NO843003L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-pyrimidin-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-pyrimidin-derivaterInfo
- Publication number
- NO843003L NO843003L NO843003A NO843003A NO843003L NO 843003 L NO843003 L NO 843003L NO 843003 A NO843003 A NO 843003A NO 843003 A NO843003 A NO 843003A NO 843003 L NO843003 L NO 843003L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridyl
- triazolo
- pyrimidine
- oxo
- methyl
- Prior art date
Links
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical class BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSUNBHMXVORMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-6-pyridin-2-yl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(NN)=NC(C=2N=CC=CC=2)=C1 GSUNBHMXVORMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXWAZGBAKXJRTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-6-pyridin-3-yl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(NN)=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 OXWAZGBAKXJRTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- -1 melting point 250°C Chemical compound 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCHNVHKEGKAIH-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-5-pyridin-3-yl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(NN)=NC=C1C1=CC=CN=C1 QPCHNVHKEGKAIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRBWYXDJEDXREB-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-6-pyridin-4-yl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(NN)=NC(C=2C=CN=CC=2)=C1 FRBWYXDJEDXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Manufacturing Of Printed Wiring (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Triazolo-pyrimidin-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av dem og deres terapeutiske anvendelse som hjertestimulerings-midler.
Foreliggende oppfinnelse angår nye triazolo-pyrimidiner, fremgangsmåte for fremstilling av dem og deres bruk i human og veterinær-medisin.
De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen har følgende formel:
hvor X representerer en 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl-kjerne eventuelt substituert med i det minste en rettkjedet eller forgrenet C^_^-alkoksy eller alkyl eller en hydroksy eller cyano-gruppe,
representerer hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet mettet eller umettet C^_g alifatisk gruppe, og
1*2 representerer en rettkjedet eller forgrenet C-^_^-alkyl-gruppe,
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av ovennevnte forbindelser,karakterisert vedat et derivat med formel II:
hvor X er som ovenfor beskrevet,
kondenseres med ortoestere med generell formel
hvor R2er som ovenfor definert og R representerer en metyl eller etyl-gruppe, og eventuelt hvis ønsket utføres alkylering på vanlig måte hvis det er ønsket for å oppnå forbindelser hvor R^ikke er hydrogen.
Reaksjonen eller kondensasjonen mellom forbindelsene
med formel II og III utføres i et organisk løsningsmiddel. Dette løsningsmidlet kan være ortoesteren selv (III) og i dette tilfelle må reaksjonen utføres ved en temperatur på 95°C. Dette løsningsmidlet kan også være xylen, butanol eller toluen og reaksjonen kan utføres ved tilbakeløpskjøling.
Alkyleringsreaksjonen utføres ved en omsetning med et alkylhalogenid med formel Hal - R-^hvor Hal representerer klor, brom eller jod og R^er som ovenfor angitt, i nærvær av en base som kan være natriumhydrid eller natriumamid i løsningsmidler slik som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosfotriamid, acetonitril eller toluen, ved temperaturer mellom 25°C og 70°C.
Når R^representerer et metyl eller etyl-radikal kan
det anvendte alkyleringsmiddel være dimetylsulfat eller dietyl-sulfat i nærvær av kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 25°C og 50°C (ALLEN et al., J. Org. Chem., 25, 361, 1960).
Alkylering av disse forbindelsene kan også utføres ved omsetning av et alkylhalogenid i nærvær av tetrabutylammonium-fluorid ved omgivelsestemperatur.
Saltene av forbindelsene med formel I fremstilles deretter på vanlig måte.
Forbindelsene med formel II fremstilles ved metoden beskrevet av D. LIEBERMANN og A. ROUAIX (C.R., 240, 984-986, 1955) og Y. MINORU et al., (Yakugaku Zasshi 96/9, 1094-102, 1976) .
De følgende ikke-innskrenkende eksempler illustrerer oppfinnelsen: Eksempel 1
3-metyl-5-okso-7-(3-pyridyl)-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (1 H)
(X = 3-pyridyl, Rx = H,<R>2<=>CH3) (derivat nr. 1).
