TW202019932A - 芳香雜環nmda受體調節劑及其用途 - Google Patents

Abstract

提供5-(3-氯-4-氟苯基)-7-環丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮雜啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氫-4H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮及其醫藥學上可接受之鹽類，以及其治療精神病、神經疾病與神經發展疾患和神經系統疾病之用途。

Description

芳香雜環NMDA受體調節劑及其用途

如全球疾病負擔所評測，神經系統疾病是人類失能的主因。 甚至衛生當局已批准其治療方法之神經系統主要疾病（包括如精神分裂症之精神疾病、如阿茲海默症之神經系統疾病、以及如專注力失調及過度活躍症(Attention Deficit and Hyperactivity Disorder)之神經發展異常）因其核可的治療方法療效有限且有嚴重的副作用而不好處理，因而導致未被滿足的醫療需求有極大負擔。此外，還有許多未批准其治療方法的主要罕見神經系統疾病，例如自閉症類群的神經發展異常及許多智力障礙疾病，其因此與嚴重無法滿足的醫療需求相關。

配體閘控離子通道(ligand-gated ion channel)受體之N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亞型是多樣化的谷氨酸受體家族，其被廣泛採納用以調控突觸傳遞、突觸可塑性的關鍵機制以及正常神經系統發展和功能所需的動態類神經網絡連接。

NMDA受體係由四個蛋白質次單元（兩個GluN1次單元及兩個GluN2次單元）所組成。 GluN1次單元衍生自單基因(GRIN1)，其在整個神經系統中廣泛表現，且常見於所有NMDA受體中。四種不同的GluN2次單元(GluN2A-D)衍生自獨立的基因(GRIN2A-D)，其在神經系統的不同區域中且由特定區域內的不同神經元群差異表現。GluN3次單元也已被鑑定出，但其功能尚不清楚。此外，各個神經元可表現多於一個GluN2次單元，而由該些神經元表現的各個NMDA受體可含有兩個相同的GluN2次單元（例如，2個GluN2B次單元）或兩個不同的次單元（一個GluN2A及一個GluN2B次單元）。此外，所有NMDA受體次單元都表現為多樣化的mRNA剪接變異。因此，自然神經系統NMDA受體的組成有高度多樣化。

對於NMDA受體功能的分子基礎研究仍然是個重要的領域。 由於谷氨酸是主要的興奮性神經傳導物質，故谷氨酸神經傳遞功能障礙和突觸傳遞、可塑性及神經元網絡連接之NMDA受體依賴性機制廣泛地涉及神經系統疾病。 據此，能夠調控NMDA受體的化合物可用於治療神經系統異常和疾病，例如精神分裂症、阿茲海默症、專注力失調及過度活躍症、以及自閉症。

本文中係提供化合物1 ，5-(3-氯-4-氟苯基)-7-環丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮雜啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氫-4H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮，其具有以下結構：

化合物1 是雜環吡咯並嘧啶酮(pyrrolopyrimidinone)類似物，其調控NMDA受體（例如，NMDA受體的正向異位調節）且可治療精神異常、神經異常與神經發展異常以及神經系統疾病。

雜環NMDA受體調節劑先前已於例如WO 2017/100591中描述。在WO 2017/100591中，公開了多種雜環核心，包括吡咯並吡嗪酮(pyrrolopyrazinone)、噻吩並吡啶酮(thienopyridinone)、咪唑並吡嗪酮(imidazopyrazinone)、吡咯並吡啶酮(pyrrolopyridinone)及吡咯並嘧啶酮。WO 2017/100591中之化合物效力係基於化合物對Ca²⁺ 反應的抑制之逆轉能力來評估，其Ca²⁺ 反應的抑制係由Ro 25-6981（含有NR2B次單元之NMDA谷氨酸受體的有效選擇性拮抗劑）及5,7-二氯喹啉酸（5,7-dichlorokynurenic acid，DCKA，為作用於NMDA受體錯合物之甘氨酸位點的選擇性NMDA受體拮抗劑）所介導。Ro 25-6981/DCKA測定中的效力係以反應恢復%（例如，如WO 2017/100591之表49中所示）及/或最大測得增強%來定量。WO 2017/100591所舉例之最有效的二十一種類似物（Ro 25-6981/DCKA測定中依反應恢復%排序）中，並未顯示吡咯並嘧啶酮類似物。

WO 2017/100591舉出四十八個吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮作例子。該吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮核心與化合物1 的雜環核心相同。WO 2017/100591所舉例之最有效示例性吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮（基於Ro 25-6981/DCKA測定中的反應恢復%）為實例174（反應恢復91%）。請見如WO 2017/100591之表49。然而，如下表 1 中所示，在揭示的卵母細胞NR2B PAM增強試驗中，化合物1 的效力比實例174高約三倍。 WO 2017/100591中另一示例性吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮是實例181。該化合物基於Ro 25-6981/DCKA測定中的最大測得增強(%)而判定為最有效的示例性吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮。請見下表 1 ，其以Ro 25-6981/DCKA測定之該兩種效力獲取數據來比較實例174和181。類似於實例174的結果，再次發現化合物1 在揭示的卵母細胞NR2B PAM增強試驗中更為有效（約2.5倍）。綜合來看，該些結果證明了化合物1 相對於其他吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮類骨架有臨床上的效力優勢。

就結構相關的類似物而言，WO 2017/100591揭示了化合物1 的組成異構體（即，實例436）以及一種氮變異體（即，實例285）。儘管結構上相似，與此二化合物相比，發現化合物1 具有優異的水溶解性、微粒體穩定性及/或藥代動力學特性。例如，表 2 顯示化合物1 的水溶解度比實例436（化合物1 的組成異構體）增加約10倍。發現化合物1 具有優異的細胞滲透性（A→B和B→A為32×10^-6 cm/s），且不是MDR1轉染的MDCK細胞中外排的基質（外排率= 0.99）。請見表 3 。表 4 顯示化合物1 展現出與實例285相比有顯著改善的大鼠肝微粒體穩定性（分別為t_1/2 ＞ 120分鐘比上37.8分鐘），且亦顯示其大鼠體內清除率與WO 2017/100591所舉例的實例285及幾種其他類似物相比有顯著改善（IV清除率= 7.4 mL/分鐘/kg比上22.2 mL/分鐘/kg）。

上述數據確立了化合物1 的許多臨床優點，因而提供了尋找具有例如改善的效力、增強的溶解度、有利的微粒體穩定性與體內清除率以及優異的細胞滲透性之替代NMDA調節劑的解決方案。

[相關申請案]

本申請案主張2018年8月3日申請之美國臨時申請案第62/714,100號之優先權權益，其整體內容係以引用方式併入本文中。 1. 化合物

本文中係提供具有以下結構之化合物：

； 或其醫藥學上可接受之鹽類。 2. 定義

本文所用的術語「個體」和「患者」可互換使用，其意指需要治療之哺乳動物，例如伴侶動物（例如犬、貓及諸如此類）、農畜動物（例如牛、豬、馬、綿羊、山羊及諸如此類）及實驗室動物（例如大鼠、小鼠、天竺鼠及諸如此類）。通常，個體為需要治療之人類。

本發明包括有本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽類及天然形式。對於醫藥用途而言，化合物之鹽類係指無毒「醫藥學上可接受之鹽類」。醫藥學上可接受之鹽類形式包括醫藥學上可接受之酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽類。醫藥學上可接受之鹼性/陽離子鹽類包括鈉、鉀、鈣、鎂、二乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、L-離胺酸、L-精胺酸、銨、乙醇胺鹽、哌嗪及三乙醇胺鹽。醫藥學上可接受之酸性/陰離子鹽類包括如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽及甲苯磺酸鹽。

術語「醫藥學上可接受之載體」係指與化合物配製而不破壞化合物藥理活性之無毒載劑、佐劑或賦形劑。可使用於本文所述組成物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或賦形劑包括，但不限制於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質（如人類血清白蛋白）、緩衝劑物質（如磷酸鹽類）、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽類或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽溶膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

「醫藥學上可接受」係指適當投予至動物或人類時不產生副作用、過敏或其它不利反應之分子實體及組成物。

「治療(treatment, treat, treating)」係指逆轉、減輕、降低如本文所述之疾病或異常(disorder)或其一或更多症狀(symptom)之發展可能性或抑制進展。於一些實施例中，可於一或更多症狀已發展之後投予治療，亦即醫療治療。於其他實施例中，可在沒有症狀下投予治療。例如，可在症狀開始之前（例如，鑑於症狀的歷史及/或鑑於基因或其他感受性因素），對易感個體投予治療，亦即預防性治療。亦可於症狀已解決之後繼續進行治療，例如用以預防或延緩復發。

術語「有效量」或「治療有效量」包括將引發個體之生物或醫學反應之本文所述化合物的量，例如介於0.01 - 100毫克/公斤體重/天之劑量。

「化合物1 」與「5-(3-氯-4-氟苯基)-7-環丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮雜啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氫-4H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮」可互換使用，其各自指具有下式的化合物：

。

「PAM」係指「正向異位調節劑」。3. 用途、配方及投藥

於一態樣中，本文所述之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽類及組成物係可用於治療與NMDA受體活性有關之疾病及/或異常。此等疾病及/或異常包括如精神異常、神經異常與神經發展異常以及神經系統疾病。

於另一態樣中，本文所述之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽類及組成物可用於調控NMDA受體之活性。

於另一態樣中，本文所述之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽類及組成物可用於治療精神分裂症、阿茲海默症、專注力失調及過度活躍症、自閉症及其他神經系統相關病症。

於另一態樣中，本文所述之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽類及組成物可用於治療精神分裂症，包括正性、負性及認知症狀。精神分裂症是一種令人衰弱的精神疾病，包括三個症狀領域：正性（精神病、幻覺、妄想），負性（喪失）和認知（整體認知能力降低）。精神分裂症的正性症狀通常在成年早期出現並以抗精神病藥物治療。然而，認知缺陷是嚴重的，在青春期前驅階段出現，其對抗精神病藥物治療具有抗性，且依整體功能障礙評測為終身失能的主要原因（無法獨立生活、失業等）。NMDA受體功能低下是精神分裂症病因的主要假設。該假設有大量臨床證據支持，包括臨床藥理學、電生理學、成像、認知、計算神經科學、神經解剖學研究及遺傳學。尤其，幾個證據顯示精神分裂症中NMDA受體的功能低下。參見Frank S. Menniti, Craig W. Lindsley, P. Jeffrey Conn, Jayvardhan Pandit, Panayiotis Zagouras, 及Robert A. Volkmann, Allosteric Modulators for the Treatment of Schizophrenia: Targeting Glutamatergic Networks. Curr Top Med Chem. 2013; 13(1): 26–54。

於另一態樣中，本文所述之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽類及組成物可用於如患有精神分裂症風險的人，以改善的認知及整體功能、及/或預防精神分裂症發作。

於另一態樣中，本文所述之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽類及組成物可用於治療認知及情緒缺陷以及與例示性精神病症（包括重度抑鬱症）相關的其他症狀，包括但不限於，患有分裂情感疾患、躁鬱症、強迫症、情緒低落症、輕鬱症、精神症憂鬱、創傷後壓力症候群及其他焦慮症的人。例如，本文提供了治療所需病患之注意力缺乏症、專注力失調及過度活躍症(ADHD)、精神分裂症、焦慮、改善鴉片、尼古丁及/或酒精成癮（例如，治療此等成癮或改善戒斷副作用之方法）、脊髓損傷、糖尿病性視網膜病變、創傷性腦損傷及/或創傷後壓力症候群的方法，其包括投予化合物1 、或其醫藥學上可接受之鹽類、或其組成物。

於另一態樣中，本文所述之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽類及組成物可用於治療神經疾病引起的認知及情緒缺陷和其他症狀，包括但不限於，患有輕度認知障礙或癡呆症、阿茲海默症、帕金森病、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮側索硬化症、多發性硬化症及癲癇症之任何類型的患者。

於另一態樣中，本文所述之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽類及組成物可用於治療神經發展異常引起的功能障礙，例如腦發育異常，包括但不限於，雷特氏症(Rett Syndrome)、專注力失調及過度活躍症、自閉症及自閉症類群障礙（如費倫麥克德米德症候群(Phelan-McDermid Syndrome)）及其他形式的智能障礙，如X染色體脆折症(Fragile X syndrome)、結節性硬化症、史密斯-藍利-歐比司症候群(Smith-Lemli-Opitz Syndrome)、唐氏症候群及兒童癲癇或癲癇/失語症類群障礙，如具有中央-顳部棘波的兒童良性部分性癲癇 (Benign partial Epilepsy of childhood with CentroTemporal Spikes, BECTS）或藍道克利夫症(Landau-Kleffner Syndrome, LKS)。亦提供了一種治療患有由中樞神經系統感染、暴露於毒性劑或其他外來物或自然形成的毒素及/或自身免疫疾病（包括但不限於，抗NMDA受體腦炎）所引起的腦功能異常之患者的方法。

於另一態樣中，本文所述之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽類及組成物可用於治療患有NMDA受體功能低下之個體。

本文係提供一種治療患有本文所述疾病、異常(disorder)或病症(condition)之個體的方法，其包含投予該個體一治療有效量之化合物1 、或其醫藥學上可接受之鹽類、或其組成物。

亦提供一種化合物1 、或其醫藥學上可接受之鹽類、或其組成物用於製備治療本文所述疾病、異常或病症之藥物的用途。

更提供一種用於治療本發明所述疾病、異常或病症之化合物1 、或其醫藥學上可接受之鹽類、或其組成物。

於一態樣中，提供了包含化合物1 之醫藥學上可接受組成物；及醫藥學上可接受之載體。該些組成物可用於治療上述一或更多之疾病、異常或病症。

該些揭示之組成物可以口服、非口服、噴霧吸入、局部、經直腸、經鼻、口頰、陰道、或經由植入型藥盒(implanted reservoir)等方式投藥。如本文中所用之術語「非口服(parenteral)」係包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸腔內、脊髓內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。本文包括化合物之液體劑型、可注射製劑、固體分散形式及用於局部或經皮投藥之劑型。

可以與載體材料組合以產生單一劑型組成物之化合物1 的量將根據待治療的患者及特定給藥方式作變化。於一些實施例中，可配製所提供之組成物，使得劑量為0.01-100 毫克/公斤體重/天（例如0.1-100 毫克/公斤體重/天）之所提供的化合物可投予至接受該些組成物之患者。

亦應當理解，任何特定患者的具體劑量及治療方案將取決於多種因素，包括年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥時間，排出率、藥物組成、治療醫師的判斷、以及所治療之特定疾病的嚴重程度。組成物中提供的化合物量亦取決於組成物中的特定化合物。

本文亦包括使用治療有效量之化合物1 、 或其醫藥學上可接受之鹽類及有效量之一或更多額外醫藥活性劑的組合療法。於一態樣中，例如，提供化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽類與有效量之一或更多非典型抗精神病藥用以治療本文所述之異常或疾病的用途。非典型抗精神病藥包括如魯拉西酮(lurasidone)、喹硫平(quetiapine)、奧氮平(olanzapine)、阿塞那平(asenapine)、理思必妥(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、氯氮平(clozapine)、美哌隆(mel perone)、卡利拉嗪(cariprazine)、阿立哌唑(aripiprazole)、匹莫範色林(pimavanserin)、ITI-007、RP506及瑞莫必利(remoxipride)。範例

以下代表性實例係為了幫助說明本發明，而非意圖也不應被解釋為限制本發明之範疇。實例 1 - 5-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 環丙基 -3-(2-(3- 氟 -3- 甲基氮雜啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮（化合物 1 ）之製備

步驟 -1 ：製備 4,6- 二氯 -5-(2,2- 二乙氧基乙基 ) 嘧啶 (2) ：

將氯化銨加至2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(1 , 5 g, 26.17 mmol)之乙醇(250 mL)溶液中，並迴流反應混合物20小時。濃縮反應混合物；用水(50 mL)稀釋殘餘物，並以乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾及濃縮，以得到無色油狀物之標題化合物4,6-二氯-5-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶（2 , 6.9g，粗產物）。計算值(M+H): 265.04;實測值(M+H): 265。步驟 -2 ： 製備 4- 氯 -7- 環丙基 -7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 (3) ：

將環丙胺(2 mL，28.62 mmol)加至4,6-二氯-5-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶(2 , 6.9 g，26.02 mmol)與三乙胺(3.63 mL，26.02 mmol)之乙醇(150 mL)溶液中，並迴流反應混合物10小時。於真空下對反應混合物進行蒸發，並用水(100 mL)稀釋殘餘物，且以乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾及濃縮。將殘餘物溶於四氫呋喃(150 mL)中，加入2M鹽酸(75 mL)，並迴流反應混合物1小時。濃縮反應混合物，將殘餘物溶於水(100 mL)中，並用氫氧化鈉溶液鹼化至pH 10，且以乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾及濃縮，得到褐色半固體之標題化合物4-氯-7-環丙基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶（3 , 5g，粗產品)。計算值(M+H): 194.04;實測值(M+H): 194。步驟 -3 ：製備 7- 環丙基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮（ 4 ） ：

於100°C下，加熱溶於二噁烷(400 mL)與2N氫氧化鈉溶液(400 mL)中之4-氯-7-環丙基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(3 , 19 g, 98.44 mmol)溶液16小時。濃縮反應混合物以除去二噁烷。用水(~200mL)稀釋含水殘餘物，並使用1.5N鹽酸溶液酸化至pH~4-6。過濾沉澱固體，用己烷洗滌並進行抽氣乾燥，得到褐色固體之標題化合物7-環丙基-3,7-二氫-4H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮（4 , 14.93g，87%產率）。 計算值(M+H): 176.07; 實測值(M+H): 176。步驟 -4 ：製備 2-(7- 環丙基 -4- 氧代 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 乙酸乙酯（ 5 ） ：

於室溫下，將2-溴乙酸乙酯(5.1 g, 30.8 mmol)和碳酸鉀(6.2 g, 46.2 mmol)加至7-環丙基-3,7-二氫-4H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮(4 , 2.7 g，15.41 mmol)之丙酮(60 mL)溶液中，並於55℃下迴流反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。用乙酸乙酯(100 mL)洗滌固體，並對合併的濾液進行蒸發，以得到粗產物，其以40%乙酸乙酯（於己烷中）進行矽膠管柱層析純化，以得到灰白色固體之標題化合物2-(7-環丙基-4-氧代-4,7-二氫-3H-吡咯[2,3-d]嘧啶-3-基）乙酸酯（5 , 3.5 g，87%產率）。計算值(M+H): 262.11; 實測值(M+H): 262。步驟 -5 ：製備 2-(5- 溴 -7- 環丙基 -4- 氧代 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 乙酸乙酯（ 6 ） ：

將N,O-(雙-三甲基矽基)乙醯胺(5.1 g，25 mmol)及N-溴代琥珀醯亞胺(2.02 g，11.4 mmol)加至2-(7-環丙基-4-氧代-4,7-二氫-3H-吡咯[2,3-d]嘧啶-3-基)乙酸乙酯(5 , 3g，11.4 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(200mL)攪拌溶液中，且於室溫下攪拌反應混合物2小時。用冷水(400 mL)淬熄反應混合物，並以乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾及濃縮。粗產物以35%乙酸乙酯（於己烷中）進行矽膠管柱層析純化，以得到灰白色固體之標題化合物2-(5-溴-7-環丙基-4-氧代-4,7-二氫-3H-吡咯[2,3-d]嘧啶-3-基)乙酸乙酯（6 , 2.1 g，54%產率)。計算值(M+H): 340.02; 實測值(M+H): 340。步驟 -6 ：製備 2-(5-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 環丙基 -4- 氧代 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 醋酸（ 7 ）：

將碳酸鉀(9.15 g，66.14 mmol)加至2-(5-溴-7-環丙基-4-氧代-4,7-二氫-3H-吡咯[2,3-d]嘧啶-3-基)乙酸乙酯(6 , 7.5 g，22.04 mmol)與(3-氯-4-氟苯基)硼酸(5.76 g，33.07 mmol)之1,4-二噁烷：水混合(250mL，4：1)溶液中。用氬氣吹洗反應混合物20分鐘。接著，加入與二氯甲烷(0.9 g，1.10 mmol)錯合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，並於100℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物通過矽藻土床過濾，用水(100 mL)稀釋濾液，並以乙酸乙酯(2 × 200mL)洗滌。丟棄有機層。用1.5N鹽酸酸化水層，過濾沉澱的固體，並進行抽氣乾燥，以得到灰白色固體之標題化合物2-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7-環丙基-4-氧代-4,7-二氫-3H-吡咯[2,3-d]嘧啶-3-基)乙酸（7 , 6 g，粗產物）。計算值(M+H): 362.06; 實測值(M+H): 362.1。步驟 -7 ：製備 5-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 環丙基 -3-(2-(3- 氟 -3- 甲基氮雜啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮：

於室溫下，將三乙胺(1.36 mL，9.9 mmol)及3-氟-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.24 g，9.9 mmol)加至2-(5-(3-氯-4-氟苯基)-7-環丙基-4-氧代-4,7-二氫-3H-吡咯[2,3-d]嘧啶-3-基）醋酸(7 , 1.8 g，4.9 mmol)之二氯甲烷(70 mL)溶液中。攪拌反應混合物10分鐘，接著於0℃下加入丙基膦酸酐溶液(T₃ P)（6.33 mL，9.9 mmol，50%於乙酸乙酯中），並於室溫下攪拌反應混合物16小時。用水(50 mL)稀釋反應混合物，並以二氯甲烷(3 × 70 mL)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾及蒸發，以得到粗產物，其以4%甲醇（於二氯甲烷中）進行矽膠管柱層析純化，以得到白色固體之標題化合物5-(3-氯-4-氟苯基)-7-環丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮雜啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氫-4H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮（化合物 1 ，1.1 g，51%產率）。計算值(M+H): 433.12; 實測值(M+H): 433.1,¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ (ppm): 8.26 (d,J = 6 Hz,  1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 1H). 1.61 (d,J = 22 Hz, 3H), 1.10-1.00 (m, 4H)。HPLC純度：99.28%。實例 2 -  5-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 環丙基 -3-(2-(3- 氟 -3- 甲基氮雜啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮（化合物 1 ）之替代製備

步驟 1 ：製備 5- 溴 -4- 氯 -7- 環丙基 -7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶（ 10 ） ：

將環丙基硼酸(7.41 g，86.20 mmol)、碳酸鈉(10.0 g，86.20 mmol)及2,2'-聯吡啶(6.70 g，43.53 mmol)加至5-溴-4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶9 (10.0 g，43.10 mmol)之1,2-二氯乙烷(100.0 mL)溶液中。接著，將氧氣注入反應混合物中30分鐘，並加入醋酸銅(8.21 g，45.25 mmol)。於80℃下，攪拌懸浮液18小時，並在完成後，於室溫下用1N鹽酸淬熄反應混合物（達pH = 1.0)。用二氯甲烷(4 × 100mL)萃取溶液，而合併的有機層用無水硫酸鈉進行乾燥。濃縮溶液，殘餘物用矽膠管柱層析純化（使用10%乙酸乙酯之己烷溶液），以得到灰白色固體之標題化合物5-溴-4-氯-7-環丙基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶10 。產率：8.00 g，68.4%。MS (ESI):m/z 271.94 [M+1]⁺ 。步驟 2 ：合成 5- 溴 -7- 環丙基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮（ 11 ）

以95℃加熱溶於二噁烷(40.00 mL)與2N氫氧化鈉溶液(40.00 mL)中之5-溴-4-氯-7-環丙基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶10 (8.00 g, 29.52 mmol)溶液18小時。完成後，濃縮反應混合物以除去二噁烷。用水(約 50 mL)稀釋含水殘餘物，並使用1 N鹽酸溶液酸化至pH約3。過濾沉澱固體，用己烷洗滌並進行抽氣乾燥，以得到米白色固體之標題化合物5-溴-7-環丙基-3,7-二氫-4H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮11 。產率：5.80 g，77.70%。MS (ESI) m/z 254.05 [M+1]⁺ 。合成中間體 2- 溴 -1-(3- 氟 -3- 甲基氮雜啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮（ 12 ）

將NaOH（1.0 M溶液，14.0 g，352 mmol)加至化合物A (44.0 g，352 mmol)之DCM(400 mL)攪拌溶液中，並在室溫下攪拌二相溶液30分鐘。使溶液分層，且水相以DCM（50 mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂ SO₄ 進行乾燥，並加入RBF中。將溶液冷卻至-10℃，接著緩慢加入溴乙醯溴B （106.5 mL，528 mmol)（內部溫度保持於-5℃），並在相同溫度下攪拌2小時。完成後，用冷的飽和NaHCO₃ 溶液淬熄反應混合物，且分成兩層。有機層用無水Na₂ SO₄ 乾燥並進行減壓濃縮。油狀殘餘物經過矽膠快速管柱層析（20-30% EtOAc的己烷溶液），以得到淺棕色油狀物之2-溴-1-(3-氟-3-甲基氮雜啶-1-基)乙-1-酮12 。產率：53.0 g (73%)。MS (ESI)m/z 209.98 [M+1]⁺ 。步驟 3 ：合成 5- 溴 -7- 環丙基 -3-(2-(3- 氟 -3- 甲基氮雜啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮（ 13 ）

於室溫下，將2-溴-1-(3-氟-3-甲基氮雜啶-1-基)乙-1-酮12 (10.9 g，52 mmol)及K₂ CO₃ (11.8 g，86 mmol)加至5-溴-7-環丙基-3,7-二氫-4H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮11 (11.0 g，43 mmol)之丙酮(110 mL)溶液中。於60℃下攪拌反應混合物16小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，通過Celite®過濾，並用丙酮(500 mL)洗滌。對合併的濾液進行蒸發，以得到粗產物，其以乙醚徹底洗滌純化，以得到淺棕色固體之標題化合物5-溴-7-環丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮雜啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氫-4H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮13 。產率：14.9 g (89.7%)。MS (ESI) m/z 294.23 [M+1]⁺ 。步驟 4 ：合成 5-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 環丙基 -3-(2-(3- 氟 -3- 甲基氮雜啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮（化合物 1 ）

將(3-氯-4-氟苯基)硼酸(0.22 g，1.3 mmol)及K₂ CO₃ （0.36 g，2.6 mmol，2 M溶液）加至5-溴-7-環丙基-3,7-二氫-4H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮13 (0.5 g，1.3 mmol)之1,4-二噁烷(4.0 mL)溶液中。首先，用氬氣對反應混合物進行脫氣10分鐘，接著在氬氣下加入 PdCl₂ (dppf)DCM (0.047 g，0.065 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物6小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾並用DCM (30mL)洗滌。對合併的濾液進行蒸發，以得到粗產物，其通過矽膠管柱層析純化（5-6%甲醇的DCM溶液），並用THF洗滌，以得到淺灰色固體之標題化合物5-(3-氯-4-氟苯基)-7-環丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮雜啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氫-4H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮（化合物1）。產率：0.170 g (30%)。MS (ESI)m/z 433.23 [M+1]⁺ 。生物性測試

如下呈現的數據所示，化合物1 是所有NR2A、NR2B、NR2C及NR2D NMDA亞型之有效正向異位調節劑。卵母细胞 2EVC NR2A PAM 活性

於卵母細胞（表現hNR2A並以7 μM谷氨酸和13 μM甘氨酸活化）之雙極電壓鉗（2EVC）測試中，測量化合物1 之電流增強（100%增強相當於谷氨酸/甘氨酸誘導的電流加倍）及效力。EC₅₀ 是指產生半最大反應之化合物濃度。

卵母細胞 2EVC NR2C PAM 活性

描述：於卵母細胞（表現hNR2C並以10 μM谷氨酸和10 μM甘氨酸活化）之雙極電壓鉗（2EVC）測試中，測量化合物1 之電流增強（100%增強相當於谷氨酸/甘氨酸誘導的電流加倍）及效力。EC₅₀ 是指產生半最大反應之化合物濃度。

卵母细胞 2EVC NR2D PAM 活性

描述：於卵母細胞（表現hNR2D並以10 μM谷氨酸和10 μM甘氨酸活化）之雙極電壓鉗（2EVC）測試中，測量化合物1 之電流增強（100%增強相當於谷氨酸/甘氨酸誘導的電流加倍）及效力。EC₅₀ 是指產生半最大反應之化合物濃度。

卵母细胞 2EVC NR2B PAM 活性

描述：於卵母細胞（表現hNR2B並以5 μM谷氨酸和3 μM甘氨酸活化）之雙極電壓鉗（2EVC）測試中，測量化合物1 之電流增強（100%增強相當於谷氨酸/甘氨酸誘導的電流加倍）及效力。EC₅₀ 是指產生半最大反應之化合物濃度。

如下表 1 所示，比較化合物1 與實例174（在Ro 25-6981/DCKA測定中以反應恢復%定量所測得之最有效的示例化合物）及實例181（在Ro 25-6981/DCKA測定中以%最大測得增強定量所測得之最有效的示例化合物）。如表中所示，化合物1 在卵母細胞NR2B PAM增強測試中的效力分別比實例174和實例181大約高3倍及2.5倍。此改進是有利的，因為卵母細胞NR2B PAM增強測試中較高的效力在一方面來說是可預期在人體中可提供增強的治療效益。表 1

溶解度測定

探討化合物1 的溶解度，並與WO 2017/100591之實例436（其為化合物1 的組成異構物（咪唑並哌嗪酮核，imidazopyrazinone core），於Ro 25-6981/DCKA測試中證實效力（反應恢復100%）進行比較。測試化合物之水溶解度可藉由搖瓶法於磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)中測得。在該測定中，將測試化合物的DMSO儲備溶液加至緩衝液中，接著進行平衡（振盪）、過濾、以及通過HPLC-UV測定可溶解量。如表中所示，發現化合物1 相對於組成異構物實例436有大約10倍大的水溶解度（29 μM比上3 μM）。提供WO 2017/100591之其它咪唑並哌嗪酮比較物作參考。所有比較類似物都具活性，可從WO 2017/100591中獲得其效力數據。此改進是有利的，因為改善水溶解度在一方面來說是可預期得以提高人體內的體內效能。表 2

滲透率和外排測定

單層系統係由多孔載體上生長的緊密細胞層組成，以隔開兩個流體隔室。它們被廣泛認為是最複雜的體外工具，以用於重要藥代動力屏障之中等至高通量建模， 例如腸上皮、血腦屏障等（J Pharm Sci. 2012年4月; 101(4):1337-1354）。廣泛應用於單層研究中之兩種系統是人結腸線癌細胞系Caco-2與MDR1轉染的MDCKII及LLC-PK1細胞。在單層測定中，測量化合物通過單層細胞的通量。藉由將待測化合物施於細胞層的頂側或基底側，並監測其於兩隔室之間的時間解析重新分布(time resolved redistribution)，以測定待測化合物之單向通量。向量傳輸比（通常稱為外排率，Efflux Ratio）係藉由應用雙向測量［頂側至基底側(A-B)和基底側至頂側(B-A)］而測定。通常，高於2或低於0.5的比率表示主動運輸過程對化合物淨流量之貢獻。在沒有主動運輸過程的情況下，該比率約為1。表 3

如表3所示，化合物1 很好穿透膜且在MDCK外排測定中不被排出。人類與大鼠微粒體穩定性測定

肝臟是體內藥物代謝最重要的部位。 通過肝CYP調控的代謝可清除大約60%的上市化合物（McGinnity, D. F.; Soars, M. G.; Urbanowicz, R. A.與Riley, R. J.; Drug Metab. Disp. 32, 1247, (2004)）。肝微粒體是次細胞群(subcellular fraction)，其含有膜結合的藥物代謝酶。微粒體可用於測定化合物的體外固有清除率。利用物種特異性微粒體可用以瞭解物種間差異。

如表所示，化合物1 在人類肝微粒體(HLM)中表現出良好的穩定性，並且在大鼠肝微粒體(RLM)中具有優異的穩定性。體內清除

在大鼠IV藥代動力學研究中，化合物1 亦展現改善的體外微粒體穩定性及體內清除率。如下所示，化合物1 的體內清除率顯著低於WO 2017/100591（IV大鼠清除數據可從中取得）中舉例的結構相關NMDA PAM。 特別值得注意的是，實例285（吡咯並吡啶酮類似物）在Ro 25-6981/DCKA測定中顯示出優異的效力，且在結構上與化合物1 特別相似。亦提供大鼠微粒體穩定性數據。體外和體內清除的改進是有利的，因為下降的清除率在一方面來說是可預期得以提高人體內的體內效能。表 4

藥理

A. 新奇事物認知測試

在大鼠新奇事物認知(NOR)測試中，針對苯環利定(PCP)誘導的認知障礙來測試口服化合物1 （0.3、1.0及3.0 mg/kg）之認知增強作用。此實驗方案測試長期服用NMDA受體拮抗劑PCP所引起的事物認知記憶缺陷的逆轉。

大鼠以鹽水載體（控制組）或PCP（5 mg/kg，腹膜內）每天處理兩次，持續7天。在14天不處理之洗脫期(washout period)後，在NOR範例中測試大鼠。簡而言之，測試涉及兩個階段（T1和T2），每個階段持續3分鐘，間隔1小時。在T1試驗之前投予載體或化合物1 。在T1中，將大鼠放置在具有兩個相同物體的測試場地中，並允許自由探索，同時記錄其在探索每個物體上所耗費的時間。在T2中，將大鼠返回到測試場所，其中一個物體保持相同而另一個物體替換成新物體。記錄探索新物體所耗費的時間及探索熟悉物體所耗費的時間，並與T1物體探索時間進行比較。

與鹽水控制組相比，PCP處理的動物顯示在探索新物體所花費的時間顯著減少，此證實了NOR中PCP誘導的缺陷。如圖 1 中數據所示，投予化合物1 （0.3及1.0 mg/kg，口服）顯著地逆轉此缺陷，如相較於PCP處理大鼠而呈現較長的新物體探索時間。1 mg/kg劑量的化合物1 完全逆轉PCP誘導的缺陷，因為該些劑量下的探索時間與鹽水控制組動物沒有顯著差異。

B. 失匹配負波效力模型

精神分裂症中NMDA受體功能低下的病生理生物指標包括早期聽覺處理事件的EEG測量，例如「失匹配負波」，測量前注意聽覺新奇檢測的EEG事件相關電位(ERP)。MMN是大鼠和人類聽覺新奇檢測的可轉換度量，其與精神分裂症患者的認知及整體功能相關。NMDA受體拮抗劑PCP、MK-801以及氯胺酮在大鼠（所有三種NMDAr拮抗劑）和人類個體（氯胺酮）中引發MMN的急性缺陷。

植入前額EEG電極的大鼠呈現不同的音頻刺激，其包括聽覺畸變「轉置(flip-flop)」規程。簡言之，以90%概率給予1,000個6.0 kHz標準音調，並以10%的概率以偽隨機此序給予100個8.0 kHz偏差音調（取向改變(flip)順序），接著以8 kHz音調作為標準而6 kHz音調為偏差來重複該序列（翻轉(flop)順序）。MMN之計算是於EEG記錄時期（從50毫秒聽覺音調開始前50毫秒至開始後150毫秒）的每1 毫秒時間點從平均8 kHz偏差音調反應(flip)中減去平均8 kHz標準音調反應(flop)而算得的電位差。

在4向交叉設計中，對大鼠施用載體或化合物1 （60 mg/kg）兩次，間隔4小時。接著，在測試期間前立即對大鼠施用鹽水控制或MK-801（0.2 mg/kg，IP）。測試期間係由三個20分鐘正反器方塊組成。如圖 2 所示，相較於投予載體加鹽水相比，投予載體加MK-801顯著減少MMN。此外，投予化合物1 （60 mg/kg BID）防止MK-801造成MMN下降，使得化合物1 加MK-801後所記錄的MMN不再與載體和鹽水後所記錄的MMN不同，且比投予載體和MK-801後所記錄的MMN顯著更大。

雖然我們已描述本發明之許多實施例，但顯然可以改變我們的基本實例以提供利用本發明化合物及方法之其他實施方式。因此，應當理解，本發明之範疇係由隨附的申請專利範圍所定義，而不是由以實例方式呈現的特定實施例所限定。

本申請案整篇所引用的所有參考資料（包括參考文獻、公告專利案、公開專利申請案及同在審查中的專利申請案）內容在此係以引用方式明確併入本文中。除非另外定義，否則本文使用的所有技術及科學術語均符合本技術領域具有通常知識者通常已知的涵義。

圖 1 顯示大鼠新奇事物認知(NOR)測試中口服化合物1 （0.3、1.0及3.0 mg/kg）對苯環利定(PCP)誘導之認知障礙的認知增強作用。

圖 2 顯示失匹配負波效力模型中之化合物1 結果。

Claims (8)

1. 一種如下式之化合物：

   

   ； 或其醫藥學上可接受之鹽類。
2. 一種醫藥組成物，其包含：如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽類；以及一醫藥學上可接受之載體。
3. 一種治療個體中神經精神異常、神經發展異常或神經異常之方法，其包含：投予該個體一治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽類。
4. 如請求項3之方法，其中該神經精神異常為精神分裂症、分裂情感疾患、躁鬱症或抑鬱症。
5. 如請求項3之方法，其中該神經發展異常為注意力不足過動症、自閉症類群障礙或智能障礙。
6. 如請求項5之方法，其中該障礙為費倫麥克德米德症候群、史密斯-藍利-歐比司症候群、X染色體脆折症或雷特氏症。
7. 如請求項3之方法，其中該神經異常為癲癇發作或癲癇症、神經退行性疾病、失語症或腦炎。
8. 如請求項7之方法，其中該神經系統疾病為阿茲海默症或抗NMDA受體腦炎(ANRE)。

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