CS248718B2 - Production method of the triazolo-pyrimidine derivatives - Google Patents

Production method of the triazolo-pyrimidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS248718B2
CS248718B2 CS845626A CS562684A CS248718B2 CS 248718 B2 CS248718 B2 CS 248718B2 CS 845626 A CS845626 A CS 845626A CS 562684 A CS562684 A CS 562684A CS 248718 B2 CS248718 B2 CS 248718B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
pyridyl
methyl
pyrimidine
triazolo
oxo
Prior art date
Application number
CS845626A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Barthelemy
Jean-Noel Vallat
Andre Hallot
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CS248718B2 publication Critical patent/CS248718B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Manufacturing Of Printed Wiring (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby triazolopyrimldinových derivátů.
Tyto látky je možno vyjádřit obecným vzorcem I
kde
X znamená 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým rozvětveným řetězcem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou,
Ri znamená atom vodíku nebo alifatický zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasyceným nebo nenasyceným a
R2 znamená alkylový zbytek o 1 až 4 ato2 mech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jakož i adiční soli těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby svrchu uvedených sloučenin, vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II
kde
X má svrchu uvedený význam, s orthoestery obecného vzorce III
OR Z R2—C—OR \ OR (Ш) kde
R2 má svrchu uvedený význam a
R znamená methyl nebo ethyl, načež se popřípadě výsledný produkt alkyluje v -případě, že má být získán výsledný produkt, v němž Ri má význam odlišný od atoimu vodíku.
Kondenzační reakce sloučenin -obecných vzorců II a III se -provádí v organickém rozpouštědle. Tímto rozpouštědlem může být také orthoester -obecného vzorce III, v tomto případě je zapotřebí postup provádět při -teplotě 95 °C. Rozpouštědlem může být také xylen, butanol nebo- toluen, v tomto případě se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Alkylační reakce se provádí působením alkylhalogenidu obecného vzorce
Hal—Ri kde
Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu a
Rl má svrchu uvedený význam, za přítomnosti zásady, například hydridu nebo amidu sodíku v rozpouštědle, například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethylfosfotriamidu, acetonitrilu nebo toluenu při teplotě 25 až 70 “C.
V případě, že Ri znamená methyl nebo ethyl, je možno užít jako· alkylační činidlo dimethylsulíát nebo diethylsulfát za přítomnosti hydroxidu draselného- při teplotě 25 až 50 °C, jak bylo popsáno v publikaci Allen a další, J. Org. Chem. 25, 361, 1960.
Alkylace se provádí také působením alkylhalogenidu za přítomnosti tetrabutylamoniumfluoridu při teplotě místnosti.
Soli sloučenin obecného vzorce I je možno získat známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit způsoby, které byly popsány v publikacích D. LIBERMANN a A. ROUAIX (C. R., 240, 984 až 986, 1955) a Y. MINORU a další (Yakugaku Zasshi 96/9, 1.094 až 102, 1976).
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichž je popsáno praktické -provedení podle vynálezu, které však nemají sloužit k omezení vynálezu.
příklad 1
Způsob výroby 3-methyl-5-oxo-7- [ 3-pyr idyl) triazolo [4,3-a ] pirimldinu[1H] (sloučenina č. 1, v níž X = 3-pyridyl, Ri znamená atom vodíku a R2 znamená methyl) teplotu varu -pod zpětným chladičem, pak se zfiltruje a sraženina se promyje etherem.
Ve výtěžku 93 % se tímto způsobem získá 24 g krystalů.
Chromatografie na tenké vrstvě se provádí při použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 90- : 10. Teplota tání j'e vyšší než 260 °C.
Příklad 2
Způsob výroby 3-methyl-5-oxo-7-(2-pyridyl) triazolo- [ 4,3-a ] [ 1H ] pyr imidinu (sloučenina č. 2, v níž X = 2-pyridyl, Ri znamená atom vodíku a R2 je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 1, čímž se při použití 2-hydrazin-4-oxo-6-(2-pyridyl jpyrimidinu a ethylorthoacetátu získá svrchu uvedená výsledná látka zahříváním po- dobu 4 hodin na - teplotu 95 °C. Ve výtěžku 91 % se získají bílé krystaly.
