CS248718B2 - Production method of the triazolo-pyrimidine derivatives - Google Patents
Production method of the triazolo-pyrimidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS248718B2 CS248718B2 CS845626A CS562684A CS248718B2 CS 248718 B2 CS248718 B2 CS 248718B2 CS 845626 A CS845626 A CS 845626A CS 562684 A CS562684 A CS 562684A CS 248718 B2 CS248718 B2 CS 248718B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyridyl
- methyl
- pyrimidine
- oxo
- triazolo
- Prior art date
Links
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical class BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- -1 [1H] pyrimidine Compound Chemical class 0.000 description 5
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- YNDHIHDWUDBWMC-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;pyrimidine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CN=CN=C1 YNDHIHDWUDBWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRBWYXDJEDXREB-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-6-pyridin-4-yl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(NN)=NC(C=2C=CN=CC=2)=C1 FRBWYXDJEDXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSUNBHMXVORMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-6-pyridin-2-yl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(NN)=NC(C=2N=CC=CC=2)=C1 GSUNBHMXVORMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXWAZGBAKXJRTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-6-pyridin-3-yl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(NN)=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 OXWAZGBAKXJRTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Manufacturing Of Printed Wiring (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby triazolopyrimldinových derivátů.
Tyto látky je možno vyjádřit obecným vzorcem I
kde
X znamená 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým rozvětveným řetězcem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou,
Ri znamená atom vodíku nebo alifatický zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasyceným nebo nenasyceným a
R2 znamená alkylový zbytek o 1 až 4 ato2 mech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jakož i adiční soli těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby svrchu uvedených sloučenin, vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II
kde
X má svrchu uvedený význam, s orthoestery obecného vzorce III
OR Z R2—C—OR \ OR (Ш) kde
R2 má svrchu uvedený význam a
R znamená methyl nebo ethyl, načež se popřípadě výsledný produkt alkyluje v -případě, že má být získán výsledný produkt, v němž Ri má význam odlišný od atoimu vodíku.
Kondenzační reakce sloučenin -obecných vzorců II a III se -provádí v organickém rozpouštědle. Tímto rozpouštědlem může být také orthoester -obecného vzorce III, v tomto případě je zapotřebí postup provádět při -teplotě 95 °C. Rozpouštědlem může být také xylen, butanol nebo- toluen, v tomto případě se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Alkylační reakce se provádí působením alkylhalogenidu obecného vzorce
Hal—Ri kde
Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu a
Rl má svrchu uvedený význam, za přítomnosti zásady, například hydridu nebo amidu sodíku v rozpouštědle, například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethylfosfotriamidu, acetonitrilu nebo toluenu při teplotě 25 až 70 “C.
V případě, že Ri znamená methyl nebo ethyl, je možno užít jako· alkylační činidlo dimethylsulíát nebo diethylsulfát za přítomnosti hydroxidu draselného- při teplotě 25 až 50 °C, jak bylo popsáno v publikaci Allen a další, J. Org. Chem. 25, 361, 1960.
Alkylace se provádí také působením alkylhalogenidu za přítomnosti tetrabutylamoniumfluoridu při teplotě místnosti.
Soli sloučenin obecného vzorce I je možno získat známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit způsoby, které byly popsány v publikacích D. LIBERMANN a A. ROUAIX (C. R., 240, 984 až 986, 1955) a Y. MINORU a další (Yakugaku Zasshi 96/9, 1.094 až 102, 1976).
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichž je popsáno praktické -provedení podle vynálezu, které však nemají sloužit k omezení vynálezu.
příklad 1
Způsob výroby 3-methyl-5-oxo-7- [ 3-pyr idyl) triazolo [4,3-a ] pirimldinu[1H] (sloučenina č. 1, v níž X = 3-pyridyl, Ri znamená atom vodíku a R2 znamená methyl) teplotu varu -pod zpětným chladičem, pak se zfiltruje a sraženina se promyje etherem.
Ve výtěžku 93 % se tímto způsobem získá 24 g krystalů.
Chromatografie na tenké vrstvě se provádí při použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 90- : 10. Teplota tání j'e vyšší než 260 °C.
Příklad 2
Způsob výroby 3-methyl-5-oxo-7-(2-pyridyl) triazolo- [ 4,3-a ] [ 1H ] pyr imidinu (sloučenina č. 2, v níž X = 2-pyridyl, Ri znamená atom vodíku a R2 je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 1, čímž se při použití 2-hydrazin-4-oxo-6-(2-pyridyl jpyrimidinu a ethylorthoacetátu získá svrchu uvedená výsledná látka zahříváním po- dobu 4 hodin na - teplotu 95 °C. Ve výtěžku 91 % se získají bílé krystaly.
