱保護剤としてテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）やフッ化水素酸等のフッ素系試薬を用いることが好ましい。
工程３
工程３では、式（Ｉａ－４）で表される化合物の１級水酸基を酸化して式（Ｉａ－５）で表される化合物を合成する。
酸化剤としては、１級水酸基をアルデヒドに酸化できるものであれば特に制限はなく、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体が好ましく用いられる。
工程３では、式（Ｉａ－４）で表される化合物の１級水酸基を酸化して式（Ｉａ－５）で表される化合物を合成する。
酸化剤としては、１級水酸基をアルデヒドに酸化できるものであれば特に制限はなく、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体が好ましく用いられる。
工程４
工程４では、式（Ｉａ－５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉａ－６）で表される化合物を合成する。
本工程は、スズ化合物及びキラルジアミン化合物の存在下に、式（Ｉａ－５）で表される化合物と下記式
（式中、Ｒ５は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基、Ｒ６～Ｒ８は独立に置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表されるシリルエノールエーテルを反応させる、いわゆる向山アルドール反応により行われる。
工程４では、式（Ｉａ－５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉａ－６）で表される化合物を合成する。
本工程は、スズ化合物及びキラルジアミン化合物の存在下に、式（Ｉａ－５）で表される化合物と下記式
で表されるシリルエノールエーテルを反応させる、いわゆる向山アルドール反応により行われる。
スズ化合物としては、スズトリフラートが好ましく用いられる。
キラルジアミンとしては、例えば、以下の式
（式中、Ｒ１１は炭化水素基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は独立に水素原子、アリール基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって環を形成していてもよい。）
で表される化合物が好ましく用いられ、その中でも、以下の式
で表される化合物が特に好ましく用いられる。
なお、スズ化合物とキラルジアミンについては、予め錯体となったものを用いてもよい。
キラルジアミンとしては、例えば、以下の式
で表される化合物が好ましく用いられ、その中でも、以下の式
なお、スズ化合物とキラルジアミンについては、予め錯体となったものを用いてもよい。
反応温度としては、高い立体選択性を得る観点から低温が好ましく、具体的には、－７８℃～室温が好ましい。反応溶媒としては、非プロトン性の非配位性溶媒が好ましく用いられ、具体的には、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒が好ましく用いられる。また、立体選択性や収率を向上させるために、フッ化トリブチルスズや二酢酸ジブチルスズなどのスズ（ＩＶ）塩をさらに添加してもよい。
なお、立体選択性や収率を損なわない範囲で、上記の反応条件を適宜改変した条件で反応を行ってもよく、例えば、Ｉｓａｍｕ Ｓｈｉｉｎａ，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｃｏｒｄ，２０１４年１月２５日，第１４巻，第１４４－１８３頁およびそこで引用される他の文献に記載される反応条件で反応を行ってもよい。
工程５
工程５では、式（Ｉａ－６）で表される化合物をエステル交換反応して式（Ｉａ－７）で表される化合物を合成する。
本工程では、目的物のアルコキシ基部分に対応するアルコールを反応させることにより行われる。反応条件としては、上記アルコールの他に、トリフルオロ酢酸銀、塩基を添加することが好ましい。
工程５では、式（Ｉａ－６）で表される化合物をエステル交換反応して式（Ｉａ－７）で表される化合物を合成する。
本工程では、目的物のアルコキシ基部分に対応するアルコールを反応させることにより行われる。反応条件としては、上記アルコールの他に、トリフルオロ酢酸銀、塩基を添加することが好ましい。
工程６
工程６では、式（Ｉａ－７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉａ－８）で表される化合物を合成する。
保護基Ｐ２とＰ３としては、他の有機化合物に対する安定性等の化学的性質が異なるものであれば、特に制限なく用いることができる。例えば、Ｐ２がベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）であり、Ｐ３が４－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）であることが好ましい。
工程６では、式（Ｉａ－７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉａ－８）で表される化合物を合成する。
保護基Ｐ２とＰ３としては、他の有機化合物に対する安定性等の化学的性質が異なるものであれば、特に制限なく用いることができる。例えば、Ｐ２がベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）であり、Ｐ３が４－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）であることが好ましい。
工程７
工程７では、式（Ｉａ－８）で表される化合物を加水分解して式（Ｉａ－９）で表される化合物を合成する。
加水分解に用いる試薬としては、エステルの加水分解に用いられるものであれば特に制限がなく、アルカリでも酸でも好ましく用いることができ、例えば、水酸化リチウムが好ましい。
工程７では、式（Ｉａ－８）で表される化合物を加水分解して式（Ｉａ－９）で表される化合物を合成する。
加水分解に用いる試薬としては、エステルの加水分解に用いられるものであれば特に制限がなく、アルカリでも酸でも好ましく用いることができ、例えば、水酸化リチウムが好ましい。
工程８
工程８では、式（Ｉａ－９）で表される化合物を環化して式（Ｉａ－１０）で表される化合物を合成する。
環化に用いる試薬としては、マクロラクトン化に用いられているものであれば特に制限はない。反応性、収率などの効率性の観点から、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）が環化の試薬として好ましく用いられる。
工程８では、式（Ｉａ－９）で表される化合物を環化して式（Ｉａ－１０）で表される化合物を合成する。
環化に用いる試薬としては、マクロラクトン化に用いられているものであれば特に制限はない。反応性、収率などの効率性の観点から、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）が環化の試薬として好ましく用いられる。
工程９
工程９では、式（Ｉａ－１０）で表される化合物を脱保護して式（Ｉａ－１１）で表される化合物を合成する。
脱保護剤としては、保護基Ｐ３の化学的性質に依存し、化合物の構造を損なうものでなければ、特に制限なく用いることができる。例えば、Ｐ３が４－メトキシベンジル（ＰＭＢ）である場合、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（ＤＤＱ）が脱保護剤として好ましく用いられる。
工程９では、式（Ｉａ－１０）で表される化合物を脱保護して式（Ｉａ－１１）で表される化合物を合成する。
脱保護剤としては、保護基Ｐ３の化学的性質に依存し、化合物の構造を損なうものでなければ、特に制限なく用いることができる。例えば、Ｐ３が４－メトキシベンジル（ＰＭＢ）である場合、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（ＤＤＱ）が脱保護剤として好ましく用いられる。
工程１０
工程１０では、式（Ｉａ－１１）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合物を合成する。
反応は、式（Ｉ－１１）で表される化合物と下記式
で表される化合物等のリン化合物を反応させ、続いてアミンＲ２Ｒ３Ｒ４Ｎと反応させることにより行われる。
工程１０では、式（Ｉａ－１１）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合物を合成する。
反応は、式（Ｉ－１１）で表される化合物と下記式
本発明では、前記式（Ｉａ－７）で表される化合物から下記スキームにしたがって、式（Ｉａ）で表されるユーシェアリライド類を製造することもできる。
上記スキームの方法では、式（Ｉａ－７）で表される化合物の保護基Ｐ２を脱保護するとともに、エステルＣＯＯＲ５をカルボン酸ＣＯＯＨに加水分解して、式（Ｉａ－１２）で表される化合物を合成する。脱保護に用いる試薬及び加水分解に用いる試薬は、化合物の構造を損なうものでなければ、特に制限なく用いることができる。
前記脱保護と加水分解は、１段階ずつ行ってもよいし、同時に行ってもよい。１段階ずつ行う場合には、脱保護と加水分解の順番は特に制限されない。
前記脱保護と加水分解は、１段階ずつ行ってもよいし、同時に行ってもよい。１段階ずつ行う場合には、脱保護と加水分解の順番は特に制限されない。
次に、式（Ｉａ－１２）で表される化合物を環化して式（Ｉａ－１１）で表される化合物を合成する。
環化に用いる試薬としては、マクロラクトン化に用いられているものであれば特に制限はなく、例えば、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）が好ましく用いられる。
環化に用いる試薬としては、マクロラクトン化に用いられているものであれば特に制限はなく、例えば、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）が好ましく用いられる。
最後に、前記工程１０と同様の方法により、式（Ｉａ）で表されるユーシェアリライド類を合成する。
式（Ｉ－１）で表される化合物は、以下の製造スキームに従って製造することができる。
式（Ｉａ－１２）で表される化合物を、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）等の還元剤で還元して式（Ｉａ－１３）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ－１３）で表される化合物において、１か所の１級水酸基のみを保護基Ｐ１で保護して式（Ｉａ－１４）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ－１４）で表される化合物の１級水酸基を酸化して式（Ｉ－１）で表される化合物を合成することができる。
式（Ｉａ－１３）で表される化合物において、１か所の１級水酸基のみを保護基Ｐ１で保護して式（Ｉａ－１４）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ－１４）で表される化合物の１級水酸基を酸化して式（Ｉ－１）で表される化合物を合成することができる。
式（Ｉａ－２）で表される化合物は、以下の製造スキームに従って製造することができる。
式（Ｉａ－１５）で表される化合物の水酸基をＰ４で保護して式（Ｉａ－１６）で表される化合物を合成する。保護基Ｐ４としては、水酸基の保護基として用いられるものであれば特に制限がなく、例えば、テトラヒドロピラン－２－イル基（ＴＨＰ）が好ましい。
式（Ｉａ－１６）で表される化合物とブチルリチウム等の塩基を反応させてアセチリドとした後に、式（Ｉａ－１７）
（式中、Ｒ１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表されるエポキシ化合物を反応させて式（Ｉａ－１８）で表される化合物を合成する。この反応では、式（Ｉａ－１７）におけるＲ１が置換されていてもよい炭化水素基である場合、不斉炭素が存在するが、上記化学構造式とは絶対配置の異なる光学活性エポキシ化合物を用いれば、上記式（Ｉａ－１８）で表される化合物とは絶対配置の異なる化合物を得ることができる。したがって、用いる光学活性エポキシ化合物の絶対配置によって、２４員マクロライドの２３位の立体化学を制御することができる。
式（Ｉａ－１６）で表される化合物とブチルリチウム等の塩基を反応させてアセチリドとした後に、式（Ｉａ－１７）
で表されるエポキシ化合物を反応させて式（Ｉａ－１８）で表される化合物を合成する。この反応では、式（Ｉａ－１７）におけるＲ１が置換されていてもよい炭化水素基である場合、不斉炭素が存在するが、上記化学構造式とは絶対配置の異なる光学活性エポキシ化合物を用いれば、上記式（Ｉａ－１８）で表される化合物とは絶対配置の異なる化合物を得ることができる。したがって、用いる光学活性エポキシ化合物の絶対配置によって、２４員マクロライドの２３位の立体化学を制御することができる。
式（Ｉａ－１８）で表される化合物の三重結合を水素化アルミニウムリチウム等の還元剤で還元して式（Ｉａ－１９）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ－１９）で表される化合物の２級水酸基を保護基Ｐ２で保護して式（Ｉａ－２０）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ－２０）で表される化合物の保護基Ｐ４を脱保護して式（Ｉａ－２１）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ－２１）で表される化合物の水酸基をハロゲン化して式（Ｉａ－２２）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ－２２）で表される化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて式（Ｉａ－２）で表される化合物を合成することができる。
式（Ｉａ－１９）で表される化合物の２級水酸基を保護基Ｐ２で保護して式（Ｉａ－２０）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ－２０）で表される化合物の保護基Ｐ４を脱保護して式（Ｉａ－２１）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ－２１）で表される化合物の水酸基をハロゲン化して式（Ｉａ－２２）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ－２２）で表される化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて式（Ｉａ－２）で表される化合物を合成することができる。
創薬研究においては、一つの中間体から様々な誘導体を製造できることが時間的、経済的に重要である。そのような観点から、本発明では下記の式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Ｐ３は水素原子又は保護基を表す。）
で表される化合物は、例えば２級アルコール部分を手掛かりにして様々な誘導体を製造することが可能であり、重要な中間体である。
で表される化合物は、例えば２級アルコール部分を手掛かりにして様々な誘導体を製造することが可能であり、重要な中間体である。
上記製造スキームに従えば、様々なユーシェアリライド類、例えば以下に示す式（Ａ）～（Ｈ）の化合物を製造することができる。なお、式（Ａ）及び（Ｅ）～（Ｇ）で表される光学活性ユーシェアリライド類は文献に未収載の新規化合物である。
本発明の製造方法に従って製造される式（Ｉ）で表される化合物は生理活性を示すので、医薬として使用することができる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌、抗酸菌等によってひきおこされる人間や動物の局所性感染症、または全身性感染症を治療するのに有用である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌、抗酸菌等によってひきおこされる人間や動物の局所性感染症、または全身性感染症を治療するのに有用である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、耐性菌感染症を治療または予防するのに有用である。
耐性菌としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）等が挙げられる。
耐性菌としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）等が挙げられる。
本発明における「治療有効量」とは、菌感染症の発症を防止する、症状を緩和する、進行を止める、または臨床症状改善などの所望の生物学的結果をもたらす化合物の量をいう。
本発明における「対象」とは、哺乳類、植物、下等動物、または細胞培養液をいう。一つの実施形態では、対象は抗菌治療を必要とするヒトまたは他の動物患者である。
本発明における「投与」とは、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）で表される化合物）を、治療を必要としている対象に提供することをいう。好ましくは、該対象は哺乳類、より好ましくは、ヒトである。
本発明における「対象」とは、哺乳類、植物、下等動物、または細胞培養液をいう。一つの実施形態では、対象は抗菌治療を必要とするヒトまたは他の動物患者である。
本発明における「投与」とは、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）で表される化合物）を、治療を必要としている対象に提供することをいう。好ましくは、該対象は哺乳類、より好ましくは、ヒトである。
以下に、具体的な合成スキームとともに本発明の実施例を示すが、本発明は、特にこれにより限定されるものではない。
製造例１
化合物（１）
４－ペンチン－１－オール (６７０ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ)の塩化メチレン（３９ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＰＰＴＳ(ピリジニウム－ｐ－トルエンスルホネート)（３９１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（ジヒドロピラン）（０．９９ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を加えた後に室温に昇温し５時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて水、および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１２／１）によって精製し、化合物（１）（１．２２ｇ，９３％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６０，３．８９－３．８１，３．５３－３．４６，２．３１，１．９４，１．８２，１．７１，１．５９－１．５０
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９４．４，８２．６，７０．１，６８．０，６５．２，３９．９，３８．３，３５．７，３１．０，２７．７
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１６Ｏ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：１９１．１０４３、測定値：１９１．１０４０
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０２，２９４７，２８６９ｃｍ－１
４－ペンチン－１－オール (６７０ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ)の塩化メチレン（３９ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＰＰＴＳ(ピリジニウム－ｐ－トルエンスルホネート)（３９１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（ジヒドロピラン）（０．９９ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を加えた後に室温に昇温し５時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて水、および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１２／１）によって精製し、化合物（１）（１．２２ｇ，９３％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６０，３．８９－３．８１，３．５３－３．４６，２．３１，１．９４，１．８２，１．７１，１．５９－１．５０
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９４．４，８２．６，７０．１，６８．０，６５．２，３９．９，３８．３，３５．７，３１．０，２７．７
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１６Ｏ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：１９１．１０４３、測定値：１９１．１０４０
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０２，２９４７，２８６９ｃｍ－１
製造例２
化合物（２）
化合物（１）（６１３ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（３６ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（２．６Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ，１．６８ｍＬ，４．３７ｍｍｏｌ）を滴下した後に２０分間撹拌した。ＢＦ３・ＯＥｔ２（三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体）（０．５９ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後に１０分間撹拌し、（Ｒ）－プロピレンオキシド（０．５１ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を滴下し－７８℃のまま１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）によって精製し、化合物（２）（６６３ｍｇ，８１％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．５９，３．９１－３．８２，３．５３－３．４５，２．３８－２．２７，２．０７，１．８３－１．６８，１．６１－１．５０，１．２３