Teplota tání je vyšší než 260 °C.
Příklad 3
Způsob výroby 3-methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a] [ 1H) pyrimidinu (sloučenina č. 3, v níž X = 4-pyridyl, Ri je atom vodíku -a Rž je methyl)
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, čímž se při použití 2-hydrazino-4-oxo-6-(4-pyridyl Jpyrimidinu a ethylorthoacetátu jako výchozích látek zahříváním 3 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem získá ve výtěžku 83 % svrchu uvedený výsledný produkt ve formě jasně žlutých krystalů.
Teplota tání je vyšší než 260 °C.
Příklad 4
Způsob výroby 3-ethyl-5-oxo-7- (2-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] [1H jpyrimidinu (sloučenina č. 4, v níž X = 2-pyridyl, Ri je atom vodíku a Rž je ethyl)
.....................’
Postupuje- se způsobem podle příkladu 1, čímž se při použití 2-hyd-razino-4-oxo-6-(2-pyri-dyl jpyrimidinu s teplotou tání 250 °C a orthoethylpropionátu jako výchozích látek zahříváním 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem získá ve výtěžku 85 % výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je vyšší než 260 °C.
Příklad 5
Způsob výroby 3-ethyl-5-oxo-7V Erlenmeyerově baňce se smísí 23 g (0,113 molu) 2-hydrazin-4-oxo-6-( 3-pyridyl jpyrimidinu (sloučenina obecného- vzorce II) a 73,6 g ethylorthoacetátu s 50 ml n-butanolu. Směs se 4 hodiny zahřívá na
6
- (3-pyridyl) triazolo [ 4,3-a )-
Ε lH]pyrimidinu [sloučenina č. 5, v níž X = 3-pyridyl, Ri je atomvodíku a R2 je ethyl ]
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, čímž se při použití 2-hydrazino-4-oxo-6-(3-pyridyljpyrimidinu a orthoethylpropionátů zahříváním 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem ve výtěžku 63 % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě jasně žlutých krystalů.
Teplota tání je vyšší než 260 °C.
Příklad; 6
Způsob výroby 3-ethyl-5-oxo-7-
- (4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] [lHjpyrimldinu (sloučenina č. 6, v níž X ·= 4-pyridyl, Ri je atom vodíku a R2 je ethyl)
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, čímž při použití 2-hydrazino-4-oxo-6-(4-pyridyl jpyrimidinu a orthoethylpropionátu zahříváním 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem získá ve výtěžku 42 % svrchu uvedený výsledný produkt ve formě béžových krystalů.
Teplota tání je vyšší než 260 °C.
Příklad 7
Způsob výroby l-ethy--3-methy--5-.oxo-7-
- (3-pyridyl) triazolo [4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 7, v níž X = 3-pyridyl, Ri je ethyl a R2 je methyl)
Do baňky, která obsahuje 1,36 g (0,028 molu) hydridu sodíku ve formě 50% suspenze v 50 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře po kapkách přidá roztok
6,4 g (0,028 molu) 3-methyl-5-oxo-7-[3-pyridyl) triazolo [4,3-a] [1H] pyrimidinu sloučenina č. 1) v 400 ml dimethylformamidu. (DMF.) jakmile se přestane vyvíjet vodík, zahřeje se směs na teplotu 70 °C a pomalu se přidá 2,2 ml (0,028 molu) ethylbromidu a pak se reakční směs udržuje na této teplotě ještě 2 hodiny. Dlmethylformamid se·, odstraní, směs se smísí s vodou a pak se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, zahustí a výsledný produkt se nechá krystalizovat z heptanu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 69 % získá výsledný produkt ve formě špinavě bílých krystalů.
Teplota tání je 144 CC.
Chromatografie na tenké vrstvě byla provedena při použití ethylacetátu.
V případě, že má být získán methansullonát, smísí se 5 g (0,0196 molu) získané sloučeniny, 20 ml vody a 1,88 g (0,0196) molu) kyseliny methansulfonové. Lyofilizací získaného· roztoku se získá' prášek, který se promyje etherem a usuší ve vakuu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 98,5 % získá 6,9 g bílého prášku. Získaná sůl se nechá překrystalovat s polovinou molekuly vody a její teplota tání je pak 208 °C.