23 g (0,113 mol) 2-hydrazino-4-okso-6-(3-pyridyl)-pyrimidin (forbindelse med formel II) og 73,6 g etylortoacetat og 500 ml n-butanol blandes i en erlenmeyer-kolbe. Blandingen tilbakeløpskokes i 4 timer og filtreres deretter og
utfellingen vaskes med eter.
24 g krystaller blir gjenvunnet (utbytte 93 %). TLC-etylacetat/metanol (90:10).
Smeltepunkt 2 6 0°C.
Eksempel 2
3-metyl-5-okso-7-(2-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H)
(X = 2-pyridyl, R-^ = H, R2= CH3) (derivat nr. 2)
Ved å anvende metoden beskrevet i eksempel 1 fremstilles denne forbindelsen fra 2-hydrazino-4-okso-6-(2-pyridyl)-pyrimidin og etylortoacetat ved oppvarmning i 4 timer til 95°C. Hvite krystaller blir oppnådd (utbytte 91 %) .
Smeltepunkt 26 0°C.
Eksempel 3
3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (1 H)
(X = 4-pyridyl, Rx = H, R2= CH3) (derivat nr. 3).
Ved å anvende samme prosedyre som i eksempel 1 fremstilles denne forbindelse fra 2-hydrazino-4-okso-:6-(4-pyridyl) - pyrimidin og etylortoacetat ved tilbakeløpskoking i 3 timer. Lys gule krystaller oppnåes (utbytte 83 %).
Smeltepunkt 2 60°C.
Eksempel 4
3-etyl-5-okso-7-(2-pyridyl)-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (1 H)
(X = 2-pyridyl, R-^ = H, R2= C<H>2<->CH3) (derivat nr. 4) .
Ved å anvende samme prosedyre som i eksempel 1 fremstilles denne forbindelse fra 2-hydrazino-4-okso-6-(2-pyridyl)-pyrimidin, smeltepunkt 250°C, og etylortopropionat ved tilbake-løpskoking i 2 timer. Hvite krystaller oppnåes (utbytte 85 %). Smeltepunkt 2 6 0°C.
Eksempel 5
3-etyl-5-okso-7-(3-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1H)
(X = 3-pyridyl, Rx = H, R2= C<H>2- C<H>3) (derivat nr. 5).
Ved å anvende samme prosedyre som i eksempel 1 fremstilles denne forbindelse fra 2-hydrazino-4-okso-6-(3-pyridyl)-pyrimidin og etylortopropionat ved tilbakeløpskoking i 2 timer. Lys gule krystaller oppnåes (utbytte 63 %).
Smeltepunkt 2 6 0°C.
Eksempel 6
3-etyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H)
(X = 4-pyridyl, ^ = H,<R>2<=><CH>2- CH3) (derivat nr. 6).
Ved å anvende samme prosedyre som i eksempel 1 fremstilles denne forbindelse fra 2-hydrazino-4-okso-6-(4-pyridyl)-pyrimidin og etylortopropionat ved tilbakeløpskoking i 2 timer. Beige krystaller oppnåes (utbytte 42 %).
Smeltepunkt 2 60°C.
Eksempel 7
l-etyl-3-metyl-5-okso-7-(3-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin
(X = 3-pyridyl, ^ = CH2- CH3, R2= CH3) (derivat nr. 7).
En løsning av 6,4 g (0,028 mol) 3-metyl-5-okso-7-(3-pyridyl] triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H) (derivat nr. 1) i 400 ml DMF blir dråpevis tilsatt en kolbe inneholdende 1,36 g (0,028 mol) 50 % natriumhydrid suspendert i 50 ml dimetylformamid (DMF) under nitrogenatmosfære. Når hydrogen-frigivelsen er opphørt varmes blandingen til 7 0°C og 2,2 ml (0,028 mol) etylbromid ble langsomt tilsatt mens blandingen holdes ved denne tempera-turen i 2 timer. DMF fjernes og resten taes opp i vann og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske løsning tørkes deretter over magnesiumsulfat og konsentreres og omkrystalliseres fra heptan. Hvite dunaktige krystaller oppnåes (utbytte 69 %).