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９８．８，８２．４，７６．６，６６．５，６５．９，６２．３，３０．７，２９．４，２９．０，２５．４，２２．２，１９．５，１５．６
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ２２Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：２４９．１４６１、測定値：２４９．１４５８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４７１，２９４７ｃｍ－１
化合物（１）（６１３ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（３６ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（２．６Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ，１．６８ｍＬ，４．３７ｍｍｏｌ）を滴下した後に２０分間撹拌した。ＢＦ３・ＯＥｔ２（三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体）（０．５９ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後に１０分間撹拌し、（Ｒ）－プロピレンオキシド（０．５１ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を滴下し－７８℃のまま１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）によって精製し、化合物（２）（６６３ｍｇ，８１％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．５９，３．９１－３．８２，３．５３－３．４５，２．３８－２．２７，２．０７，１．８３－１．６８，１．６１－１．５０，１．２３
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９８．８，８２．４，７６．６，６６．５，６５．９，６２．３，３０．７，２９．４，２９．０，２５．４，２２．２，１９．５，１５．６
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ２２Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：２４９．１４６１、測定値：２４９．１４５８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４７１，２９４７ｃｍ－１
製造例３
化合物（３）
化合物（２）（１４５ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，１．９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた後に、９０℃で７２時間加熱還流した。反応系を０℃に冷却し、メタノール、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えて反応を停止し有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１によって精製し、化合物（３）（１２６ｍｇ，８６％）
Ｒｆ＝０．５（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５５，５．４４，４．５６，３．９０－３．７２，３．４９，３．３９，２．２３－２．０４，１．８３，１．７３－１．６５，１．６０－１．５０，１．１８
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３３．８，１２６．４（１２６．４），９８．９，６７．２，６７．１，６６．９，６２．４，４２．６（４２．５），３０．８，２９．４（２９．３），２５．５，２２．６，１９．７
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ２４Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：２５１．１６１８、測定値：２５１．１６１１
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３３，２９３９，２８７７ｃｍ－１
化合物（２）（１４５ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，１．９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた後に、９０℃で７２時間加熱還流した。反応系を０℃に冷却し、メタノール、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えて反応を停止し有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１によって精製し、化合物（３）（１２６ｍｇ，８６％）
Ｒｆ＝０．５（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５５，５．４４，４．５６，３．９０－３．７２，３．４９，３．３９，２．２３－２．０４，１．８３，１．７３－１．６５，１．６０－１．５０，１．１８
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３３．８，１２６．４（１２６．４），９８．９，６７．２，６７．１，６６．９，６２．４，４２．６（４２．５），３０．８，２９．４（２９．３），２５．５，２２．６，１９．７
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ２４Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：２５１．１６１８、測定値：２５１．１６１１
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３３，２９３９，２８７７ｃｍ－１
製造例４
化合物（４）
化合物（３）（１７１ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ）、ＢＯＭＣｌ（ブトキシメチルクロリド）（０．３１ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（テトラブチルアンモニウムヨージド）（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後に２２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって精製し、化合物（４）（２３５ｍｇ，９０％を得た。
Ｒｆ＝０．７（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５－７．２７，５．４８，４．７９，４．６２，４．５７，３．８８－３．７１，３．４９，３．３８，２．２８，２．１６，２．０９，１．８１，１．６９，１．５４，１．１７
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３８．０，１３２．５，１２７．８，１２７．６，１２６．５，９８．８，９２．８，７３．０，６２．３，４０．０，３０．７，２９．５，２９．３，２５．５，１９．９，１９．６
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ３２Ｏ４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：３７１．２１９３、測定値：３７１．２１８６
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９８８，２８８５ｃｍ－１
化合物（３）（１７１ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ）、ＢＯＭＣｌ（ブトキシメチルクロリド）（０．３１ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（テトラブチルアンモニウムヨージド）（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後に２２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって精製し、化合物（４）（２３５ｍｇ，９０％を得た。
Ｒｆ＝０．７（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５－７．２７，５．４８，４．７９，４．６２，４．５７，３．８８－３．７１，３．４９，３．３８，２．２８，２．１６，２．０９，１．８１，１．６９，１．５４，１．１７
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３８．０，１３２．５，１２７．８，１２７．６，１２６．５，９８．８，９２．８，７３．０，６２．３，４０．０，３０．７，２９．５，２９．３，２５．５，１９．９，１９．６
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ３２Ｏ４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：３７１．２１９３、測定値：３７１．２１８６
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９８８，２８８５ｃｍ－１
製造例５
化合物（５）
化合物（４）（１０７ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のメタノール（３．１ｍＬ）溶液にＰＰＴＳ（７．７ｍｇ，０．０３０８７ｍｍｏｌ）を加えた後に５５℃に昇温し、５時間攪拌した。反応系を室温に戻し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相をクロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）によって精製し、化合物（５）（８１．３ｍｇ，８４％）を得た。
Ｒｆ＝０．３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５－７．２６（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４－Ｈ ｏｒ ５－Ｈ），５．４７（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４－Ｈ ｏｒ ５－Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．６２（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．８１（ｄｄｑ，Ｊ＝６．０，６．０，６．０Ｈｚｍ１Ｈ，７－Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，１－Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ，６－Ｈ），２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ，６－Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝６．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ，３－Ｈ），１．６３（ｔｔ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ，２－Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，８－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３８．１（ＢＯＭ），１３２．４（Ｃ４），１２８．４（ＢＯＭ），１２７．８（ＢＯＭ），１２７．６（Ｃ５），１２６．８（ＢＯＭ），９２．８（ＢＯＭ），７２．９（ＢＯＭ），６９．３（Ｃ７），４０．０（Ｃ６），３２．３（Ｃ２），２９．１（Ｃ３），１９．９（Ｃ８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０９，２９３１ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋７．７３（ｃ１．１７，ＣＨＣｌ３）
化合物（４）（１０７ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のメタノール（３．１ｍＬ）溶液にＰＰＴＳ（７．７ｍｇ，０．０３０８７ｍｍｏｌ）を加えた後に５５℃に昇温し、５時間攪拌した。反応系を室温に戻し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相をクロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）によって精製し、化合物（５）（８１．３ｍｇ，８４％）を得た。
Ｒｆ＝０．３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５－７．２６（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４－Ｈ ｏｒ ５－Ｈ），５．４７（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４－Ｈ ｏｒ ５－Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．６２（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．８１（ｄｄｑ，Ｊ＝６．０，６．０，６．０Ｈｚｍ１Ｈ，７－Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，１－Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ，６－Ｈ），２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ，６－Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝６．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ，３－Ｈ），１．６３（ｔｔ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ，２－Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，８－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３８．１（ＢＯＭ），１３２．４（Ｃ４），１２８．４（ＢＯＭ），１２７．８（ＢＯＭ），１２７．６（Ｃ５），１２６．８（ＢＯＭ），９２．８（ＢＯＭ），７２．９（ＢＯＭ），６９．３（Ｃ７），４０．０（Ｃ６），３２．３（Ｃ２），２９．１（Ｃ３），１９．９（Ｃ８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０９，２９３１ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋７．７３（ｃ１．１７，ＣＨＣｌ３）
製造例６
化合物（６）
化合物（５）（１．３１ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液にイミダゾール（４４０ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）（１．６９ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．３９ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を順次加え室温で１時間攪拌した。反応系を０℃に冷却して飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）によって精製し、化合物（６）（１．６７ｇ，９０％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５－７．２６（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４－Ｈ ｏｒ ５－Ｈ），５．４２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４－Ｈ ｏｒ ５－Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），４，６２（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．８０（ｄｄｑ，Ｊ＝６．４，６．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ，７－Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，１－Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ，６－Ｈ）， ２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ，６－Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ，３－Ｈ），１．８７（ｔｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ，２－Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，８－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３８．０（ＢＯＭ），１３０．６（Ｃ４），１２８．４（ＢＯＭ），１２７．９（ＢＯＭ），１２７．８（Ｃ５），１２７．６（ＢＯＭ），９２．９（ＢＯＭ），７２．９（ＢＯＭ），７９．３（Ｃ７），４０．０（Ｃ６），３３．２（Ｃ３），３２．９（Ｃ２），２０．０（Ｃ８），６．４（Ｃ１）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２３ＩＯ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：３９７．０６３５、測定値：３９７．０６４６
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０３１，２９６２，２９３１，２８９２ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋５．２５（ｃ１．２７，ＣＨＣｌ３）
化合物（５）（１．３１ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液にイミダゾール（４４０ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）（１．６９ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．３９ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を順次加え室温で１時間攪拌した。反応系を０℃に冷却して飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）によって精製し、化合物（６）（１．６７ｇ，９０％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５－７．２６（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４－Ｈ ｏｒ ５－Ｈ），５．４２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４－Ｈ ｏｒ ５－Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），４，６２（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．８０（ｄｄｑ，Ｊ＝６．４，６．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ，７－Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，１－Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ，６－Ｈ）， ２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ，６－Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ，３－Ｈ），１．８７（ｔｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ，２－Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，８－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３８．０（ＢＯＭ），１３０．６（Ｃ４），１２８．４（ＢＯＭ），１２７．９（ＢＯＭ），１２７．８（Ｃ５），１２７．６（ＢＯＭ），９２．９（ＢＯＭ），７２．９（ＢＯＭ），７９．３（Ｃ７），４０．０（Ｃ６），３３．２（Ｃ３），３２．９（Ｃ２），２０．０（Ｃ８），６．４（Ｃ１）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２３ＩＯ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：３９７．０６３５、測定値：３９７．０６４６
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０３１，２９６２，２９３１，２８９２ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋５．２５（ｃ１．２７，ＣＨＣｌ３）
製造例７
化合物（７）