Příklad 8
Způsob výroby l-ethy--3-methy--5-oxo-7-
- (2-pyridyy) triazolo) 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 8, v níž X = 2-pyridyl, Ri je ethyl a Rz je methyl).
Postupuje se způsobem podle příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(2-pyridyl)triazolo [ 4,3-a ] [1H] pyrimidinu a ethylbromidu jako výchozích látek získá ve výtěžku 72 % svrchu uvedený výsledný produkt ve formě oranžových krystalů.
Teplota tání je 156 °C.
P ř í k 1 a d 9
Způsob výroby l-ethy--3-methy--5-oxo-7-
- (4-pyridyltriazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č, 9, v níž X = 4-pyridyl, Ri je ethyl a R2 je methyl)
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl)triaz-olo[4,3-a] [1H]pyrimidinu a z ethylbromidu jako· výchozích látek získá ve výtěžku 53 % svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bělavých krystalů.
Teplota tání je 160 až 162 °C.
Příklad 10
Způsob výroby l-methyl-3-methy--5-oxo-7-
- (2-pyridyl) triazolo [4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 10, v níž X = pyridyl, Ri je methyl, R2 je methyl)
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyll5-oxOl7-(2lpyril dyl)triazolo[4,3-a] · [1H] pyrimidinu a methyljodidu jako výchozích látek získá ve výtěžku 81 % svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 211 °C.
Příklad 11
Způsob · výroby llmethy--3-methyl-5-oxo-7l
- (4-pyridyl )triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 11, v níž X = 4-pyridyl, Ri je methyl, R2 je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v pří-
kladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a J [lHJpyrimidinu a methyljodidu jako výchozích látek ve výtěžku °/o získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě béžových krystalů.
Teplota tání je 200 až 202 °C.
Příklad 12
Způsob výroby l-propyl-3-methyl-5-oxo-7- (2-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu {sloučenina č. 12, v níž X = 2-pyridyl, Ri je propyl a Rž je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(2-pyridyl) triazolo [4,3-a] [lHJpyrimidinu a propyljodidu jako z výchozích látek ve výtěžku 80 % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 124 °C.
Příklad 13
Způsob výroby l-methyl-3-ethyl-5-oxo-7-
- (2-pyriidyl) triazolo (4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 13, v níž X je 2-pyridyl, Ri je methyl, R2 je ethyl)
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-ethyl-5-oxo-7-(2-pyridyl)triazolo[4,3-a][lH]pyrimidinu a methyljodidu jako výchozích látek ve výtěžku 70 °/o získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 172 CC.
Příklad 14
Způsob výroby l-propyl-3-ethyl-5-oxo-7-
- (2-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 14, v níž X = 2-pyridyl, Ri je propyl a Rz je ethyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-ethyl-5-oxo-7-(2-pyridyl) triazolo [4,3a] [1H] pyrimidinu a propyljodidu ve výtěžku 85 % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 153 °C.
P ř í к 1 a d 15
Způsob výroby l-ethyl-3-methyl-5-oxo-7-
- (5-butyl-2-pyr idyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina Č. 15, v níž X = 5-butyl-2-pyridyl, Ri je ethyl a R2 je methyl)
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(5-butyl-2-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] [1H ] pyrimidinu a ethylbromidu ve výtěžku 82 % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 106 °C.
Příklad 16
Způso-b výroby l-methyl-3-methyl-5-oxo-7- (3-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimldinmethansulfonátu (sloučenina č. 16, v níž X = 3-pyridyl, Ri je methyl a R2 je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(3-pycidyl)triazolo[4,3-a][lHJpyrimidinu a methyljodidu jako výchozích látek získá svrchu uvedený výsledný produkt. Pak se připraví uvedená sůl působením kyseliny methansulfonové. Výsledná látka se získá ve výtěžku 62 % ve formě bělavých krystalů.
Teplota tání volné látky je 208 °C.
