TWI257387B - Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol(R)) and paclitaxel analogues - Google Patents

Description

1257387 A7 B7 五、發明說明（1 ) 相關申請案 本申請案申請擁有在1 9 9 9年5月1 7日所提出之 標題35§119 (e)下的美國臨時申請案60/ 1 3 4，4 6 9的優先權利，且標題爲“供切斷矽醚鍵以 製備紫杉醇及紫杉醇類似物的新穎反應方法”。 本發明的簡單說明 本發明是關於用來從經甲矽烷基保護之紫杉烷（ Taxane )先驅物質切斷矽醚鍵以提供紫杉醇和紫杉醇類似 物的反應方法。更明白的說，本發明是關於從紫杉烷來製 備紫杉醇的方法，它包含了如下步驟：在一種弱的酸性水 溶液中（如：醋酸水溶液），以強酸（如：三氟醋酸）來 處理紫杉烷先驅物質，以使產生不想要之紫杉烷雜質的副 反應數量減至最少，並將產物從產生紫杉醇的溶劑中分離 出來，所分離出的爲型式A，或型式B的結晶。 本發明的背景 紫杉烷爲可用於藥學領域中的雙萜化合物。例如，在. C - 1 3側鏈上帶有芳基雜環或環烷基團的紫杉烷可做爲 抗癌劑。紫杉烷類包括紫杉醇（paclitaxel )， cephalomanning 紫杉醇 C(taxolc)，1 0 —脫乙醯紫杉醇（ 10-deacetyl paclitaxel ) ，1 0 — deacetyl cephalomannine 7 - Θ -木糖基紫杉醇，漿果赤霉素一 111，1 〇 —脫乙醯 漿果赫霉素—瓜，7 一 Θ —木糖基—1 〇 — deacetyl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i I I.--II 訂 ----I! ·線 -ki . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257387 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2 ) cephalomannine ，7 — Θ —木糖基—1〇 -脫乙醯漿果赤霉 素一瓜，7 — /3 —木糖基獎果赤霉素一瓜，和1 〇 —脫乙 醯一紫杉醇C。 紫杉醇（Paclitaxel ) ( Taxol®)，一種雙萜紫杉烷 化合物，是一種萃取自太平洋紫杉樹樹皮的天然產品。它 在動:物體內模型中顯示出具有良好的抗腫瘤活性，而最近 的硏究已說明了其獨特之作用型式。此作用型式牽涉到不 正常的微管蛋白聚合作用並且會在細胞循環中阻斷細胞的 有絲分裂。近來，“紫杉醇®” （ Taxol® )已被證實可用 來治療難治癒的晚期卵巢癌，乳癌，非小細胞肺癌，及目 前與A I D S相關的卡波西氏肉瘤。紫杉醇之臨床硏究的 結果充斥於科學定期刊物中並且已被很多作者重新探討， 如：羅文斯基和道諾瓦在“臨床藥學和抗微管試劑在癌症 化學治療中的用途”，Phamac. Thei··，52, ρρ· 35-84(1 99 1); “史賓賽和法爾茲”，“紫杉醇，其於癌症治療中的藥效 學和藥物動力學”，藥物學，48(5)，pp. 794-847( 1 994); K · C ·尼可拉等人著之“紫杉醇的化學和生物學”， Angew . Chem. Int. Ed. Eng. 33，pp. 15-44(1994);F · A ·福 爾摩斯，Α·Ρ·古德卡，J · J ·卡文那，Μ·Η·休 佰，J · A ·阿吉尼，及V ·瓦樂洛，“紫杉烷抗癌劑一 基礎科學和目前狀態”，由甘達I ·喬格，湯姆斯C ·陳 ;艾瓦歐吉是和達路特埃Μ ·凡艾斯所編輯，P P · 3 1 一 57，美國化學學會，華盛頓特區（1995):蘇珊 G ·阿布克和芭芭拉布茱洛克，“紫杉醇®科學和應用”， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1257387 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) ，（CH3)3_(C(CH3)3(CH3)2; R 4 ^ Η > CHs，CeHs，C〇CH3，COCeHs 或 C 〇 C 4 H 9 ; R 5 = 〇 人R8. r7 f^6 或