TLC-etylacetat.
Smeltepunkt 144°C.
For å oppnå metansulfonatet blandes 5 g (0,0196 mol) av den oppnådde forbindelse, 20 ml vann og 1,88 g (0,0196 mol) metansulfonsyre. Ved lyofilisering av løsningen oppnåes et pulver som etter å ha blitt vasket med eter tørkes i vakuum.
6,9 g av et hvitt pulver oppnåes (utbytte 98,5 %). Det oppnådde salt omkrystalliseres med et halvt molekyl vann og dets smeltepunkt er 2 08°C.
Eksempel 8 l-etyl-3-metyl-5-okso-7-(2-pyridyl)-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (X = 2-pyridyl, Rx = CH2- CH3, R2= CH3) (derivat nr. 8).
Ved å bruke samme prosedyre som i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7^(2-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H) og etylbromid. Orange dunaktige krystaller oppnåes (utbytte 7 2 %).
Eksempel 9
l-etyl-3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin
(X = 4-pyridyl, R1= CH2- CH3, R2= CH3) (derivat nr. 9).
Ved å anvende prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H) og etylbromid.
Hvite krystaller oppnåes (53 %) .
Smeltepunkt 160 - 162°C.
Eksempel 10
l-metyl-3-metyl-5-okso-7-(2-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (X = 2-pyridyl, R± = CH3, R2= CH3) (derivat nr. 10).
Ved å anvende prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7-(2-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H) og metyljodid. Hvite krystaller oppnåes (utbytte 81 %).
Smeltepunkt 211°C.
Eksempel 11
1-metyl-3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (X = 4-pyridyl, R1= CH3, R2=. CH3) (derivat nr. 11).
Ved å bruke prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles dennes forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H) og metyljodid. Beige krystaller oppnåes (utbytte 5 0 %) .
Smeltepunkt 200 - 202°C.
Eksempel 12 l-propyl-3-metyl-5-okso-7-(2-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (X = 2-pyridyl, R±= CH2- CH2- CH3, R2= CH3) (derivat nr. 12).
Ved å bruke prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7-(2-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H) og propyljodid. Hvite krystaller oppnåes (utbytte 80 %).
Smeltepunkt 124°C.
Eksempel 13
l-metyl-3-etyl-5-okso-7-(2-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (X = 2-pyridyl, Rj^ = CH3, R2=<CH>2-<C>H3) (derivat nr. 13).
Ved å bruke samme prosedyren som i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-etyl-5-okso-(2-pyridyl)-7-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H) og metyljodid. Hvite krystaller nnnnåos fnthvffo 7C1 i\
Smeltepunkt 172°C.
Eksempel 14
l-propyl-3-etyl-5-okso-7-(2-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin
(X = 2-pyridyl, R = CH2- CH2- CH3, R2 = CH2 - CH3)
(derivat nr. 14) .
Ved å bruke prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-etyl-5-okso-7-(2-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H) og propyljodid. Hvite krystaller oppnåes (utbytte 85 %).
Smeltepunkt 153°C.
Eksempel 15
l-etyl-3-metyl-5-okso-7-(5-butyl-2-pyridyl)-triazolo[4,3-a]-pyrimidin (X = 5-butyl-2-pyridyl, R-j^ = CH2- CH3, R2= CH3)
(derivat nr. 15).
Ved å bruke prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7-(5-butyl-2-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H) og etylbromid.
Hvite krystaller oppnåes (utbytte 82 %).
Smeltepunkt 106°C.
Eksempel 16
l-metyl-3-metyl-5-okso-(3-pyridyl)-7-triazolo[4, 3-a]pyrimidin-metan-sulf onat (X = 3-pyridyl, R-^= CH3, R2 = CH3) (derivat nr. 16) .
Ved å bruke samme prosesyre som i eksempel 7 frem-
stilles denne forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7-(3-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H) og metyljodid. Saltet fremstilles deretter ved å bruke metansulfonsyre.