化合物（６）（２．８９ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液にＰＰｈ３（４．１７ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去した後にその混合物を少量の塩化メチレンとヘキサンの混合溶媒で１０回以上洗浄し、得られた粗生成物の精製は行わず１Ｈ－ＮＭＲで純度を確認し次の反応に用いた。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｍ，９Ｈ，Ａｒ），７．７７（ｍ，６Ｈ，Ａｒ），７．３５－７．２６（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５１（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４－Ｈ ｏｒ ５－Ｈ），５．３８（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４－Ｈ ｏｒ ５－Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．５４（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．７５（ｄｄｑ，Ｊ＝６．８，６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ，７－Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ，１－Ｈ）， ３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ，１－Ｈ），２．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ，３－Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ，６－Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ，６－Ｈ），１．７１（ｄｔｔ，Ｊ＝１５．２，７．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ，２－Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，８－Ｈ）
化合物（６）（２．８９ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液にＰＰｈ３（４．１７ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去した後にその混合物を少量の塩化メチレンとヘキサンの混合溶媒で１０回以上洗浄し、得られた粗生成物の精製は行わず１Ｈ－ＮＭＲで純度を確認し次の反応に用いた。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｍ，９Ｈ，Ａｒ），７．７７（ｍ，６Ｈ，Ａｒ），７．３５－７．２６（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５１（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４－Ｈ ｏｒ ５－Ｈ），５．３８（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４－Ｈ ｏｒ ５－Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．５４（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．７５（ｄｄｑ，Ｊ＝６．８，６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ，７－Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ，１－Ｈ）， ３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ，１－Ｈ），２．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ，３－Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ，６－Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ，６－Ｈ），１．７１（ｄｔｔ，Ｊ＝１５．２，７．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ，２－Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，８－Ｈ）
製造例８
化合物（８）
ＬｉＡｌＨ４（１．７３ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、テトラデカン二酸ジメチル（４．３５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。０℃のまま２時間撹拌し、メタノール、１Ｎ ＨＣｌを用いて反応を停止した。有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、化合物（８）（３．２２ｇ，９２％）を得た。
Ｒｆ＝０．３（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ＣＨ３ＯＨ＝６／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６５，１．５８，１．３３
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６３．１，３２．８，２９．６，２９．６，２９．５，２９．４，２５．７
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４０９，３３４７，２９２３，２８５４ｃｍ－１
ＬｉＡｌＨ４（１．７３ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、テトラデカン二酸ジメチル（４．３５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。０℃のまま２時間撹拌し、メタノール、１Ｎ ＨＣｌを用いて反応を停止した。有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、化合物（８）（３．２２ｇ，９２％）を得た。
Ｒｆ＝０．３（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ＣＨ３ＯＨ＝６／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６５，１．５８，１．３３
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６３．１，３２．８，２９．６，２９．６，２９．５，２９．４，２５．７
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４０９，３３４７，２９２３，２８５４ｃｍ－１
製造例９
化合物（９）
化合物（８）（９２２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にイミダゾール（３５４ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却し、ＴＢＳＣｌ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン）（７８４ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃に昇温し５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止した。有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出し、有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）によって精製し、化合物（９）（７４３ｍｇ，５６％）を得た。
Ｒｆ＝０．２（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６０，２．２８，１．６５－１．２３，０．８９，０．０６３
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６３．４，６３．１，３２．９，３２．８，２９．６，２９．６，２９．６，２９．４，２９．４，２６．０，２５．８，２５．７，２５．６，－５．２５
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ４４Ｏ２ＳｉＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：３６７．３００３、測定値：３６７．３００１
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９４，２９２７，２８６５ｃｍ－１
化合物（８）（９２２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にイミダゾール（３５４ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却し、ＴＢＳＣｌ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン）（７８４ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃に昇温し５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止した。有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出し、有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）によって精製し、化合物（９）（７４３ｍｇ，５６％）を得た。
Ｒｆ＝０．２（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６０，２．２８，１．６５－１．２３，０．８９，０．０６３
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６３．４，６３．１，３２．９，３２．８，２９．６，２９．６，２９．６，２９．４，２９．４，２６．０，２５．８，２５．７，２５．６，－５．２５
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ４４Ｏ２ＳｉＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：３６７．３００３、測定値：３６７．３００１
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９４，２９２７，２８６５ｃｍ－１
製造例１０
化合物（１０）
化合物（９）（３４４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８．０ｍＬ）とＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（２．０ｍＬ）の混合溶液にＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）（１．１ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却し、ＳＯ３・Ｐｙ錯体（三酸化硫黄ピリジン錯体）（６３７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温し２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止した。有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって精製し、化合物（１０）（３０２ｍｇ，８８％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７７，３．６０，２．４０，１．６７－１．４６，１．２６，０．８９，０．０４５
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０２．９，６３．３，４３．９，３２．９，２９．６，２９．６，２９．６，２９．４，２９．４，２９．３，２９．２，２６．０，２５．８，２２．１，１８．４，－５．２６
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ４２Ｏ２ＳｉＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：３６５．２８４６、測定値：３６５．２８３９
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２７，２８５８，１７２４ｃｍ－１
化合物（９）（３４４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８．０ｍＬ）とＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（２．０ｍＬ）の混合溶液にＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）（１．１ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却し、ＳＯ３・Ｐｙ錯体（三酸化硫黄ピリジン錯体）（６３７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温し２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止した。有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって精製し、化合物（１０）（３０２ｍｇ，８８％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７７，３．６０，２．４０，１．６７－１．４６，１．２６，０．８９，０．０４５
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０２．９，６３．３，４３．９，３２．９，２９．６，２９．６，２９．６，２９．４，２９．４，２９．３，２９．２，２６．０，２５．８，２２．１，１８．４，－５．２６
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ４２Ｏ２ＳｉＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：３６５．２８４６、測定値：３６５．２８３９
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２７，２８５８，１７２４ｃｍ－１
実施例１
化合物（１１）
化合物（７）（４６ｍｇ，０．０７２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、臭化リチウム（６９ｍｇ，０．０７９５ｍｍｏｌ）、ＰｈＬｉ（フェニルリチウム）（１．６Ｍ ｉｎ Ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ，０．０５ｍＬ，０．０７２３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。これを－７８℃に冷却した化合物（１０）（２５ｍｇ，０．０７２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．４ｍＬ）溶液にキャニュレーターを用いてゆっくりと滴下した。滴下終了後、ＰｈＬｉ（１．６Ｍ ｉｎ Ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ，０．０５ｍＬ，０．０７２３ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃を維持したまま２．５時間撹拌した。ＨＣｌ・Ｅｔ２Ｏ（塩化水素・ジエチルエーテル）（１．０Ｍ ｉｎ Ｅｔ２Ｏ，０．０８ｍＬ，０．０７９５ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）（１．０Ｍ ｉｎ Ｅｔ２Ｏ，０．０９ｍＬ，０．０８６８ｍｍｏｌ）を順次加え－７８℃で２時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗成生物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）によって精製し、化合物（１１）（２８ｍｇ，７６％）を得た。
Ｒｆ＝０．５３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５－７．２８（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５０－５．３４（ｍ，４Ｈ，１４－Ｈ，１５－Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．６２（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．７９（ｓｘ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，２１－Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ，１－Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０－Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０－Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ，１３－Ｈ，１６－Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ，１７－Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ，２－Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，２ＯＨ，３－Ｈ～１２－Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ，２２－Ｈ），０．８９３（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），０．０４６（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３８．０（ＢＯＭ），１３２．７（Ｃ１９），１３０．８（Ｃ１４），１２９．５（Ｃ１５），１２８．４（ＢＯＭ），１２７．８（Ｃ１８），１２７．６（ＢＯＭ），１２６．２（ＢＯＭ），９２．８（ＢＯＭ）， ７３．０（Ｃ２１），６９．３（ＢＯＭ），６３．４（Ｃ１），４０．１（Ｃ２０），３２．９（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．８（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．６，３２．６，２９．７，２９．６，２９．６，２９．５，２９．２，２６．０，２５．８（Ｃ２～Ｃ１３），１９．９（Ｃ２２），１８．４（ＴＢＳ），－５．２３（ＴＢＳ）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ６４Ｏ３ＳｉＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５９５．４５１７、測定値：５９５．４４９４
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２３，２８５４ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋４．３９（ｃ１．０４，ＣＨＣｌ３）
化合物（７）（４６ｍｇ，０．０７２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、臭化リチウム（６９ｍｇ，０．０７９５ｍｍｏｌ）、ＰｈＬｉ（フェニルリチウム）（１．６Ｍ ｉｎ Ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ，０．０５ｍＬ，０．０７２３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。これを－７８℃に冷却した化合物（１０）（２５ｍｇ，０．０７２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．４ｍＬ）溶液にキャニュレーターを用いてゆっくりと滴下した。滴下終了後、ＰｈＬｉ（１．６Ｍ ｉｎ Ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ，０．０５ｍＬ，０．０７２３ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃を維持したまま２．５時間撹拌した。ＨＣｌ・Ｅｔ２Ｏ（塩化水素・ジエチルエーテル）（１．０Ｍ ｉｎ Ｅｔ２Ｏ，０．０８ｍＬ，０．０７９５ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）（１．０Ｍ ｉｎ Ｅｔ２Ｏ，０．０９ｍＬ，０．０８６８ｍｍｏｌ）を順次加え－７８℃で２時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗成生物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）によって精製し、化合物（１１）（２８ｍｇ，７６％）を得た。
