JP7319369B2 - ヘテロ芳香族ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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関連出願
本出願は、２０１８年８月３日に出願した米国仮出願第６２／７１４，１００号の優先権を主張し、その全体を、参照により本明細書に組み込む。
本出願は、２０１８年８月３日に出願した米国仮出願第６２／７１４，１００号の優先権を主張し、その全体を、参照により本明細書に組み込む。
神経系の疾患は、全体としてヒト障害の主な原因であり、それは、世界の疾病負担により測定される。統合失調症などの精神病、アルツハイマー病などの神経疾患、ならびに注意欠陥および多動性障害などの神経発達障害を含む、治療が保健局により承認されている神経系のこれらの主な疾患でさえ、承認された治療が、限定された有効性で、重大な副作用を有し、これにより、アンメットメディカルニーズという著しい苦しみを残しているので、あまり管理されていない。加えて、自閉症スペクトラムの神経発達障害、および多くの知的障害などの、承認された治療がない多くの主要および稀な神経系障害が存在し、それ故、理解し難いアンメットメディカルニーズと関連する。
リガンド開口型イオンチャネル受容体のＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸－（ＮＭＤＡ）サブタイプは、シナプス伝達、シナプス可塑性の鍵となるメカニズム、ならびに正常な神経発達および機能に必要とされる機能的な神経回路網結合性を仲介することが広く認められている多様なファミリーのグルタミン酸受容体である。
ＮＭＤＡ受容体は、４個のタンパク質サブユニット、２個のＧｌｕＮ１サブユニットおよび２個のＧｌｕＮ２サブユニットを含む。ＧｌｕＮ１サブユニットは、単一遺伝子（ＧＲＩＮ１）に由来し、神経系を通じて偏在性に発現し、全てのＮＭＤＡ受容体に共通する。４個の異なるＧｌｕＮ２サブユニットであるＧｌｕＮ２Ａ－Ｄは、神経系の異なる領域において、および特定の領域内の別の集団のニューロンにより、差次的に発現される別々の遺伝子（ＧＲＩＮ２Ａ－Ｄ）に由来する。ＧｌｕＮ３サブユニットも同定されているが、その機能は、ほとんど分かっていない。さらに、個々のニューロンは、１個より多くのＧｌｕＮ２サブユニットを発現し得、かかるニューロンにより発現される個々のＮＭＤＡ受容体は、同じＧｌｕＮ２サブユニット（例えば、２ＧｌｕＮ２Ｂサブユニット）のうち２個または２個の異なるサブユニット（１個のＧｌｕＮ２Ａおよび１個のＧｌｕＮ２Ｂサブユニット）を含有し得る。加えて、全てのＮＭＤＡ受容体サブユニットは、多様なｍＲＮＡスプライスバリアントとして発現される。したがって、天然の神経系ＮＭＤＡ受容体は、それらの組成が非常に多様である。
ＮＭＤＡ受容体機能の分子的基礎の研究は、重要な領域であり続けている。グルタミン酸は、主要な興奮性神経伝達物質であるので、グルタミン酸神経伝達ならびにシナプス伝達、適応性、および神経回路網結合性のＮＭＤＡ受容体依存性メカニズムの機能不全は、神経系の疾患に広く関与する。したがって、ＮＭＤＡ受容体を調節する能力がある化合物は、神経系障害および疾患、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、注意欠陥および多動性障害、ならびに自閉症の治療に有用であり得る。
以下の構造：
を有する、化合物１，５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンが、本明細書において提供される。
化合物１は、ＮＭＤＡ受容体を調節する（例えば、ＮＭＤＡ受容体の正のアロステリック調節）ヘテロ環状ピロロピリミジンオン類似体であり、精神障害、神経障害、および神経発達障害、ならびに神経系の疾患を治療するために使用され得る。
ヘテロ環状ＮＭＤＡ受容体モジュレーターは、例えば、国際公開第２０１７／１００５９１号において既に記載されている。国際公開第２０１７／１００５９１号において、ピロロピラジオン、チエノピリジノン、イミダゾピラジオン、ピロロピリジオン、およびピロロピリミジンオンを含む広範なヘテロ環状コアが、開示されている。国際公開第２０１７／１００５９１号における化合物の有効性は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含有するＮＭＤＡグルタミン酸受容体の強力かつ選択的アンタゴニストであるＲｏ ２５－６９８１、およびＮＭＤＡ受容体複合体のグリシン部位にて作用する選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである５，７－ジクロロキヌレン酸（ＤＣＫＡ）により仲介されるＣａ２＋応答の抑制を逆転させる化合物の能力に基づき評価された。Ｒｏ ２５－６９８１／ＤＣＫＡアッセイにおける有効性は、％回復した応答（例えば、国際公開第２０１７／１００５９１号の表４９において示される）により、および／または％最大の測定された増強作用により定量された。Ｒｏ ２５－６９８１／ＤＣＫＡアッセイにおいて、および％回復した応答によりランク付けられた国際公開第２０１７／１００５９１号において例示された最も強力な２１種の類似体のうち、ピロロピリミジンオン類似体であると示されたものはない。
４８種のピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンが、国際公開第２０１７／１００５９１号において例示されている。このピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンコアは、化合物１のヘテロ環状コアと同一である。国際公開第２０１７／１００５９１号において例示されたＲｏ ２５－６９８１／ＤＣＫＡアッセイにおける％回復した応答に基づき、例示された最も強力なピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンは、実施例１７４（９１％回復した応答）であった。例えば、国際公開第２０１７／１００５９１号の表４９を参照のこと。なお、以下の表１において示される通り、化合物１は、開示された卵母細胞ＮＲ２Ｂ ＰＡＭ増強作用アッセイにおいて実施例１７４よりおよそ３倍強力である。国際公開第２０１７／１００５９１号において例示された別のピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンは、実施例１８１である。この化合物は、Ｒｏ ２５－６９８１／ＤＣＫＡアッセイにおける最大の測定された増強作用（％）に基づき、最も強力な例示されたピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンであると決定された。このＲｏ ２５－６９８１／ＤＣＫＡアッセイ由来のこれらの２種の有効性読み出し値における実施例１７４と１８１の比較については、以下の表１を参照のこと。実施例１７４での結果と同様に、化合物１は、開示された卵母細胞ＮＲ２Ｂ ＰＡＭ増強作用アッセイにおいてより強力（およそ２．５倍）であることが再度見出された。まとめると、これらの結果は、他のピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンベースの骨格より、化合物１が臨床上有効な利点となる証拠となる。
構造上関連する類似体に関して、国際公開第２０１７／１００５９１号は、化合物１の構造異性体（すなわち、実施例４３６）ならびに１種の窒素バリアント（すなわち、実施例２８５）を開示する。これあの構造上の類似性にも関わらず、化合物１は、これらの２種の化合物と比較して、優れた水溶性、ミクロソーム安定性、および／または薬物動態特性を有することが見出された。表２は、例えば、化合物１が、化合物１の構造異性体である実施例４３６より、水溶性がおよそ１０倍増加することを示す。化合物１は、優れた細胞透過性（ＡからＢおよびＢからＡについて３２×１０－６ｃｍ／ｓ）を有することが見出され、ＭＤＲ１を遺伝子導入したＭＤＣＫ細胞における流出の基質ではなかった（流出比＝０．９９）。表３を参照のこと。表４は、化合物１が、実施例２８５に対して有意に改善されたラット肝臓ミクロソーム安定性を示し（それぞれ、ｔ１／２３７．８分に対して＞１２０分）、実施例２８５および国際公開第２０１７／１００５９１において例示されたいくつかの他の類似体に対して、ラットにおいて有意に改善されたｉｎ ｖｉｖｏクリアランス（ＩＶクリアランス＝２２．２ｍＬ／分／ｋｇに対して７．４ｍＬ／分／ｋｇ）も示すことを示す。
上のデータは、化合物１の多数の臨床上の利点を確かにし、これにより、例えば、改善された有効性、増強された溶解性、好ましいミクロソーム安定性およびｉｎ ｖｉｖｏクリアランス、および優れた細胞透過性を有する代わりのＮＭＤＡモジュレーターを見出すための解決策をもたらす。
１．化合物
以下の構造：
以下の構造：
を有する化合物；
またはその医薬的に許容される塩が、本明細書において提供される。
またはその医薬的に許容される塩が、本明細書において提供される。
２．定義
本明細書において使用される用語「対象」および「患者」は、互換的に使用され得、治療を必要とする哺乳類、例えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
本明細書において使用される用語「対象」および「患者」は、互換的に使用され得、治療を必要とする哺乳類、例えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
本明細書において記載される化合物の医薬的に許容される塩ならびに中性形態が含まれる。医薬における使用のため、化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容される塩」を指す。医薬的に許容される塩形態は、医薬的に許容される酸性／陰イオン性または塩基性／陽イオン性の塩を含む。医薬的に許容される塩基性／陽イオン性の塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｌ－リジン、Ｌ－アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジンおよびトリエタノールアミン塩を含む。医薬的に許容される酸性／陰イオン性の塩は、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重炭酸塩、カルボン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、およびトシル酸塩を含む。
用語「医薬的に許容される担体」は、それが製材化される化合物の薬理活性を破壊しない無毒性の担体、アジュバント、またはビークルを指す。本明細書において記載される組成物において使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビークルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解物質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
「医薬的に許容される」は、必要に応じて、動物、またはヒトに投与されたとき、逆、アレルギーまたは他の有害反応を生じない分子実体および組成物を意味する。