Příklad 17
Způsob výroby l-propyl-3-methyl-5-oxo-7- (3-pyridyl) triazolo [4,3-a ] pyrimidinmethansulfonátu (sloučenina č. 17, v níž X = 3-pyridyl, Ri je propyl a R2 je methyl J
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-( 3-pyridyl )trlazolo[4,3-a] [lHJpyrimidinu a propylbromidu jako výchozích látek získá svrchu uvedený výsledný produkt. Pak se připraví sůl působením kyseliny methansul'fonové. Výsledná látka se získá ve výtěžku 73 °/o ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 108 °C.
Příklad 18
Způsob výroby l-pentyl-3-methyl-5-oxo-7- [ 3-pyridyl) triazolo [4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 18, v níž X = 3-pyridyl, Ri je pentyl a R2 je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(3-pyridyl)triazolo[3,2-a] [lHJpyrimidinu a pentylbromidu jako výchozích látek získá ve výtěžku 83 % svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 97 °C.
Příklad 19
Způsob výroby l-ethyl-3-butyl-5-oxo-7- (3-pyridyl jtriazolo [4,3-a] pyrimidinu (sloučenina č. 19, v níž X = 3-pyridyl, Ri je ethyl a Rz je butyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-butyl-5-oxo-7-( 3-pyridyl) triazolo [4,3-a] [lHjpyrimidinu a ethylbromidu jako výchozích látek ve výtěžku 35 % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě krémově zbarvených krystalů.
Teplota tání je ' 119 “C.
Příklad 20
Způsob výroby 3-butyl-5-oxo-7-[3-pyridyl)triazolo[ 4,3-a] [lHjpyrimidinu (sloučenina č. 20, v níž X = 3-pyridyl, Ri je atom vodíku a Rz je butyl]
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 1, čímž se z 2-hydrazino-4-oxo-7-(3-pyridyljpyrimidinu a orthomethylvalerátu jako z výchozích látek ve výtěžku 76 % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je vyšší než 250 CC.
Příklad 21
Způsob výroby l-methyl-3-butyl-5-oxo-7- (3-pyridyl ] triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 21, v níž je X = 3-pyridyl, Ri je methyl a R2 je butyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-butyl-5-oxo-7-(3-pyridyljtriazolo^^-a] [lH]pyrimidinu a methyljodidu jako z výchozích látek ve výtěžku 74 ' % získá svrchu uvedený výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 124 °C.
Příklad 22
Způsob výroby l-pгopyl-3-methyl-5-oxo-7- (4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimídinu (sloučenina č. 22, v níž X = 4-pyridyl, Ri je propyl a Rs je methyl]
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-[4-pyridyl)triazolo[4,3-a] ' [lHjpyrimidinu a z propylbromidu jako výchozích látek získá svrchu uvedená výsledná látka ve výtěžku 58 procent ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 144 °C.
Příklad 23
Způsob výroby l-(2-propyl)-3-methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl) triazolo [4,3-a]pyrimidinu (sloučenina č. 23, v níž X = 4-pyridyl, Ri je isopropyl a Rs je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl)triazolo[4,3-a][lH] pyrimidinu a isopropylchloridu jako výchozích látek získá ve výtěžku 32 % svrchu uvedená výsledná látka ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 170 °C.
Příklad 24
Způsob výroby l-butyl-3-methy--5-oxo-7- (4-pyridyl )triazolo[ 4,3-a]pyrimidinu (sloučenina č. 24, v níž X = 4-pyridyl, Ri je butyl a Rs je methyl)
Postupuje, se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(4-pyrídyl]triazolo[4,3-a] [lHjpyrimidinu a butylbromidu jako výchozích látek získá svrchu uvedený výsledný produkt ve výtěžku 85 % ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 106 °C.
Příklad 25
Způsob výroby l-( 2-propln yl]-3-meth yl-5-ΟΧΟ-7-, (4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 25, v níž X = 4-pyridyl, Ri je 2-propinyl a Ra je methyl]
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl) triazolo [4,3-a] [lHjpyrimidinu a propargylbromidu jako výchozích látek získá svrchu uvedená výsledná látka ve výtěžku 28 % ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 178 °C.