Ｒｆ＝０．５３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５－７．２８（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５０－５．３４（ｍ，４Ｈ，１４－Ｈ，１５－Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．６２（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．７９（ｓｘ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，２１－Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ，１－Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０－Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０－Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ，１３－Ｈ，１６－Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ，１７－Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ，２－Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，２ＯＨ，３－Ｈ～１２－Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ，２２－Ｈ），０．８９３（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），０．０４６（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３８．０（ＢＯＭ），１３２．７（Ｃ１９），１３０．８（Ｃ１４），１２９．５（Ｃ１５），１２８．４（ＢＯＭ），１２７．８（Ｃ１８），１２７．６（ＢＯＭ），１２６．２（ＢＯＭ），９２．８（ＢＯＭ）， ７３．０（Ｃ２１），６９．３（ＢＯＭ），６３．４（Ｃ１），４０．１（Ｃ２０），３２．９（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．８（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．６，３２．６，２９．７，２９．６，２９．６，２９．５，２９．２，２６．０，２５．８（Ｃ２～Ｃ１３），１９．９（Ｃ２２），１８．４（ＴＢＳ），－５．２３（ＴＢＳ）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ６４Ｏ３ＳｉＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５９５．４５１７、測定値：５９５．４４９４
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２３，２８５４ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋４．３９（ｃ１．０４，ＣＨＣｌ３）
実施例２
化合物（１２）
化合物（１１）（８６０ｍｇ，１．５０ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）（１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）によって精製し、化合物（１２）（５７７ｍｇ，８４％）を得た。
Ｒｆ＝０．４３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６－７．２７（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５１－５．３３（ｍ，４Ｈ，１４－Ｈ，１５－Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．６１（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．７９（ｓｘ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，２１－Ｈ），３．６４，３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ，１－Ｈ），２．４０，２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０－Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０－Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ，１３－Ｈ，１６－Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ，１７－Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ，２－Ｈ），１．３９，１．２５，１．１７
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３８．０（ＢＯＭ），１３２．７（Ｃ１９），１３０．８（Ｃ１４），１２９．５（Ｃ１５），１２８．４（ＢＯＭ），１２７．９（Ｃ１８），１２７．６（ＢＯＭ），１２６．２（ＢＯＭ），９２．８（ＢＯＭ），７３．０（Ｃ２１），６９．３（ＢＯＭ），６３．１（Ｃ１），５３．９（Ｃ２），４０．１（Ｃ２０），３２．８（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．６（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），２９．６，２９．６，２９．５，２９．４，２９．２，２９．１，２５．７，２０．８，１９．９（Ｃ３－Ｃ１３），１４．１（Ｃ２２）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ５０Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：４８１．３６５２、測定値：４８１．３６５９
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０２，２９２３，２８５４ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋４．２９（ｃ１．０５，ＣＨＣｌ３）
化合物（１１）（８６０ｍｇ，１．５０ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）（１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）によって精製し、化合物（１２）（５７７ｍｇ，８４％）を得た。
Ｒｆ＝０．４３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６－７．２７（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５１－５．３３（ｍ，４Ｈ，１４－Ｈ，１５－Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．６１（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．７９（ｓｘ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，２１－Ｈ），３．６４，３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ，１－Ｈ），２．４０，２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０－Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０－Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ，１３－Ｈ，１６－Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ，１７－Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ，２－Ｈ），１．３９，１．２５，１．１７
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３８．０（ＢＯＭ），１３２．７（Ｃ１９），１３０．８（Ｃ１４），１２９．５（Ｃ１５），１２８．４（ＢＯＭ），１２７．９（Ｃ１８），１２７．６（ＢＯＭ），１２６．２（ＢＯＭ），９２．８（ＢＯＭ），７３．０（Ｃ２１），６９．３（ＢＯＭ），６３．１（Ｃ１），５３．９（Ｃ２），４０．１（Ｃ２０），３２．８（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．６（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），２９．６，２９．６，２９．５，２９．４，２９．２，２９．１，２５．７，２０．８，１９．９（Ｃ３－Ｃ１３），１４．１（Ｃ２２）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ５０Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：４８１．３６５２、測定値：４８１．３６５９
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０２，２９２３，２８５４ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋４．２９（ｃ１．０５，ＣＨＣｌ３）
実施例３
化合物（１３）
化合物（１２）（８５０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５．２ｍＬ）溶液とＤＭＳＯ（３．８ｍＬ）の混合溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）とＳＯ３・Ｐｙ錯体（１．２ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加えた後に室温に昇温し２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３０／１）によって精製し、化合物（１３）（６９８ｍｇ，８２％）を得た。
Ｒｆ＝０．６３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６５（ｓ，１Ｈ，１－Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．４３－５．３０（ｍ，４Ｈ，１４－Ｈ，１５－Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．７１（ｓｘ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，２１－Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ，２－Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０－Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０－Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ，１３－Ｈ，１６－Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ，１７－Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ，３－Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，２０Ｈ，４－Ｈ～１２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ，２２－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０２．５（Ｃ１），１３７．９（ＢＯＭ），１３２．５（Ｃ１９），１３０．７（Ｃ１４），１２９．４（Ｃ１５），１２８．２（ＢＯＭ），１２７．７（Ｃ１８），１２７．４（ＢＯＭ），１２６．２（ＢＯＭ），９２．６（ＢＯＭ），７２．８（Ｃ２１），６９．１（ＢＯＭ），４３．７（Ｃ２），３９．９（Ｃ２０），３２．７（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．５（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．４，２９．５，２９．４，２９．４，２９．３，２９．２，２９．０，２１．９（Ｃ３－Ｃ１３），１９．８（Ｃ２２）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ４８Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：４７９．３４９６、測定値：４７９．３５１４
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２４，２８５４，１７２７ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋４．７８（ｃ１．０２，ＣＨＣｌ３）
化合物（１２）（８５０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５．２ｍＬ）溶液とＤＭＳＯ（３．８ｍＬ）の混合溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）とＳＯ３・Ｐｙ錯体（１．２ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加えた後に室温に昇温し２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３０／１）によって精製し、化合物（１３）（６９８ｍｇ，８２％）を得た。
Ｒｆ＝０．６３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６５（ｓ，１Ｈ，１－Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．４３－５．３０（ｍ，４Ｈ，１４－Ｈ，１５－Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．７１（ｓｘ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，２１－Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ，２－Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０－Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０－Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ，１３－Ｈ，１６－Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ，１７－Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ，３－Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，２０Ｈ，４－Ｈ～１２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ，２２－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０２．５（Ｃ１），１３７．９（ＢＯＭ），１３２．５（Ｃ１９），１３０．７（Ｃ１４），１２９．４（Ｃ１５），１２８．２（ＢＯＭ），１２７．７（Ｃ１８），１２７．４（ＢＯＭ），１２６．２（ＢＯＭ），９２．６（ＢＯＭ），７２．８（Ｃ２１），６９．１（ＢＯＭ），４３．７（Ｃ２），３９．９（Ｃ２０），３２．７（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．５（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．４，２９．５，２９．４，２９．４，２９．３，２９．２，２９．０，２１．９（Ｃ３－Ｃ１３），１９．８（Ｃ２２）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ４８Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：４７９．３４９６、測定値：４７９．３５１４
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２４，２８５４，１７２７ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋４．７８（ｃ１．０２，ＣＨＣｌ３）
実施例４
化合物（１４）
Ｓｎ（ＯＴｆ）２（スズトリフラート）（９５３ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を１１０℃で６時間減圧乾燥を行った後、塩化メチレン（２１ｍL）を加え、（Ｓ）－１－メチル－２－（１－ナフチルアミノメチル）ピロリジン（５９８ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍL）溶液およびｎＢｕ３ＳｎＦ（トリブチルスズフルオリド）（７０８ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌを素早く加えた。反応系を－７８℃に冷却した後、ケテンシリルアセタール（４０４ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液および化合物（１３）（６９８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を加え、－７８℃を維持したまま１２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、混合物をセライトを通して濾過し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１によって精製し、化合物（１４）（５３８ｍｇ，６３％，ジアステレオマー比＝９５／５）を得た。なお、上記ジアステレオマー比は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、展開溶媒：ｈｅｘａｎｅ／２－ｐｒｏｐａｎｏｌ＝５０／１（Ｖ／Ｖ）、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ）により決定した。
Ｒｆ＝０．３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６－７．２７，５．５１－５．３４，４．８０，４．６１，４．０５，３．８０，２．９０，２．７４，２．６５，２．２８，２．１７，２．０９－２．０２，１．９５，１．５５－１．２５，１．１７
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９９．７，１３８．０，１３２．７，１３０．８，１２９．４，１２８．４，１２７．８，１２７．６，１２６．２，９２．８，７３．０，６９．２，６８．７，５０．６，４０．０，３６．５，３２．８，３２．６，３２．５，２９．６，２９．６，２９．５，２９．５，２９．５，２５．４，２３．３，１９．９，１４．６
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ５６Ｏ４ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５８３．３７９２、測定値：５８３．３７７８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２４，２８５４，１７２７ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０－４．８９（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ３）
Ｓｎ（ＯＴｆ）２（スズトリフラート）（９５３ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を１１０℃で６時間減圧乾燥を行った後、塩化メチレン（２１ｍL）を加え、（Ｓ）－１－メチル－２－（１－ナフチルアミノメチル）ピロリジン（５９８ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍL）溶液およびｎＢｕ３ＳｎＦ（トリブチルスズフルオリド）（７０８ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌを素早く加えた。反応系を－７８℃に冷却した後、ケテンシリルアセタール（４０４ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液および化合物（１３）（６９８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を加え、－７８℃を維持したまま１２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、混合物をセライトを通して濾過し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１によって精製し、化合物（１４）（５３８ｍｇ，６３％，ジアステレオマー比＝９５／５）を得た。なお、上記ジアステレオマー比は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、展開溶媒：ｈｅｘａｎｅ／２－ｐｒｏｐａｎｏｌ＝５０／１（Ｖ／Ｖ）、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ）により決定した。
Ｒｆ＝０．３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６－７．２７，５．５１－５．３４，４．８０，４．６１，４．０５，３．８０，２．９０，２．７４，２．６５，２．２８，２．１７，２．０９－２．０２，１．９５，１．５５－１．２５，１．１７
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９９．７，１３８．０，１３２．７，１３０．８，１２９．４，１２８．４，１２７．８，１２７．６，１２６．２，９２．８，７３．０，６９．２，６８．７，５０．６，４０．０，３６．５，３２．８，３２．６，３２．５，２９．６，２９．６，２９．５，２９．５，２９．５，２５．４，２３．３，１９．９，１４．６
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ５６Ｏ４ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５８３．３７９２、測定値：５８３．３７７８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２４，２８５４，１７２７ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０－４．８９（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ３）
実施例５
化合物（１５）