Teplota tání je vyšší než 260 °C.
Příklad 3
Způsob výroby 3-methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a] [ 1H) pyrimidinu (sloučenina č. 3, v níž X = 4-pyridyl, Ri je atom vodíku -a Rž je methyl)
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, čímž se při použití 2-hydrazino-4-oxo-6-(4-pyridyl Jpyrimidinu a ethylorthoacetátu jako výchozích látek zahříváním 3 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem získá ve výtěžku 83 % svrchu uvedený výsledný produkt ve formě jasně žlutých krystalů.
Teplota tání je vyšší než 260 °C.
Příklad 4
Způsob výroby 3-ethyl-5-oxo-7- (2-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] [1H jpyrimidinu (sloučenina č. 4, v níž X = 2-pyridyl, Ri je atom vodíku a Rž je ethyl)
.....................’
Postupuje- se způsobem podle příkladu 1, čímž se při použití 2-hyd-razino-4-oxo-6-(2-pyri-dyl jpyrimidinu s teplotou tání 250 °C a orthoethylpropionátu jako výchozích látek zahříváním 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem získá ve výtěžku 85 % výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je vyšší než 260 °C.
Příklad 5
Způsob výroby 3-ethyl-5-oxo-7V Erlenmeyerově baňce se smísí 23 g (0,113 molu) 2-hydrazin-4-oxo-6-( 3-pyridyl jpyrimidinu (sloučenina obecného- vzorce II) a 73,6 g ethylorthoacetátu s 50 ml n-butanolu. Směs se 4 hodiny zahřívá na
6
- (3-pyridyl) triazolo [ 4,3-a )-
Ε lH]pyrimidinu [sloučenina č. 5, v níž X = 3-pyridyl, Ri je atomvodíku a R2 je ethyl ]
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, čímž se při použití 2-hydrazino-4-oxo-6-(3-pyridyljpyrimidinu a orthoethylpropionátů zahříváním 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem ve výtěžku 63 % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě jasně žlutých krystalů.
Teplota tání je vyšší než 260 °C.
Příklad; 6
Způsob výroby 3-ethyl-5-oxo-7-
- (4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] [lHjpyrimldinu (sloučenina č. 6, v níž X ·= 4-pyridyl, Ri je atom vodíku a R2 je ethyl)
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, čímž při použití 2-hydrazino-4-oxo-6-(4-pyridyl jpyrimidinu a orthoethylpropionátu zahříváním 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem získá ve výtěžku 42 % svrchu uvedený výsledný produkt ve formě béžových krystalů.
Teplota tání je vyšší než 260 °C.
Příklad 7
Způsob výroby l-ethy--3-methy--5-.oxo-7-
- (3-pyridyl) triazolo [4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 7, v níž X = 3-pyridyl, Ri je ethyl a R2 je methyl)
Do baňky, která obsahuje 1,36 g (0,028 molu) hydridu sodíku ve formě 50% suspenze v 50 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře po kapkách přidá roztok
6,4 g (0,028 molu) 3-methyl-5-oxo-7-[3-pyridyl) triazolo [4,3-a] [1H] pyrimidinu sloučenina č. 1) v 400 ml dimethylformamidu. (DMF.) jakmile se přestane vyvíjet vodík, zahřeje se směs na teplotu 70 °C a pomalu se přidá 2,2 ml (0,028 molu) ethylbromidu a pak se reakční směs udržuje na této teplotě ještě 2 hodiny. Dlmethylformamid se·, odstraní, směs se smísí s vodou a pak se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, zahustí a výsledný produkt se nechá krystalizovat z heptanu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 69 % získá výsledný produkt ve formě špinavě bílých krystalů.
Teplota tání je 144 CC.
Chromatografie na tenké vrstvě byla provedena při použití ethylacetátu.
V případě, že má být získán methansullonát, smísí se 5 g (0,0196 molu) získané sloučeniny, 20 ml vody a 1,88 g (0,0196) molu) kyseliny methansulfonové. Lyofilizací získaného· roztoku se získá' prášek, který se promyje etherem a usuší ve vakuu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 98,5 % získá 6,9 g bílého prášku. Získaná sůl se nechá překrystalovat s polovinou molekuly vody a její teplota tání je pak 208 °C.
Příklad 8
Způsob výroby l-ethy--3-methy--5-oxo-7-
- (2-pyridyy) triazolo) 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 8, v níž X = 2-pyridyl, Ri je ethyl a Rz je methyl).
Postupuje se způsobem podle příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(2-pyridyl)triazolo [ 4,3-a ] [1H] pyrimidinu a ethylbromidu jako výchozích látek získá ve výtěžku 72 % svrchu uvedený výsledný produkt ve formě oranžových krystalů.