Příklad 26
Způsob výroby l-allyl-3-methyl-5-oxo-7- (4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinu (sloučenina č. 26, v níž X = 4-pyridyl, Ri je allyl a Rz je methyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-methyl-5l0xOl7-(4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] [ 1H ] pyrimidinu a allylbromidu jako výchozích látek získá svrchu uvedená výsledná sloučenina ve výtěžku 47 % ve formě bělavých krystalů.
Teplota tání je 146 °C.
Příklad 27
Způsob výroby l-methyl-3-ethyl-5-oxo-7- [ 4-pyridy!) triazolo [ 4,3-a ] pyrimidinmethansulfonátu (sloučenina č. 27, v níž X = 4-pyridyl, Ri je methyl a Rz je ethyl)
Postupuje se způsobem podle příkladu 7, čímž se z 3-ethyl-5-oxo-7-l4-pyгidyl]triazo248718
Farmakologické zkoušky lo[4,3-a][lH]pyrimidinu a methyl jodidu získá volná výsledná látka. Sůl je možno získat působením kyseliny methansulfonové. Tímto způsobem se ve výtěžku 65 % získá výsledný produkt ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 190 CC.
Příklad 28
Způsob výroby l,3-díethyl-5-oxo-7-
- (4-pyridyl) triazolo [ 4,3-a ] pyr imidinu (sloučenina č. 28, v níž X = 4-pyridyl, Ri je ethyl a R2 je ethyl]
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-ethyl-5-oxo-7-(4-pyridyljtriazolo[4,3-a] [lHJpyrimidinu a ethylbromidu jako výchozích látek získá ve výtěžku 81 % svrchu uvedená výsledná látka ve formě bílých krystalů.
Teplota tání je 162 °C.
Příklad 29
Způsob výroby l-propyl-3-ethyl-5-oxo-7-
- (4-pyridyltriazolo [4,3-a ] pyrimidinmethansulfonátu (sloučenina č. 29, v níž X = 4-pyridyl, Ri je propyl a R2 je ethyl)
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 7, čímž se z 3-ethyl-5-oxo-7-(4-pyridyl) triazolo [4,3-a ] [lHJpyrimidinu a propylbromidu jako výchozích látek získá svrchu uvedený výsledný produkt ve výtěžku 59 % ve formě béžových krystalů.
Teplota tání je 110 °C.
Z výsledků toxikologických a farmakologických zkoušek, které budou dále uvedeny, jsou zřejmé zajímavé vlastnosti sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, zejména jejich slabá toxicita, jejich výborná snášenlivost a jejich kardiotonická účinnost.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno zpracovat na farmaceutické prostředky s kardiotonický účinkem, které obsahují jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I.
Toxikologické zkoušky
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se dobře snášejí a mají nízkou toxicitu.
Pokusy na akutní, chronickou, subchronickou a zpožděnou toxicitu byly prováděny na různých druzích pokusných zvířat, a to myších, krysách a králících. Ve všech případech byly sloučeniny dobře snášeny, nebylo možno prokázat žádné biochemické změny ani mikroskopické změny na orgánech zvířat v průběhu pokusu.
Kardiotonická účinnost byla prokázána pokusem na pozitivní inotropní účinek sloučenin podle vynálezu. Pokusy byly prováděny způsobem, popsaným v publikaci J. V. LEVÝ (Methods in Pharmacology, sv. 1, SCHWARTZ).
Při použití bílých morčat kmene Dunkin-Hartley obojího pohlaví o hmotnosti 606 g až 800 g bylo postupováno tak, že po přerušení krční páteře, otevření hrudního a perikardu byla vyjmuta pravá předsíň, která byla rychle uložena do lázně se živným roztokem.
Pokusná látka byla přidávána do orgánové lázně o objemu 50 ml v objemu 0,5 mililitru po rozpuštění v kyselině chlorovodíkové o koncentraci 1 N. Konečné pH živného roztoku bylo znovu upravováno na konci každého pokusu.
Polygrafem byly zaznamenávány následující parametry:
— napětí pří použití isometrického myografu, — rychlost stahů a rychlost relaxace vypočítání derivace napětí v čase, z takto získané křivky pak bylo možno mimo jiné vypočítat i frekvenci stahů.
Účinek zkoumaných látek byl zkoušen v dávkách 10-7 až 10~3 molu/litr.