化合物（１４）（４７０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（８．４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）とＡｇＯＣＯＣＦ３（３７１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を順次加えた後に室温に昇温し３時間撹拌した。反応系に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルでセライト濾過を行い、有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって精製し、化合物（１５）（４１９ｍｇ，９２％）を得た。
Ｒｆ＝０．２３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５－７．２７，５．５２－５．３４，４．８０，４．６１，４．１７，４．００，３．８０，２．９４，２．５１，２．４８，２．２８，２．１５，２．０４，１．９５，１．６３－１．２５，１．１７
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７３．１，１３８．０，１３２．７， １３０．８，１２９．５，１２８．４，１２７．８，１２７．６，１２６．２，９２．８，７３．０，６９．３，６８．０，４１．３，４０．０，３６．５，３２．８，３２．６，３２．６，２９．６，２９．６，２９．５，２９．２，２５．５，１９．９，１４．６
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ５６Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５６７．４０２０、測定値：５６７．４０００
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６４，２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０－５．１６（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）
化合物（１４）（４７０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（８．４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）とＡｇＯＣＯＣＦ３（３７１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を順次加えた後に室温に昇温し３時間撹拌した。反応系に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルでセライト濾過を行い、有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって精製し、化合物（１５）（４１９ｍｇ，９２％）を得た。
Ｒｆ＝０．２３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５－７．２７，５．５２－５．３４，４．８０，４．６１，４．１７，４．００，３．８０，２．９４，２．５１，２．４８，２．２８，２．１５，２．０４，１．９５，１．６３－１．２５，１．１７
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７３．１，１３８．０，１３２．７， １３０．８，１２９．５，１２８．４，１２７．８，１２７．６，１２６．２，９２．８，７３．０，６９．３，６８．０，４１．３，４０．０，３６．５，３２．８，３２．６，３２．６，２９．６，２９．６，２９．５，２９．２，２５．５，１９．９，１４．６
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ５６Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５６７．４０２０、測定値：５６７．４０００
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６４，２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０－５．１６（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）
実施例６
化合物（１６）
（工程１） モレキュラーシーブス４Ａ（１ｍｇ）を減圧下加熱して乾燥させた後、室温まで放冷してから化合物（１５）（１０５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．９ｍＬ）溶液を加えた。０℃に冷却し、４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ－２，２，２－ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｍｉｄａｔｅ（８０μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）とＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（トシル酸一水和物）（１３ｍｇ，７７μｍｏｌ）を加えた後に室温に昇温し１２時間撹拌した。反応系にＥｔ３Ｎを加えて反応を停止し、塩化メチレンでセライト濾過を行った後に減圧濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって粗精製した。
（工程２）粗生成物を０℃に冷却し、ＴＨＦ／１２Ｎ ＨＣｌ（５／１）の混合溶液（３．８ｍＬ）を加えた後に反応系を室温に昇温し１２時間撹拌した。有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）によって精製し、化合物（１６）（７５ｍｇ，７１％）を得た。
Ｒｆ＝０．３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２５－７．２３，６．８６，５．５８－５．３４，４．４６，４．１４，３．８８－３．７６，２．５８，２．４４，２．２３－２．１７，２．１３－２．０４，１．９６，１．６３－１．４９，１．４３－１．２４，１．１８
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．０，１５９．２，１３４．３，１３１．２，１３０．８，１２９．４，１２６．３，１１３．８，７５．９，７１．３，６７．１，６０．５，５６．４，４２．６，４０．１，３４．５，３２．８，３２．７，３２．６，２９．７，２９．７，２９．６，２９．３，２５．３，２２．７，１４．３
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ５６Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５６７．４０２０、測定値：５６７．４０００
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６４，２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０－３．１２（ｃ１．０２，ＣＨＣｌ３）
（工程１） モレキュラーシーブス４Ａ（１ｍｇ）を減圧下加熱して乾燥させた後、室温まで放冷してから化合物（１５）（１０５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．９ｍＬ）溶液を加えた。０℃に冷却し、４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ－２，２，２－ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｍｉｄａｔｅ（８０μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）とＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（トシル酸一水和物）（１３ｍｇ，７７μｍｏｌ）を加えた後に室温に昇温し１２時間撹拌した。反応系にＥｔ３Ｎを加えて反応を停止し、塩化メチレンでセライト濾過を行った後に減圧濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって粗精製した。
（工程２）粗生成物を０℃に冷却し、ＴＨＦ／１２Ｎ ＨＣｌ（５／１）の混合溶液（３．８ｍＬ）を加えた後に反応系を室温に昇温し１２時間撹拌した。有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）によって精製し、化合物（１６）（７５ｍｇ，７１％）を得た。
Ｒｆ＝０．３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２５－７．２３，６．８６，５．５８－５．３４，４．４６，４．１４，３．８８－３．７６，２．５８，２．４４，２．２３－２．１７，２．１３－２．０４，１．９６，１．６３－１．４９，１．４３－１．２４，１．１８
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．０，１５９．２，１３４．３，１３１．２，１３０．８，１２９．４，１２６．３，１１３．８，７５．９，７１．３，６７．１，６０．５，５６．４，４２．６，４０．１，３４．５，３２．８，３２．７，３２．６，２９．７，２９．７，２９．６，２９．３，２５．３，２２．７，１４．３
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ５６Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５６７．４０２０、測定値：５６７．４０００
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６４，２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０－３．１２（ｃ１．０２，ＣＨＣｌ３）
実施例７
化合物（１７）
化合物（１６）（７５ｍｇ，１．１３８ｍｍｏｌ）に４０ｍＭ ＬｉＯＨ溶液 (ｅｔｈａｎｏｌ／Ｈ２Ｏ＝３／１)（３．４ｍＬ）を加え室温で２０時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで５回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ｍｅｔｈａｎｏｌ＝６／１）によって精製し、化合物（１７）（６１ｍｇ，８６％）を得た。
Ｒｆ＝０．５９（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ｍｅｔｈａｎｏｌ＝６／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５－７．２７，５．５２－５．３４，４．７９，４．６１，４．１７，４．００，３．８０，２．９３，２．５１，２．４８，２．４０，２．１３－２．０４，１．９７－１．９４，１．６３－１．２５，１．１７
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７４．０，１５９．４，１３４．３，１３１．１，１２９．８，１２９．６，１２９．４，１２６．１，１１３．９，７５．３，７１．２，６７．１，６０．５，５５．３，４２．５，３９．０，３３．９，３２．７，３２．６，３２．５，２９．７，２９．６，２９．６，２９．５，２９．５，２９．４，２９．１，２５．０，２２．５
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ５２Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５３９．３７０７、測定値：５３９．３７２７
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６４，２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０－１５．２（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ３）
化合物（１６）（７５ｍｇ，１．１３８ｍｍｏｌ）に４０ｍＭ ＬｉＯＨ溶液 (ｅｔｈａｎｏｌ／Ｈ２Ｏ＝３／１)（３．４ｍＬ）を加え室温で２０時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで５回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ｍｅｔｈａｎｏｌ＝６／１）によって精製し、化合物（１７）（６１ｍｇ，８６％）を得た。
Ｒｆ＝０．５９（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ｍｅｔｈａｎｏｌ＝６／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５－７．２７，５．５２－５．３４，４．７９，４．６１，４．１７，４．００，３．８０，２．９３，２．５１，２．４８，２．４０，２．１３－２．０４，１．９７－１．９４，１．６３－１．２５，１．１７
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７４．０，１５９．４，１３４．３，１３１．１，１２９．８，１２９．６，１２９．４，１２６．１，１１３．９，７５．３，７１．２，６７．１，６０．５，５５．３，４２．５，３９．０，３３．９，３２．７，３２．６，３２．５，２９．７，２９．６，２９．６，２９．５，２９．５，２９．４，２９．１，２５．０，２２．５
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ５２Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５３９．３７０７、測定値：５３９．３７２７
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６４，２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０－１５．２（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ３）
実施例８
化合物（１８）
ＭＮＢＡ（１９ｍｇ，５２．８μｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）（３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１６．８ｍＬ）溶液に化合物（１７）（２１ｍｇ，４０．６μｍｏｌ）の塩化メチレン（４．２ｍＬ）溶液をシリンジポンプを使用して１２時間かけて滴下した。滴下終了後、塩化メチレン（１．０ｍＬ）を用いて洗い込みを行い、１時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝６／１）によって精製し、化合物（１８）（１３ｍｇ，６８％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝６／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７－７．２２，６．８７，５．４４－５．３５，４．９１，４．４７，３．８０，２．６５，２．４３，２．２４，２．０４，１．９９，１．３９－１．２７，１．１９
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．９（Ｃ１），１５９．１（ＰＭＢ），１３３．５（Ｃ２０），１３０．８（Ｃ１７），１３０．６（Ｃ１６），１２９．８（ＰＭＢ），１２９．３（ＰＭＢ），１２５．２（Ｃ２１），１１３．７（ＰＭＢ），７５．５（Ｃ３），７０．７（Ｃ２３），７０．６（ＰＭＢ），５５．３（Ｃ２），４０．０（Ｃ２２），３８．９（Ｃ４），３３．９（Ｃ１９），３２．７（Ｃ１８），３２．４（Ｃ１５），３１．８（Ｃ６），２８．８，２８．６，２８．５，２８．４，２８．４，２８．２，２７．５（Ｃ７－１４），２４．４（Ｃ５），１９．４（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ５０Ｏ４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５２１．３６０１、測定値：５２１．３６００
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋５．１３（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ３）
ＭＮＢＡ（１９ｍｇ，５２．８μｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）（３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１６．８ｍＬ）溶液に化合物（１７）（２１ｍｇ，４０．６μｍｏｌ）の塩化メチレン（４．２ｍＬ）溶液をシリンジポンプを使用して１２時間かけて滴下した。滴下終了後、塩化メチレン（１．０ｍＬ）を用いて洗い込みを行い、１時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝６／１）によって精製し、化合物（１８）（１３ｍｇ，６８％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝６／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７－７．２２，６．８７，５．４４－５．３５，４．９１，４．４７，３．８０，２．６５，２．４３，２．２４，２．０４，１．９９，１．３９－１．２７，１．１９
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．９（Ｃ１），１５９．１（ＰＭＢ），１３３．５（Ｃ２０），１３０．８（Ｃ１７），１３０．６（Ｃ１６），１２９．８（ＰＭＢ），１２９．３（ＰＭＢ），１２５．２（Ｃ２１），１１３．７（ＰＭＢ），７５．５（Ｃ３），７０．７（Ｃ２３），７０．６（ＰＭＢ），５５．３（Ｃ２），４０．０（Ｃ２２），３８．９（Ｃ４），３３．９（Ｃ１９），３２．７（Ｃ１８），３２．４（Ｃ１５），３１．８（Ｃ６），２８．８，２８．６，２８．５，２８．４，２８．４，２８．２，２７．５（Ｃ７－１４），２４．４（Ｃ５），１９．４（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ５０Ｏ４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５２１．３６０１、測定値：５２１．３６００
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋５．１３（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ３）
実施例９
化合物（１９）
化合物（１８）（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．８ｍＬ）およびリン酸緩衝溶液（０．１８ｍＬ）の混合溶液を０℃に冷却し、ＤＤＱ（２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた後に室温に昇温し、２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで５回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ＝２／１）によって精製し、化合物（１９）（３１ｍｇ，８２％）を得た。
Ｒｆ＝０．１６（ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ＝２／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５２－５．３４，５．００，３．９４，２．５４－２．３９，２．３１－２．１７，２．０５，２．００，１．３４－１．２７，１．２５，１．２４
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．２（Ｃ１），１３３．７（Ｃ２０），１３０．７（Ｃ１７），１２９．８（Ｃ１６），１２４．９（Ｃ２１），７０．８（Ｃ２３），６８．２（Ｃ３），５５．３（Ｃ２），４１．４（Ｃ２２），３８．９（Ｃ４），３６．１（Ｃ１９），３２．９（Ｃ１８），３２．５（Ｃ１５），３１．９（Ｃ６），２８．６，２８．４，２８．２，２８．２，２８．１，２８．１，２７．９（Ｃ７－１４），２４．７（Ｃ５），１９．６（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ４２Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：４０１．３０２６、測定値：４０１．３００８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１０，２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋１４．２（ｃ１．０３，ＣＨＣｌ３）
化合物（１８）（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．８ｍＬ）およびリン酸緩衝溶液（０．１８ｍＬ）の混合溶液を０℃に冷却し、ＤＤＱ（２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた後に室温に昇温し、２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで５回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ＝２／１）によって精製し、化合物（１９）（３１ｍｇ，８２％）を得た。
Ｒｆ＝０．１６（ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ＝２／１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５２－５．３４，５．００，３．９４，２．５４－２．３９，２．３１－２．１７，２．０５，２．００，１．３４－１．２７，１．２５，１．２４
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．２（Ｃ１），１３３．７（Ｃ２０），１３０．７（Ｃ１７），１２９．８（Ｃ１６），１２４．９（Ｃ２１），７０．８（Ｃ２３），６８．２（Ｃ３），５５．３（Ｃ２），４１．４（Ｃ２２），３８．９（Ｃ４），３６．１（Ｃ１９），３２．９（Ｃ１８），３２．５（Ｃ１５），３１．９（Ｃ６），２８．６，２８．４，２８．２，２８．２，２８．１，２８．１，２７．９（Ｃ７－１４），２４．７（Ｃ５），１９．６（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ４２Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：４０１．３０２６、測定値：４０１．３００８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１０，２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０＋１４．２（ｃ１．０３，ＣＨＣｌ３）