R6 = H，F，〇H，〇CH3，〇Si ( C H 2 C H 3 ) 3 ，〇Si ( C ( C H 3 ) 3 ) (CH3)2 或 〇C(CH3)2〇CH3; r7=c6h5，C (CH3)3 或 CH(CH3)2;且 R8=C6H5 5 C (CH3) 3 5 (CH3) 3CO » (CH3) 3CCH2，CH3 (CH2) 3〇，環丁基 ，環己氧基或2 -呋喃基。 根據此種方法，紫杉醇（p a c 1 i t a X e 1 )和紫杉醇類似物 可以從式I所示之經甲矽烷基保護的紫杉烷先驅物質利用 包含下述步驟的方法來製備： (a )在一種弱有機酸中製備紫杉烷先驅物質的溶液 ---·丨---I ---I----------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9- 1257387 A7 B7 五、發明說明（7 ) 贅 (b )在該弱有機酸和水中製備一種由強酸所組成的 溶液； (c )將來自步驟（b )的溶液加入步驟（a )中； (d )將步驟（c )中所形成的反應混合物加以攪拌 9 (e )將反應混合物驟冷（以防止產物在接下去的步 驟中降解）； (f )加入水並以一種有機溶劑來萃取產物； (g) 將有機層從水溶液層分離出來；及 (h) 將紫杉醇或紫杉醇類似物從有機層分離出來。 適用於本發明中之弱有機酸包括，但不侷限於： C : 一 C 6烷酸如甲酸、乙酸、丙酸及此類物。乙酸和甲酸 爲較佳的弱有機酸，而以乙酸爲更佳者。 適用於本發明中之強酸包括，但不侷限於：礦物酸如 :氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸及此類物；強有機酸如：三 氟醋酸、三氯醋酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸及此類物；及 強酸樹脂類，如安佶列—1 5 (Amberlyst-15)，納夫安（ Nation )及此類物。較佳之強酸包括強有機酸，而以三氟 醋酸爲更佳者。 在本發明的步驟（d )中，該反應混合物以在周圍溫 度下進行攪拌，直到紫杉烷先驅物質都消耗掉爲較佳。 在本發明一*種較佳的體系中’反應混合物中的弱有機 酸對水的體積比不超過3 : 1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----.---—訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257387 A7 B7 五、發明說明（8 ) 在本發明方法的步驟（e )中，該反應混合物以利用 一種鹼來驟冷爲較佳。適用於本發明的鹼包括，但不侷限 於鹼金屬C i - C 6羧酸鹽，如：醋酸鈉、醋酸鉀及此類物 ;三（C i 一 C 4醇）胺類，如：三乙醇胺及此類物；及二 烷胺，如：二異丙胺及此類物。較佳的鹼包括鹼金屬c i -C 6羧酸鹽，以醋酸鈉爲更佳者。 在另一種較佳的體系中，該用於本發明方法之步驟（ f )中的有機溶劑是一種不能與水混合的有機溶劑。適用 於本發明之無法與水混合的有機溶劑包括，但不侷限於： 鹵化烴，如：二氯甲烷及此類物；C i 一 C 4烷基C i — C 6 羧酸酯，如：醋酸乙酯及此類物；及酮類，如：曱基乙基 甲酮，甲基異丁基甲酮及此類物；及其混合物。較佳之不 能與水混合的有機溶劑包括：鹵化烴，以二氯甲烷爲更佳 者。 可用於本發明步驟（h )中之分離步驟包括爲人所熟 知之傳統步驟，它們包括但不侷限於：移除該有機溶劑或 加入一種抗溶劑。 在本發明的較佳體系中，式I所示之紫杉烷先驅物質 係轉化成式I I所示之紫杉醇（paclitaxel )和紫杉醇類似 物：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —— — — — — II 11111111 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1257387 A7 B7 五 、發明說明（9

R

R

CH3，c — C6Hii，C6H5 ’ p - C Η 3 -C6H4 或對一N〇2 — C6H4， CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3 ’ C(CH3)3，( c H 2 ) 3 C H 3 ^ (CH2) 4CH3，C6H5，對一N〇2- C 6 H 4 J c — C3H5，c ~ C 4 H 7 c — C 5 H

R R 5 = 或〇C H 3 ; H，CH3’ C6H5，C〇CH C 〇 C 4 H 9 ; 〇 C〇C 6 H 5或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) JJ 〇

OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R 7 = c 6 Η 5 ^ C (CH3) 3 或 CH (CH3) 2;且 Rs^CeHs J C (CH3) 3 J C (CH3) 3CO (CH3) 3CCH2，CH3 (CH2) 3〇’環丁基 ，環己氧基或2 -呋喃基。 關於紫杉醇（paclhaxel )，結晶型A係經由下列方式 分離出來：藉由溶劑將步驟（h )之有機層交換成一種醇 (如：乙醇、異丙醇或此類物），或一種酮（如：丙酮、 甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮或此類物）’或一種酯（ 如：醋酸乙酯、醋酸正-丁酯或此類物）’再接著將一種 烴溶劑（如··己烷、庚烷、環己烷或此類物）加入其中’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 1257387 A7 B7 五、發明說明（13 ) 人