Hvitaktige krystaller oppnåes (utbytte 62 %).
Smeltepunkt av basen 208°C.
Eksempel 17
l-propyl-3-metyl-5-okso-7-(3-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin-metan-sulfonat (X = 3-pyridyl, R1= CH2- CH2 - CH3, R2 = CH3)
(derivat nr. 17).
Ved å bruke samme prosedyre som i eksempel 7 frem-
stilles denne forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7-(3-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H) og propylbromid. Saltet fremstilles deretter ved å bruke metansulfonsyre. Hvite krystaller oppnåes (utbytte 73 %).
Eksempel 18 l-pentyl-3-metyl-5-okso-(3-pyridyl)-7-triazolo[4,7-3-a]pyrimidin (X = 3-pyridyl, R = (CH2)4- CH3, R2 = CH3) (derivat nr. 18).
Ved å bruke samme prosedyre som i eksempel 7 frem-
stilles denne forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7-(3-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (1 H) og pentylbromid.
Hvite krystaller oppnåes (utbytte 83 %).
Smeltepunkt 97°C.
Eksempel 19
l-etyl-3-butyl-5-okso-7-(3-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin
(X = 3-pyridyl, R = CH2- CH3, R2= (CH2)3<-><CH>3) (<d>erivat
nr. 19).
Ved å bruke prosedyren anvendt i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-butyl-5-okso-7-(3-pyridyl)-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (1 H) og etylbromid.
Kremfargede krystaller oppnåes (utbytte 3 5 %).
Smeltepunkt 119°C.
Eksempel 2 0
3-butyl-5-okso-7-(3-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin [1 H] (X = 3-pyridyl, R± = H,<R>2<=>(CH2)3-CH3) (derivat nr. 20).
Ved å bruke prosedyren anvendt i eksempel 1 fremstilles denne forbindelse fra 2-hydrazino-4-okso-(3-pyridyl)-pyrimidin og metylortovalerat. Hvite krystaller oppnåes (utbytte 7 6 %). Smeltepunkt 250°C.
Eksempel 21
l-metyl-3-butyl-5-okso-7-(3-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin
(X = 3-pyridyl, R1= CH3, R2= (CH2)3- CH3) (derivat nr. 21).
Ved å bruke prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-butyl-5-okso-7-(3-pyridyl)-7-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (1 H) og metyljodid.
Hvite krystaller oppnåes (utbytte 74 %).
Smeltepunkt 124°C.
Eksempel 22 l-propyl-3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (X = 4-pyridyl, R± = CH2- C<H>2-<C>H3, R2= CH3) (derivat nr. 22).
Ved å bruke prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (1 H) og propylbromid.
Hvite krystaller oppnåes (utbytte 58 %) .
Smeltepunkt 144°C.
Eksempel 23
1-(2-propyl)-3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]-pyrimidin (X = 4-pyridyl, R1= (CH3)2- CH, R2= CH3
(derivat nr. 23).
Ved å bruke prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (1 H) og isopropylklorid.
Hvite krystaller oppnåes (utbytte 32 %).
Smeltepunkt 17 0°C:
Eksempel 2 4 l-butyl-3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (X = 4-pyridyl, R = (CH2)3- CH3, R2 = CH3) (derivat nr. 24).
Ved å bruke prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (1 H) og butylbromid.
Hvite krystaller oppnåes (utbytte 85 %).
Smeltepunkt 106°C.
Eksempel 25
1-(2-propynyl)-3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]-pyrimidin [1 H] (X = 4-pyridyl, R1= CH2-C=CH, R2= CH3
(derivat nr. 25).
Ved å bruke samme prosedyre som i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (1 H) og propargylbromid.
Hvite krystaller oppnåes (utbytte 2 8 %).
Smeltepunkt 178°C:
Eksempel 2 6 l-allyl-3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin (X = 4-pyridyl, R± = CH2- CH = CH2, R2= CH3) (derivat nr. 26).
Ved å bruke prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (1 H) og allylbromid.
Hvitaktige krystaller oppnåes (utbytte 47 %).
Smeltepunkt 14 6°C.
Eksempel 27
l-metyl-3-etyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin-metansulfonat (X = 4-pyridyl, R1= CH3, R2 = CH2- CH3)
(derivat nr. 27).
Ved å bruke prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-etyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (1 H) og metyljodid. Saltet fremstilles deretter ved å bruke metansulfonsyre. Hvite krystaller oppnåes (utbytte 65 %).
Smeltepunkt 190°C.
Eksempel 28
1,3-dietyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin
(X = 4-pyridyl, R1= CH2- CH3, R2= CH2<->C<H>3)
(derivat nr. 28).
Ved å bruke prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-etyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (1 H) og etylbromid.
Hvite krystaller oppnåes (utbytte 81 %).
Smeltepunkt 162°C.
Eksempel 2 9 l-propyl-3-etyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin, metansulfonat (X = 4-pyridyl, R^= CH2- CH2- CH3, R2= CH2 - CH3) (derivat nr. 29).
Ved å bruke prosedyren beskrevet i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse fra 3-etyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo-[4,3-a]pyrimidin (1 H) og propylbromid.
Beige krystaller oppnåes (utbytte 59 %).
Smeltepunkt 110°C.
Resultatene av de toksikologiske og farmakologiske
tester rapportert heretter demonstrerer de verdifulle egen-skaper til derivatene ifølge oppfinnelsen, spesielt deres lave toksisitet, utmerkede toleranse og deres hjertestimulerende aktivitet.
Oppfinnelsen angår derfor også en farmasøytisk formulering som har spesielt hjertestimulerende aktivitet,karakterisertved at den inneholder som et aktivt prinsipp et derivat med formel I.
Toksikologisk studium
sub-kronisk eller forlenget toksisitet utført på forskjellige forsøksdyr (mus, rotter og kaniner), var derivatene ifølge oppfinnelsen godt tolerable; det var ikke mulig å finne noen unormalitet eller forstyrrelse av noe sort i de bio-kjemiske, mikroskopiske eller makroskopiske tester utført under og etter eksperimentene.
Farmakologisk studium
Den hjertestimulerende aktivitet til medikamentet ifølge oppfinnelsen ble demonstrert ved et studium av den positive inotrope effekt produsert av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Dette studium ble utført ved å bruke metoden til J.V. LEVY (Methods in Pharmacology, volum 1, SCHWARTZ).
På albino marsvin (DUNKIN-HARTLEY), både hanner og hunner med vekt fra 600 g til 800 g, ble, etter at de første syv ben i spinal-søylen var brukket, brysthulen åpnet og hjerte-posen trukket ut, det høyre forkammer hurtig tatt og plassert i et næringsbad.
Produktet som skal testes tilsettes organ-badet, som har en kapasitet på 50 ml, i et volum på 0,5 ml etter å ha blitt oppløst i IN saltsyre. Den endelige pH til næringsløsningen tas ved slutten av hvert eksperiment.
De.-, følgende parametere blir tegnet opp på en polygraf:
den produserte spenning (isometrisk myograf)
hastigheten av sammentrekning og hastighet av avflatting beregnet som den deriverte av spenningen i relasjon til tid.
Frekvensen av kontraksjonene beregnes også fra den oppnådde spenningskurve.
Effektene av derivatene som blir testet ble undersøkt
ved doseringer i området fra 10 -7 til 10 —3 mol/liter (M/L).
Resultatene samlet i tabellene som følger angår de mest aktive forbindelser.
Det er funnet at:
spenningen produsert øke progressivt fra 10 6 M/L
med en topp-effekt ved 2-10~<3>M/L (+197 %) for derivat
-3
nr. 7, 10 M/L (+12 9 %) for derivat nr. 9, derivat nr.
12 (145 %), derivat nr. 16 (130 %), derivat nr. 17 (110 %)
og derivat nr. 27 (114 %).
Frekvensen til sammentrekningene forandres ikke av de trekning og avslapning følger rekkefølgen av den produserte spenning.
Den totale varighet av alle effekter er 30 minutter.
De toksikologiske og farmakologiske studier omtalt ovenfor demonstrerte den lave toksisitet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres gode toleranse sammen med deres verdifulle hjertestimulerende aktivitet som gjør dem veldig bruk-bare til human og veterinær terapi.
Hver enkelt dose inneholder fordelaktig fra 0,050 g til 1,00 g av aktivt stoff, mens doseringene som kan administreres pr. dag kan variere fra 0,050 g til 3,00 g av aktivt stoff, avhengig av alder på pasienten og på alvoret av plagen som blir behandlet.
Noen farmasøytiske formuleringer av medikamentet ifølge oppfinnelsen vil nå bli gitt som ikke-restrektive eksempler.
1) Belagte tabletter
Derivat nr. 5 0,200 g
Eksipient: stivelse, offisinelt hvitt sukker, kalsiumkarbonat, talkum, magnesium-stearat,
gummi arabikum, karnauba voks.
2) Tabletter
Derivat nr. 2 0,250 g
Eksipient: erythrosin, tragakant gummi,
kornstivelse, talkum, laktose og sukkerglasur.
Den farmasøytiske formulering ifølge oppfinnelsen kan foreligge til oral administrasjon i form av revne eller belagte tabletter, kapsler, drops, granuler eller sirup. Den kan også forekomme i form av suppositorier til rektal administrasjon og i form av injeksjonsløsning for parenteral administrasjon.
Semi-syntetiske triglycerider q.s. ad 1 suppositorium.
5) Injeksjonsløsning
Derivat nr. 6 0,250 g
Isotonisk løsningsmiddel q.s. ad 2 ml.
Ved å være utstyrt med en positiv inotrop effekt har medikamentet i samsvar med oppfinnelsen verdifull hjertestimulerende aktivitet.
Det er brukt med fordel hos voksne og barn mot akutt hjerte-insuffisens og voldsom hjerte-insuffisens, visse problemer med hjerterytmen med risiko for nær forestående mangel på tilstrekkelig blodgjennomstrømning gjennom hjertet, hjertefeil og ved for stor blodtilstrømning til hjertet.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-pyrimidin-derivater korresponderende til følgende formel:
i hvilken X representerer en pyridyl-kjerne eventuelt substituert med i det minste en rettkjedet eller forgrenet C^_4~alkoksy- eller alkyl-gruppe eller en hydroksy- eller cyano-gruppe, R^representerer hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet mettet eller umettet C^_5alifatisk gruppe og R2representerer en rettkjedet eller forgrenet C^_^-alkyl-gruppe og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer,
karakterisert vedat et derivat med formel II
hvor X er som definert ovenfor kondenseres med ortoesteren med formel III
i hvilken R2er som definert ovenfor og R representerer en metyl- eller etyl-gruppe og eventuelt hvis ønsket alkyleres forbindelsen for å oppnå forbindelser hvor R^ikke er hydrogen, deretter fremstilles de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer på vanlig måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at pyridyl-kjernen er en 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl-kjerne.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved fremstilling av l-etyl-3-metyl-5-okso-7-(3-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved fremstilling av l-etyl-3-metyl-5-okso-7-(4-pyridyl)-triazolo[4,3-a]pyrimidin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at kondensasjonsreaksjonen utføres i et organisk løsningsmiddel som er ortoesteren selv eller xylen, butanol eller toluen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at alkyleringsreaksjonen utføres i nærvær av en base, i et organisk løsningsmiddel som er ."dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosfotriamid, acetonitril eller toluen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8312443A FR2549834B1 (fr) | 1983-07-25 | 1983-07-25 | Derives de triazolo-pyrimidine, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que tonicardiaques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO843003L true NO843003L (no) | 1985-01-28 |
Family
ID=9291173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO843003A NO843003L (no) | 1983-07-25 | 1984-07-24 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-pyrimidin-derivater |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581358A (no) |
| EP (1) | EP0136198B1 (no) |
| JP (1) | JPS6051190A (no) |
| KR (1) | KR870001200B1 (no) |
| AT (1) | ATE32462T1 (no) |
| AU (1) | AU562596B2 (no) |
| CA (1) | CA1226284A (no) |
| CS (1) | CS248718B2 (no) |
| DD (1) | DD222593A5 (no) |
| DE (1) | DE3469300D1 (no) |
| DK (1) | DK360584A (no) |
| ES (1) | ES8504806A1 (no) |
| FI (1) | FI842966A (no) |
| FR (1) | FR2549834B1 (no) |
| GR (1) | GR82222B (no) |
| HU (1) | HU190653B (no) |
| IL (1) | IL72330A (no) |
| MA (1) | MA20186A1 (no) |
| NO (1) | NO843003L (no) |
| NZ (1) | NZ208991A (no) |
| OA (1) | OA07755A (no) |
| PH (1) | PH20003A (no) |
| PL (1) | PL248923A1 (no) |
| PT (1) | PT78970B (no) |
| SU (1) | SU1347865A3 (no) |
| YU (1) | YU131784A (no) |
| ZA (1) | ZA845301B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666908A (en) * | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| US4883872A (en) * | 1987-11-25 | 1989-11-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters |
| US4892945A (en) * | 1987-12-21 | 1990-01-09 | Ciba-Geigy Corporation | Isoindoline pigments containing at least one triazolopyrimidone radical |
| KR100324966B1 (ko) * | 1999-04-13 | 2002-02-25 | 서정윤 | 알루미늄제품의 전해착색법 |
| US11274107B2 (en) | 2016-12-22 | 2022-03-15 | Cadent Therapeutics, Inc. | NMDA receptor modulators and uses thereof |
| KR20210039432A (ko) | 2018-08-03 | 2021-04-09 | 카덴트 테라퓨틱스, 인크. | 헤테로방향족 nmda 수용체 조절제 및 이의 용도 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB845552A (en) * | 1955-10-26 | 1960-08-24 | Farmaceutici Italia | Pyrimidine derivatives |
| US4209621A (en) * | 1979-04-27 | 1980-06-24 | American Cyanamid Company | (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines |
-
1983
- 1983-07-25 FR FR8312443A patent/FR2549834B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-07-06 IL IL72330A patent/IL72330A/xx unknown
- 1984-07-09 US US06/628,916 patent/US4581358A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-10 ZA ZA845301A patent/ZA845301B/xx unknown
- 1984-07-18 AU AU30791/84A patent/AU562596B2/en not_active Ceased
- 1984-07-20 KR KR1019840004279A patent/KR870001200B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 ES ES534550A patent/ES8504806A1/es not_active Expired
- 1984-07-23 DK DK360584A patent/DK360584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-23 MA MA20410A patent/MA20186A1/fr unknown
- 1984-07-23 CS CS845626A patent/CS248718B2/cs unknown
- 1984-07-24 GR GR75412A patent/GR82222B/el unknown
- 1984-07-24 EP EP84401551A patent/EP0136198B1/fr not_active Expired
- 1984-07-24 PT PT78970A patent/PT78970B/pt unknown
- 1984-07-24 AT AT84401551T patent/ATE32462T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-24 DE DE8484401551T patent/DE3469300D1/de not_active Expired
- 1984-07-24 NZ NZ208991A patent/NZ208991A/en unknown
- 1984-07-24 PH PH31020A patent/PH20003A/en unknown
- 1984-07-24 NO NO843003A patent/NO843003L/no unknown
- 1984-07-24 CA CA000459573A patent/CA1226284A/fr not_active Expired
- 1984-07-25 DD DD84265646A patent/DD222593A5/de unknown
- 1984-07-25 SU SU843767330A patent/SU1347865A3/ru active
- 1984-07-25 YU YU01317/84A patent/YU131784A/xx unknown
- 1984-07-25 PL PL24892384A patent/PL248923A1/xx unknown
- 1984-07-25 OA OA58349A patent/OA07755A/xx unknown
- 1984-07-25 HU HU842861A patent/HU190653B/hu unknown
- 1984-07-25 JP JP59155127A patent/JPS6051190A/ja active Pending
- 1984-07-25 FI FI842966A patent/FI842966A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1347865A3 (ru) | 1987-10-23 |
| IL72330A0 (en) | 1984-11-30 |
| PT78970A (fr) | 1984-08-01 |
| FR2549834A1 (fr) | 1985-02-01 |
| OA07755A (fr) | 1985-08-30 |
| GR82222B (no) | 1984-12-13 |
| KR870001200B1 (ko) | 1987-06-20 |
| MA20186A1 (fr) | 1985-04-01 |
| ATE32462T1 (de) | 1988-02-15 |
| US4581358A (en) | 1986-04-08 |
| PH20003A (en) | 1986-08-28 |
| ES534550A0 (es) | 1985-05-01 |
| CA1226284A (fr) | 1987-09-01 |
| FI842966A (fi) | 1985-01-26 |
| EP0136198A1 (fr) | 1985-04-03 |
| DD222593A5 (de) | 1985-05-22 |
| EP0136198B1 (fr) | 1988-02-10 |
| AU3079184A (en) | 1985-01-31 |
| DK360584A (da) | 1985-01-26 |
| IL72330A (en) | 1987-02-27 |
| ES8504806A1 (es) | 1985-05-01 |
| AU562596B2 (en) | 1987-06-11 |
| DK360584D0 (da) | 1984-07-23 |
| HUT34753A (en) | 1985-04-28 |
| FR2549834B1 (fr) | 1985-10-18 |
| ZA845301B (en) | 1985-02-27 |
| FI842966A0 (fi) | 1984-07-25 |
| YU131784A (en) | 1986-06-30 |
| PT78970B (fr) | 1986-06-05 |
| HU190653B (en) | 1986-10-28 |
| NZ208991A (en) | 1987-07-31 |
| DE3469300D1 (en) | 1988-03-17 |
| CS248718B2 (en) | 1987-02-12 |
| JPS6051190A (ja) | 1985-03-22 |
| KR850001214A (ko) | 1985-03-16 |
| PL248923A1 (en) | 1985-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1068037A3 (ru) | Способ получени производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ -пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей | |
| JP3577630B2 (ja) | 勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン化合物 | |
| US3211731A (en) | Pyrazolo-pyrimidines and process for preparing same | |
| US4076819A (en) | Thieno-pyridine derivatives and therapeutic composition containing same | |
| JP2504879B2 (ja) | アゾ―ル誘導体 | |
| KR20140059167A (ko) | Ｉｄｏ 억제제로서 유용한 융합된 이미다졸 유도체 | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR20030031482A (ko) | 포스포디에스테라제의 억제제로서 유용한 β-카볼린 유도체 | |
| PL175347B1 (pl) | Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy aktywne farmaceutycznie | |
| US5290776A (en) | Azole derivatives | |
| US5032594A (en) | Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use | |
| PL180457B1 (pl) | Benzotiofeno- i indolotiazepinony, oksazepinony oraz diazepinony jako czynniki zapobiegajace adhezji komórek i hamujace dzialanie wirusa HIV PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| AU2016245418B2 (en) | Novel pyridinium compounds | |
| JP4717210B2 (ja) | 男性の勃起機能障害の処置のための５−ヘテロシクリルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| RU2114833C1 (ru) | Арил-конденсированные 2,4-диазепиновые соединения, промежуточные продукты, антиаритмический агент и композиция | |
| NO843003L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-pyrimidin-derivater | |
| JPH04273878A (ja) | 複素環式化合物及びその製法 | |
| US4172134A (en) | Benzo [B]thienopyridines, process for their preparation and therapeutic compositions containing same | |
| JP2519734B2 (ja) | 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬 | |
| KR0180935B1 (ko) | 5-아릴-4-알킬-3h-1,2,4-트리아졸-3-티온을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JPH02289518A (ja) | アデノシン拮抗剤 | |
| US5114944A (en) | 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects | |
| CS41991A3 (en) | 2,4,8-trisubstituted-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylene-3,5-(4h)-diones and,4,8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3h,6h,1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylene-3-ons | |
| US4732906A (en) | Dioxolobenzizoxazole derivatives |