Výsledky budou shrnuty v následujících tabulkách, kde jsou uvedeny výsledky pro nejúčinnější sloučeniny.
Z výsledků je možno uzavřít, že:
— napětí se postupně zvyšuje od koncentrace 10-6 molu/litr při maximálním účinku v koncentraci 10~3 molu/litr pro sloučeniny č. 7 (+ 197 %), IO-3 molu/litr pro sloučeninu č. 9 (+ 129 %), pro sloučeninu č. 12 bylo možno prokázat + 145 %, pro sloučeninu č. 16 + 130 %, pro sloučeninu č. 17 + 110 % a pro sloučeninu č. 27 + 114 procent při téže koncentraci, — frekvence stahů se u různých zkoumaných dávek v podstatě nemění, — rychlost stahů a relaxace sleduje vývoj dosaženého napětí.
Celková doba trvání získaného účinku je obvykle 30 minut.
Toxikologické a farmakologické pokusy prokazují slabou toxicitu sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, jejich velmi dobrou snášenlivost a jejich zajímavé kardiotonické účinky, pro které je možno tyto látky použít v lidském i veterinárním lékařství.
Jednotlivá dávka farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek obsahuje s výhodou 0,050 až 1,00 g účinné složky, dávky, podávané denně se mohou měnit v rozmezí 0,050 až 3,00 g v závislosti na věku nemocného a na závažnosti onemocnění, které je zapotřebí léčit.
Tablety je možho vyrobit z následujících složek:
Dále budou pouze jako příklad uvedeny některé farmaceutické prostředky s Obsahem . sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu jako účinných látek.
1. Potahované - tablety
Potahované tablety je možno získat z následujících ' složek:
derivát - č. 5 0,200 g pomocné látky: škrob, bílý cukr, uhličitan vápenatý, mastek, stearan hořečnatý, arabská guma, karnaubový vosk.
2. Tablety derivát č. 2 0,250 g pomocné látky: erythrosin, adragantová pryž, žitný škrob, mastek, laktóza, cukr jako povlak.
Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je možno- podávat perorálně ve formě tablet, dražé, kapslí, kapek, granul nebo sirupů. Tyto prostředky mohou být přizpůsobeny- také pro rektální podání jako čípky a -pro parenterální injekčních roztoků.
podání ve formě
Sloučenina č. 7
Dávka -mol/litr Vzniklé napětí Frekvence stahů Stahy d napětí d čas Uvolnění d napětí d čas
10-7 0 -% 0 % 0 % 0 %
10“6 5 % 0 % 4 % 16 %
4 χ 1Ο-6 7 % 0 % 3 % 11 %
4 χ 1Ο“5 25 % 1 % 31 % 24 %
4 xl0~4 .76 % 5 % 80 % 69 %
2 χ 10 197 % 3 % Sloučenina č. 9 220 % 154 %
Dávka mol/litr Vzniklé napětí Frekvence stahů Stahy d napětí d čas Uvolnění d napětí d čas
10-θ 9 % 0 % 13 % 10 %
10-5 24 % 1 % 20 % 28 %
5 x -10-5 26 % 3 % 29 % 36 °/o
10-4 59 % 4 % 51 % 64 %
5 χ 10-4 ; 86 % 4 % 67 % 53 %
10 129 % 4 % Sloučenina č. 12 107 % 128 %
dávka vzniklé frekvence stahy uvolnění
mol/litr napětí stahů d napětí d čas d napětí d čas
10-6 4 - % 0 % 2 % 4 %
10-5 27 % 19 % 33 % 34 %
10-4 , 48 % 6 % 55 % 43 %
5 χ 10-4 73 - - % 17 % 70 % 48 %
10-3 145 % 19 % Sloučenina č. 16 153 % 140- 0/o
dávka vzniklé •frekvence stahy uvolnění
mol/litr napětí stahů d napětí d čas d napětí d čas
10-6 —2 % 0 % —10 % 0 - %
10-5 0 % 0 % 0 % 7 %
10-4·. . 39 % 5 % 28 % 31 %
5 χ 10-4· 43 % 13 % 43 % 52 %
10-3 130 % 4 % 136 % 119 %
16
Sloučenina č. 17
dávka mol/litr vzniklé napětí frekvence stahů stahy d napětí d čas uvolnění d napětí d čas
IO6 9 % 2 % 18 % 13 %
10 “5 27 O/o 6 «/o 26 % 27 o/c
io-4 45 % 10 % 35 % 46 %
5 x IO-4 87 % 14 % 83 % 45 %
IO'3 110 % 6 % 108 % 114 «/o
Sloučenina č. 27
dávka vzniklé frekvence stahy uvolnění
mol/litr napětí stahů d napětí d napětí
d čas d čas
IO6 -3 % 4 % 0 % 0 %
IO5 10 % 8 % 18 % 10 o/o
10-4 32 % 17 % 31 % 48 %
IO3 114 % 27 % 103 % 104 o/o
3. Želatinové kapsle Roztoky pro Injekční podání je možno získat z následujících složek:
Želatinové kapsle je možno získat z následujících složek: sloučenina č. 8 0,250 g derivát č. 11 0,500 g pomocné látky: mastek, kyselina steárová, stearan hořečnatý.
4. Cípky
Cípky je možno získat z následujících složek:
sloučenina č. 12 0,200 g pomocné látky: poloxyntetické triglyceridy v množství, které je dostatečné к výrobě jednoho čípku pomocná látka: lsotonické rozpouštědlo, dostačující к doplnění na objem 2 ml.
Vzhledem к positivnímu inotropnímu účinku mají farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, dobré kardiotonické vlastnosti.
Tyto prostředky je možno užít s dobrým výsledkem u lidí, a to 1 u dětí s akutní srdeční nedostatečností nebo s náhlými záchvaty srdeční nedostatečnosti, jakož i při některých poruchách rytmu s hrozícím srdečním selháním, v případě srdečních vad a při městnavé srdeční nedostatečnosti.
5. Roztoky pro injekční podání

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT
    VYNALEZU
    1. Způsob výroby triazolopyrimidinových derivátů obecného vzorce I
    О pyridyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou,
    Ri znamená atom vodíku nebo alifatický zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasyceným nebo nenasyceným a
    R2 znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jakož i adiční soli těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska^ vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II (l) kde
    X znamená 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4248718 kde kde
    X má svrchu uvedený význam, s .orthoestery obecného vzorce III
    OR
    Z
    Rž—C—OR \
    OR (III)
    Rž má svrchu uvedený význam a
    R znamená methyl nebo ethyl, načež se popřípadě výsledný produkt alkyluje v případě, že. má . být získán výsledný produkt, v němž ' Ri má význam, odlišný od atomu vodíku.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se kondenzační reakce provádí v organickém rozpouštědle, kterým je . samotný orthoester nebo xylen, butanol nebo toluen.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se alkylační reakce provádí za přítomnosti báze· v organickém rozpouštědle, a to dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethylfosfotriamidu, acetonitrilu nebo toluenu.
CS845626A 1983-07-25 1984-07-23 Production method of the triazolo-pyrimidine derivatives CS248718B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8312443A FR2549834B1 (fr) 1983-07-25 1983-07-25 Derives de triazolo-pyrimidine, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que tonicardiaques

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS248718B2 true CS248718B2 (en) 1987-02-12

Family

ID=9291173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS845626A CS248718B2 (en) 1983-07-25 1984-07-23 Production method of the triazolo-pyrimidine derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4581358A (cs)
EP (1) EP0136198B1 (cs)
JP (1) JPS6051190A (cs)
KR (1) KR870001200B1 (cs)
AT (1) ATE32462T1 (cs)
AU (1) AU562596B2 (cs)
CA (1) CA1226284A (cs)
CS (1) CS248718B2 (cs)
DD (1) DD222593A5 (cs)
DE (1) DE3469300D1 (cs)
DK (1) DK360584A (cs)
ES (1) ES8504806A1 (cs)
FI (1) FI842966A (cs)
FR (1) FR2549834B1 (cs)
GR (1) GR82222B (cs)
HU (1) HU190653B (cs)
IL (1) IL72330A (cs)
MA (1) MA20186A1 (cs)
NO (1) NO843003L (cs)
NZ (1) NZ208991A (cs)
OA (1) OA07755A (cs)
PH (1) PH20003A (cs)
PL (1) PL248923A1 (cs)
PT (1) PT78970B (cs)
SU (1) SU1347865A3 (cs)
YU (1) YU131784A (cs)
ZA (1) ZA845301B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US4883872A (en) * 1987-11-25 1989-11-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters
US4892945A (en) * 1987-12-21 1990-01-09 Ciba-Geigy Corporation Isoindoline pigments containing at least one triazolopyrimidone radical