Teplota tání je 156 °C.
P ř í k 1 a d 9
Způsob výroby l-ethy--3-methy--5-oxo-7-
- (4-pyridyltriazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č, 9, v níž X = 4-pyridyl, Ri je ethyl a R2 je methyl)
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl)triaz-olo[4,3-a] [1H]pyrimidinu a z ethylbromidu jako· výchozích látek získá ve výtěžku 53 % svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bělavých krystalů.
Teplota tání je 160 až 162 °C.
Příklad 10
Způsob výroby l-methyl-3-methy--5-oxo-7-
- (2-pyridyl) triazolo [4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 10, v níž X = pyridyl, Ri je methyl, R2 je methyl)
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyll5-oxOl7-(2lpyril dyl)triazolo[4,3-a] · [1H] pyrimidinu a methyljodidu jako výchozích látek získá ve výtěžku 81 % svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 211 °C.
Příklad 11
Způsob · výroby llmethy--3-methyl-5-oxo-7l
- (4-pyridyl )triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 11, v níž X = 4-pyridyl, Ri je methyl, R2 je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v pří-
kladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a J [lHJpyrimidinu a methyljodidu jako výchozích látek ve výtěžku °/o získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě béžových krystalů.
Teplota tání je 200 až 202 °C.
Příklad 12
Způsob výroby l-propyl-3-methyl-5-oxo-7- (2-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu {sloučenina č. 12, v níž X = 2-pyridyl, Ri je propyl a Rž je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(2-pyridyl) triazolo [4,3-a] [lHJpyrimidinu a propyljodidu jako z výchozích látek ve výtěžku 80 % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 124 °C.
Příklad 13
Způsob výroby l-methyl-3-ethyl-5-oxo-7-
- (2-pyriidyl) triazolo (4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 13, v níž X je 2-pyridyl, Ri je methyl, R2 je ethyl)
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-ethyl-5-oxo-7-(2-pyridyl)triazolo[4,3-a][lH]pyrimidinu a methyljodidu jako výchozích látek ve výtěžku 70 °/o získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 172 CC.
Příklad 14
Způsob výroby l-propyl-3-ethyl-5-oxo-7-
- (2-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 14, v níž X = 2-pyridyl, Ri je propyl a Rz je ethyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-ethyl-5-oxo-7-(2-pyridyl) triazolo [4,3a] [1H] pyrimidinu a propyljodidu ve výtěžku 85 % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 153 °C.
P ř í к 1 a d 15
Způsob výroby l-ethyl-3-methyl-5-oxo-7-
- (5-butyl-2-pyr idyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina Č. 15, v níž X = 5-butyl-2-pyridyl, Ri je ethyl a R2 je methyl)
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(5-butyl-2-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] [1H ] pyrimidinu a ethylbromidu ve výtěžku 82 % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 106 °C.
Příklad 16
Způso-b výroby l-methyl-3-methyl-5-oxo-7- (3-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimldinmethansulfonátu (sloučenina č. 16, v níž X = 3-pyridyl, Ri je methyl a R2 je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(3-pycidyl)triazolo[4,3-a][lHJpyrimidinu a methyljodidu jako výchozích látek získá svrchu uvedený výsledný produkt. Pak se připraví uvedená sůl působením kyseliny methansulfonové. Výsledná látka se získá ve výtěžku 62 % ve formě bělavých krystalů.
Teplota tání volné látky je 208 °C.
Příklad 17
Způsob výroby l-propyl-3-methyl-5-oxo-7- (3-pyridyl) triazolo [4,3-a ] pyrimidinmethansulfonátu (sloučenina č. 17, v níž X = 3-pyridyl, Ri je propyl a R2 je methyl J
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-( 3-pyridyl )trlazolo[4,3-a] [lHJpyrimidinu a propylbromidu jako výchozích látek získá svrchu uvedený výsledný produkt. Pak se připraví sůl působením kyseliny methansul'fonové. Výsledná látka se získá ve výtěžku 73 °/o ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 108 °C.
Příklad 18
Způsob výroby l-pentyl-3-methyl-5-oxo-7- [ 3-pyridyl) triazolo [4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 18, v níž X = 3-pyridyl, Ri je pentyl a R2 je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(3-pyridyl)triazolo[3,2-a] [lHJpyrimidinu a pentylbromidu jako výchozích látek získá ve výtěžku 83 % svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 97 °C.
Příklad 19
Způsob výroby l-ethyl-3-butyl-5-oxo-7- (3-pyridyl jtriazolo [4,3-a] pyrimidinu (sloučenina č. 19, v níž X = 3-pyridyl, Ri je ethyl a Rz je butyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-butyl-5-oxo-7-( 3-pyridyl) triazolo [4,3-a] [lHjpyrimidinu a ethylbromidu jako výchozích látek ve výtěžku 35 % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě krémově zbarvených krystalů.