VJ

(V)

(VI) 中間產物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OJH νΞιο LJ?' 又\ ph

紫杉醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 1257387 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14 ) 將紫杉烷起始物質V ( 1 5克，1 5 . 8毫莫耳）溶 於冰醋酸（1 2 9毫升）中。在周圍溫度下，將含三氟醋 酸（77 ·毫升’ 100毫莫耳）的由冰醋酸（32毫升 )和水（4 1毫升）所組成的溶液加入其中。在反應完全 後（5 — 7小時），將含N a〇A c ( 9克，1 0 9 · 7 毫莫耳）的水溶液）（3 2毫升）加入其中以使反應物驟 冷。將一^氯甲{兀（1 46毫升）和水（1 〇〇毫升）加入 其中並將該二相混合物攪拌至少1 5分鐘。將有機、水溶 液層加以分離再以二氯甲烷（1 〇 〇毫升）萃取水溶液層 。將二氯甲烷層合倂在一起並以水淸洗三次（各7 5毫升 )以產生紫杉醇（paclitaxel ) —中間產物v I。將三乙胺 (29 · 6毫升’ 2 12 · 4毫莫耳）加入該濃二氯甲院 溶液中，但將溫度維持在低於2 5 °C下。在將中間產物 V I完全轉化成紫杉醇後（約3小時），將含硫酸（2 5 毫升）的水溶液（2 2 5毫升）加入其中使反應物驟冷， 但將溫度維持在低於2 5 0 °C。將有機、水溶液層分開並 以水淸洗濃二氯甲烷層數次（各7 5毫升）以移除剩餘的 醋酸和三乙胺。在不超過4 0 °C的溫度下，將濃二氯甲烷 層經溶劑交換成異丙醇（約3 0 0毫升）。在2 5 — 4 0 °C下將濃異丙醇溶液濃縮至約2 2 7毫升。將溶液加熱至 4 8〜5 2 °C以溶解任何沈澱的紫杉醇。以純水將異丙醇 溶液的水含量調整至約3 % ( w / v )，然後，將之慢慢 冷卻至室溫以開始結晶作用。過濾該結晶漿液，以冷異丙 醇淸洗之並在低於5 0 °C下於真空器中進行乾燥.以產生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ff： I---‘丨！ -i- — 丨 — — — 訂!1!-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1257387 A7 _B7__ 五、發明說明（15 ) 11 · 7 克（86 . 9M%，HPLC‘％98 · 5)的 紫杉醇。 實施例3 從紫杉烷起始物質V I I來製備紫杉醇（Paclitaxel ) 的方法〔2aR — 〔2aa，4/3，4a/3，6/3，9a ，（aR*，/3S*) ，Ha，12a，12aa， 12ba〕〕一/3 —(苯甲醯胺基）一α ，一 （1—甲氧 基一1—甲基一乙氧基）苯丙酸，6 ，12b —雙（乙醯 氧基）—1 2 (苯甲醯氧基）—2 a ，3 ，4，4a ，5 ，6，9，10，11，12，12a，12b —十二氫 —11—羥基一4a ，8 ，13 ，13 —四甲基一5 —酮 苯一 4 —〔（三乙甲矽烷基）氧基〕一7 ，1 1 一甲橋一 11H —環十〔3，4〕—苯並〔1，2 — b〕 oxet — 9 一基一酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — ^ — — — — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 1257387 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明說明（16 )

紫杉醇 將紫杉烷起始物質VI I (40克，37 · 3毫莫耳 )溶於冰醋酸（3 5 5毫升）中並將含三氟醋酸（ 23 · 4克，205 · 1毫莫耳）的由水（120毫升） 和冰醋酸（8 9毫升）所組成的溶液在周圍溫度下加入其 中。在反應完成（5〜7小時）後，將含N a 0 A c · 3H2〇（35· 5克，228 · 3毫莫耳）的水溶液加入 其中以驟冷該反應物。將二氯甲烷（4 0 0毫升）和額外 的水（2 2 6毫升）加入其中，再將此二相混合物攪拌至 少1 5分鐘。將水溶液層加以分離並以二氯甲烷（2 6 8 毫升）萃取該水溶液層。將濃二氯甲烷合倂在一起並以水 淸洗三次（各4 7 5毫升）。在不超過4 0 °C下將該濃二 氯甲烷層經溶劑交換成異丙醇（約8 0 0毫升）。在2 5 本紙€尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 「19-~" -----.--I Γ I---------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1257387 A7