用語「治療」、「治療する」および「治療すること」は、本明細書において記載される、疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のその症状を逆転させること、緩和すること、発症の可能性を低減すること、または進行を阻害することを指す。一部の実施形態において、治療は、１つまたは複数の症状が発症した後に投与されてもよい、すなわち、治療処置であってもよい。他の実施形態において、治療は、症状の不存在下で投与されてもよい。例えば、治療は、症状の発病前に（例えば、症状の既往歴に照らしておよび／または遺伝子もしくは他の感受性因子に照らして）、疑わしい個体に投与されてもよい、すなわち、予防的処置であってもよい。治療をまた、症状が解消された後も継続して、例えば、それらの再発を予防するか、または遅延させてもよい。
用語「有効量」または「治療上有効量」は、対象の生物学的または医薬応答を誘発する、本明細書において記載される化合物の量、例えば、０．０１～１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の投薬量を含む。
「化合物１」および「５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン」は、互換的に使用され、各々が、以下の式：
を有する化合物を指す。
「ＰＡＭ」は、「正のアロステリックモジュレーター」を指す。
３．使用、製剤および投与
１つの態様において、本明細書において記載される化合物１、またはその医薬的に許容される塩および組成物は、ＮＭＤＡ受容体の活性と関連する疾患および／または障害の治療において有用である。かかる疾患および／または障害は、例えば、精神障害、神経障害、および神経発達障害、ならびに神経系の疾患を含む。
１つの態様において、本明細書において記載される化合物１、またはその医薬的に許容される塩および組成物は、ＮＭＤＡ受容体の活性と関連する疾患および／または障害の治療において有用である。かかる疾患および／または障害は、例えば、精神障害、神経障害、および神経発達障害、ならびに神経系の疾患を含む。
別の態様において、本明細書において記載される化合物１またはその医薬的に許容される塩および組成物は、ＮＭＤＡ受容体の活性を調節するのに有用である。
別の態様において、本明細書において記載される化合物１またはその医薬的に許容される塩および組成物は、統合失調症、アルツハイマー病、注意欠陥および運動亢進、自閉症、および他の神経系に関連する状態を治療するのに有用である。
別の態様において、本明細書において記載される化合物１またはその医薬的に許容される塩および組成物は、陽性、陰性、および認知症状を含む、統合失調症を治療するのに有用である。統合失調症は、３種の症状領域：陽性（精神病、幻覚、妄想）、陰性（退薬）、および認知（認知能力における全体的な低下）を包含する、衰弱させるような精神障害である。統合失調症の陽性症状は、典型的には、成人期の初期に出現し、抗精神病薬で治療される。しかしながら、認知障害は、重篤であり、青年前駆期に出現し、抗精神病薬療法に耐性であり、終生の障害の主因であり、それは、損なわれた全体的な機能（独立して生活することができないこと、失業など）により測定される。ＮＭＤＡ受容体機能低下は、統合失調症の原因の主な仮説である。この仮説は、臨床薬理学、電気生理学、画像化、認知、計算論的神経科学、神経解剖学研究、および遺伝学を含む、実質的な臨床上の証拠により支持される。特に、いくつかの傾向の証拠は、統合失調症におけるＮＭＤＡ受容体の機能低下に関与する。Ｆｒａｎｋ Ｓ． Ｍｅｎｎｉｔｉ、Ｃｒａｉｇ Ｗ． Ｌｉｎｄｓｌｅｙ、Ｐ． Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｃｏｎｎ、Ｊａｙｖａｒｄｈａｎ Ｐａｎｄｉｔ、Ｐａｎａｙｉｏｔｉｓ Ｚａｇｏｕｒａｓ、およびＲｏｂｅｒｔ Ａ． Ｖｏｌｋｍａｎｎ、Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ．、Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、２０１３年；１３（１）：２６～５４を参照のこと。
別の態様において、本明細書において記載される化合物１またはその医薬的に許容される塩および組成物は、認知および全体的な機能の改善、ならびに／または例えば、統合失調症を発症するリスクのある人における統合失調症の発症の予防に有用である。
別の態様において、本明細書において記載される化合物１またはその医薬的に許容される塩および組成物は、認知および感情の欠乏、ならびに大うつ病性障害を含む、ならびに統合失調感情障害、双極性障害、強迫障害、不快性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、外傷後ストレス障害、および他の不安障害に罹患しているものを含むが、これらに限定されない、典型的な精神障害と関連する他の症状を治療するのに有用である。例えば、化合物１、またはその医薬的に許容される塩、またはその組成物を投与することを含む、それを必要とする患者において、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ（注意欠如・多動症）、統合失調症、不安、鎮静剤、ニコチンおよび／またはエタノール常用癖の改善（例えば、かかる常用癖を治療する方法またはかかる常用癖からの離脱の副作用を改善する方法）、脊髄損傷、糖尿病性網膜症、外傷性脳損傷、および／または心的外傷後ストレス障害を治療する方法が、本明細書において提供される。
別の態様において、本明細書において記載される化合物１またはその医薬的に許容される塩および組成物は、認知および感情の欠乏、ならびに軽度認知障害、または認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および発作障害のいずれかの形態に罹患している患者を含むが、これらに限定されない、神経疾患から生じる他の症状を治療するのに有用である。
別の態様において、本明細書において記載される化合物１またはその医薬的に許容される塩および組成物は、神経発達障害、例えば、Ｒｅｔｔ症候群、注意欠陥および多動性障害を含むが、これらに限定されない異常な脳の発達、フェラン・マクダーミド症候群などの自閉症および自閉症スペクトラム障害、ならびに脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、スミス・レムリ・オピッツ症候群、ダウン症候群などの他の形態の知的障害、ならびに中心側頭部棘波（ＢＥＣＴＳ）を有する小児期の良性部分てんかんもしくはランドウ・クレフナー症候群（ＬＫＳ）などの小児期のてんかんまたはてんかん／失語症により引き起こされる機能不全を治療するのに有用である。中枢神経系の感染症、毒性の薬剤もしくは他の生体異物もしくは天然に存在する毒物への曝露、および／または抗ＮＭＤＡ受容体脳炎を含むが、これに限定されない自己免疫障害から生じる異常な脳機能に罹患している患者を治療する方法もまた、提供される。
別の態様において、本明細書において記載される化合物１またはその医薬的に許容される塩および組成物は、ＮＭＤＡ受容体機能低下を有する対象を治療するのに有用である。
対象に治療上有効量の化合物１、またはその医薬的に許容される塩、またはその組成物を投与することを含む、本明細書において記載される疾患、障害、または状態を有する対象を治療する方法が、本明細書において提供される。
本明細書において記載される疾患、障害、または状態を治療するための医薬の製造のための化合物１、またはその医薬的に許容される塩、またはその組成物の使用もまた、提供される。
本明細書において記載される疾患、障害、または状態の治療において使用するための、化合物１、またはその医薬的に許容される塩、またはその組成物も提供される。
１つの態様において、化合物１および医薬的に許容される担体を含む医薬的に許容される組成物が、提供される。これらの組成物を使用して、上で記載された疾患、障害、および状態の１つまたは複数を治療することができる。
開示される組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔、経膣または移植されたリザーバーを介して投与されてもよい。本明細書において使用される、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。液体の投薬形態、注射可能な調製物、固体分散形態、および化合物の局所または経皮投与のための投薬形態が、本明細書において含まれる。
単一投薬形態の組成物を生じるよう、担体物質と組み合わせられ得る化合物１の量は、治療されるべき患者および特定の投与様式に依存して変動する。一部の実施形態において、例えば、０．１～１００ｍｇ／体重ｋｇ／日などの０．０１～１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の提供される化合物が、これらの組成物を受け取る患者に投与することができるように、提供される組成物は、製剤化されてもよい。
任意の特定の患者についての特定の投薬量および治療計画は、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、および治療される特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存して変動することも、理解されるべきである。組成物における提供される化合物の量はまた、組成物における特定の化合物に依存する。
治療上有効量の化合物１、またはその医薬的に許容される塩、および有効量の１種または複数の追加の医薬上有効な薬剤を使用した併用療法もまた、本明細書に含まれる。１つの態様において、例えば、障害または疾患を治療するための、化合物１、またはその医薬的に許容される塩、および有効量の１種または複数の非定型抗精神病薬の使用が、本明細書において記載される。非定型抗精神病薬は、例えば、ルラシドン、クエチアピン、オランザピン、アセナピン、リスペリドン、ジプラシドン、クロザピン、メルペロン、カリプラジン、アリピプラゾール、ピマバンセリン、ＩＴＩ－００７、ＲＰ５０６、およびレモキシプリドを含む。
以下の典型的な実施例は、本開示の説明を助けることを意図し、本発明の範囲を制限することを意図しないし、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
実施例１：５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物１）の調製
工程１：４，６－ジクロロ－５－（２，２－ジエトキシエチル）ピリミジン（２）の調製：
エタノール（２５０ｍＬ）中の２－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）アセトアルデヒド（１、５ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（２．１１ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物４，６－ジクロロ－５－（２，２－ジエトキシエチル）ピリミジン（２、６．９ｇ、粗）を無色の油状物として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：２６５．０４；実測（Ｍ＋Ｈ）：２６５
エタノール（２５０ｍＬ）中の２－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）アセトアルデヒド（１、５ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（２．１１ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物４，６－ジクロロ－５－（２，２－ジエトキシエチル）ピリミジン（２、６．９ｇ、粗）を無色の油状物として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：２６５．０４；実測（Ｍ＋Ｈ）：２６５