Teplota tání je ' 119 “C.
Příklad 20
Způsob výroby 3-butyl-5-oxo-7-[3-pyridyl)triazolo[ 4,3-a] [lHjpyrimidinu (sloučenina č. 20, v níž X = 3-pyridyl, Ri je atom vodíku a Rz je butyl]
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 1, čímž se z 2-hydrazino-4-oxo-7-(3-pyridyljpyrimidinu a orthomethylvalerátu jako z výchozích látek ve výtěžku 76 % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je vyšší než 250 CC.
Příklad 21
Způsob výroby l-methyl-3-butyl-5-oxo-7- (3-pyridyl ] triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 21, v níž je X = 3-pyridyl, Ri je methyl a R2 je butyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-butyl-5-oxo-7-(3-pyridyljtriazolo^^-a] [lH]pyrimidinu a methyljodidu jako z výchozích látek ve výtěžku 74 ' % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 124 °C.
Příklad 22
Způsob výroby l-pгopyl-3-methyl-5-oxo-7- (4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimídinu (sloučenina č. 22, v níž X = 4-pyridyl, Ri je propyl a Rs je methyl]
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-[4-pyridyl)triazolo[4,3-a] ' [lHjpyrimidinu a z propylbromidu jako výchozích látek získá svrchu uvedená výsledná látka ve výtěžku 58 procent ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 144 °C.
Příklad 23
Způsob výroby l-(2-propyl)-3-methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl) triazolo [4,3-a]pyrimidinu (sloučenina č. 23, v níž X = 4-pyridyl, Ri je isopropyl a Rs je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl)triazolo[4,3-a][lH] pyrimidinu a isopropylchloridu jako výchozích látek získá ve výtěžku 32 % svrchu uvedená výsledná látka ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 170 °C.
Příklad 24
Způsob výroby l-butyl-3-methy--5-oxo-7- (4-pyridyl )triazolo[ 4,3-a]pyrimidinu (sloučenina č. 24, v níž X = 4-pyridyl, Ri je butyl a Rs je methyl)
Postupuje, se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(4-pyrídyl]triazolo[4,3-a] [lHjpyrimidinu a butylbromidu jako výchozích látek získá svrchu uvedený výsledný produkt ve výtěžku 85 % ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 106 °C.
Příklad 25
Způsob výroby l-( 2-propln yl]-3-meth yl-5-ΟΧΟ-7-, (4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 25, v níž X = 4-pyridyl, Ri je 2-propinyl a Ra je methyl]
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl) triazolo [4,3-a] [lHjpyrimidinu a propargylbromidu jako výchozích látek získá svrchu uvedená výsledná látka ve výtěžku 28 % ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 178 °C.
Příklad 26
Způsob výroby l-allyl-3-methyl-5-oxo-7- (4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 26, v níž X = 4-pyridyl, Ri je allyl a Rz je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5l0xOl7-(4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] [ 1H ] pyrimidinu a allylbromidu jako výchozích látek získá svrchu uvedená výsledná sloučenina ve výtěžku 47 % ve formě bělavých krystalů.
Teplota tání je 146 °C.
Příklad 27
Způsob výroby l-methyl-3-ethyl-5-oxo-7- [ 4-pyridy!) triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinmethansulfonátu (sloučenina č. 27, v níž X = 4-pyridyl, Ri je methyl a Rz je ethyl)
Postupuje se způsobem podle příkladu 7, čímž se z 3-ethyl-5-oxo-7-l4-pyгidyl]triazo248718
Farmakologické zkoušky lo[4,3-a][lH]pyrimidinu a methyl jodidu získá volná výsledná látka. Sůl je možno získat působením kyseliny methansulfonové. Tímto způsobem se ve výtěžku 65 % získá výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 190 CC.
Příklad 28
Způsob výroby l,3-díethyl-5-oxo-7-
- (4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyr imidinu (sloučenina č. 28, v níž X = 4-pyridyl, Ri je ethyl a R2 je ethyl]
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-ethyl-5-oxo-7-(4-pyridyljtriazolo[4,3-a] [lHJpyrimidinu a ethylbromidu jako výchozích látek získá ve výtěžku 81 % svrchu uvedená výsledná látka ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 162 °C.