五、發明說明（17 ) 至4 〇 t下，始濃異丙醇溶液濃縮至約6 2 1毫升。將溶 液加熱至4 8〜5 2 °C以溶解任何沈澱的紫杉醇。藉著加 入純水來將異丙醇溶液的水含量調整成約3 % ( w /w ) ’再慢慢將其冷卻至室溫以啓動結晶作用。在完成該結晶 漿液的稀-濃-稀相的較變作用後，將該漿液再進一步冷 卻至〇 °〜5 °C以完成結晶作用。過濾該結晶漿液，以冷 異丙醇淸洗後，在真空器中於低於5 0 °C下進行乾燥以產 生 2 5 · 8 克的紫杉醇（paclitaxel ) ( 8 1 Μ %， HPLC^%98.8)。 I I I I If — IP — — — — — — — — — I— « — — — — — — I— . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20 -

Claims (1)

1257387 as B8 C8 D8i主讓專利範菌 附件: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一一j 丨補先1 .讀，iaiiuiuil，，·* ___'__丨丨丨ii ....... 第89 1 09043號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國95年3月24日修正 1 . 一種用來從式I所示之紫杉烷先驅物質製備紫杉 醇或紫杉醇類似物的方法：

〇 (Ϊ) 其中： ，c — CeH"，C6H5，對一CH3 — C6H4 或對一N〇2— C6H4 ; R2=CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3， C(CH3)3，( C H 2 ) 3 C H 3 » (CH2) 4CH3，C6H5 ，對一N〇2 — H 5 c - c 7 H 4 c I c 5 H 3 c I c 4 H 6 c 請 先 閲 之 注 意 事 項 再 奮 R R R H 〇 c c H c c c ;H ) 3 3 H ( H \)/ 2 c rx } 或 3 3 〇 H H c H c c c o H H N)/ 3 H c H 2 C I c ) H 〇 /(\ c c H c 或 5 H 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1257387 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園

N R8

R H Η c 〇 Η 〇 Η Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 Η \ly 3 Η 或 H H c 〇 R R 7 8 6 6 Η H 5 5 Η H 3 3 3 3 或 H c H c 且 環 2 0 0 )C 3 3 3 X y Η 2 C3)H (He H c ( c ( 3 ,H 基 液 溶 的 質 物 驅 先 烷 杉 紫 備 製 中 ; 酸 基：機 喃驟有 呋步弱 I列種 2 下一 或了在 基含 氧包 己法 環方 ’該 a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液 溶 的 成 組 所 酸 強 由 limit 種 1 備 製 中 水 和 酸 機 有 弱 該 在 b /1\ 驟 步C 自驟 來步 將將 Nly c d c ( C 中 a 驟 步 入 加 液 溶 的 拌 攪 以 加 物 合 混 應 反 的 成 形 所 中 步 的 去 下 接 在 物 產 止 防 以 Γ\ 冷 驟 物 合 混 應 反 將 e 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） -2 - 1257387 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 驟中降解）； (f )加入水並以一種有機溶劑來萃取產物； (請先閲-«背面之注意事項再填寫本頁) (g)將有機層從水溶液層分離出來；及 (h )將產物從有機層分離出來以得到式I I之紫杉 醇或紫杉醇類似物

其中各基團之符號係如前述所定義者。 2 ·如申請專利範圍第1項的方法，藉以將式I V所 示之紫杉烷先驅物質

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 轉變成式I I I所示的紫杉醇類似物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3- 1257387 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

3 ·如申請專利範圍第1項的方法，藉以將式 v 1 1所示之紫杉烷先驅物質 0 人

(VII) L------：----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 轉變成紫杉醇 4 ·如申請專利範圍第1項的方法，其中該弱酸係醋 酸或甲酸。 是醋酸 •如申請專利範圍第4項的方法，其中該弱有 機酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 ·如申請專利範圍第i項的方法，其中該步驟（b )中的強酸是一種礦物酸、一種強有機酸或一種強酸樹脂 7 .如申請專利範圍第6項的方法，其中該強酸是三 氟醋酸 8 .如申請專利範圍第i項的方法，#中在該反應混 本紙張尺度適用中國國家摞準（〇奶）六4規格（210父297公釐) * 4 - 1257387 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 合物中之弱有機酸對水的體積比不超過約3 :丄。 9 ·如申請專利範圍第1項的方法，其中該驟冷步驟 包含一種選自如下群體的驟冷試劑：醋酸鈉、三乙醇胺和 二異丙胺。 1 0 ·如申請專利範圍第9項的方法，其中該驟冷試 劑是醋酸鈉。 1 1 ·如申請專利範圍第1項的方法，其中在該萃取 步驟（ί )中的有機溶劑是一種與水無法混合的溶劑。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項的方法，其中該有機 溶劑係選自如下群體：二氯甲烷、醋酸乙酯、甲基乙基甲 酮和甲基異丁基甲酮。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項的方法，其中該有機 溶劑係二氯甲烷。 1 4 ·如申請專利範圍第1項的方法，其中該步驟（ d )還包含將在步驟（c )中所形成之反應混合物在周圍 溫度下進行攪拌，直到該紫杉烷先驅物質消耗完畢。 1 5 ·如申請專利範圍第1項的方法，其係供製備式 I I之紫杉醇或紫杉醇類似物

—l·--.------— -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •1. 其中： 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 1257387 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 1 - C Η 3 ^ c 一 CeH"，C6H5，對- CH3-C6H4 或對一N〇2— C6H4 ; R2=CH3，C Η 2 C Η 3 ^ C H 2 C H 2 C H 3 ^ C(CH3)3，( C H 2 ) 3 C H 3 ^ (CH2) 4CH3，C6H5，對一N〇2 — C6H4，c 一 C3H5，c — C4H7，c - C 5 H 9 或〇C H 3 ; R3=(CH(CH3)2)2〇CH3，( C H 2 C H 3 ) 3 ，（CH3)3 或（C(CH3)3) ( C H 3 ) 2 ； R4 = H，CH3，C6H5，C〇CH3，C〇C6H5 或 C 〇 C 4 H 9 ; R 5 = (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 o NH， r8 OH R 7 = C 6 Η 5 , C ( C Η 3 ) 3 或 C Η ( C Η 3 丨） 2 ; 且 R 8 = C 6 Η 5 5 C ( C Η 3 ) 3 C ( C Η 3 ) 3 C 〇 (C Η 3 ) 3 C C Η 2， C Η 3 ( C Η 2 ) 3 〇 環 丁 基 > 環己氧基: 或2 一呋喃基。 16 . 如申 [請專利範圍 第 1 項 !的 f方法， 藉 以 將 式 V 所 示之紫杉烷起始化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -6 - 1257387 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

專變成式V 1 2所示之紫杉醇（Paclitaxe】）中間產物 〇 人

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I,-----1--—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 竿 % Ί \ * 公 97 2 1 7 ·如申請專利範圍第1項的方法，其中該步驟（ a )至（g)的產物是紫杉醇且其中步驟（h)的分離作 用包含了將來自步驟（g )之有機層經溶劑交換成適合紫 杉醇型式A或型式B之結晶化作用的結晶作用溶劑。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項的方法，其中該供紫 杉醇結晶型A之結晶作用的溶劑是由二種溶劑系統所組成 :以庚烷做爲非溶劑，而以醋酸乙酯、丙酮、乙醇或異丙 醇爲溶劑。 1 9 ·如申請專利範圍第1 7項的方法，其中用於紫 杉醇結晶型A的結晶化作用的溶劑是異丙醇。 2 〇 ·如申請專利範圍第1 7項的方法，其中該用於 紫杉醇結晶型B之結晶化作用的溶劑是由二種溶劑系統所 1257387 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 組成：以水爲非溶劑而以醋酸、丙酮、甲醇、乙醇、異丙 醇、四氫呋喃或乙腈爲溶劑。 2 1 ·如申請專利範圍第1 7項的方法，其中該用於 紫杉醇結晶型B之結晶化作用的溶劑是丙酮和水。 2 2 .如申請專利範圍第1 7項的方法，其中該用於 紫杉醇結晶型B之結晶化作用的溶劑是醋酸和水。 2 3 ·如申請專利範圍第1 9項的方法，其中該結晶 化溶液於異丙醇中之水含量至多可爲3 % ( w/ v )以用 來分離紫杉醇結晶型A。 2 4 ·如申請專利範圍第1 9項的方法，其中該紫杉 醇結晶型A會經過一種結晶漿液的相轉變，此種相轉變可 經由讓至多約3 % ( w/ v )水存在於該結晶化溶劑中來 加速進彳了。 2 5 ·如申請專利範圍第1 9項的方法，其中該紫杉 醇結晶型A的產量可經由讓至多約3 % ( w/ v )的水# 在於該結晶化溶劑中來增加。 l·--r---^----- (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）