工程２：４－クロロ－７－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３）の調製：
エタノール（１５０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－５－（２，２－ジエトキシエチル）ピリミジン（２、６．９ｇ、２６．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６３ｍＬ、２６．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（２ｍＬ、２８．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０時間還流した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（７５ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物４－クロロ－７－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３、５ｇ、粗）を茶色がかった半固固体として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：１９４．０４；実測（Ｍ＋Ｈ）：１９４
エタノール（１５０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－５－（２，２－ジエトキシエチル）ピリミジン（２、６．９ｇ、２６．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６３ｍＬ、２６．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（２ｍＬ、２８．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０時間還流した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（７５ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物４－クロロ－７－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３、５ｇ、粗）を茶色がかった半固固体として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：１９４．０４；実測（Ｍ＋Ｈ）：１９４
工程３：７－シクロプロピル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（４）の調製：
ジオキサン（４００ｍＬ）中の４－クロロ－７－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３、１９ｇ、９８．４４ｍｍｏｌ）の溶液および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４００ｍＬ）を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮して、ジオキサンを取り除いた。水性残渣を、水（約２００ｍＬ）で希釈し、１．５Ｎ塩酸溶液を使用して、ｐＨ約４～６まで酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合物７－シクロプロピル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（４、１４．９３ｇ、収率８７％）を茶色がかった固体として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：１７６．０７；実測（Ｍ＋Ｈ）：１７６
ジオキサン（４００ｍＬ）中の４－クロロ－７－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３、１９ｇ、９８．４４ｍｍｏｌ）の溶液および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４００ｍＬ）を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮して、ジオキサンを取り除いた。水性残渣を、水（約２００ｍＬ）で希釈し、１．５Ｎ塩酸溶液を使用して、ｐＨ約４～６まで酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合物７－シクロプロピル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（４、１４．９３ｇ、収率８７％）を茶色がかった固体として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：１７６．０７；実測（Ｍ＋Ｈ）：１７６
工程４：エチル２－（７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）アセテート（５）の調製：
アセトン（６０ｍＬ）中の７－シクロプロピル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（４、２．７ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－ブロモアセテート（５．１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を５５℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、粗生成物を得て、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物エチル２－（７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）アセテート（５、３．５ｇ、収率８７％）をオフホワイト色の固体として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：２６２．１１；実測（Ｍ＋Ｈ）：２６２
アセトン（６０ｍＬ）中の７－シクロプロピル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（４、２．７ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－ブロモアセテート（５．１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を５５℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、粗生成物を得て、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物エチル２－（７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）アセテート（５、３．５ｇ、収率８７％）をオフホワイト色の固体として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：２６２．１１；実測（Ｍ＋Ｈ）：２６２
工程５：エチル２－（５－ブロモ－７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）アセテート（６）の調製：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中のエチル２－（７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）アセテート（５、３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｏ－（ビス－トリメチルシリル）アセトアミド（５．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（２．０２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、冷水（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の３５％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物エチル２－（５－ブロモ－７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）アセテート（６、２．１ｇ、収率５４％）をオフホワイト色の固体として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：３４０．０２；実測（Ｍ＋Ｈ）：３４０
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中のエチル２－（７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）アセテート（５、３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｏ－（ビス－トリメチルシリル）アセトアミド（５．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（２．０２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、冷水（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の３５％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物エチル２－（５－ブロモ－７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）アセテート（６、２．１ｇ、収率５４％）をオフホワイト色の固体として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：３４０．０２；実測（Ｍ＋Ｈ）：３４０
工程６：２－（５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）酢酸（７）の調製：