KR100324966B1 (ko) * 1999-04-13 2002-02-25 서정윤 알루미늄제품의 전해착색법
US11274107B2 (en) 2016-12-22 2022-03-15 Cadent Therapeutics, Inc. NMDA receptor modulators and uses thereof
KR20210039432A (ko) 2018-08-03 2021-04-09 카덴트 테라퓨틱스, 인크. 헤테로방향족 nmda 수용체 조절제 및 이의 용도

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB845552A (en) * 1955-10-26 1960-08-24 Farmaceutici Italia Pyrimidine derivatives
US4209621A (en) * 1979-04-27 1980-06-24 American Cyanamid Company (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
SU1347865A3 (ru) 1987-10-23
IL72330A0 (en) 1984-11-30
PT78970A (fr) 1984-08-01
FR2549834A1 (fr) 1985-02-01
OA07755A (fr) 1985-08-30
GR82222B (cs) 1984-12-13
KR870001200B1 (ko) 1987-06-20
MA20186A1 (fr) 1985-04-01
ATE32462T1 (de) 1988-02-15
US4581358A (en) 1986-04-08
PH20003A (en) 1986-08-28
ES534550A0 (es) 1985-05-01
CA1226284A (fr) 1987-09-01
FI842966A (fi) 1985-01-26
EP0136198A1 (fr) 1985-04-03
DD222593A5 (de) 1985-05-22
EP0136198B1 (fr) 1988-02-10
AU3079184A (en) 1985-01-31
DK360584A (da) 1985-01-26
IL72330A (en) 1987-02-27
ES8504806A1 (es) 1985-05-01
AU562596B2 (en) 1987-06-11
DK360584D0 (da) 1984-07-23
HUT34753A (en) 1985-04-28
FR2549834B1 (fr) 1985-10-18
ZA845301B (en) 1985-02-27
FI842966A0 (fi) 1984-07-25
YU131784A (en) 1986-06-30
PT78970B (fr) 1986-06-05
HU190653B (en) 1986-10-28
NO843003L (no) 1985-01-28
NZ208991A (en) 1987-07-31
DE3469300D1 (en) 1988-03-17
JPS6051190A (ja) 1985-03-22
KR850001214A (ko) 1985-03-16
PL248923A1 (en) 1985-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92697C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi
CA2014457C (en) Pyrimidine derivatives
CZ301077B6 (cs) Substituované beta-karboliny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
BG106568A (bg) 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори
NZ539390A (en) Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
US4374841A (en) Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics
CS208153B2 (en) Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole
BRPI0512060B1 (pt) Compostos orgânicos, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, bem como uso e processo de preparação dos referidos compostos
JPS63258880A (ja) 新規ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン、その製法並びにアレルギー性疾患、及び炎症により誘発される気管支痙攣性及び気管支収縮性反応を治療する医薬
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
NO166862B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere.
CS264349B2 (en) Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole
CA3111725A1 (en) 2,6-diamino pyridine compounds
JP3068875B2 (ja) アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬
EP1650194A1 (en) Protein kinase inhibitor
US4824848A (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, their production and use
NO802507L (no) 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning.
CS248718B2 (en) Production method of the triazolo-pyrimidine derivatives
CS262690B2 (en) Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines
EA037876B1 (ru) Соединение в виде аминозамещенного шестичленного гетероциклического кольца с гетероатомом азота, его получение и использование
SK46793A3 (en) Regenarative melting tank and method of working
NO151620B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme, nye pyrrolyl-3-pyridazinaminer
CZ9302015A3 (en) Piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
US5574037A (en) Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system
CZ23799A3 (cs) Farmaceutický přípravek obsahující 5HT2C antagonistu a D2 antagonistu