Příklad 29
Způsob výroby l-propyl-3-ethyl-5-oxo-7-
- (4-pyridyltriazolo [4,3-a ] pyrimidinmethansulfonátu (sloučenina č. 29, v níž X = 4-pyridyl, Ri je propyl a R2 je ethyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-ethyl-5-oxo-7-(4-pyridyl) triazolo [4,3-a ] [lHJpyrimidinu a propylbromidu jako výchozích látek získá svrchu uvedený výsledný produkt ve výtěžku 59 % ve formě béžových krystalů.
Teplota tání je 110 °C.
Z výsledků toxikologických a farmakologických zkoušek, které budou dále uvedeny, jsou zřejmé zajímavé vlastnosti sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, zejména jejich slabá toxicita, jejich výborná snášenlivost a jejich kardiotonická účinnost.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno zpracovat na farmaceutické prostředky s kardiotonický účinkem, které obsahují jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I.
Toxikologické zkoušky
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se dobře snášejí a mají nízkou toxicitu.
Pokusy na akutní, chronickou, subchronickou a zpožděnou toxicitu byly prováděny na různých druzích pokusných zvířat, a to myších, krysách a králících. Ve všech případech byly sloučeniny dobře snášeny, nebylo možno prokázat žádné biochemické změny ani mikroskopické změny na orgánech zvířat v průběhu pokusu.
Kardiotonická účinnost byla prokázána pokusem na pozitivní inotropní účinek sloučenin podle vynálezu. Pokusy byly prováděny způsobem, popsaným v publikaci J. V. LEVÝ (Methods in Pharmacology, sv. 1, SCHWARTZ).
Při použití bílých morčat kmene Dunkin-Hartley obojího pohlaví o hmotnosti 606 g až 800 g bylo postupováno tak, že po přerušení krční páteře, otevření hrudního a perikardu byla vyjmuta pravá předsíň, která byla rychle uložena do lázně se živným roztokem.
Pokusná látka byla přidávána do orgánové lázně o objemu 50 ml v objemu 0,5 mililitru po rozpuštění v kyselině chlorovodíkové o koncentraci 1 N. Konečné pH živného roztoku bylo znovu upravováno na konci každého pokusu.
Polygrafem byly zaznamenávány následující parametry:
— napětí pří použití isometrického myografu, — rychlost stahů a rychlost relaxace vypočítání derivace napětí v čase, z takto získané křivky pak bylo možno mimo jiné vypočítat i frekvenci stahů.
Účinek zkoumaných látek byl zkoušen v dávkách 10-7 až 10~3 molu/litr.
Výsledky budou shrnuty v následujících tabulkách, kde jsou uvedeny výsledky pro nejúčinnější sloučeniny.
Z výsledků je možno uzavřít, že:
— napětí se postupně zvyšuje od koncentrace 10-6 molu/litr při maximálním účinku v koncentraci 10~3 molu/litr pro sloučeniny č. 7 (+ 197 %), IO-3 molu/litr pro sloučeninu č. 9 (+ 129 %), pro sloučeninu č. 12 bylo možno prokázat + 145 %, pro sloučeninu č. 16 + 130 %, pro sloučeninu č. 17 + 110 % a pro sloučeninu č. 27 + 114 procent při téže koncentraci, — frekvence stahů se u různých zkoumaných dávek v podstatě nemění, — rychlost stahů a relaxace sleduje vývoj dosaženého napětí.
Celková doba trvání získaného účinku je obvykle 30 minut.
Toxikologické a farmakologické pokusy prokazují slabou toxicitu sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, jejich velmi dobrou snášenlivost a jejich zajímavé kardiotonické účinky, pro které je možno tyto látky použít v lidském i veterinárním lékařství.
Jednotlivá dávka farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek obsahuje s výhodou 0,050 až 1,00 g účinné složky, dávky, podávané denně se mohou měnit v rozmezí 0,050 až 3,00 g v závislosti na věku nemocného a na závažnosti onemocnění, které je zapotřebí léčit.
Tablety je možho vyrobit z následujících složek:
Dále budou pouze jako příklad uvedeny některé farmaceutické prostředky s Obsahem . sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu jako účinných látek.
1. Potahované - tablety
Potahované tablety je možno získat z následujících ' složek:
derivát - č. 5 0,200 g pomocné látky: škrob, bílý cukr, uhličitan vápenatý, mastek, stearan hořečnatý, arabská guma, karnaubový vosk.
2. Tablety derivát č. 2 0,250 g pomocné látky: erythrosin, adragantová pryž, žitný škrob, mastek, laktóza, cukr jako povlak.
Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je možno- podávat perorálně ve formě tablet, dražé, kapslí, kapek, granul nebo sirupů. Tyto prostředky mohou být přizpůsobeny- také pro rektální podání jako čípky a -pro parenterální injekčních roztoků.
podání ve formě
Sloučenina č. 7
| Dávka -mol/litr | Vzniklé napětí | Frekvence stahů | Stahy d napětí d čas | Uvolnění d napětí d čas |
| 10-7 | 0 -% | 0 % | 0 % | 0 % |
| 10“6 | 5 % | 0 % | 4 % | 16 % |
| 4 χ 1Ο-6 | 7 % | 0 % | 3 % | 11 % |
| 4 χ 1Ο“5 | 25 % | 1 % | 31 % | 24 % |
| 4 xl0~4 | .76 % | 5 % | 80 % | 69 % |
| 2 χ 10 | 197 % | 3 % Sloučenina č. 9 | 220 % | 154 % |
| Dávka mol/litr | Vzniklé napětí | Frekvence stahů | Stahy d napětí d čas | Uvolnění d napětí d čas |
| 10-θ | 9 % | 0 % | 13 % | 10 % |
| 10-5 | 24 % | 1 % | 20 % | 28 % |
| 5 x -10-5 | 26 % | 3 % | 29 % | 36 °/o |
| 10-4 | 59 % | 4 % | 51 % | 64 % |
| 5 χ 10-4 ; | 86 % | 4 % | 67 % | 53 % |
| 10 | 129 % | 4 % Sloučenina č. 12 | 107 % | 128 % |
| dávka | vzniklé | frekvence | stahy | uvolnění |
| mol/litr | napětí | stahů | d napětí d čas | d napětí d čas |
| 10-6 | 4 - % | 0 % | 2 % | 4 % |
| 10-5 | 27 % | 19 % | 33 % | 34 % |
| 10-4 , | 48 % | 6 % | 55 % | 43 % |
| 5 χ 10-4 | 73 - - % | 17 % | 70 % | 48 % |
| 10-3 | 145 % | 19 % Sloučenina č. 16 | 153 % | 140- 0/o |
| dávka | vzniklé | •frekvence | stahy | uvolnění |
| mol/litr | napětí | stahů | d napětí d čas | d napětí d čas |
| 10-6 | —2 % | 0 % | —10 % | 0 - % |
| 10-5 | 0 % | 0 % | 0 % | 7 % |
| 10-4·. . | 39 % | 5 % | 28 % | 31 % |
| 5 χ 10-4· | 43 % | 13 % | 43 % | 52 % |
| 10-3 | 130 % | 4 % | 136 % | 119 % |
16
Sloučenina č. 17
| dávka mol/litr | vzniklé napětí | frekvence stahů | stahy d napětí d čas | uvolnění d napětí d čas |
| IO6 | 9 % | 2 % | 18 % | 13 % |
| 10 “5 | 27 O/o | 6 «/o | 26 % | 27 o/c |
| io-4 | 45 % | 10 % | 35 % | 46 % |
| 5 x IO-4 | 87 % | 14 % | 83 % | 45 % |
| IO'3 | 110 % | 6 % | 108 % | 114 «/o |
| Sloučenina č. 27 | ||||
| dávka | vzniklé | frekvence | stahy | uvolnění |
| mol/litr | napětí | stahů | d napětí | d napětí |
| d čas | d čas | |||
| IO6 | -3 % | 4 % | 0 % | 0 % |
| IO5 | 10 % | 8 % | 18 % | 10 o/o |
| 10-4 | 32 % | 17 % | 31 % | 48 % |
| IO3 | 114 % | 27 % | 103 % | 104 o/o |
3. Želatinové kapsle Roztoky pro Injekční podání je možno získat z následujících složek:
Želatinové kapsle je možno získat z následujících složek: sloučenina č. 8 0,250 g derivát č. 11 0,500 g pomocné látky: mastek, kyselina steárová, stearan hořečnatý.
4. Cípky
Cípky je možno získat z následujících složek:
sloučenina č. 12 0,200 g pomocné látky: poloxyntetické triglyceridy v množství, které je dostatečné к výrobě jednoho čípku pomocná látka: lsotonické rozpouštědlo, dostačující к doplnění na objem 2 ml.
Vzhledem к positivnímu inotropnímu účinku mají farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, dobré kardiotonické vlastnosti.
Tyto prostředky je možno užít s dobrým výsledkem u lidí, a to 1 u dětí s akutní srdeční nedostatečností nebo s náhlými záchvaty srdeční nedostatečnosti, jakož i při některých poruchách rytmu s hrozícím srdečním selháním, v případě srdečních vad a při městnavé srdeční nedostatečnosti.