１，４－ジオキサンと水の混合物（２５０ｍＬ、４：１）中のエチル２－（５－ブロモ－７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）アセテート（６、７．５ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）および（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（５．７６ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９．１５ｇ、６６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴンで２０分間パージした。次に、ジクロロメタンとの［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（０．９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を捨てた。水層を１．５Ｎ塩酸で酸性化し、沈殿した固体を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物２－（５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）酢酸（７、６ｇ、粗）をオフホワイト色の固体として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：３６２．０６；実測（Ｍ＋Ｈ）：３６２．１
１，４－ジオキサンと水の混合物（２５０ｍＬ、４：１）中のエチル２－（５－ブロモ－７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）アセテート（６、７．５ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）および（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（５．７６ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９．１５ｇ、６６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴンで２０分間パージした。次に、ジクロロメタンとの［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（０．９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を捨てた。水層を１．５Ｎ塩酸で酸性化し、沈殿した固体を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物２－（５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）酢酸（７、６ｇ、粗）をオフホワイト色の固体として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：３６２．０６；実測（Ｍ＋Ｈ）：３６２．１
工程７：５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンの調製：
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の２－（５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）酢酸（７、１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１．３６ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－３－メチルアゼチジンヒドロクロリド（１．２４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、１０分間攪拌し、次に、プロピルホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（６．３３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、酢酸エチル中の５０％）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、ジクロロメタン中の４％メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物１、１．１ｇ、収率５１％）を白色の固体として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：４３３．１２；実測（Ｍ＋Ｈ）：４３３．１、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．４５－４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．０５－３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６４－３．５９（ｍ、１Ｈ）．１．６１（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０－１．００（ｍ、４Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９９．２８％。
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の２－（５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）酢酸（７、１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１．３６ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－３－メチルアゼチジンヒドロクロリド（１．２４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、１０分間攪拌し、次に、プロピルホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（６．３３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、酢酸エチル中の５０％）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、ジクロロメタン中の４％メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物１、１．１ｇ、収率５１％）を白色の固体として得た。計算（Ｍ＋Ｈ）：４３３．１２；実測（Ｍ＋Ｈ）：４３３．１、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．４５－４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．０５－３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６４－３．５９（ｍ、１Ｈ）．１．６１（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０－１．００（ｍ、４Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９９．２８％。
実施例２：５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物１）の代替調製
工程１：５－ブロモ－４－クロロ－７－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン１０の調製：
１，２－ジクロロエタン（１００．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン９（１０．０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（７．４１ｇ、８６．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０．０ｇ、８６．２０ｍｍｏｌ）および２，２’－ビピリジル（６．７０ｇ、４３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、酸素を反応混合物に３０分間パージし、酢酸銅（８．２１ｇ、４５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８０℃で１８時間攪拌し、完了後、反応混合物を１Ｎ塩酸で室温でクエンチした（最大ｐＨ＝１．０）。溶液をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用）により精製して、表題化合物５－ブロモ－４－クロロ－７－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン１０をオフホワイト色の固体として得た。収量：８．００ｇ、６８．４％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７１．９４［Ｍ＋１］＋。
１，２－ジクロロエタン（１００．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン９（１０．０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（７．４１ｇ、８６．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０．０ｇ、８６．２０ｍｍｏｌ）および２，２’－ビピリジル（６．７０ｇ、４３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、酸素を反応混合物に３０分間パージし、酢酸銅（８．２１ｇ、４５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８０℃で１８時間攪拌し、完了後、反応混合物を１Ｎ塩酸で室温でクエンチした（最大ｐＨ＝１．０）。溶液をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用）により精製して、表題化合物５－ブロモ－４－クロロ－７－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン１０をオフホワイト色の固体として得た。収量：８．００ｇ、６８．４％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７１．９４［Ｍ＋１］＋。
工程２：５－ブロモ－７－シクロプロピル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（１１）の合成 ジオキサン（４０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－７－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン１０（８．００ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）の溶液および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０．００ｍＬ）を９５℃で１８時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮して、ジオキサンを取り除いた。水性残渣を水（約５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸溶液を使用してｐＨ約３に酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合物５－ブロモ－７－シクロプロピル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン１１をオフホワイト色の固体として得た。収量：５．８０ｇ、７７．７０％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５４．０５［Ｍ＋１］＋。
中間体２－ブロモ－１－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（１２）の合成
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の化合物Ａ（４４．０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ溶液、１４．０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を加え、二相性溶液を室温で３０分間攪拌した。溶液を分離させ、水層を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＲＢＦ中に入れた。溶液を－１０℃まで冷却し、次に、ブロモアセチルブロミドＢ（１０６．５ｍＬ、５２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え（内部温度を－５℃で維持するため）、同じ温度で２時間攪拌した。完了後、反応混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、両方の層を分離させた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。油状残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中の２０～３０％ＥｔＯＡｃ）に素早く通して、２－ブロモ－１－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン１２を薄茶色の油状物として得た。収量：５３．０ｇ（７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０９．９８［Ｍ＋１］＋。
工程３：５－ブロモ－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン１３の合成
アセトン（１１０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン１１（１１．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－１－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン１２（１０．９ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．８ｇ、８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、アセトン（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、粗生成物を得て、それを、ジエチルエーテルで徹底的に洗浄することにより精製して、表題化合物５－ブロモ－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン１３を薄茶色の固体として得た。収量：１４．９ｇ（８９．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９４．２３［Ｍ＋１］＋。
アセトン（１１０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン１１（１１．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－１－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン１２（１０．９ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．８ｇ、８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、アセトン（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、粗生成物を得て、それを、ジエチルエーテルで徹底的に洗浄することにより精製して、表題化合物５－ブロモ－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン１３を薄茶色の固体として得た。収量：１４．９ｇ（８９．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９４．２３［Ｍ＋１］＋。
工程４：５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物１）の合成
１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－シクロプロピル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン１３（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を、アルゴンで１０分間まず脱気し、次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．０４７ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。収合わせた濾液を蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５～６％メタノール）により精製し、ＴＨＦで洗浄して、表題化合物５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物１）を薄い灰色の固体として得た。収量：０．１７０ｇ（３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３３．２３［Ｍ＋１］＋。
１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－シクロプロピル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン１３（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を、アルゴンで１０分間まず脱気し、次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．０４７ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。収合わせた濾液を蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５～６％メタノール）により精製し、ＴＨＦで洗浄して、表題化合物５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３－（２－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物１）を薄い灰色の固体として得た。収量：０．１７０ｇ（３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３３．２３［Ｍ＋１］＋。
生物学的アッセイ
以下で提示するデータにより示す通り、化合物１は、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２ＣおよびＮＲ２Ｄ ＮＭＤＡサブタイプの全てに渡り強力な正のアロステリックモジュレーターである。
以下で提示するデータにより示す通り、化合物１は、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２ＣおよびＮＲ２Ｄ ＮＭＤＡサブタイプの全てに渡り強力な正のアロステリックモジュレーターである。
卵母細胞２ＥＶＣ ＮＲ２Ａ ＰＡＭ活性
ｈＮＲ２Ａを発現する卵母細胞、ならびに７μＭグルタミン酸および１３μＭグリシンで活性化した卵母細胞の２電極電圧クランプ（２ＥＶＣ）試験において、化合物１の電流の増強作用（１００％増強作用は、グルタミン酸／グリシンにより誘導される電流の２倍と等しい）および有効性を測定した。ＥＣ５０は、最大半量の応答を生じる化合物の濃度を指す。
ｈＮＲ２Ａを発現する卵母細胞、ならびに７μＭグルタミン酸および１３μＭグリシンで活性化した卵母細胞の２電極電圧クランプ（２ＥＶＣ）試験において、化合物１の電流の増強作用（１００％増強作用は、グルタミン酸／グリシンにより誘導される電流の２倍と等しい）および有効性を測定した。ＥＣ５０は、最大半量の応答を生じる化合物の濃度を指す。
卵母細胞２ＥＶＣ ＮＲ２Ｃ ＰＡＭ活性
説明：ｈＮＲ２Ｃを発現する卵母細胞、ならびに１０μＭグルタミン酸および１０μＭグリシンで活性化した卵母細胞の２電極電圧クランプ（２ＥＶＣ）試験において、化合物１の電流の増強作用（１００％増強作用は、グルタミン酸／グリシンにより誘導される電流の２倍と等しい）および有効性を測定した。ＥＣ５０は、最大半量の応答を生じる化合物の濃度を指す。
説明：ｈＮＲ２Ｃを発現する卵母細胞、ならびに１０μＭグルタミン酸および１０μＭグリシンで活性化した卵母細胞の２電極電圧クランプ（２ＥＶＣ）試験において、化合物１の電流の増強作用（１００％増強作用は、グルタミン酸／グリシンにより誘導される電流の２倍と等しい）および有効性を測定した。ＥＣ５０は、最大半量の応答を生じる化合物の濃度を指す。
卵母細胞２ＥＶＣ ＮＲ２Ｄ ＰＡＭ活性
説明：ｈＮＲ２Ｄを発現する卵母細胞、ならびに１０μＭグルタミン酸および１０μＭグリシンで活性化した卵母細胞の２電極電圧クランプ（２ＥＶＣ）試験において、化合物１の電流の増強作用（１００％増強作用は、グルタミン酸／グリシンにより誘導される電流の２倍と等しい）および有効性を測定した。ＥＣ５０は、最大半量の応答を生じる化合物の濃度を指す。
説明：ｈＮＲ２Ｄを発現する卵母細胞、ならびに１０μＭグルタミン酸および１０μＭグリシンで活性化した卵母細胞の２電極電圧クランプ（２ＥＶＣ）試験において、化合物１の電流の増強作用（１００％増強作用は、グルタミン酸／グリシンにより誘導される電流の２倍と等しい）および有効性を測定した。ＥＣ５０は、最大半量の応答を生じる化合物の濃度を指す。
卵母細胞２ＥＶＣ ＮＲ２Ｂ ＰＡＭ活性
ｈＮＲ２Ｂを発現する卵母細胞、ならびに５μＭグルタミン酸および３μＭグリシンで活性化した卵母細胞の２電極電圧クランプ（２ＥＶＣ）試験において、化合物１の電流の増強作用（１００％増強作用は、グルタミン酸／グリシンにより誘導される電流の２倍と等しい）および有効性を測定した。ＥＣ５０は、最大半量の応答を生じる化合物の濃度を指す。
ｈＮＲ２Ｂを発現する卵母細胞、ならびに５μＭグルタミン酸および３μＭグリシンで活性化した卵母細胞の２電極電圧クランプ（２ＥＶＣ）試験において、化合物１の電流の増強作用（１００％増強作用は、グルタミン酸／グリシンにより誘導される電流の２倍と等しい）および有効性を測定した。ＥＣ５０は、最大半量の応答を生じる化合物の濃度を指す。
以下の表１において示す通り、化合物１を、実施例１７４（％回復した応答により定量したＲｏ ２５－６９８１／ＤＣＫＡアッセイにおいて試験した最も強力な例示化合物）および実施例１８１（％最大の測定した増強作用により定量したＲｏ ２５－６９８１／ＤＣＫＡアッセイにおいて最も強力な例示化合物）に対して比較した。表において示す通り、化合物１は、それぞれ、実施例１７４および実施例１８１より卵母細胞ＮＲ２Ｂ ＰＡＭ増強作用アッセイにおいておよそ３倍および２．５倍であった。卵母細胞ＮＲ２Ｂ ＰＡＭ増強作用アッセイにおけるより高い有効性が、１つの態様において、ヒトにおける増強された治療利点を提供すると予想されるので、この改善は有利である。
溶解性の決定
化合物１の溶解性を調べ、Ｒｏ ２５－６９８１／ＤＣＫＡアッセイにおいて有効性（１００％回復応答）を示した化合物１の構造異性体（イミダゾピラジノンコア）である、国際公開第２０１７／１００５９１号の実施例４３６と比較した。試験化合物の水溶性を、振とうフラスコ法により測定したリン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４において測定した。このアッセイ、試験化合物のＤＭＳＯストック溶液を緩衝液に加え、続いて、平衡（振とう）し、濾過し、ＨＰＬＣ－ＵＶにより溶解量を測定した。表において示す通り、化合物１は、構造異性体実施例４３６よりおよそ１０倍の水溶性の増大（２９μＭ対３μＭ）を有することを見出した。国際公開第２０１７／１００５９１号の他のイミダゾピラジノン比較例を、参照のため提供する。全ての比較例の類似体が有効であり、有効性データは、国際公開第２０１７／１００５９１号において入手可能である。改善した水溶性は、１つの態様において、ヒトにおいて増強したｉｎ ｖｉｖｏ性能をもたらすと予想されるので、この改善は有利である。
化合物１の溶解性を調べ、Ｒｏ ２５－６９８１／ＤＣＫＡアッセイにおいて有効性（１００％回復応答）を示した化合物１の構造異性体（イミダゾピラジノンコア）である、国際公開第２０１７／１００５９１号の実施例４３６と比較した。試験化合物の水溶性を、振とうフラスコ法により測定したリン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４において測定した。このアッセイ、試験化合物のＤＭＳＯストック溶液を緩衝液に加え、続いて、平衡（振とう）し、濾過し、ＨＰＬＣ－ＵＶにより溶解量を測定した。表において示す通り、化合物１は、構造異性体実施例４３６よりおよそ１０倍の水溶性の増大（２９μＭ対３μＭ）を有することを見出した。国際公開第２０１７／１００５９１号の他のイミダゾピラジノン比較例を、参照のため提供する。全ての比較例の類似体が有効であり、有効性データは、国際公開第２０１７／１００５９１号において入手可能である。改善した水溶性は、１つの態様において、ヒトにおいて増強したｉｎ ｖｉｖｏ性能をもたらすと予想されるので、この改善は有利である。
透過性および流出測定
単層システムは、２つの液体コンパートメントを分けるための多孔質支持層上で成長させた堅い細胞層からなる。これらは、腸上皮、血液脳関門などの重要な薬物動態バリアの中処理から高処理モデル化の最も精巧なｉｎ ｖｉｔｒｏツールと広くみなされている（Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．、２０１２年４月；１０１（４）：１３３７～１３５４）。単層研究において広く適用される２つのシステムは、ヒト結腸癌腫細胞株Ｃａｃｏ－２ならびにＭＤＲ１－遺伝子導入ＭＤＣＫＩＩおよびＬＬＣ－ＰＫ１細胞である。単層アッセイにおいて、単層の細胞を通じた化合物の流出を測定する。対象の化合物の一方向性の流出を、細胞層の頂端部側または基底部側のいずれかに適用し、２つのコンパートメント間でのその時間分解性再分配をモニタリングすることにより、決定する。ベクトル性輸送比（流出比としてしばしば言及される）を、双方向性の測定［頂端部から基底部（Ａ－Ｂ）および基底部から頂端部（Ｂ－Ａ）］を適用することにより決定する。一般に、２より高い比または０．５より低い比は、有効な輸送プロセスの化合物の正味の流出への関与を示す。かかる輸送プロセスの不存在下では、この比は、およそ１である。
単層システムは、２つの液体コンパートメントを分けるための多孔質支持層上で成長させた堅い細胞層からなる。これらは、腸上皮、血液脳関門などの重要な薬物動態バリアの中処理から高処理モデル化の最も精巧なｉｎ ｖｉｔｒｏツールと広くみなされている（Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．、２０１２年４月；１０１（４）：１３３７～１３５４）。単層研究において広く適用される２つのシステムは、ヒト結腸癌腫細胞株Ｃａｃｏ－２ならびにＭＤＲ１－遺伝子導入ＭＤＣＫＩＩおよびＬＬＣ－ＰＫ１細胞である。単層アッセイにおいて、単層の細胞を通じた化合物の流出を測定する。対象の化合物の一方向性の流出を、細胞層の頂端部側または基底部側のいずれかに適用し、２つのコンパートメント間でのその時間分解性再分配をモニタリングすることにより、決定する。ベクトル性輸送比（流出比としてしばしば言及される）を、双方向性の測定［頂端部から基底部（Ａ－Ｂ）および基底部から頂端部（Ｂ－Ａ）］を適用することにより決定する。一般に、２より高い比または０．５より低い比は、有効な輸送プロセスの化合物の正味の流出への関与を示す。かかる輸送プロセスの不存在下では、この比は、およそ１である。
表３において示す通り、化合物１は、膜を十分に透過し、ＭＤＣＫ流出アッセイにおける流出の対象ではない。
ヒトおよびラットミクロソーム安定性測定
肝臓は、身体における薬物代謝の最も重要な部位である。市販の化合物のおよそ６０％は、肝臓ＣＹＰ介在性代謝によりクリアランスされる（ＭｃＧｉｎｎｉｔｙ、Ｄ．Ｆ．；Ｓｏａｒｓ、Ｍ．Ｇ．；Ｕｒｂａｎｏｗｉｃｚ、Ｒ．Ａ．およびＲｉｌｅｙ、Ｒ．Ｊ．；Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｐ．、３２、１２４７、（２００４年））。肝臓ミクロソームは、膜結合薬物代謝酵素を含有する細胞内分画である。ミクロソームを使用して、化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ固有クリアランスを決定することができる。種特異的ミクロソームの使用を使用して、細胞間差の理解を可能にし得る。
肝臓は、身体における薬物代謝の最も重要な部位である。市販の化合物のおよそ６０％は、肝臓ＣＹＰ介在性代謝によりクリアランスされる（ＭｃＧｉｎｎｉｔｙ、Ｄ．Ｆ．；Ｓｏａｒｓ、Ｍ．Ｇ．；Ｕｒｂａｎｏｗｉｃｚ、Ｒ．Ａ．およびＲｉｌｅｙ、Ｒ．Ｊ．；Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｐ．、３２、１２４７、（２００４年））。肝臓ミクロソームは、膜結合薬物代謝酵素を含有する細胞内分画である。ミクロソームを使用して、化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ固有クリアランスを決定することができる。種特異的ミクロソームの使用を使用して、細胞間差の理解を可能にし得る。
示す通り、化合物１は、ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における良好な安定性およびラット肝臓ミクロソーム（ＲＬＭ）における優れた安定性を示す。
Ｉｎ ｖｉｖｏクリアランス
化合物１はまた、ラットＩＶ薬物動態研究において改善したｉｎ ｖｉｔｒｏミクロソーム安定性およびｉｎ ｖｉｖｏクリアランスを示した。以下に示す通り、化合物１のｉｎ ｖｉｖｏクリアランスは、ＩＶラットクリアランスデータが入手可能である、国際公開第２０１７／１００５９１号において調べられた構造上関連するＮＭＤＡ ＰＡＭのものより有意に低い。特に、実施例２８５のピロロピリジノン類似体は、Ｒｏ ２５－６９８１／ＤＣＫＡアッセイにおいて優れた有効性を示し、化合物１と非常に構造上類似する。ラットミクロソーム安定性データも提供する。低減したクリアランスは、１つの態様において、ヒトにおける増強したｉｎ ｖｉｖｏ性能を提供すると予想されるので、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏクリアランスにおけるこれらの改善は、有利である。
化合物１はまた、ラットＩＶ薬物動態研究において改善したｉｎ ｖｉｔｒｏミクロソーム安定性およびｉｎ ｖｉｖｏクリアランスを示した。以下に示す通り、化合物１のｉｎ ｖｉｖｏクリアランスは、ＩＶラットクリアランスデータが入手可能である、国際公開第２０１７／１００５９１号において調べられた構造上関連するＮＭＤＡ ＰＡＭのものより有意に低い。特に、実施例２８５のピロロピリジノン類似体は、Ｒｏ ２５－６９８１／ＤＣＫＡアッセイにおいて優れた有効性を示し、化合物１と非常に構造上類似する。ラットミクロソーム安定性データも提供する。低減したクリアランスは、１つの態様において、ヒトにおける増強したｉｎ ｖｉｖｏ性能を提供すると予想されるので、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏクリアランスにおけるこれらの改善は、有利である。
薬理学
Ａ．新規物体認識
Ａ．新規物体認識
経口の化合物１（０．３、１．０、および３．０ｍｇ／ｋｇ）の認知増強効果を、ラット新規物体認識（ＮＯＲ）テストにおけるフェンシクリジン（ＰＣＰ）誘導性認知障害に対して試験した。この実験的プロトコールは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＰＣＰにより引き起こされた物体認識記憶障害の逆転について試験する。
ラットを、１日２回、７日間、食塩水ビークル（対照群）またはＰＣＰ（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）のいずれかで処置した。処置なしの１４日間の休薬期間後、ラットを、ＮＯＲ方法論において試験した。簡単に言うと、試験は、２つのセッション（Ｔ１およびＴ２）を含み、それぞれが、３分間、１時間、個別に続く。ビークルまたは化合物１を、Ｔ１試験に先立ち投与した。Ｔ１において、ラットを、２つの同一の物体と共に試験場に入れ、自由に調べさせ、一方、各物体を調べるのに費やすそれらの時間を記録する。Ｔ２において、ラットを、物体の一方は同じままであり、他方を新規物体で置き換えた試験場に戻す。新規物体を調べるのに費やす時間対慣れ親しんだ物体を調べるのに費やす時間を記録し、Ｔ１の物体を調べる時間と比較する。
食塩水対照と比較して、ＰＣＰで処置した動物は、新規物体を調べるのに費やした時間の有意な低減を示し、これは、ＮＯＲにおいてＰＣＰにより誘導された欠陥を確かにした。図１におけるデータにより示す通り、化合物１（０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ、経口）の投与は、ＰＣＰで処置したラットと比較して、新規物体を調べる時間の増長により示す通り、この欠陥を有意に逆転させた。１ｍｇ／ｋｇ用量での調べる時間は、食塩水対照動物におけるものと有意に異ならなかったので、１ｍｇ／ｋｇ用量の化合物１は、ＰＣＰにより誘導された欠陥を完全に逆転させた。
Ｂ．ミスマッチ陰性有効性モデル
統合失調症におけるＮＭＤＡ受容体機能低下の病態生理学的バイオマーカーは、「ミスマッチ陰性」、注意前聴覚新規検知を測定するＥＥＧ現象関連電位（ＥＲＰ）などの、初期聴覚処理現象のＥＥＧ測定値を含む。ＭＭＮは、ラットおよびヒトにおける聴覚新規検知の翻訳可能な測定値であり、統合失調症を有する患者における認知および全体的な機能と相関する。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるＰＣＰ、ＭＫ－８０１、およびケタミンは、ラット（全３種のＮＭＤＡｒアンタゴニスト）およびヒト対象（ケタミン）においてＭＭＮにおける急性欠陥を誘発する。
ＥＥＧ電極を埋め込んだラットを、聴覚性逸脱「フリップ－フロップ」プロトコールを含む異なる音声刺激に供した。簡単に言うと、偽無作為な順（フリップ順序）で、６．０ｋＨｚの１，０００標準音を、９０％の確率でもたらし、８．０ｋＨｚの１００逸脱音を、１０％の確率でもたらし、次に、この順序を、標準として８ｋＨｚ音声、逸脱音として６ｋＨｚの音声を繰り返した（フロップ順序）。これらの５０ｍｓの聴覚音声の開始の５０ｍｓ～開始の１５０ｍｓ後のＥＥＧ記録期に渡る各１ｍｓの時間点で、平均８ｋＨｚ標準音応答（フロップ）を平均８ｋＨｚ逸脱音応答（フリップ）から差し引くことにより得られた差次電位として、ＭＭＮを計算する。
４方向クロスオーバー設計において、ラットに、ビークルまたは化合物１（６０ｍｇ／ｋｇ）を２回、４時間隔てて投与した。次に、試験セッションの直前に、ラットに、食塩水対照またはＭＫ－８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を投与した。試験セッションは、３回の２０分間のフリップ－フロップブロックからなるものであった。図２により示す通り、ビークルとＭＫ－８０１の投与は、ビークルと食塩水の投与と比較して、ＭＭＮを有意に損なった。加えて、化合物１とＭＫ－８０１後に記録したＭＭＮが、ビークルと食塩水後に記録したＭＭＮともはや異ならず、ビークルおよびＭＫ－８０１の投与後に記録したＭＭＮと比較したとき、有意に大きくなるように、化合物１（６０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）の投与は、ＭＫ－８０１によるＭＭＮの損傷を予防した。
本発明者らが、本発明の多数の実施形態を記載する一方、本発明者らの基本的な実施例が、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態をもたらすよう変更され得ることは明らかである。それ故、本発明の範囲は、例示の目的で表された具体的な実施形態よりむしろ、添付の請求の範囲により定義されるべきであることは、理解される。
本出願を通じて引用される全ての参考文献（文献、登録特許、公開された特許出願、および係属中の特許出願）は、その全体が参照により本明細書に明白に取り込まれる。別段定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者により一般に解される意味に従う。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］式：
の化合物；またはその医薬的に許容される塩。
［態様２］態様１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［態様３］対象における精神神経、神経発達、または神経障害を治療する方法であって、前記対象に治療上有効量の態様１の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［態様４］前記精神神経障害が、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害またはうつ病である、態様３に記載の方法。
［態様５］前記神経発達障害が、注意欠如・多動症、自閉症スペクトラム障害または知的障害である、態様３に記載の方法。
［態様６］前記障害が、フェラン・マクダーミド症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、脆弱Ｘ症候群またはＲｅｔｔ症候群である、態様５に記載の方法。
［態様７］前記神経障害が、発作もしくはてんかん性障害、神経変性障害、失語症、または脳炎である、態様３に記載の方法。
［態様８］前記神経障害が、アルツハイマー病または抗ＮＭＤＡ受容体脳炎（ＡＮＲＥ）である、態様７に記載の方法。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］式：
［態様２］態様１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［態様３］対象における精神神経、神経発達、または神経障害を治療する方法であって、前記対象に治療上有効量の態様１の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［態様４］前記精神神経障害が、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害またはうつ病である、態様３に記載の方法。
［態様５］前記神経発達障害が、注意欠如・多動症、自閉症スペクトラム障害または知的障害である、態様３に記載の方法。
［態様６］前記障害が、フェラン・マクダーミド症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、脆弱Ｘ症候群またはＲｅｔｔ症候群である、態様５に記載の方法。
［態様７］前記神経障害が、発作もしくはてんかん性障害、神経変性障害、失語症、または脳炎である、態様３に記載の方法。
［態様８］前記神経障害が、アルツハイマー病または抗ＮＭＤＡ受容体脳炎（ＡＮＲＥ）である、態様７に記載の方法。
Claims (12)
- 式：
- 請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、精神神経、神経発達又は神経障害を治療するための医薬組成物。
- 精神神経障害が、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害又はうつ病である、請求項３に記載の医薬組成物。
- 神経発達障害が、注意欠如・多動症、自閉症スペクトラム障害又は知的障害である、請求項３に記載の医薬組成物。
- 前記障害が、フェラン・マクダーミド症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、脆弱Ｘ症候群又はＲｅｔｔ症候群である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 神経障害が、発作、てんかん性障害、神経変性障害、失語症、又は脳炎である、請求項３に記載の医薬組成物。
- 神経障害が、アルツハイマー病又は抗ＮＭＤＡ受容体脳炎（ＡＮＲＥ）である、請求項７に記載の医薬組成物。
- 請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、統合失調症を治療するための医薬組成物。
- 請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、統合失調症の陽性症状を治療するための医薬組成物。
- 請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、統合失調症の陰性症状を治療するための医薬組成物。
- 請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、統合失調症の認知症状を治療するための医薬組成物。
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Citations (2)
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| TW200643015A (en) | 2005-03-11 | 2006-12-16 | Akzo Nobel Nv | 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives |
| AR056155A1 (es) | 2005-10-26 | 2007-09-19 | Bristol Myers Squibb Co | Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica |
| JP5256202B2 (ja) | 2006-09-11 | 2013-08-07 | エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー | キナゾリノンおよびイソキノリノンアセトアミド誘導体 |
| MX2009002685A (es) | 2006-09-11 | 2009-10-13 | Organon Nv | Derivados de acetamida de (2- (1-oxo-1h-isoquinolin-2-il). |
| US7858782B2 (en) | 2006-12-15 | 2010-12-28 | Abraxis Bioscience, Llc | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
| EP1939187A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-02 | Sanofi-Aventis | Substituted heteroaryl pyridopyrimidone derivatives |
| AU2008214372A1 (en) | 2007-02-08 | 2008-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Therapeutic agents |
| EP2160389B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-03-12 | Probiodrug AG | Thioxoquinazolinone derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| WO2008138126A1 (en) | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Bicyclic pyrimidine derivatives as calcium channel blockers |
| WO2009025784A1 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| TW200934497A (en) | 2007-11-13 | 2009-08-16 | Organon Nv | Heterocyclic derivatives |
| EA021938B1 (ru) | 2008-05-01 | 2015-10-30 | Сертрис Фармасьютикалз, Инк. | Хинолины и их аналоги в качестве модуляторов сиртуина |
| MX2010012961A (es) | 2008-05-29 | 2011-03-03 | Sirtris Pharmaceuticals Inc Star | Imidazopiridina y analogos relacionados como moduladores de sirtuina. |
| EP2138494A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Sanofi-Aventis | Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives |
| CN104193740A (zh) | 2008-07-03 | 2014-12-10 | 西特里斯药业公司 | 作为沉默调节蛋白调节剂的苯并咪唑类和相关的类似物 |
| CN101628913B (zh) | 2008-07-18 | 2013-01-23 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用 |
| ES2517690T3 (es) | 2008-09-29 | 2014-11-03 | Glaxosmithkline Llc | Quinazolinona, quinolona y análogos relacionados como moduladores de sirtuina |
| DK2385938T3 (en) | 2009-01-12 | 2015-04-27 | Pfizer Ltd | Sulfonamidderivater |
| WO2010111573A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| EP2264035A1 (en) | 2009-06-04 | 2010-12-22 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Glycine B antagonists |
| TW201116532A (en) | 2009-08-05 | 2011-05-16 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Metabotropic glutamate receptor modulators |
| MX2012004289A (es) | 2009-10-13 | 2012-06-12 | Msd Oss Bv | Derivados de azina condensada para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de acetilcolina. |
| JP5871897B2 (ja) | 2010-03-26 | 2016-03-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピリジルトリアゾール |
| WO2011117381A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | B-raf kinase inhibitors |
| CA2805724A1 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Rockefeller University | Oxadiazolo[3,2-a]pyrimidines and thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines |
| JP2013540145A (ja) | 2010-10-21 | 2013-10-31 | ウニベルシテート デス ザールランデス | コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的ｃｙｐ１１ｂ１阻害剤 |
| US20120165330A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolinone and related analogs as sirtuin modulators |
| US9464065B2 (en) | 2011-03-24 | 2016-10-11 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
| TWI510480B (zh) | 2011-05-10 | 2015-12-01 | Gilead Sciences Inc | 充當離子通道調節劑之稠合雜環化合物 |
| WO2013048928A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors |
| US8946430B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-02-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinolinone carboxamide inhibitors of endothelial lipase |
| WO2013049104A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinedione carboxamide inhibitors of endothelial lipase |
| CN102336768A (zh) | 2011-10-24 | 2012-02-01 | 中国科学院上海有机化学研究所 | N’-芳亚甲基-2-(4-氧代噻吩[2,3-d]嘧啶-3-基)乙酰腙类化合物、制备方法和用途 |
| PL2776038T3 (pl) | 2011-11-11 | 2018-06-29 | Gilead Apollo, Llc | Inhibitory acc i ich zastosowania |
| MX354074B (es) | 2012-02-10 | 2018-02-12 | Ptc Therapeutics Inc | Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal. |
| US9278973B2 (en) | 2012-10-25 | 2016-03-08 | Bioenergenix Llc | Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK |
| WO2014139144A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
| WO2014179144A1 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal heterocyclic compounds |
| SG11201600147TA (en) | 2013-06-28 | 2016-02-26 | Beigene Ltd | Fused tricyclic urea compounds as raf kinase and/or raf kinase dimer inhibitors |
| WO2015007453A1 (en) | 2013-07-15 | 2015-01-22 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal heterobicyclic derivatives |
| TW201609656A (zh) | 2013-09-26 | 2016-03-16 | 美涅莫辛製藥公司 | Ｎｒ２ａ之ｎ-芳基甲基磺醯胺負向調節劑 |
| LT3055315T (lt) | 2013-10-11 | 2018-10-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tiazolpirimidinonai kaip nmda receptorių aktyvumo moduliatoriai |
| WO2015064714A1 (ja) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | 国立大学法人東京大学 | オートタキシン阻害活性を有する１－置換イミダゾピリミジノン誘導体 |
| CN103664877A (zh) | 2013-12-25 | 2014-03-26 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种喹啉衍生物、其制备方法和应用 |
| WO2016034703A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases |
| EP3283487B1 (en) | 2015-04-15 | 2019-10-16 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Pyridopyrimidinones and their use as nmda receptor modulators |
| KR20180102052A (ko) | 2015-10-16 | 2018-09-14 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | 조현병, 양극성 장애, 인지 손상 및 주요 우울 장애의 치료를 위한 비전형적 항정신병약과 nmda 조절제의 약제학적 병용 |
| EP3386990B1 (en) | 2015-12-09 | 2023-04-19 | Novartis AG | Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof |
| US20170305861A1 (en) | 2016-04-25 | 2017-10-26 | Immunomet Therapeutics, Inc | Heteroaryl compounds comprising nitrogen and use thereof |
| WO2018026371A1 (en) | 2016-08-04 | 2018-02-08 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Dual nav1.2/5ht2a inhibitors for treating cns disorders |
| EP3558318B1 (en) | 2016-12-22 | 2023-12-20 | Novartis AG | Nmda receptor modulators and uses thereof |
| KR20200088308A (ko) | 2017-09-27 | 2020-07-22 | 인사이트 코포레이션 | Tam 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 유도체의 염 |
| IL280474B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-09-01 | Cadent Therapeutics Inc | Heteroaromatic nmda receptor modulators and their uses |
| US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016081649A1 (en) | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Emory University | Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one derivatives as nmdar modulators and uses related thereto |
| WO2017100591A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Luc Therapeutics | Heteroaromatic nmda receptor modulators and uses thereof |
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