実施例１０
化合物（Ａ）
（工程１）化合物（１９）（１５ｍｇ，３９．６μｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（９．４μＬ，６７．３μｍｏｌ）と２－クロロ－２－オキソ－１，３，２－ジオキサホスホラン（４．７μＬ，５１．５μｍｏｌ）を順次加え、室温に昇温し３時間撹拌した。反応によって生じたアミン塩を無水トルエンで洗浄しながら吸引濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は水やアルコールに不安定であるため、精製は行わずに次の反応に用いた。
（工程２）オートクレーヴを反応容器とし、粗生成物のアセトニトリル（０．８ｍＬ）溶液を－１５℃に冷却し、液体のトリエチルアミンを過剰量加えた。反応系を密閉し、７０℃に加熱し３８時間撹拌した。反応系を室温に戻し、反応混合物をメタノールを溶媒として取り出した。アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ｍｅｔｈａｎｏｌ＝６／１）によって精製し、化合物（Ａ）（９．７ｍｇ，４５％）を得た。
Ｒｆ＝０．２７（ｍｅｔｈａｎｏｌ）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５２－５．３３（４Ｈ，ｍ，１６，１７－Ｈ，２０，２１－Ｈ），４．５４（１Ｈ，ｍ，３－Ｈ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ ｓ，２５－Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ，２６－Ｈ），３．２２（９Ｈ，ｓ，２７－Ｈ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，２－Ｈ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．０，２－Ｈ），２．３１－２．１９（２Ｈ，ｍ，２２－Ｈ），２．０７（４Ｈ，ｂｒ ｓ，１８，１９－Ｈ），２．００（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１５－Ｈ），１．６５（２Ｈ，ｍ，４－Ｈ），１．３０（１８Ｈ，ｂｒ ｓ，５－１３Ｈ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２４－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．８（Ｃ１），１３４．７（Ｃ－２０），１３１．８（Ｃ１６），１２６．５（Ｃ２１），７４．１（Ｃ３），７２．３（Ｃ２３），６７．５（Ｃ２６），６０．４（Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４１．９（Ｃ２），４０．０（Ｃ２２），３６．１（Ｃ４），３３．９（Ｃ１９），３３．６（Ｃ１８），３２．７（Ｃ１５），３０．１（Ｃ６），２９．５（Ｃ１４），２９．２，２９．４，２９．６，２９．７，２９．７，２９．８（Ｃ７－１２），２８．５（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．７（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ５４ＮＯ６ＰＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５６６．３５８６、測定値：５６６．３５９２
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３２，２９５４，２５３７，２０９０，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０－１０．９（ｃ０．７０７，ｍｅｔｈａｎｏｌ）
（工程１）化合物（１９）（１５ｍｇ，３９．６μｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（９．４μＬ，６７．３μｍｏｌ）と２－クロロ－２－オキソ－１，３，２－ジオキサホスホラン（４．７μＬ，５１．５μｍｏｌ）を順次加え、室温に昇温し３時間撹拌した。反応によって生じたアミン塩を無水トルエンで洗浄しながら吸引濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は水やアルコールに不安定であるため、精製は行わずに次の反応に用いた。
（工程２）オートクレーヴを反応容器とし、粗生成物のアセトニトリル（０．８ｍＬ）溶液を－１５℃に冷却し、液体のトリエチルアミンを過剰量加えた。反応系を密閉し、７０℃に加熱し３８時間撹拌した。反応系を室温に戻し、反応混合物をメタノールを溶媒として取り出した。アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ｍｅｔｈａｎｏｌ＝６／１）によって精製し、化合物（Ａ）（９．７ｍｇ，４５％）を得た。
Ｒｆ＝０．２７（ｍｅｔｈａｎｏｌ）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５２－５．３３（４Ｈ，ｍ，１６，１７－Ｈ，２０，２１－Ｈ），４．５４（１Ｈ，ｍ，３－Ｈ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ ｓ，２５－Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ，２６－Ｈ），３．２２（９Ｈ，ｓ，２７－Ｈ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，２－Ｈ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．０，２－Ｈ），２．３１－２．１９（２Ｈ，ｍ，２２－Ｈ），２．０７（４Ｈ，ｂｒ ｓ，１８，１９－Ｈ），２．００（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１５－Ｈ），１．６５（２Ｈ，ｍ，４－Ｈ），１．３０（１８Ｈ，ｂｒ ｓ，５－１３Ｈ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２４－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．８（Ｃ１），１３４．７（Ｃ－２０），１３１．８（Ｃ１６），１２６．５（Ｃ２１），７４．１（Ｃ３），７２．３（Ｃ２３），６７．５（Ｃ２６），６０．４（Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４１．９（Ｃ２），４０．０（Ｃ２２），３６．１（Ｃ４），３３．９（Ｃ１９），３３．６（Ｃ１８），３２．７（Ｃ１５），３０．１（Ｃ６），２９．５（Ｃ１４），２９．２，２９．４，２９．６，２９．７，２９．７，２９．８（Ｃ７－１２），２８．５（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．７（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ５４ＮＯ６ＰＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 理論値：５６６．３５８６、測定値：５６６．３５９２
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３２，２９５４，２５３７，２０９０，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２０－１０．９（ｃ０．７０７，ｍｅｔｈａｎｏｌ）
実施例１１
上記化合物（Ａ）と同様の方法により、化合物（Ｄ）～化合物（Ｈ）を製造した。
化合物（Ｄ）～化合物（Ｈ）の同定データを以下に示す。
化合物（Ｄ）
（３Ｓ，１６Ｅ，２０Ｅ，２３Ｓ）－（＋）－Ｅｕｓｈｅａｒｉｌｉｄｅ （Ｄ）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５２－５．３６（ｍ，４Ｈ，１６－Ｈ，１７－Ｈ，２０－Ｈ，２１－Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ，２３－Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ，３－Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ，２５－Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ，２６－Ｈ），３．２２（ｓ，９Ｈ，２７－Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，２Ｈ，２２－Ｈ），２．０７（ｂｒ ｓ，４Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ，１５－Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ，４－Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，２０Ｈ，５－Ｈ ｔｏ １４－Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７１．７（Ｃ１），１３４．７（Ｃ２０），１３１．８（Ｃ１６），１３１．２（Ｃ１７），１２６．５（Ｃ２１），７４．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ３），７２．３（Ｃ２３），６７．５（Ｃ２６），６０．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７（ＮＭｅ３）），４１．９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ２），４０．０（Ｃ２２），３６．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ４），３３．９（Ｃ１９），３３．６（Ｃ１８），３２．７（Ｃ１５），３０．１（Ｃ６），２９．５（Ｃ１４），２９．８，２９．７，２９．７，２９．６，２９．４，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．５（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．７（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５４ＮＯ６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５６６．３５８６，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５９２
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３２，２９５４，２５３７，２０９０，１７２８ ｃｍ－１
［α］Ｄ ２５ ＋１１．３（ｃ０．８５，ＣＨ３ＯＨ）
化合物（Ｅ）
（３Ｓ，１６Ｅ，２０Ｅ，２３Ｒ）－（＋）－Ｅｕｓｈｅａｒｉｌｉｄｅ （Ｅ）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５１－５．３６（ｍ，４Ｈ，１６－Ｈ，１７－Ｈ，２０－Ｈ，２１－Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ，２３－Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ，３－Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ，２５－Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ，２６－Ｈ），３．２１（ｓ，９Ｈ，２７－Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１５．２Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．３Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ，２２－Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，４Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ，１５－Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，４－Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，２０Ｈ，５－Ｈ ｔｏ １４－Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ，２４－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７２．０（Ｃ１），１３４．６（Ｃ２０），１３１．８（Ｃ１６），１３１．２（Ｃ１７），１２６．６（Ｃ２１），７４．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ３），７２．０（Ｃ２３），６７．５（Ｃ２６），６０．３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４１．５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｃ２），４０．１（Ｃ２２），３６．１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ４），３４．０（Ｃ１９），３３．７（Ｃ１８），３２．７（Ｃ１５），３０．１（Ｃ６），２９．５（Ｃ１４），２９．８，２９．８，２９．７，２９．６，２９．３，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．４（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．８（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５４ＮＯ６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５６６．３５８１，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５５８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１０，２９２４，２８５４，１７２０ｃｍ－１
［α］Ｄ ２７ ＋９．４２（ｃ０．７１，ＣＨ３ＯＨ）
化合物（Ｆ）
（３Ｒ，１６Ｅ，２０Ｅ，２３Ｓ）－（－）－Ｅｕｓｈｅａｒｉｌｉｄｅ （Ｆ）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５１－５．３６（ｍ，４Ｈ，１６－Ｈ，１７－Ｈ，２０－Ｈ，２１－Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ，２３－Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ，３－Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，２Ｈ，２５－Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ，２６－Ｈ），３．２２（ｓ，９Ｈ，２７－Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１５．５Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ，２２－Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，４Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，１５－Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ，４－Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，２０Ｈ，５－Ｈ ｔｏ １４－Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７２．０（Ｃ１），１３４．６（Ｃ２０），１３１．８（Ｃ１６），１３１．２（Ｃ１７），１２６．６（Ｃ２１），７４．１（Ｃ３），７２．０（Ｃ２３），６７．６（Ｃ２６），６０．３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４１．５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ２），４０．１（Ｃ２２），３６．２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ４），３４．０（Ｃ１９），３３．７（Ｃ１８），３２．７（Ｃ１５），３０．１（Ｃ６），２９．５（Ｃ１４），２９．８，２９．８，２９．７，２９．６，２９．３，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．４（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．８（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５４ＮＯ６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５６６．３５８１，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５８８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３３，２９２４，２８５４，１７２０ｃｍ－１
［α］Ｄ ２６ －１１．１７（ｃ０．７３，ＣＨ３ＯＨ）
化合物（Ｇ）
（３Ｓ，１６Ｚ，２０Ｅ，２３Ｓ）－（＋）－Ｅｕｓｈｅａｒｉｌｉｄｅ （Ｇ）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５４－５．３５（ｍ，４Ｈ，１６－Ｈ，１７－Ｈ，２０－Ｈ，２１－Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ，２３－Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ，３－Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，２Ｈ，２５－Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ，２６－Ｈ），３．２１（ｓ，９Ｈ，２７－Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，２Ｈ，２２－Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，６Ｈ，１５－Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ，４－Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，２０Ｈ，５－Ｈ ｔｏ １４－Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７１．８（Ｃ１），１３４．８（Ｃ２０），１３１．３（Ｃ１６），１３０．３（Ｃ１７），１２６．４（Ｃ２１），７４．１（Ｃ３），７２．２（Ｃ２３），６７．５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ２６），６０．３（Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４２．０（Ｃ２），４０．１（Ｃ２２），３６．０（Ｃ４），３３．８（Ｃ１９），２９．８（Ｃ１８），２９．８（Ｃ１５），３０．０（Ｃ６），２７．５（Ｃ１４），２９．９，２９．８，２９．７，２９．７，２９．４，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．４（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．７（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５４ＮＯ６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５６６．３５８１，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５９０
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３３，２９２４，２８６２，１７２０ｃｍ－１
［α］Ｄ ２９ ＋５．９１（ｃ０．８０，ＣＨ３ＯＨ）
化合物（Ｈ）
（３Ｒ，１６Ｚ，２０Ｅ，２３Ｓ）－（－）－Ｅｕｓｈｅａｒｉｌｉｄｅ （Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５４－５．３２（ｍ，４Ｈ，１６－Ｈ，１７－Ｈ，２０－Ｈ，２１－Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ，２３－Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ，３－Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，２Ｈ，２５－Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ，２６－Ｈ），３．２２（ｓ，９Ｈ，２７－Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１４．９Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ，２２－Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，６Ｈ，１５－Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ，４－Ｈ），１．４３－１．３１（ｍ，２０Ｈ，５－Ｈ ｔｏ １３－Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７２．０（Ｃ１），１３４．７（Ｃ２０），１３１．３（Ｃ１６），１３０．２（Ｃ１７），１２６．５（Ｃ２１），７４．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ３），７２．１（Ｃ２３），６７．６（Ｃ２６），６０．３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４１．６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｃ２），４０．２（Ｃ２２），３６．１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ４），３３．９（Ｃ１９），２９．８（Ｃ１８），２９．７（Ｃ１５），３０．０（Ｃ６），２７．５（Ｃ１４），２９．９，２９．７，２９．７，２９．６，２９．４，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．４（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．８（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５４ＮＯ６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５６６．３５８１，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５６０
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４８，２９２４，２８６２，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２７ －１０．５３（ｃ０．８１，ＣＨ３ＯＨ）
上記化合物（Ａ）と同様の方法により、化合物（Ｄ）～化合物（Ｈ）を製造した。
化合物（Ｄ）～化合物（Ｈ）の同定データを以下に示す。
化合物（Ｄ）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５２－５．３６（ｍ，４Ｈ，１６－Ｈ，１７－Ｈ，２０－Ｈ，２１－Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ，２３－Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ，３－Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ，２５－Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ，２６－Ｈ），３．２２（ｓ，９Ｈ，２７－Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，２Ｈ，２２－Ｈ），２．０７（ｂｒ ｓ，４Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ，１５－Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ，４－Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，２０Ｈ，５－Ｈ ｔｏ １４－Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７１．７（Ｃ１），１３４．７（Ｃ２０），１３１．８（Ｃ１６），１３１．２（Ｃ１７），１２６．５（Ｃ２１），７４．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ３），７２．３（Ｃ２３），６７．５（Ｃ２６），６０．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７（ＮＭｅ３）），４１．９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ２），４０．０（Ｃ２２），３６．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ４），３３．９（Ｃ１９），３３．６（Ｃ１８），３２．７（Ｃ１５），３０．１（Ｃ６），２９．５（Ｃ１４），２９．８，２９．７，２９．７，２９．６，２９．４，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．５（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．７（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５４ＮＯ６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５６６．３５８６，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５９２
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３２，２９５４，２５３７，２０９０，１７２８ ｃｍ－１
［α］Ｄ ２５ ＋１１．３（ｃ０．８５，ＣＨ３ＯＨ）
化合物（Ｅ）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５１－５．３６（ｍ，４Ｈ，１６－Ｈ，１７－Ｈ，２０－Ｈ，２１－Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ，２３－Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ，３－Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ，２５－Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ，２６－Ｈ），３．２１（ｓ，９Ｈ，２７－Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１５．２Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．３Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ，２２－Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，４Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ，１５－Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，４－Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，２０Ｈ，５－Ｈ ｔｏ １４－Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ，２４－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７２．０（Ｃ１），１３４．６（Ｃ２０），１３１．８（Ｃ１６），１３１．２（Ｃ１７），１２６．６（Ｃ２１），７４．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ３），７２．０（Ｃ２３），６７．５（Ｃ２６），６０．３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４１．５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｃ２），４０．１（Ｃ２２），３６．１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ４），３４．０（Ｃ１９），３３．７（Ｃ１８），３２．７（Ｃ１５），３０．１（Ｃ６），２９．５（Ｃ１４），２９．８，２９．８，２９．７，２９．６，２９．３，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．４（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．８（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５４ＮＯ６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５６６．３５８１，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５５８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１０，２９２４，２８５４，１７２０ｃｍ－１
［α］Ｄ ２７ ＋９．４２（ｃ０．７１，ＣＨ３ＯＨ）
化合物（Ｆ）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５１－５．３６（ｍ，４Ｈ，１６－Ｈ，１７－Ｈ，２０－Ｈ，２１－Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ，２３－Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ，３－Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，２Ｈ，２５－Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ，２６－Ｈ），３．２２（ｓ，９Ｈ，２７－Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１５．５Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ，２２－Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，４Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，１５－Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ，４－Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，２０Ｈ，５－Ｈ ｔｏ １４－Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７２．０（Ｃ１），１３４．６（Ｃ２０），１３１．８（Ｃ１６），１３１．２（Ｃ１７），１２６．６（Ｃ２１），７４．１（Ｃ３），７２．０（Ｃ２３），６７．６（Ｃ２６），６０．３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４１．５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ２），４０．１（Ｃ２２），３６．２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ４），３４．０（Ｃ１９），３３．７（Ｃ１８），３２．７（Ｃ１５），３０．１（Ｃ６），２９．５（Ｃ１４），２９．８，２９．８，２９．７，２９．６，２９．３，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．４（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．８（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５４ＮＯ６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５６６．３５８１，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５８８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３３，２９２４，２８５４，１７２０ｃｍ－１
［α］Ｄ ２６ －１１．１７（ｃ０．７３，ＣＨ３ＯＨ）
化合物（Ｇ）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５４－５．３５（ｍ，４Ｈ，１６－Ｈ，１７－Ｈ，２０－Ｈ，２１－Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ，２３－Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ，３－Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，２Ｈ，２５－Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ，２６－Ｈ），３．２１（ｓ，９Ｈ，２７－Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，２Ｈ，２２－Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，６Ｈ，１５－Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ，４－Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，２０Ｈ，５－Ｈ ｔｏ １４－Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７１．８（Ｃ１），１３４．８（Ｃ２０），１３１．３（Ｃ１６），１３０．３（Ｃ１７），１２６．４（Ｃ２１），７４．１（Ｃ３），７２．２（Ｃ２３），６７．５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ２６），６０．３（Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４２．０（Ｃ２），４０．１（Ｃ２２），３６．０（Ｃ４），３３．８（Ｃ１９），２９．８（Ｃ１８），２９．８（Ｃ１５），３０．０（Ｃ６），２７．５（Ｃ１４），２９．９，２９．８，２９．７，２９．７，２９．４，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．４（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．７（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５４ＮＯ６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５６６．３５８１，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５９０
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３３，２９２４，２８６２，１７２０ｃｍ－１
［α］Ｄ ２９ ＋５．９１（ｃ０．８０，ＣＨ３ＯＨ）
化合物（Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５４－５．３２（ｍ，４Ｈ，１６－Ｈ，１７－Ｈ，２０－Ｈ，２１－Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ，２３－Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ，３－Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，２Ｈ，２５－Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ，２６－Ｈ），３．２２（ｓ，９Ｈ，２７－Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１４．９Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ，２２－Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，６Ｈ，１５－Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ，４－Ｈ），１．４３－１．３１（ｍ，２０Ｈ，５－Ｈ ｔｏ １３－Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４－Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７２．０（Ｃ１），１３４．７（Ｃ２０），１３１．３（Ｃ１６），１３０．２（Ｃ１７），１２６．５（Ｃ２１），７４．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ３），７２．１（Ｃ２３），６７．６（Ｃ２６），６０．３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４１．６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｃ２），４０．２（Ｃ２２），３６．１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ４），３３．９（Ｃ１９），２９．８（Ｃ１８），２９．７（Ｃ１５），３０．０（Ｃ６），２７．５（Ｃ１４），２９．９，２９．７，２９．７，２９．６，２９．４，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．４（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．８（Ｃ２４）
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５４ＮＯ６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５６６．３５８１，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５６０
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４８，２９２４，２８６２，１７２８ｃｍ－１
［α］Ｄ ２７ －１０．５３（ｃ０．８１，ＣＨ３ＯＨ）
実施例１２
以下のスキームにしたがって、化合物（Ｅ）の製造中間体を合成した。
以下のスキームにしたがって、化合物（Ｅ）の製造中間体を合成した。
化合物（２０）（１６１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）に１２Ｍ塩酸のエタノール溶液（ＨＣｌ／ＥｔＯＨ＝１／５，５．９ｍＬ）を加え、室温下、１４時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、４Ｍ ＬｉＯＨ水溶液を加え塩酸を中和した。次に、水１ｍＬを加えて溶液を希釈後、４Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．１５ｍＬ，２ｅｑ．）を加え、室温下、２４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応終了を確認した後、１Ｍ塩酸を加え（ｐＨ＝２－３）、酢酸エチルで５回抽出した。得られた有機層を、再度、抽出操作により精製した。すなわち、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え（ｐＨ＝９－１１）分液後、水層を分取した。この水層に１Ｍ塩酸を加え（ｐＨ＝２－３）酢酸エチルで５回抽出した。最終的に得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・減圧濃縮することで目的の化合物（２１）（１１１ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５５－５．３３（ｍ，４Ｈ，１６－Ｈ，１７－Ｈ，２０－Ｈ，２１－Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，１Ｈ，３－Ｈ），３．７９（ｓｘ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２３－Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１６．３Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．６Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，１Ｈ，２２－Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，５Ｈ，２２－Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，１５－Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，４Ｈ，４－Ｈ，５－Ｈ），１．３１－１．２５（１８Ｈ，ｍ，６－Ｈ ｔｏ １４－Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４－Ｈ）
ＭＮＢＡ（２４ｍｇ，０．０７ｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２２．４ｍＬ）溶液に化合物（２１）（２１．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．６ｍＬ）溶液をシリンジポンプを使用して１２時間かけて滴下した。滴下終了後、塩化メチレン（１．０ｍＬ）を用いて洗い込みを行い、１時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機層を分取後、水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって精製し、化合物（２２）（１７．１ｍｇ，８３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５１－５．３３（ｍ，４Ｈ，１６－Ｈ，１７－Ｈ，２０－Ｈ，２１－Ｈ），５．００（ｓｘ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，３－Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ，２３－Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１６．０Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１５．８Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，２Ｈ，２２－Ｈ），２．０４（ｂｒ ｓ，４Ｈ，１８－Ｈ，１９－Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１．２Ｈｚ，２Ｈ，１５－Ｈ），１．５８－１．２７（ｍ，２２Ｈ，４－Ｈ ｔｏ １４－Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４－Ｈ）
薬理試験例１
本発明の製造方法により合成された化合物の抗菌活性を以下の方法で評価した。
薬理試験に用いた化合物（Ａ）～（Ｃ）の構造式を以下に示す。
本発明の製造方法により合成された化合物の抗菌活性を以下の方法で評価した。
薬理試験に用いた化合物（Ａ）～（Ｃ）の構造式を以下に示す。
（１）試験微生物
試験微生物として、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＮＢＲＣ １２７３２（黄色ブドウ球菌）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ ＮＢＲＣ １０５６４９（黒麹カビ）、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ＮＢＲＣ ５４６６（白癬菌）を用いた。
試験微生物として、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＮＢＲＣ １２７３２（黄色ブドウ球菌）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ ＮＢＲＣ １０５６４９（黒麹カビ）、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ＮＢＲＣ ５４６６（白癬菌）を用いた。
（２）試験方法
ＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）で定めるディスク法に準拠して測定した。
ＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）で定めるディスク法に準拠して測定した。
（３）試験菌液の調製
凍結保存された菌株を試験菌前培養用培地に塗布し、所定条件で前培養した。発育したコロニーを試験菌培養培地に懸濁し、所定条件で培養後、試験菌調製液に添加し、菌数を約１０７～８ＣＦＵ／ｍＬに調製した。また、調製した試験菌液は、１０倍段階希釈し、所定条件で培養して菌数を測定した。試験菌液調製及び培養条件を表１に示す。
凍結保存された菌株を試験菌前培養用培地に塗布し、所定条件で前培養した。発育したコロニーを試験菌培養培地に懸濁し、所定条件で培養後、試験菌調製液に添加し、菌数を約１０７～８ＣＦＵ／ｍＬに調製した。また、調製した試験菌液は、１０倍段階希釈し、所定条件で培養して菌数を測定した。試験菌液調製及び培養条件を表１に示す。
（４）試験品希釈列の作成
各化合物を１，０００μｇ／ｍＬになるようにメタノールで溶解し、試料原液とした。試料原液０．７５ｍＬに大塚蒸留水０．７５ｍＬを加えて５００μｇ／ｍＬとし、以下同様に２倍希釈を繰り返した。試験品希釈列を合計１０段階作成し、試験品濃度をそれぞれ、１，０００、５００、２５０、１２５、６３、３１、１６、８、４、２μｇ／ｍＬとした。
各化合物を１，０００μｇ／ｍＬになるようにメタノールで溶解し、試料原液とした。試料原液０．７５ｍＬに大塚蒸留水０．７５ｍＬを加えて５００μｇ／ｍＬとし、以下同様に２倍希釈を繰り返した。試験品希釈列を合計１０段階作成し、試験品濃度をそれぞれ、１，０００、５００、２５０、１２５、６３、３１、１６、８、４、２μｇ／ｍＬとした。
（５）ＭＩＣ測定
角形シャーレの各感受性測定寒天培地に試験菌液を綿棒で均等に塗り広げた後、ディスクを培地上に配置した。このとき、ディスクの間隔は２４ｍｍ以上となるようにした。
ディスク上に試験品希釈液５０μＬを滴下した。ディスクあたりの試験品量は、５０、２５、１２．５、６．３、３．１、１．６、０．８、０．４、０．２、０．１μｇとなる。各感受性測定寒天培地を上記表１の条件で培養し、菌発育が見られない阻止体の直径をノギスを用いてｍｍ単位で計測した。
コントロールとして、試験品の代わりにメタノールをディスクに滴下した。
角形シャーレの各感受性測定寒天培地に試験菌液を綿棒で均等に塗り広げた後、ディスクを培地上に配置した。このとき、ディスクの間隔は２４ｍｍ以上となるようにした。
ディスク上に試験品希釈液５０μＬを滴下した。ディスクあたりの試験品量は、５０、２５、１２．５、６．３、３．１、１．６、０．８、０．４、０．２、０．１μｇとなる。各感受性測定寒天培地を上記表１の条件で培養し、菌発育が見られない阻止体の直径をノギスを用いてｍｍ単位で計測した。
コントロールとして、試験品の代わりにメタノールをディスクに滴下した。
（６）試験結果
試験結果を表２に示す。
試験結果を表２に示す。
以上のことから、化合物（Ａ）～（Ｃ）はいずれも抗菌活性を有することが明らかになった。
薬理試験例２
本発明の製造方法により合成された化合物（化合物（Ｄ）～（Ｈ））の抗菌活性を以下の方法で評価した。
薬理試験に用いた化合物（Ｄ）～（Ｈ）の構造式を以下に示す。
本発明の製造方法により合成された化合物（化合物（Ｄ）～（Ｈ））の抗菌活性を以下の方法で評価した。
薬理試験に用いた化合物（Ｄ）～（Ｈ）の構造式を以下に示す。
（１）試験微生物
試験微生物として、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ （ＭＲＳＡ） ＩＩＤ１６７７、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ （ＭＲＳＡ） ＡＴＣＣ４３３００、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ （ＶＲＥ） ＡＴＣＣ５１５７５、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ２９２１２を用いた。
試験微生物として、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ （ＭＲＳＡ） ＩＩＤ１６７７、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ （ＭＲＳＡ） ＡＴＣＣ４３３００、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ （ＶＲＥ） ＡＴＣＣ５１５７５、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ２９２１２を用いた。
（２）試験方法
ＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）で定めるディスク法に準拠して測定した。
ＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）で定めるディスク法に準拠して測定した。
（３）試験菌液の調製
凍結保存された菌株を試験菌培養培地に塗布し、所定条件で前培養（表３）した。発育したコロニーを再び前培養（表３）後、試験菌調製液に懸濁し、脱脂綿でろ過後、菌数を約１０７～８ＣＦＵ／ｍＬに調整して試験に供した。
また、調製した試験菌液は、１０倍段階希釈し、所定条件（表４）で培養して菌数を測定した。
凍結保存された菌株を試験菌培養培地に塗布し、所定条件で前培養（表３）した。発育したコロニーを再び前培養（表３）後、試験菌調製液に懸濁し、脱脂綿でろ過後、菌数を約１０７～８ＣＦＵ／ｍＬに調整して試験に供した。
また、調製した試験菌液は、１０倍段階希釈し、所定条件（表４）で培養して菌数を測定した。
（４）試験品希釈列の作成
各本発明化合物を１０００μｇ／ｍＬになるようにメタノール（和光純薬、特級、含量９９．８％）で溶解し、試料原液とした。試料原液０．８ｍＬに大塚蒸留水０．８ｍＬを加えて、各本発明化合物の濃度を５００μｇ／ｍＬとし、以下同様に２倍希釈を繰り返した。試験品希釈列を合計１０段階作成し、試験品濃度をそれぞれ、１０００、５００、２５０、１２５、６３、３１、１６、８、４、及び２μｇ／ｍＬとした。
各本発明化合物を１０００μｇ／ｍＬになるようにメタノール（和光純薬、特級、含量９９．８％）で溶解し、試料原液とした。試料原液０．８ｍＬに大塚蒸留水０．８ｍＬを加えて、各本発明化合物の濃度を５００μｇ／ｍＬとし、以下同様に２倍希釈を繰り返した。試験品希釈列を合計１０段階作成し、試験品濃度をそれぞれ、１０００、５００、２５０、１２５、６３、３１、１６、８、４、及び２μｇ／ｍＬとした。
（５）ＭＩＣ測定
角型シャーレ（２３０×８０×１４．５ｍｍ、栄研）の感受性測定寒天培地に試験菌液を綿棒で均等に塗り広げた後、φ８ｍｍの厚手のディスク（抗生物質検定用、アドバンテック）を培地上に配置した。このとき、ディスクの間隔は２４ｍｍ以上となるようにした。
ディスク上に試験品希釈液５０μＬを滴下した。ディスクあたりの試験品量は、５０、２５、１２．５、６．３、３．１，１．６、０．８、０．４．０．２、０．１μｇとなる。感受性測定寒天培地を所定条件（表４）で培養し、菌発育が観察されない阻止帯の幅をノギスを用いてｍｍ単位で計測した。
コントロールとして、試験品の代わりにメタノールをディスクに滴下したものを用いた。
角型シャーレ（２３０×８０×１４．５ｍｍ、栄研）の感受性測定寒天培地に試験菌液を綿棒で均等に塗り広げた後、φ８ｍｍの厚手のディスク（抗生物質検定用、アドバンテック）を培地上に配置した。このとき、ディスクの間隔は２４ｍｍ以上となるようにした。
ディスク上に試験品希釈液５０μＬを滴下した。ディスクあたりの試験品量は、５０、２５、１２．５、６．３、３．１，１．６、０．８、０．４．０．２、０．１μｇとなる。感受性測定寒天培地を所定条件（表４）で培養し、菌発育が観察されない阻止帯の幅をノギスを用いてｍｍ単位で計測した。
コントロールとして、試験品の代わりにメタノールをディスクに滴下したものを用いた。
（６）試験結果
試験結果を表５に示す。
試験結果を表５に示す。
以上の結果から、化合物（Ｄ）～（Ｈ）はいずれも、耐性菌であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）に対して抗菌活性を示すことが明らかになった。
バンコマイシン耐性遺伝子は、菌種間を水平伝播することが知られているので（Ｗ．Ｃ．Ｎｏｂｌｅ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９２，Ｖｏｌ．９３，ｐ．１９５－１９８；Ｅｌｅｎａ Ｒａｍｏｓ－Ｔｒｕｊｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００３，Ｎｏ．６，ｐ．１１３－１１５）、薬剤耐性獲得機構は共通であり、化合物（Ｄ）～（Ｈ）はいずれも、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）に対して抗菌活性を示すことが期待される。
バンコマイシン耐性遺伝子は、菌種間を水平伝播することが知られているので（Ｗ．Ｃ．Ｎｏｂｌｅ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９２，Ｖｏｌ．９３，ｐ．１９５－１９８；Ｅｌｅｎａ Ｒａｍｏｓ－Ｔｒｕｊｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００３，Ｎｏ．６，ｐ．１１３－１１５）、薬剤耐性獲得機構は共通であり、化合物（Ｄ）～（Ｈ）はいずれも、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）に対して抗菌活性を示すことが期待される。
また、化合物（Ｄ）及び（Ｆ）～（Ｈ）は耐性菌以外の菌に対しても抗菌活性を示すことが明らかになった。
Claims (17)
- 下記１～１０で示される工程を含む、式（Ｉ）で表されるユーシェアリライド類の製造方法。
工程１：式（Ｉ－１）
で表される化合物と、
式（Ｉ－２）
で表される化合物とを塩基の存在下にカップリングして式（Ｉ－３）
で表される化合物を得る工程、
工程２：式（Ｉ－３）で表される化合物を脱保護して式（Ｉ－４）
で表される化合物を得る工程、
工程３：式（Ｉ－４）で表される化合物を酸化して式（Ｉ－５）
で表される化合物を得る工程、
工程４：式（Ｉ－５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉ－６）
で表される化合物を得る工程、
工程５：式（Ｉ－６）で表される化合物をエステル交換して式（Ｉ－７）
で表される化合物を得る工程、
工程６：式（Ｉ－７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉ－８）
で表される化合物を得る工程、
工程７：式（Ｉ－８）で表される化合物を加水分解して式（Ｉ－９）
で表される化合物を得る工程、
工程８：式（Ｉ－９）で表される化合物を環化して式（Ｉ－１０）
で表される化合物を得る工程、
工程９：式（Ｉ－１０）で表される化合物を脱保護して式（Ｉ－１１）
で表される化合物を得る工程、
工程１０：式（Ｉ－１１）で表される化合物をリン化合物、続いてアミンＲ２Ｒ３Ｒ４Ｎと反応させて式（Ｉ）
で表される化合物を得る工程。 - 式（Ｉａ－１１）
で表される化合物をリン化合物、続いてアミンＲ２Ｒ３Ｒ４Ｎと反応させることによる、式（Ｉａ）
で表されるユーシェアリライド類の製造方法。 - 式（Ｉａ－１１）で表される化合物が、式（Ｉａ－９）
で表される化合物を２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物と反応させて式（Ｉａ－１０）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－１０）で表される化合物を脱保護する工程により得られる、請求項２に記載の製造方法。 - 式（Ｉａ－９）で表される化合物が、式（Ｉ－１）
で表される化合物と、
式（Ｉａ－２）
で表される化合物とを塩基の存在下にカップリングして式（Ｉａ－３）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－３）で表される化合物を脱保護して式（Ｉａ－４）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－４）で表される化合物を酸化して式（Ｉａ－５）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉａ－６）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－６）で表される化合物をエステル交換して式（Ｉａ－７）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉａ－８）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ－８）で表される化合物を加水分解する工程により得られる、請求項３に記載の製造方法。 - 式（Ｉａ）で表されるユーシェアリライド化合物が、式（Ａ）
- 式（ＩＩ）で表される化合物。
ただし、前記式（ＩＩ）中、Ｒ１がメチル基であり、かつ、Ｐ３が水素原子又はベンジル基である化合物を除く。 - 式（Ａ）、（Ｅ）、（Ｆ）又は（Ｇ）で表される化合物。
- 式（Ｉ）
で表される化合物（ただし、下記化合物（Ｄ）を除く。）を含有する医薬組成物。
- 抗菌剤である請求項８に記載の医薬組成物。
- 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、又は（Ｈ）
- 式（Ｉ）
で表される化合物を含有する耐性菌用抗菌剤。 - 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、又は（Ｈ）
- 耐性菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）又はバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）である請求項１１又は１２に記載の耐性菌用抗菌剤。
- 式（Ｉ）
で表される化合物を含有する医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、耐性菌感染症の治療または予防の方法。 - 耐性菌用抗菌剤を製造するための、式（Ｉ）
で表される化合物の使用。 - 式（Ｉ－７）
で表される化合物を脱保護し、次いで環化する工程を含む、式（Ｉ）
で表されるユーシェアリライド類の製造方法。 - 式（Ｉ－７）
で表される化合物を脱保護して式（Ｉ－１２）
で表される化合物を得る工程、
前記式（Ｉ－１２）で表される化合物を環化して式（Ｉ－１１）
で表される化合物を得る工程
を含む請求項１６に記載の製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016556615A JP6621755B2 (ja) | 2014-10-29 | 2015-10-28 | ユーシェアリライド類の製造方法 |
| US15/519,279 US10696703B2 (en) | 2014-10-29 | 2015-10-28 | Method for producing eushearlilides |
| EP15855388.3A EP3214088B1 (en) | 2014-10-29 | 2015-10-28 | Method for producing eushearilides |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014-220491 | 2014-10-29 | ||
| JP2014220491 | 2014-10-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2016068220A1 true WO2016068220A1 (ja) | 2016-05-06 |
Family
ID=55857555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2015/080469 WO2016068220A1 (ja) | 2014-10-29 | 2015-10-28 | ユーシェアリライド類の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10696703B2 (ja) |
| EP (1) | EP3214088B1 (ja) |
| JP (1) | JP6621755B2 (ja) |
| WO (1) | WO2016068220A1 (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59141582A (ja) * | 1983-01-28 | 1984-08-14 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アベルメクチン及びミルベマイシンのリン酸エステル類 |
| JPS62265290A (ja) * | 1986-03-12 | 1987-11-18 | アメリカン・サイアナミツド・カンパニー | マクロライド抗生物質 |
| JP2007536194A (ja) * | 2003-04-25 | 2007-12-13 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 免疫調節性ホスホネート抱合体 |
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|---|---|---|---|---|
| IE62126B1 (en) | 1986-03-12 | 1994-12-14 | American Cyanamid Co | Macrolide compounds |
| WO2004096286A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
-
2015
- 2015-10-28 US US15/519,279 patent/US10696703B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-10-28 JP JP2016556615A patent/JP6621755B2/ja active Active
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- 2015-10-28 EP EP15855388.3A patent/EP3214088B1/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59141582A (ja) * | 1983-01-28 | 1984-08-14 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アベルメクチン及びミルベマイシンのリン酸エステル類 |
| JPS62265290A (ja) * | 1986-03-12 | 1987-11-18 | アメリカン・サイアナミツド・カンパニー | マクロライド抗生物質 |
| JP2007536194A (ja) * | 2003-04-25 | 2007-12-13 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 免疫調節性ホスホネート抱合体 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HOSOE, TOMOO ET AL.: "A new antifungal macrolide, eushearilide, isolated from Eupenicillium shearii", JOURNAL OF ANTIBIOTICS, vol. 59, no. 9, September 2006 (2006-09-01), pages 597 - 600, XP055377289 * |
| See also references of EP3214088A4 * |
| YAMAUCHI, TAKAYASU ET AL.: "Total synthesis of the proposed structures of eushearilide", HETEROCYCLES, vol. 88, no. 2, 18 September 2013 (2013-09-18), pages 1175 - 1189, XP008184808 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3214088B1 (en) | 2020-02-26 |
| US20190382425A1 (en) | 2019-12-19 |
| JPWO2016068220A1 (ja) | 2017-08-10 |
| EP3214088A1 (en) | 2017-09-06 |
| JP6621755B2 (ja) | 2019-12-18 |
| EP3214088A4 (en) | 2017-10-11 |
| US10696703B2 (en) | 2020-06-30 |
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