5. Roztoky pro injekční podání
Claims (3)
- PŘEDMĚTVYNALEZU1. Způsob výroby triazolopyrimidinových derivátů obecného vzorce IО pyridyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou,Ri znamená atom vodíku nebo alifatický zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasyceným nebo nenasyceným aR2 znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jakož i adiční soli těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska^ vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II (l) kdeX znamená 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4248718 kde kdeX má svrchu uvedený význam, s .orthoestery obecného vzorce IIIORZRž—C—OR \OR (III)Rž má svrchu uvedený význam aR znamená methyl nebo ethyl, načež se popřípadě výsledný produkt alkyluje v případě, že. má . být získán výsledný produkt, v němž ' Ri má význam, odlišný od atomu vodíku.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se kondenzační reakce provádí v organickém rozpouštědle, kterým je . samotný orthoester nebo xylen, butanol nebo toluen.
- 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se alkylační reakce provádí za přítomnosti báze· v organickém rozpouštědle, a to dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethylfosfotriamidu, acetonitrilu nebo toluenu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8312443A FR2549834B1 (fr) | 1983-07-25 | 1983-07-25 | Derives de triazolo-pyrimidine, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que tonicardiaques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS248718B2 true CS248718B2 (en) | 1987-02-12 |
Family
ID=9291173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS845626A CS248718B2 (en) | 1983-07-25 | 1984-07-23 | Production method of the triazolo-pyrimidine derivatives |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581358A (cs) |
| EP (1) | EP0136198B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6051190A (cs) |
| KR (1) | KR870001200B1 (cs) |
| AT (1) | ATE32462T1 (cs) |
| AU (1) | AU562596B2 (cs) |
| CA (1) | CA1226284A (cs) |
| CS (1) | CS248718B2 (cs) |
| DD (1) | DD222593A5 (cs) |
| DE (1) | DE3469300D1 (cs) |
| DK (1) | DK360584A (cs) |
| ES (1) | ES8504806A1 (cs) |
| FI (1) | FI842966A7 (cs) |
| FR (1) | FR2549834B1 (cs) |
| GR (1) | GR82222B (cs) |
| HU (1) | HU190653B (cs) |
| IL (1) | IL72330A (cs) |
| MA (1) | MA20186A1 (cs) |
| NO (1) | NO843003L (cs) |
| NZ (1) | NZ208991A (cs) |
| OA (1) | OA07755A (cs) |
| PH (1) | PH20003A (cs) |
| PL (1) | PL248923A1 (cs) |
| PT (1) | PT78970B (cs) |
| SU (1) | SU1347865A3 (cs) |
| YU (1) | YU131784A (cs) |
| ZA (1) | ZA845301B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666908A (en) * | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| US4883872A (en) * | 1987-11-25 | 1989-11-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters |
| US4892945A (en) * | 1987-12-21 | 1990-01-09 | Ciba-Geigy Corporation | Isoindoline pigments containing at least one triazolopyrimidone radical |
| IL108747A (en) * | 1993-03-04 | 1999-03-12 | Shell Int Research | Mushroom-killing preparations containing a history of 6 metamorphoses of 5 - 7 Dihalo - 1, 2 - 4 Triazlo [A-1,5] Pyrimidine Certain such new compounds and their preparation |
| GB9321162D0 (en) * | 1993-10-13 | 1993-12-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5488109A (en) * | 1993-11-05 | 1996-01-30 | Dowelanco | 5-alkoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-2(3H)--thione compounds and their use in the preparation of and 2-chlorosulfonyl-5-alkoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]-pyrimidine compounds |
| KR100324966B1 (ko) * | 1999-04-13 | 2002-02-25 | 서정윤 | 알루미늄제품의 전해착색법 |
| JP2001302667A (ja) * | 2000-04-28 | 2001-10-31 | Bayer Ag | イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体 |
| WO2017100591A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Luc Therapeutics | Heteroaromatic nmda receptor modulators and uses thereof |
| CA3047403A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Cadent Therapeutics, Inc. | Nmda receptor modulators and uses thereof |
| IL280474B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-09-01 | Cadent Therapeutics Inc | Heteroaromatic nmda receptor modulators and their uses |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB845552A (en) * | 1955-10-26 | 1960-08-24 | Farmaceutici Italia | Pyrimidine derivatives |
| US4209621A (en) * | 1979-04-27 | 1980-06-24 | American Cyanamid Company | (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines |
-
1983
- 1983-07-25 FR FR8312443A patent/FR2549834B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-07-06 IL IL72330A patent/IL72330A/xx unknown
- 1984-07-09 US US06/628,916 patent/US4581358A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-10 ZA ZA845301A patent/ZA845301B/xx unknown
- 1984-07-18 AU AU30791/84A patent/AU562596B2/en not_active Ceased
- 1984-07-20 KR KR1019840004279A patent/KR870001200B1/ko not_active Expired
- 1984-07-23 CS CS845626A patent/CS248718B2/cs unknown
- 1984-07-23 DK DK360584A patent/DK360584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-23 ES ES534550A patent/ES8504806A1/es not_active Expired
- 1984-07-23 MA MA20410A patent/MA20186A1/fr unknown
- 1984-07-24 PH PH31020A patent/PH20003A/en unknown
- 1984-07-24 PT PT78970A patent/PT78970B/pt unknown
- 1984-07-24 EP EP84401551A patent/EP0136198B1/fr not_active Expired
- 1984-07-24 DE DE8484401551T patent/DE3469300D1/de not_active Expired
- 1984-07-24 CA CA000459573A patent/CA1226284A/fr not_active Expired
- 1984-07-24 NZ NZ208991A patent/NZ208991A/en unknown
- 1984-07-24 NO NO843003A patent/NO843003L/no unknown
- 1984-07-24 GR GR75412A patent/GR82222B/el unknown
- 1984-07-24 AT AT84401551T patent/ATE32462T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-25 PL PL24892384A patent/PL248923A1/xx unknown
- 1984-07-25 FI FI842966A patent/FI842966A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-25 JP JP59155127A patent/JPS6051190A/ja active Pending
- 1984-07-25 HU HU842861A patent/HU190653B/hu unknown
- 1984-07-25 YU YU01317/84A patent/YU131784A/xx unknown
- 1984-07-25 OA OA58349A patent/OA07755A/xx unknown
- 1984-07-25 DD DD84265646A patent/DD222593A5/de unknown
- 1984-07-25 SU SU843767330A patent/SU1347865A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK360584A (da) | 1985-01-26 |
| PL248923A1 (en) | 1985-05-07 |
| DD222593A5 (de) | 1985-05-22 |
| FR2549834A1 (fr) | 1985-02-01 |
| IL72330A (en) | 1987-02-27 |
| ZA845301B (en) | 1985-02-27 |
| IL72330A0 (en) | 1984-11-30 |
| ES534550A0 (es) | 1985-05-01 |
| PT78970A (fr) | 1984-08-01 |
| HUT34753A (en) | 1985-04-28 |
| MA20186A1 (fr) | 1985-04-01 |
| GR82222B (cs) | 1984-12-13 |
| NO843003L (no) | 1985-01-28 |
| SU1347865A3 (ru) | 1987-10-23 |
| DE3469300D1 (en) | 1988-03-17 |
| OA07755A (fr) | 1985-08-30 |
| FR2549834B1 (fr) | 1985-10-18 |
| PH20003A (en) | 1986-08-28 |
| EP0136198A1 (fr) | 1985-04-03 |
| JPS6051190A (ja) | 1985-03-22 |
| HU190653B (en) | 1986-10-28 |
| KR850001214A (ko) | 1985-03-16 |
| FI842966A7 (fi) | 1985-01-26 |
| PT78970B (fr) | 1986-06-05 |
| DK360584D0 (da) | 1984-07-23 |
| ES8504806A1 (es) | 1985-05-01 |
| NZ208991A (en) | 1987-07-31 |
| CA1226284A (fr) | 1987-09-01 |
| EP0136198B1 (fr) | 1988-02-10 |
| AU3079184A (en) | 1985-01-31 |
| ATE32462T1 (de) | 1988-02-15 |
| FI842966A0 (fi) | 1984-07-25 |
| AU562596B2 (en) | 1987-06-11 |
| US4581358A (en) | 1986-04-08 |
| YU131784A (en) | 1986-06-30 |
| KR870001200B1 (ko) | 1987-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92697C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi | |
| CA2014457C (en) | Pyrimidine derivatives | |
| CZ301077B6 (cs) | Substituované beta-karboliny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují | |
| US4374841A (en) | Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics | |
| BG106568A (bg) | 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| CA3111725A1 (en) | 2,6-diamino pyridine compounds | |
| CS248718B2 (en) | Production method of the triazolo-pyrimidine derivatives | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| CS264349B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole | |
| US4824848A (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, their production and use | |
| NO811041L (no) | Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| JP3068875B2 (ja) | アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬 | |
| NO802507L (no) | 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning. | |
| EA037876B1 (ru) | Соединение в виде аминозамещенного шестичленного гетероциклического кольца с гетероатомом азота, его получение и использование | |
| EP1602655A1 (en) | Benzofuran derivative | |
| CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
| SK46793A3 (en) | Regenarative melting tank and method of working | |
| TWI879228B (zh) | 取代的哌衍生物的晶型及其製備方法、藥物組合物和製藥用途 | |
| NO174548B (no) | Analogifremangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo - og tieno- 3,4-dihydro- pyridinderivater | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| GB1572690A (en) | Benzo (b) thieno-pyridines process for their preparation and therapeutic composition containing same | |
| US4375467A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US4004009A (en) | Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones |