JP2020504743A - Nmda受容体モジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
破線が任意選択の二重結合を表し;
nが、0、1または2であり;
A’が、C(R2)w、N(R6)s、OまたはSであり;wが1または2であり、sが0または1であり;
B’がC(R3)qまたはN(R6)sであり;qが1または2であり、sが0または1であり;
C’が炭素または窒素であり;
D’がCR7またはNであり;
E’がOまたはNR8であり;
nが0である場合、B’はC(R3)qであり、C’は炭素であり、A’はSであるか;あるいは
nが0である場合、破線は、C’とB’の間の二重結合であり、C’およびB’はそれぞれ炭素であり、tおよびqはそれぞれ1であるか、あるいは
nが0である場合、A’はNR6またはSであり;B’はC(R3)qまたはN(R6)sであり;C’は炭素またはNであり;
nが1または2である場合、A’はSまたはC(R2)wであり、B’はC(R3)qまたはN(R6)sであり、C’は炭素であるか;あるいは
nが1である場合、A’はOであり、B’はC(R3)qであり、C’は炭素である;
環Aが、任意選択で置換されたフェニルまたはそれぞれN、SおよびOからなる群より独立に選択される1つ、2つもしくは3つのヘテロ原子を有する5〜7員ヘテロアリールであり、pが、0、1、2または3であり;
RCが、シアノ、水素、ハロゲン、S(C1〜6)アルキル、S(O)(C1〜6)アルキル、SO2(C1〜6)アルキル、C(O)NRaRb、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキル、(C2〜6)アルケニル、(C2〜6)アルキニルおよびヘテロアリール(任意選択で、C1〜4アルキルまたはハロゲンにより置換されている)からなる群より選択され;
R1が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−C(O)OH、−C(O)OC1〜6アルキル、(C3〜6)シクロアルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜6アルキルおよびNRaRbから選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されている)からなる群より選択され;tが、0、1または2であり;
R2、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2NRaRb、NRaRb、C3〜6シクロアルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換されている)からなる群より選択されるか;あるいは、w、qまたはmが2である場合、前記R3またはR4はそれぞれ、それが結合している炭素と一緒になって、3〜5員炭素環、メチレン基または少なくとも1つのヘテロ原子を有する4〜5員複素環を形成してよく、前記C3〜6シクロアルキルの1つまたは複数の炭素原子は任意選択で、NまたはOにより置換されていてよく;mが1または2であり;
R5がそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−NRaRb、−C(O)OH、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、(NRaRb)カルボニル−、C1〜6アルキル−S(O)w−(式中、wは0、1または2である)およびRaRbN−SOw−(式中、wは0、1または2である)からなる群より選択され;ヘテロアリールおよびフェニルが任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび−NRaRbからなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてよく;前記C3〜6シクロアルキルの1つまたは複数の炭素原子が任意選択で、NまたはOにより置換されていてよいか;あるいは
2つのR5が、環A上でそれが結合している2つの隣接する炭素と一緒になって、5〜7員の不飽和、部分不飽和または飽和の炭素環または複素環を形成し;
R6がそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、−C(O)−C1〜6アルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換されている)からなる群より選択され;
R7が、水素または(C1〜6)アルキルからなる群より選択され;
R8が、水素、(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルまたは(NRaRb)カルボニル−からなる群より選択され;
前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルがそれぞれ、それが存在する場合はいずれも任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル(1つまたは複数の環炭素原子がN、OまたはSにより置換されている)、ヘテロアリール、フェニル、CF3、NRaRb、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル−S−、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル−S−、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニル、(NRaRb)カルボニル−およびC1〜6アルキルカルボニル−(NRaRb)−からなる群よりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基により独立に置換されていてよく;
RaおよびRbがそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびC1〜3アルキルからなる群より選択され;C1〜3アルキルが任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される1つまたは複数の置換基により置換されてよいか;あるいは
RaおよびRbが、それが結合している窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子(任意選択で、1つまたは2つのメチル基により置換されている)を有し得る4〜6員複素環を形成し;4〜6員複素環が任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてよい、
化合物あるいはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
[0009] これより、本開示の特徴およびその他の詳細についてさらに具体的に説明する。本発明をさらに説明する前に、本明細書、実施例および添付の請求項で使用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分を踏まえ、かつ当業者によって理解される通りに解釈されるべきである。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はいずれも、当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
[0010] 本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和の直鎖状または分岐鎖状炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、特に限定されないが、1〜6個、1〜4個または1〜3個の炭素原子からなり、本明細書でそれぞれC1〜6アルキル、C1〜4アルキルおよびC1〜3アルキルと呼ばれる直鎖状または分岐鎖状炭化水素が挙げられる。例示的なアルキル基としては、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−2−ブチル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
[0017] 本明細書で使用される「シアノ」という用語はラジカル−CNを指す。
[0021] 本明細書で使用される「アリール」という用語は、完全共役パイ電子系を有する全炭素単環式または融合環多環式(すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環)基を含むものと定義される。アリール基は、環(1つまたは複数)に炭素原子を6個、8個、9個、10個または12個有する。一実施形態では、アリール基は、環(1つまたは複数)に炭素原子を6個または10個有する。特に目的とするアリール基の1つは、炭素原子が6個のフェニル環である。例えば、本明細書で使用されるアリールという用語は、6〜10個の炭素原子を含む芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、インダニルなどを意味する。アリール基は任意選択で、1〜5個の適切な置換基により置換されている。特に目的とする置換基としては、アルキル、アルコキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミドメチル、カルバモイルメチルおよびフルオロメチルが挙げられる。
[0025] 本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素と結合したヘテロアリール基(ヘテロアリール−O−)を指す。
[0027] 本明細書で使用される「オキソ」という用語はカルボニル官能基(例えば、C=O)を指す。
[0033] 適切な塩に関する概説については、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use by Stahl and Wermuth(Wiley−VCH,2002)を参照されたい。
[0038] 「個体」、「患者」または「対象」は互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含めた任意の動物を包含する。本発明の化合物はヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、飼育動物(例えば、イヌ、ネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)などの他の哺乳動物にも投与することができる。本発明の方法で治療する哺乳動物は、例えば統合失調症の治療が望まれる哺乳動物であるのが望ましい。「調節」は、拮抗作用(例えば、阻害)、アゴニズム、部分的拮抗作用および/または部分的アゴニズムを包含する。
R5がそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−NRaRb、−C(O)OH、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、(NRaRb)カルボニル−、C1〜6アルキル−S(O)w−(式中、wは0、1または2である)およびRaRbN−SOw−(式中、wは0、1または2である)からなる群より選択され;ヘテロアリールおよびフェニルが任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび−NRaRbからなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてよいか;あるいは
2つのR5が、環A上でそれが結合している2つの隣接する炭素と一緒になって、5〜7員の不飽和、部分不飽和または飽和の炭素環または複素環を形成する、
化合物に関する。
R7が、水素または(C1〜6)アルキルからなる群より選択され;
R8が、水素または(C1〜6)アルキルからなる群より選択され;
前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルがそれぞれ、それが存在する場合はいずれも任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびNRaRbからなる群よりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基により独立に置換されていてよく;
RaおよびRbがそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜4アルキルカルボニル、シクロプロピルおよびC1〜3アルキルからなる群より選択され;C1〜3アルキルが任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてよいか;あるいは
RaおよびRbが、それが結合している窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子(任意選択で、1つまたは2つのメチル基により置換されている)を有し得る4〜6員複素環を形成し;4〜6員複素環が任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてよい、
化合物に関する。
[0060] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0061] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0062] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0063] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0064] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0065] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0066] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0067] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0068] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0069] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0070] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0071] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0072] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0073] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0074] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0075] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0076] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0077] ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
[0078] 化合物が
[0079] 本発明のまた別の実施形態は、環Aがフェニルである式If〜Imの化合物を含む。
[0083] 本発明のまた別の実施形態は、pが、0、1または2である化合物を含む。
[0084] 本発明のまた別の実施形態は、pが1である化合物を含む。
[0086] 本発明のまた別の実施形態は、nが1である化合物を含む。本発明のまた別の実施形態は、nが0である化合物を含む。
[0091] 本発明のまた別の実施形態は、R3がそれぞれ水素である化合物を含む。
[0093] 本発明のまた別の実施形態は、
[0094] 本発明のまた別の実施形態は、
[0095] 本発明のまた別の実施形態は、
[0096] 本発明のまた別の実施形態は、R5がt−ブチルである化合物を含む。
[0097] ある特定の実施形態では、式Iの化合物は
[0098] ある特定の実施形態では、環Aは、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る。
[00100] 一実施形態では、A’はSであり得、C’は炭素であり得、B’はCNRaRbであり得る。
[00103] 一実施形態では、開示の化合物は、
[00104] 本明細書には、
環Aはフェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり;
Rcは、シアノ、水素、ハロゲン、C(O)NRaRb、−C(O)OH、−C(O)OC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびヘテロアリール(任意選択で、C1〜4アルキルまたはハロゲンにより置換されている)からなる群より選択され;
pは、0、1、2または3であり;
C’はC1〜2アルキレンであり;
B’は、C(O)OHおよび−C(O)OC1〜6アルキルからなる群より選択され;
[00105] R5はそれぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−NRaRb、−C(O)OH、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、NRaRbカルボニル−、C1〜6アルキル−S(0)w−(式中、wは0、1または2である)およびRaRbN−SOw−(式中、wは0、1または2である)からなる群より選択され;ヘテロアリールおよびフェニルは任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび−NRaRbからなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されており;
C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルはそれぞれの存在について任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびNRaRbからなる群よりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてよく;
RaおよびRbはそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜4アルキルカルボニル、シクロプロピルおよびC1〜3アルキルからなる群より選択され;C1〜6アルキルは任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてよいか;あるいは
RaおよびRbは、それが結合している窒素と一緒になって、O、SまたはN(任意選択で、1つまたは2つのメチル基により置換されている)から選択される追加のヘテロ原子を有し得る4〜6員複素環を形成し;4〜6員複素環は任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてよい。
環Aは、それぞれN、SおよびOから選択される1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を有する5〜7員ヘテロアリールであり、XはSまたはCR6R7であるか;あるいは
環Aは、フェニルまたはそれぞれN、SおよびOから選択される1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を有する5〜7員ヘテロアリールであり;XはOまたはCR6R7であり;
RCは、シアノ、水素、ハロゲン、C(O)NRaRb、−C(O)OH、−C(O)OC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびヘテロアリール(任意選択で、C1〜4アルキルまたはハロゲンにより置換されている)からなる群より選択され;
nは0であり、YはCR2R3であるか;あるいは
nは1または2であり、YはCR2R3またはNR22であり;
pは、0、1、2または3であり;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換されている)からなる群より選択され;
R4はそれぞれの存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換されている)からなる群より選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換されている)からなる群より選択されるか;あるいは、R2およびR3は、それが結合している炭素と一緒になって、少なくとも1つのヘテロ原子を有する3〜5員炭素環または4〜5員複素環を形成し;
R2、R3またはR4が環窒素と隣接する炭素と結合している場合、R2、R3またはR4は、ハロゲンでもヒドロキシルでもC1〜6アルコキシでもあり得ず;
R22は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、−C(O)−C1〜6アルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換されている)からなる群より選択され;
R5はそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−NRaRb、−C(O)OH、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、NRaRbカルボニル−、C1〜6アルキル−S(O)w−(式中、wは0、1または2である)およびRaRbN−SOw−(式中、wは0、1または2である)からなる群より選択され;ヘテロアリールおよびフェニルは任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび−NRaRbからなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてよいか;あるいは
2つのR5が、環A上でそれが結合している2つの隣接する炭素と一緒になって、5〜7員の不飽和、部分不飽和または飽和の炭素環または複素環を形成し;
C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルは任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびNRaRbからなる群よりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてよく;
R6およびR7は独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換されている)からなる群より選択され;
RaおよびRbはそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜4アルキルカルボニル、シクロプロピルおよびC1〜3アルキルからなる群より選択され;C1〜3アルキルは任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてよいか;あるいは
RaおよびRbは、それが結合している窒素と一緒になって、O、SまたはN(任意選択で、1つまたは2つのメチル基により置換されている)から選択される追加のヘテロ原子を有し得る4〜6員複素環を形成し;4〜6員複素環は任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてよい。
[00108] 本明細書に開示の化合物を作製する方法を以下に記載する。以下に記載する反応では、反応性官能基(ヒドロキシル基、アミノ基、チオ基またはカルボキシル基など)が望ましくない形で反応に関与するのを避けるため、それを保護する必要が生じ得る。このような基の組込みおよびそれらを導入し除去するのに必要な方法については当業者に公知である(例えば、Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.第2版(1999)を参照されたい)。脱保護段階は、保護基の除去により式Iの化合物が得られるよう合成の最終段階であり得る。以下のスキームで使用する出発物質は、購入することも、あるいは化学文献に記載されている方法により、またはそれを適合させることにより、当業者が知る方法を用いて調製することもできる。諸段階を実施する順序は、導入する基および使用する試薬によって異なり得るが、当業者には明らかであろう。
[00120] 本開示のまた別の態様は、NMDA受容体の活性を調節する方法を提供する。このような方法は、例えば、前記受容体を本明細書に記載される化合物に曝露することを含み得る。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の上記の方法に用いる化合物は、本明細書に記載される化合物属、化合物亜属または特定の化合物のうちの1つ、例えば式Iの化合物などである。本明細書に記載される化合物がNMDA受容体を調節することができるかどうかは、当該技術分野で公知の方法および/または本明細書に記載される方法により評価することができる。
[00134] 本発明のまた別の態様は、薬学的に許容される担体とともに製剤化した本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体とともに製剤化した本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口投与、直腸内投与、局所投与、バッカル投与、非経口(例えば、皮下、筋肉内、真皮内または静脈内)投与、直腸内投与、膣内投与またはエアゾール投与に適した製剤が含まれるが、所与の場合に最も適した投与形態は、治療する病態の程度および重症度ならびに使用する具体的な化合物の性状によって決まる。例えば、開示される組成物を単位用量で製剤化しても、かつ/または経口投与もしくは皮下投与用に製剤化してもよい。
[00152] 本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示および当該技術分野で公知の合成方法に基づく多数の方法で調製することができる。以下に記載される合成方法に関する説明では、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験持続期間およびワークアップ方法を含めて提案される反応条件はいずれも、特に明示されない限り、その反応の標準的な条件になるよう選択することが可能であることが理解されるべきである。有機合成の当業者には、分子の様々な部分に存在する官能基が、提案される試薬および反応に適合性のあるものでなければならないことが理解される。反応条件に適合性のない置換基は当業者には明らかであり、したがって、それに代わる方法が示される。実施例の出発物質は、市販のものであるか、または既知の原料から標準的な方法により容易に調製されるものである。
[00154] 以下の実施例では、本明細書の化合物を特徴付けるためのLC−MS条件は以下の通りである:
[00155] 1.分析用HPLC/MS計装設備:Waters 2545 Binary Gradient Module(Waters社、ミルフォード、マサチューセッツ州)、Waters SFO System Fluidics Organizer、Waters 2996 Diode Array DetectorおよびWaters 2767オートサンプラー、3100質量検出器を用いて分析を実施する。MassLynx(商標)4.0ソフトウェアを用いてデータを取得し、OpenLynx(商標)およびAutoLynx(商標)で処理する。
ピリジン−3−イル−メタノール(1、0.5g、4.58mmol)、ピバル酸(2.34g、22.9mmol)および硝酸銀(0.155g、0.91mmol)を10%硫酸水溶液(4.5mL)に入れた攪拌溶液に過硫酸アンモニウム(2.09g、9.16mmol)の水(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をアンモニア水溶液でpH9に塩基性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。20%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物6−(tert−ブチル)ニコチンアルデヒド((2)、0.26g、35%)を淡黄色の液体として得た。計算値(M+H):164.1;実測値(M+H):164.1
段階2:
6−(tert−ブチル)ニコチンアルデヒド((2)、0.25g、1.53mmol)、チオ尿素(0.12g、1.53mmol)、エチル2−シアノアセタート(0.16mL、1.53mmol)および炭酸カリウム(0.63g、4.59mmol)をエタノール(5mL)に入れた混合物を5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(5mL)で希釈し、酢酸で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。65%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物6−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((3)、0.14g、32%)を淡黄色の固体として得た。計算値(M+H):287.1;実測値(M+H):287.1
段階3:
6−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(3、0.11g、0.38mmol)、1,2−ジブロモエタン(0.072mL、0.38mmol)および炭酸カリウム(0.16g、1.15mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に入れた混合物を密閉チューブ内で80℃にて4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。45%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物7−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−カルボニトリル(4)(実施例1)、0.04g、収率36%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.95 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.16 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.0Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.46 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.63 (t, J=8.0Hz, 2H), 1.33 (s, 9H). 計算値(M+H):313.11;実測値(M+H):313.1,HPLC純度:99.17%
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液[ナトリウム(1.38g、60.03mmol)を無水エタノール(24mL)に溶かすことにより得られた溶液14.5mL]を40℃のピバルアミジン塩酸塩(5.19g、38.01mmol)と無水エタノール(5mL)の攪拌混合物に慎重に加えた。混合物をさらに10分間攪拌した後、ムコブロム酸の溶液[ムコブロム酸(1、5.16g、20.01mmol)をエタノール(8mL)に溶かすことにより得られた溶液5.4mL]を混合物に滴加することにより、温度が65℃まで上昇する発熱反応を生じさせた。温度を50℃まで低下させた後、残りのナトリウムエトキシド溶液およびムコブロム酸溶液を徐々に加えた。反応混合物を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を熱い状態でろ過し、固体をエタノールで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、残渣を2M塩酸溶液(10mL)で洗浄し、ろ過し、氷水で洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合物5−ブロモ−2−(tert−ブチル)ピリミジン−4−カルボン酸((2)、3.9g、収率75%)を褐色がかった固体として得た。計算値(M+H):259;実測値(M+H):259
段階2:
5−ブロモ−2−(tert−ブチル)ピリミジン−4−カルボン酸((2)、4.1g)を褐色がかった液体に融解するまで(0.5時間)145℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルでスラリー化し、20%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物5−ブロモ−2−(tert−ブチル)ピリミジン((3)、2.7g、収率79%)を無色の液体として得た。計算値(M+H):215.01;実測値(M+H):215
段階3:
金属マグネシウム(0.062g、2.55mmol)および少量のヨウ素の結晶に5−ブロモ−2−(tert−ブチル)ピリミジン((3)、0.5g、2.32mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)の溶液を滴加した(時々ヒートガンで加熱して反応を開始させた)。添加終了後、反応を終了させるため、反応混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(0.18mL、2.32mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を滴加した。反応混合物が室温になるまで(45分間)放置した。飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で反応混合物の反応を停止させ、ジエチルエーテル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、穏やかな真空下で濃縮した(揮発性)。2%酢酸エチル含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(tert−ブチル)ピリミジン−5−カルボアルデヒド((4)、0.19g、収率50%)を無色の固体として得た。計算値(M+H):165.09;実測値(M+H):165.1
段階4:
2−(tert−ブチル)ピリミジン−5−カルボアルデヒド((4)、0.2g、1.21mmol)、シアノ酢酸エチル(0.13mL、1.21mmol)およびチオ尿素(0.092g、1.21mmol)のエタノール(8mL)溶液に炭酸カリウム(1g、7.30mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を氷水(4mL)で希釈し、酢酸で中和した。沈殿した固体をろ過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物2’−(tert−ブチル)−6−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−[4,5’−ビピリミジン]−5−カルボニトリル((5)、0.11g、収率31%)を黄色の固体として得た。計算値(M+H):288.08;実測値(M+H):288.1
段階5:
2’−(tert−ブチル)−6−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−[4,5’−ビピリミジン]−5−カルボニトリル((5)、0.12g、0.41mmol)および1,2−ジブロモエタン(0.078g、0.41mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)溶液に炭酸カリウム(0.173g、1.25mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物7−(2−(tert−ブチル)ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−カルボニトリル(6)(実施例4)、0.014g、収率11%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.16 (s, 2H), 4.47 (t, J=8Hz, 2H), 3.64 (t, J=8.4Hz, 2H), 1.38 (s, 9H). 計算値(M+H):314.10;実測値(M+H):314.1,HPLC純度:99.96%
[00169] 実施例5: 8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3,5]チアジアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
4−(tert−ブチル)ベンズアルデヒド((1)、10g、61.64mmol)のエタノール(300mL)溶液にシアノ酢酸エチル(6.9g、61.64mmol)、チオ尿素(4.68g、61.64mmol)、炭酸カリウム(25.53g、184.93mmol)を室温で加え、反応混合物を4時間還流攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去した。残渣を氷水(100mL)で希釈し、酢酸で中和した。沈殿した固体をろ過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物6−(4−(tert−ブチル)フェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((2)、5.5g、収率31%)を淡黄色の固体として得た。計算値(M+H):286.09;実測値(M+H):286.1
段階2:
密閉チューブに入れた6−(4−(tert−ブチル)フェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((2)、0.1g、0.35mmol)のエタノール(5mL)溶液にアニリン(0.063mL、0.70mmol)、酢酸(0.5mL)、ホルマリン溶液(1.98mL、24.5mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物をろ過し、固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合物8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3,5]チアジアジン−7−カルボニトリル((3)(実施例5)、0.015g、収率11%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.78 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.00 (t, J=7.6Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 1.28 (s, 9H). HPLC純度:99.03%
[00174] 2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン、3−ブロモ−2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンおよび2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−ビニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの調製
ピリジン−2−アミン((1)、3.6g、38.2mmol)のポリリン酸(100g)溶液にエチル3−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−オキソプロパノアート(9.49g、38.2mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で徐々に反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。30%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((2)(実施例12)、4g、収率40%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.94 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.11 (d, J=8Hz, 2H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.74 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.34-7.3 1(m, 1H), 6.94 (s, 1H), 1.31 (s, 9H). 計算値(M+H):279.14;実測値(M+H):279.1,HPLC純度:99.66%
段階2:
2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((2)、4.3g)の6N塩酸(50mL)溶液に炭素上のパラジウム(0.8g)を加え、反応混合物を水素雰囲気下(100psi(約689kPa))、室温で16時間攪拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を濃縮した。1%メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2の2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((3)、1.7g、粗物質)をオフホワイトの固体として得た。計算値(M+H):283.17;実測値(M+H):283.2
段階3:
[00178] 2の2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((3)、1.7g、6mmol)のクロロホルム(30mL)溶液に臭素(0.37mL、7.2mmol)を0℃で加え、次いで、反応混合物を室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。1%メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物3−ブロモ−2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((4)(実施例13)、1.9g、収率87.5%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.47 (d, J=8Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.29 (s, 9H). 計算値(M+H):363.28;実測値(M+H):363.1,HPLC純度:99.66%
段階4:
[00180] 3−ブロモ−2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((4)、0.15g、0.41mmol)およびトリブチル(ビニル)スタンナン(0.19g、0.62mmol)をトルエン:テトラヒドフラン(tetrahydofuran)混合物(6mL、1:1)に入れた攪拌溶液に窒素を5分間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.024g、0.02mmol)を加え、反応混合物を105℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。分取HPLC(カラム:Inertsil ODS 3V(250mm×4.6mm×5mic)、移動相(A):0.1%アンモニア水、移動相(B):アセトニトリル、流速:1.0mL/分、T/%B:0/20、10/80、25/90、27/20、30/20)により粗生成物を精製して、表題化合物2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−ビニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((5)(実施例14)、0.03g、収率23.6%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.47 (d, J=8Hz, 2H), 7.38 (d, J=8Hz, 2H), 6.45-6.34 (m, 2H), 5.28-5.25 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). 計算値(M+H):309.19;実測値(M+H):309.7,HPLC純度:99.88%
[00182] 8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−フルオロ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(4)の調製
0℃に冷却したジエチル2−フルオロマロナート((1)、5.0g、28.06mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム(45mL、44.9mmol、テトラヒドロフラン中1M)を滴加した。反応混合物を室温まで温め、12時間攪拌した。水(300mL)を慎重に加え、1M塩酸溶液を加えることによりpHを3に調整した。次いで、真空下で半分の体積まで濃縮し、残渣を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物2−フルオロプロパン−1,3−ジオール((2)、0.26g、収率10%)を褐色がかった液体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 4.79 (t, J=4.0Hz, 2H), 3.58-3.38 (m, 5H).
段階2:
2−フルオロプロパン−1,3−ジオール((2)、0.26g、2.76mmol)およびトリエチルアミン(1.93mL、13.81mmol)をジクロロメタン(10mL)に入れた攪拌溶液にp−トルエンスルホニルクロリド(1.58g、8.28mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、10%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物2−フルオロプロパン−1,3−ジイルビス(4−メチルベンゼンスルホナート)((3)、0.29g、収率26%)を白色の固体として得た。計算値(M+H):403.06;実測値(M+H):403.1
段階3:
6−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((3)、0.15g、0.52mmol)、2−フルオロプロパン−1,3−ジイルビス(4−メチルベンゼンスルホナート)(0.15mL、0.36mmol)およびトリエチルアミン(0.9mL、62.85mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に入れた混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−フルオロ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((4)(実施例16)、0.045g、収率25%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.96 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.18 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.67 (d, J=44.8Hz, 1H), 4.74 (t, J=12.8Hz, 1H), 3.85-3.57 (m, 3H), 1.34 (s, 9H). 計算値(M+H):345.11;実測値(M+H):345.1,HPLC純度:99.68%
[00187] 2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル(4)の調製
4−(tert−ブチル)ベンズアルデヒド((1)、1g、6.16mmol)の1−メトキシ−2−プロパノール(7mL)溶液にマロノニトリル(0.40g、6.16mmol)、ピリジン(0.97mL、12.32mmol)を室温で加え、反応混合物を120℃で8時間攪拌した。反応混合物を濃縮して1−メトキシ−2−プロパノールを除去した。5%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(4−(tert−ブチル)ベンジリデン)マロノニトリル((2)、1.29g、収率85%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 1.29 (s, 9H).
段階2:
2−(4−(tert−ブチル)ベンジリデン)マロノニトリル((2)、0.1g、0.47mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に2−アミノピリジン(0.04g、0.47mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(0.17g、0.47mmol)、ヨウ化銅(0.009g、0.047mmol)を室温で加え、反応混合物に酸素をパージした。反応混合物を酸素雰囲気下、80℃で16時間攪拌した。水(30mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。60%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−4−イミノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル((3)、0.02g、収率13%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.26 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.08 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.2Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). 計算値(M+H):303.15;実測値(M+H):303.2,HPLC純度:99.74%
段階3:
2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル((3)、0.1g、0.32mmol)の水(10mL)溶液に硫酸(1mL)を加え、反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル((4)(実施例18)、0.012g、収率12%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.05 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 3H), 1.33 (s, 9H). 計算値(M+H):304.14;実測値(M+H):304.0,HPLC純度:99.91%
[00192] 2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル(2)の調製
実施例24
[00194] 8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジフルオロ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(4)の調製:
2,2−ジフルオロプロパン−1,3−ジオール((1)、2g、17.84mmol)およびトリエチルアミン(12.4mL、89.22mmol)をジクロロメタン(80mL)に入れた攪拌溶液にp−トルエンスルホニルクロリド(2g、10.7mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、15%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル4−メチルベンゼンスルホナート((2)、1.4g、収率29%)を無色の油として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 7.80 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.61 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.33 (t, J=14.0Hz, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
段階2:
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル4−メチルベンゼンスルホナート((2)、1.37g、5.16mmol)、6−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(1.85g、6.46mmol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(1.19g、3.23mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)に入れた混合物に炭酸セシウム(4.2g、12.92mmol)を室温で加えた。得られた混合物を密閉チューブ内で80℃にて12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。5%メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物4−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−2−((2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル)チオ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((3)、0.61g、収率25%)を褐色がかった固体として得た。計算値(M+H):381.11;実測値(M+H):381.1
段階3:
4−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−2−((2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル)チオ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((3)、0.35g、0.92mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、4.6mmol)をジクロロメタン(10mL)に入れた攪拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.39mL、2.3mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。35%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLC[カラム:Inertsil ODS 3V(250mm×4.6mm×5mic);移動相(A):0.1%アンモニア水、移動相(B):アセトニトリル;流速:1.0mL/分;T/%B:0/20、10/70、25/80、27/20、30/20]により粗生成物を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジフルオロ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((4)(実施例24)、0.03g、収率9%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.98 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.19 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.47 (t, J=12.4Hz, 2H), 3.92 (t, J=12.4Hz, 2H), 1.34 (s, 9H). 計算値(M+H):363.1;実測値(M+H):363.1,HPLC純度:98.21%
実施例25および26
[00198] 2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−(メチルチオ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンおよび2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−(メチルスルフィニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの調製
3−ブロモ−2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((1)、0.48g、1.3mmol)を1,4ジオキサン(50mL)に入れた攪拌溶液にナトリウムチオメトキシド(0.28g、3.9mmol)を加えた。反応混合物を16時間還流した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。30%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−(メチルチオ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((2)(実施例25)、0.400g、収率93%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.48 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.85 (t, J=6Hz, 2H), 2.83 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (d, J=6Hz, 2H), 1.79 (d, J=6.4Hz, 2H), 1.29 (s, 9H). 計算値(M+H):329.16,実測値(M+H):329.2,HPLC純度:99.58%
段階2:
2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−(メチルチオ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((2)、0.07g、0.21mmol)をジクロロメタン(5mL)に入れ0℃に冷却した攪拌溶液にメタクロロ過安息香酸(0.028g、0.16mmol)を一部ずつ加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。60%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−(メチルスルフィニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((3)(実施例26)、0.032g、収率43%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.48 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.86 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.30 (s, 9H). 計算値(M+H):345.16;実測値(M+H):345.1,HPLC純度:98.00%
[00202] 7−ブロモ−8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−6−オン(5)の調製
水素化ナトリウム(2.4g、59.61mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に入れた攪拌懸濁液にジエチルカルボナート(9.63mL、79.49mmol)を室温で加えた。次いで、反応混合物に1−(4−(tert−ブチル)フェニル)エタン−1−オン((1)、3.63mL、19.87mmol)を30分間かけて滴加し、70℃に4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷で反応を停止させ、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。10%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物エチル3−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−オキソプロパノアート((2)、4.8g、収率97%)を褐色の油として得た。計算値(M+H):249.1;実測値(M+H):249.1
段階2:
エチル3−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−オキソプロパノアート((2)、2.9g、11.67mmol)およびチオ尿素(0.89g、11.67mmol)をエタノール(40mL)に入れた攪拌混合物に水酸化カリウム(0.65g、11.67mmol)を室温で加えた。得られた混合物を80℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を水(20mL)に溶かし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物6−(4−(tert−ブチル)フェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン((3)、3g、粗物質)を得た。計算値(M+H):261.1;実測値(M+H):261.1
段階3:
6−(4−(tert−ブチル)フェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン((3)、3g、11.52mmol)、1,3−ジブロモプロパン(1.2mL、11.52mmol)および炭酸カリウム(4.78g、34.56mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に入れた混合物を80℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。35%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−6−オン((4)、1.92g、収率55%)をオフホワイトの固体として得た。計算値(M+H):301.1;実測値(M+H):301.1
段階4:
8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−6−オン((4)、1.92g、6.39mmol)をクロロホルム(20mL)に入れた攪拌溶液に臭素(0.36mL、7.03mmol)を0℃で滴加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(250mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルおよびn−ペンタンで洗浄して、表題化合物7−ブロモ−8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−6−オン((5)(実施例28)、2.3g、収率95%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.2 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.2 (bs, 2H), 1.29 (s, 9H). 計算値(M+H):381.1;実測値(M+H):381.1,HPLC純度:99.96%
実施例29
[00207] 8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−6−オン(2)の調製
実施例30
[00209] 7−ブロモ−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−6−オン(6)の調製
1−(ピリジン−3−イル)エタン−1−オン((1)、10g、82.54mmol)、ピバル酸(42g、412.71mmol)、硝酸銀(2.8g、16.52mmol)を10%硫酸水溶液(90mL)に入れた溶液に、水(200mL)に溶かした過硫酸アンモニウム(37.64g、165.31mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をアンモニア水溶液でpH9に塩基性化し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。10%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物1−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オン((2)、13.0g、収率89%)を黄色の液体として得た。計算値(M+H):118.12;実測値(M+H):118.2
段階2:
1−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オン((2)、13g、73.34mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液に水素化ナトリウム(7.5g、220mmol)を0℃で加えた。15分後、ジエチルカルボナート(37.32g、293mmol)を同じ温度で滴加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。氷冷水(100mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。20%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物エチル3−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−オキソプロパノアート((3)、10.0g、収率50%)を黄色の液体として得た。計算値(M+H):250.14;実測値(M+H):250.2
段階3:
エチル3−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−オキソプロパノアート((3)、5.0g、20mmol)のエタノール(100mL)溶液にチオ尿素(1.5g、20mmol)および水酸化カリウム(1.12g、20mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物6−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン((4)、1.4g、収率26%)を黄色の固体として得た。計算値(M+H):262.09;実測値(M+H):262.2
段階4:
6−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン((4)、0.15g、0.51mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に1,3−ジブロモプロパン(0.07mL、0.63mmol)および炭酸カリウム(0.21g、1.5mmol)を加えた。反応混合物を80℃で4時間攪拌した。水(20mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。35%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−6−オン((5)、0.15g、粗物質)を黄色の固体として得た。計算値(M+H):302.12;実測値(M+H):302.1
段階5:
8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−6−オン((5)、0.15g、0.49mmol)のクロロホルム(10mL)溶液に臭素(0.04mL、0.74mmol)を0℃で滴加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。水(15mL)で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。30%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物7−ブロモ−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−6−オン((6)(実施例30)0.027g、収率14%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.74 (s, 1H), 7.94 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.03 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.21 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.32 (s, 9H). 計算値(M+H):380.04;実測値(M+H):380.0,HPLC純度:99.91%
実施例31
[00215] 8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−6−オン(2)の調製
[00217] 表9:上記の方法により以下の化合物を調製した:
実施例32
[00218] 8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−7−ビニル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−6−オン(2)の調製:
[00221] 2−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−7−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボニトリル(2)の調製
実施例35
[00223] 7−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−カルボニトリル(2)の調製
実施例36および37
[00225] 8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6−イミノ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(4)および(Z)−8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6−(メチルイミノ)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(5)の調製
2−((4−(tert−ブチル)フェニル)クロロメチレン)マロノニトリル((1)、0.9g)のメタノール(16mL)溶液に25%アンモニア水溶液(8mL)を0℃で加え、反応混合物を室温で5分間攪拌した。反応混合物を完全に蒸発させ、30%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(アミノ(4−(tert−ブチル)フェニル)メチレン)マロノニトリル((2)、1g、収率91%)をオフホワイトの固体として得た。計算値(M−H):224.1;実測値(M−H):224.1
段階2:
2−(アミノ(4−(tert−ブチル)フェニル)メチレン)マロノニトリル((2)、0.9g、4mmol)および3−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(メチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−3−イウムヨージド(0.99g、4mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液にトリエチルアミン(2.78mL、20mmol)および硝酸鉛(1.98g、6mmol)を加えた。反応混合物を50℃で4時間攪拌した。水(25mL)で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。30%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題の2tert−ブチル(Z)−2−((1−(4−(tert−ブチル)フェニル)−2,2−ジシアノビニル)イミノ)−1,3−チアジナン−3−カルボキシラート((3)、075g、粗物質)を淡黄色のゴムとして得た。計算値(M+H):325.19;実測値(M+H):325.1
段階3:
2tert−ブチル(Z)−2−((1−(4−(tert−ブチル)フェニル)−2,2−ジシアノビニル)イミノ)−1,3−チアジナン−3−カルボキシラート((3)、0.1g)のジクロロメタン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。水(20mL)で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。5%メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題の8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6−イミノ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((4)(実施例36)、0.014g、収率14%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.23 (bs, 1H), 4.02 (bs, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.23 (bs, 2H), 1.29 (s, 9H). 計算値(M+H):325.14;実測値(M+H):325.1,HPLC純度:99.72%
段階4:
8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6−イミノ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(4、0.15g、0.46mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸カリウム(0.19g、1.38mmol)およびヨウ化メチル(0.28mL、4.62mmol)を加えた。反応混合物を100℃で12時間攪拌した。水(25mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。分取HPLC(カラム:Inertsil ODS 3V(250mm×4.6mm×5mic)、移動相(A):0.1%アンモニア水、移動相(B):アセトニトリル、流速:1.0mL/分、T/%B:0/10、10/70、25/80、27/10、30/10)により粗生成物を精製して、表題化合物(Z)−8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6−(メチルイミノ)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((5)(実施例37)、0.013g、収率8.3%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.17 (bs, 2H), 1.29 (s, 9H). 計算値(M+H):339.16;実測値(M+H):339.2,HPLC純度:99.21%
[00231] (Z)−3−(8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−7−シアノ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−6−イリデン)−1,1−ジメチル尿素(2)の調製
実施例43
[00233] (Z)−N−(8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−7−シアノ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−6−イリデン)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(2)の調製
実施例44および45
[00235] (R)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(S)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00238] 3−メチル−6−オキソ−8−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00240] 4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンズアルデヒド((1)、0.75g、3.5mmol)、チオ尿素(0.27g、3.5mmol)、エチル2−シアノアセタート(0.39mL、3.5mmol)および炭酸カリウム(1.45g、10.5mmol)のエタノール(50mL)混合物を60℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(20mL)で希釈し、酢酸で中和し、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物4−オキソ−2−チオキソ−6−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((2)、0.28g、収率23%)を淡褐色の固体として得た。この物質をそのまま次の段階に用いた。
[00242] 4−オキソ−2−チオキソ−6−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((2)、0.15g、0.44mmol)、1−ブロモ−3−クロロ−2−メチルプロパン(0.076mL、0.44mmol)およびトリエチルアミン(0.25mL、1.76mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)混合物を密閉チューブ内で80℃にて4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物3−メチル−6−オキソ−8−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((3)(実施例46)、0.03g、収率17%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 7.86 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.27 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.46 (t, J=10.0Hz, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.06 (t, J=10.4Hz, 1H), 2.31 (bs, 1H), 1.38 (bs, 2H), 1.19 (bs, 2H), 1.12 (d, J=6.8Hz, 3H). 計算値(M+H):392.1;実測値(M+H):392.1,HPLC純度:99.74%
[00244] 8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−6−イミノ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(7)の調製
0℃に冷却した3−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール((1)、4.4g、49.36mmol)の四塩化炭素(18mL)溶液に添加漏斗を用いてクロロスルホン酸(3.31mL、49.85mmol)を滴加し(高発熱性)、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールに懸濁させ、研和し、ろ過し、乾燥させて、表題化合物3−アミノ−2−メチルプロピル硫酸水素塩((2)、5.6g、収率67%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.63 (bs, 3H), 3.74-3.7 0(m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.2Hz, 3H).
段階2:
3−アミノ−2−メチルプロピル硫酸水素塩((2)、5.6g、33.09mmol)および二硫化炭素(2.53mL、42.03mmol)を50%エタノール水溶液(15.4mL)に入れた0℃に冷却した懸濁液に、水酸化ナトリウム(2.91g、72.81mmol)を50%エタノール水溶液(7mL)に溶かした溶液を徐々に加えた。反応混合物を40分間加熱還流し、室温まで冷却し、オフホワイトの結晶を形成させた。結晶をろ過し、氷水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物5−メチル−1,3−チアジナン−2−チオン((3)、4.58g、収率94%)をオフホワイトの結晶性固体として得た。計算値(M+H):148.02;実測値(M+H):148
段階3:
5−メチル−1,3−チアジナン−2−チオン((3)、4.57g、31.03mmol)のトルエン(45mL)溶液にトリエチルアミン(4.32mL、31.03mL)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(7.13mL、31.03mmol)および4−ジメチルアミノピリジンを加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、0.5%メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物tert−ブチル5−メチル−2−チオキソ−1,3−チアジナン−3−カルボキシラート((4)、6.7g、収率87%)を淡黄色の固体として得た。計算値(M+H):248.07;実測値(M+H):148(脱Boc質量を観察した)。
tert−ブチル5−メチル−2−チオキソ−1,3−チアジナン−3−カルボキシラート((4)、6.7g)とヨウ化メチル(40mL)の混合物を45℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(80mL)で希釈した。結晶化した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物3−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(メチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−3−イウムヨージド((5)、8.9g、粗物質)をオフホワイトの固体として得た。計算値(M+H):390;実測値(M+H):162(脱Bocおよび遊離塩基質量を観察した)。
2−(アミノ(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)メチレン)マロノニトリル(0.25g、1.10mmol)および3−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(メチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−3−イウムヨージド((5)、0.57g、2.21mmol)をジクロロメタン(5mL)に入れた攪拌溶液にトリエチルアミン(1.54mL、11.06mmol)、次いで硝酸塩鉛(1.09g、3.31mmol)を加えた。反応混合物を50℃で5時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。35%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物tert−ブチル(Z)−2−((1−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−2,2−ジシアノビニル)イミノ)−5−メチル−1,3−チアジナン−3−カルボキシラート((6)、0.45g、収率93%)を褐色がかったゴムとして得た。計算値(M+H):440.20;実測値(M+H):440.2
段階6:
tert−ブチル(Z)−2−((1−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−2,2−ジシアノビニル)イミノ)−5−メチル−1,3−チアジナン−3−カルボキシラート((6)、0.45g)をジクロロメタン(6mL)に入れ0℃に冷却した攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(3mL)を滴加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を氷水(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。65%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−6−イミノ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((7)(実施例63)、0.13g、収率37%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.88 (s, 1H), 8.09 (d, J=8Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.35 (bs, 1H), 4.36 (d, J=14Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.04 (t, J=10.8Hz, 1H), 2.35 (bs, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.4Hz, 3H). 計算値(M+H):340.15;実測値(M+H):340.1,HPLC純度:99.45%
実施例64および65
[00251] (R)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−6−イミノ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(S)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−6−イミノ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00253] 8−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(5)の調製
6−アミノニコチノニトリル((1)、8g、67.2mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に水素化ナトリウム(8g、20mmol、鉱油中60%)を0℃で加え、反応混合物を0℃で15分間攪拌した。次いで、反応混合物にヨウ化メチル(20.9mL、33.6mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。冷水(200mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。30%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物6−(ジメチルアミノ)ニコチノニトリル((2)、8.8g、収率89%)をオフホワイトの固体として得た。計算値(M+H):148.08;実測値(M+H):148.2
段階2:
6−(ジメチルアミノ)ニコチノニトリル((2)、4g、27.2mmol)のトルエン(50mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(54mL、54.4mmol)を0℃で加え、次いで、反応混合物を室温で6時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。30%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物6−(ジメチルアミノ)ニコチンアルデヒド((3)、2.2g、収率55%)を淡黄色の固体として得た。計算値(M+H):151.08;実測値(M+H):151.1
段階3:
6−(ジメチルアミノ)ニコチンアルデヒド((3)、0.5g、3.33mmol)のエタノール(50mL)溶液にチオ尿素(0.25g、3.3mmol)、エチルシアノアセタート(0.37g、3.3mmol)、炭酸カリウム(2.76g、19.9mmol)を加え、反応混合物を90℃で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)で希釈し、酢酸で中和した。沈殿した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合物6−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((4)、0.33g、収率33%)を淡黄色の固体として得た。計算値(M+H):274.07;実測値(M+H):274.0
段階4:
6−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((4)、0.1g、0.36mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液にトリエチルアミン(0.37mL、2.65mmol)、1,3ジブロモプロパン(0.04mL、0.43mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。水(20mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をペンタンで洗浄して、表題化合物8−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((5)(実施例66)、0.07g、収率42%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.76 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.05 (dd, J1=2Hz, J2=8.8Hz, 1H), 6.75 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.16 (s, 6H), 2.19 (m, 2H). 計算値(M+H):314.10;実測値(M+H):314.1,HPLC純度:99.20%
[00259] 8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(4)の調製
1−(4−(tert−ブチル)フェニル)エタン−1−オン((1)、1g、5.67mmol)のベンゼン(10mL)溶液にシアノ酢酸エチル(0.65mL、6.12mmol)、酢酸(0.18mL、2.94mmol)および酢酸アンモニウム(0.09g、1.13mmol)を加えた。ディーン・スターク・トラップを用いて反応混合物を120℃で48時間攪拌した。反応混合物を濃縮してベンゼンを除去し、水(30mL)で残渣の反応を停止させ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。4%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物エチル(E)−3−(4−(tert−ブチル)フェニル)−2−シアノブト−2−エノアート((2)、0.4g、収率26%)を無色の油として得た。計算値(M+H):272.16;実測値(M+H):272.2
段階2:
[00262] エチル(E)−3−(4−(tert−ブチル)フェニル)−2−シアノブト−2−エノアート((2)、0.3g、1.1mmol)、3−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(メチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−3−イウムヨージド(0.55g、2.21mmol)およびトリエチルアミン(1.54mL、11.0mmol)をジクロロメタン(15mL)に入れた攪拌懸濁液に硝酸鉛(1.09g、3.31mmol)を室温で加え、反応混合物を50℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト床でろ過し、酢酸エチル(3×25mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、30%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物tert−ブチル(Z)−2−((E)−2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−シアノ−4−エトキシ−4−オキソブト−2−エン−1−イリデン)−1,3−チアジナン−3−カルボキシラート((3)、0.32g、収率60%)を褐色の固体として得た。計算値(M+H):471.23;実測値(M+H):371.2(Boc脱保護質量を観察した)。
tert−ブチル(Z)−2−((E)−2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−シアノ−4−エトキシ−4−オキソブト−2−エン−1−イリデン)−1,3−チアジナン−3−カルボキシラート((3)、0.05g、0.106mmol)をジクロロメタン(2mL)に入れた攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を0℃で加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。50%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(4−(tert−ブチル)フェニル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((4)(実施例68)、0.015g、収率44%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.53 (s, 4H), 6.45 (s, 1H), 4.02 (d, J=4.8Hz, 2H), 3.2 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.2 (bs, 2H), 1.3 (s, 9H). 計算値(M+H):325.13;実測値(M+H):325.1,HPLC純度:99.49%
[00265] (R)−8−(2−(tert−ブチル)ピリミジン−5−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(S)−8−(2−(tert−ブチル)ピリミジン−5−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00268] 8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(4)の調製
[00270] 5−フルオロニコチンアルデヒド((1)、0.6g、4.79mmol)、ピバル酸(2.44g、23.9mmol)および硝酸銀(0.16g、0.959mmol)を10%硫酸水溶液(5.5mL)に入れた攪拌溶液に過硫酸アンモニウム(2.18g、9.59mmol)の水(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をアンモニア水溶液でpH9に塩基性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。10%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物6−(tert−ブチル)−5−フルオロニコチンアルデヒド((2)、0.6g、70%)を淡褐色の液体として得た。計算値(M+H):182.09;実測値(M+H):182.3
段階2:
[00272] 6−(tert−ブチル)−5−フルオロニコチンアルデヒド((2)、0.3g、1.65mmol)、チオ尿素(0.13g、1.65mmol)、エチル2−シアノアセタート(0.19mL、1.65mmol)および炭酸カリウム(1.14g、8.28mmol)をエタノール(10mL)に入れた混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)で希釈し、酢酸で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。55%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物6−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((3)、0.2g、収率40%)を淡褐色の固体として得た。計算値(M+H):305.08;実測値(M+H):305.1
[00273] 段階3:
[00275] 6−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((3)、0.15g、0.49mmol)、1,3−ジブロモプロパン(0.1g、0.49mmol)およびトリエチルアミン(0.28mL、1.97mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に入れた混合物を密閉チューブ内で80℃にて3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。45%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((4)(実施例75)、0.02g、収率12.5%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.99 (dd, J1=1.6Hz, J2=12.8Hz, 1H), 4.02 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.29 (bs, 2H), 2.22 (bs, 2H), 1.38 (s, 9H). 計算値(M+H):345.11;実測値(M+H):345.1,HPLC純度:99.99%
[00277] 8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]オキサジン−7−カルボニトリル(7)の調製
6−(tert−ブチル)ニコチン酸((1)、1.8g、10.05mmol)の塩化チオニル(20mL)溶液を70℃で3時間加熱した。反応混合物を完全に蒸発させ、乾燥させて、表題化合物6−(tert−ブチル)ニコチノイルクロリド((2)、1.8g、粗物質)を褐色がかった液体として得た。粗生成物を精製せずにそのまま次の段階に用いた。
[00281] エチル2−シアノアセタート(2.05g、18mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に水素化ナトリウム(3.6g、90mmol、鉱油中60%)を0℃で加え、反応混合物を0℃で15分間攪拌した。次いで、6−(tert−ブチル)ニコチノイルクロリド((2)、1.8g、9mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。冷水(50mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。5%メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物(E)−2−((6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチレン)−4−メトキシ−3−オキソブタンニトリル((3)、2.7g、粗物質)を褐色がかった固体として得た。計算値(M+H):275.13;実測値(M+H):275.1
段階3:
(E)−2−((6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチレン)−4−メトキシ−3−オキソブタンニトリル((3)、2.8g、10.21mmol)の塩化ホスホリル(30mL)溶液を110℃で12時間加熱した。反応混合物を完全に蒸発させ、乾燥させて、表題化合物(E)−2−((6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)クロロメチレン)−4−メトキシ−3−オキソブタンニトリル((4)、2.7g、粗物質)を褐色がかった液体として得た。粗生成物を精製せずにそのまま次の段階に用いた。
(E)−2−((6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)クロロメチレン)−4−メトキシ−3−オキソブタンニトリル((4)、2.7g)を0℃にてアンモニア水溶液(30mL)で処理し、反応混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物を完全に蒸発させ、30%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物エチル(Z)−3−アミノ−3−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−2−シアノアクリラート((5)、2g、収率72%)を褐色の固体として得た。計算値(M−H):274.15;実測値(M−H):274.2
段階5:
エチル(Z)−3−アミノ−3−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−2−シアノアクリラート((5)、0.2g、0.73mmol)のエタノール(5mL)溶液に1−クロロ−3−イソシアナトプロパン(0.08g、0.73mmol)、次いで炭酸水素カリウム(0.036g、3.66mmol)を加え、反応混合物を80℃で12時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。5%メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物6−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((6)、0.03g、収率12.4%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.41 (s, 1H), 8.78 (d, J=2Hz, 1H), 8.03 (dd, J1=2Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.47 (bs, 1H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.44 (d, J=4.4Hz, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). 計算値(M+H):329.15;実測値(M+H):329.2,HPLC純度:99.30%
段階6:
6−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((6)、0.12g、0.36mmol)をジクロロメタン(5mL)に入れた攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.33mL、1.8mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.19mL、1mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。80%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]オキサジン−7−カルボニトリル((7)(実施例77)、0.035g、収率31%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.95 (d, J=2Hz, 1H), 8.17 (dd, J1=2Hz, J2=8Hz, 1H), 7.62 (d, J=8Hz, 1H), 4.56-4.54 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). 計算値(M+H):311.14;実測値(M+H):311.3,HPLC純度:99.50%
実施例78
[00286] 8−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(4)の調製
6−フルオロニコチノニトリル((1)、4.0g、32.76mmol)とイソブチロニトリル(1.7mL、131mmol)のトルエン(100mL)溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(100mL、48mmol)を室温で滴加し、反応混合物を60℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ブライン溶液(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。7%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物6−(2−シアノプロパン−2−イル)ニコチノニトリル((2)、1.5g、収率27.3%)を黄色の固体として得た。計算値(M+H):172.08;実測値(M+H):172.1
段階2:
6−(2−シアノプロパン−2−イル)ニコチノニトリル((2)、1.20g、7.00mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液にLi(HexN)3AlH溶液(70mL、35.04mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)を−78℃で15分かけて滴加し、反応混合物を同じ温度で1時間攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液(150mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。10%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(5−ホルミルピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル((3)、0.25g、収率20%)を淡黄色の固体として得た。計算値(M+H):175.08;実測値(M+H):175.1
段階3:
[00290] 2−(5−ホルミルピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル((3)、0.1g、0.574mmol)のエタノール(10mL)溶液にシアノ酢酸エチル(0.064g、0.574mmol)、チオ尿素(0.043g、0.574mmol)およびピペリジン(0.1mL、1.148mmol)を加えた。次いで、反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物6−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((4)、0.19g、粗物質)を褐色のゴムとして得た。計算値(M−H):296.07;実測値(M−H):296.1
段階4:
[00291] 6−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((4)、0.25g、0.84mmol)、1,3−ジブロモプロパン(0.34mL、3.36mmol)およびトリエチルアミン(0.70mL、5.04mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に入れた混合物を密閉チューブ内で80℃にて3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。50%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((5)(実施例78)、0.04g、収率14%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 9.00 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.30 (dd, J1=8.4Hz, J2=2.0Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.04 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.27 (bs, 2H), 1.73 (s, 6H). 計算値(M+H):338.1;実測値(M+H):338.1,HPLC純度:96.85%
[00294] 8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(5)の調製
ジエチルマロナート((1)、4g、24.97mmol)をエタノール(5mL)に入れた攪拌溶液に21%のナトリウムエトキシドのエタノール(12.25mL、29.96mmol)溶液を加え、室温で30分間攪拌した。次いで、反応混合物に2−ブロモプロパン(3.5mL、37.46mmol)を加え、85℃で9.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。5%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物ジエチル2−イソプロピルマロナート((2)、4.4g、87%)を無色の液体として得た。計算値(M+H):203.12;実測値(M+H):203.1
段階2:
ジエチル2−イソプロピルマロナート((2)、4.4g、21.76mmol)をジエチルエーテル(50mL)に入れた攪拌溶液に水素化アルミニウムリチウム溶液(45mL、43.53mmol、テトラヒドロフラン中1M)を0℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で4時間攪拌し、次いで35℃で8時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−イソプロピルプロパン−1,3−ジオール((3)、1.6g、収率62%)を無色の液体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 4.19 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.45-3.34 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.84 (d, J=7.2Hz, 6H).
段階3:
塩化カルシウムガード管を有する還流冷却器を装着した10mLの二つ口丸底フラスコに2−イソプロピルプロパン−1,3−ジオール((3)、0.6g、5.07mmol)を入れた。ジオールを70℃まで温め、温度が65〜75℃に維持される速度で攪拌しながら三臭化リン(0.35mL、3.75mmol)を加えた。70℃での攪拌および加熱を12時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水(20mL)中に注ぎ、エーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をリトマス紙で中性になるまで10%炭酸水素ナトリウムおよび水で連続的に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物1−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−メチルブタン((4)、0.8g、収率65%)を無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm): 3.73 (dd, J1=4.0Hz, J2=10.4Hz, 2H), 3.53 (dd, J1=6.4Hz, J2=10.0Hz, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.2Hz, 6H).
段階4:
6−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(0.1g、0.35mmol)、1−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−メチルブタン((4)、0.09g、0.35mmol)およびトリエチルアミン(0.28mL、1.39mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に入れた混合物を密閉チューブ内で80℃にて3時間加熱した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((5)(実施例80)、0.065g、収率50%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.94 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.16 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.33 (d, J=14.0Hz, 1H), 3.63 (dd, J1=9.2Hz, J2=14.0Hz, 1H), 3.30 (bs, 1H), 3.18 (t, J=9.6Hz, 1H), 2.0-1.97 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.96 (d, J=6.4Hz, 6H). 計算値(M+H):369.17,実測値(M+H):369.2,HPLC純度:99.54%
[00300] エチル5−(7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−8−イル)ピコリナート(4)および8−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(5)の調製
6−ブロモニコチンアルデヒド((1)、5.0g、26.88mmol)をメタノール(40mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物に入れた溶液にトリエチルアミン(7.45mL、53.76mmol)、酢酸パラジウム(0.15g、0.67mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.07g、0.01mmol)を加え、一酸化炭素ガスを吹き込むことにより反応混合物を脱気した。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下、55℃で48時間攪拌した。水(100mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。45%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物メチル5−ホルミルピコリナート((2)、3.5g、収率39%)を褐色の固体として得た。計算値(M+H):166.15;実測値(M+H):166.1
段階2:
メチル5−ホルミルピコリナート((2)、1.2g、72.66mmol)のエタノール(40mL)溶液にチオ尿素(0.54g、72.66mmol)、シアノ酢酸エチル(0.76mL、72.66mmol)およびピペリジン(1.48mL、145.22mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物エチル5−(5−シアノ−6−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)ピコリナート((3)、0.9g、粗物質)を褐色がかったゴムとして得た。計算値(M+H):303.05;実測値(M+H):303.0
段階3:
エチル5−(5−シアノ−6−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)ピコリナート((3)、0.85g、2.81mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に1,3−ジブロモプロパン(0.32mL、3.09mmol)およびトリエチルアミン(1.2mL、8.43mmol)を加えた。反応混合物を80℃で4時間攪拌した。水(100mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLC(分析条件:カラム:Inertsil ODS 3V(250mm×4.6mm×5mic)、移動相(A):0.1%アンモニア水、移動相(B):アセトニトリル、流速:1.0mL/分、T/%B:0/20、10/80、25/90、27/20、30/20)により粗生成物を精製して、表題化合物エチル5−(7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−8−イル)ピコリナート((4)(実施例82)0.25g、収率25%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.09 (s, 1H), 8.38 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.03 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.27 (bs, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.33 (t, J=7.6Hz, 3H). 計算値(M+H):343.12;実測値(M+H):343.1,HPLC純度:99.23%
段階4:
エチル5−(7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−8−イル)ピコリナート((4)、0.15g、0.45mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド溶液(0.34mL、0.68mmol、ジエチルエーテル中3M)を窒素雰囲気下、0℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で3時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液(40mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLC(分析条件:カラム:Inertsil ODS 3V(250mm×4.6mm×5mic)、移動相(A):0.1%アンモニア水、移動相(B):アセトニトリル、流速:1.0mL/分、T/%B:0/20、10/80、25/90、27/20、30/20)により粗生成物を精製して、表題化合物8−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((5)(実施例83)、0.1g、収率66%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.01 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.45 (s, 6H). 2HはDMSO水のピークと融合していた。計算値(M+H):329.10;実測値(M+H):329.1,HPLC純度:99.34%
[00306] メチル8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−3−カルボキシラート(2)、8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(4)および8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(フルオロメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(5)の調製
6−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((1)、0.1g、0.34mmol)とメチル3−ブロモ−2−(ブロモメチル)プロパノアート(0.049mL、0.34mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.19mL、1.39mmol)を加え、反応混合物を密閉チューブ内で50℃にて1.5時間加熱した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。55%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物メチル8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−3−カルボキシラート((2)、実施例86)、0.08g、収率59%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.95 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.17 (dd, J1=2Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.48-43 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). 計算値(M+H):385.13;実測値(M+H):385.1,HPLC純度:99.45%
段階2:
メチル8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−3−カルボキシラート((2)、1.3g、3.38mmol)をテトラヒドロフラン:水混合物(24mL、5:1)に入れ0℃に冷却した溶液に水酸化リチウム一水和物(0.42g、10.15mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、1.5N塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。5%メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−3−カルボン酸((3)、1.2g、粗物質)をオフホワイトの固体として得た。計算値(M+H):371.11;実測値(M+H):371.2
段階3:
8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−3−カルボン酸((3)、0.46g、1.24mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体(4.97mL、4.97mmol、テトラヒドロフラン中1M)を室温で加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。9%メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((4)(実施例87)、0.14g、収率31%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.94 (bs, 1H), 8.15 (dd, J1=2Hz, J2=8Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.02 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.42 (d, J=14Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 3H), 3.23 (bs, 1H), 3.12 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.28 (bs, 1H), 1.33 (s, 9H). 計算値(M+H):357.13;実測値(M+H):357.1,HPLC純度:98.86%
段階4:
8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((4)、0.1g、0.28mmol)をジクロロメタン(10mL)に入れ−78℃に冷却した攪拌溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.074mL、0.56mmol)を滴加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。50%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(フルオロメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((5)(実施例88)0.015g、収率15%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.95 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.16 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.42 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.69 (bs, 1H), 1.33 (s, 9H). 計算値(M+H):359.13;実測値(M+H):359.1,HPLC純度:99.5%
[00312] 8−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(6)の調製
ブタン−1,3−ジオール((1)、5.0g、55mmol)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(8.7g、58mmol)、トリエチルアミン(23mL、165mmol)をジクロロメタン(60mL)に入れた攪拌懸濁液に4−ジメチルアミノピリジン(0.33g、2mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。5%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン−2−オール((2)、6.2g、収率55%)を淡黄色の油として得た。計算値(M+H):205.1;実測値(M+H):205.2
段階2:
[00315] 4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン−2−オール((2)、6.0g、29.35mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液にピリジン(7.0mL、87mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.4g、3.27mmol)および4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.97g、5.08mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)とジクロロメタン(150mL)との間で分配した。有機層を1M塩酸溶液(100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン−2−イル4−メチルベンゼンスルホナート((3)、8.0g、収率76.9%)を薄いオレンジ色の油として得た。計算値(M+H):359.5;実測値(M+H):359.2
段階3:
4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン−2−イル4−メチルベンゼンスルホナート((3)、0.5g、1.74mmol)、6−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(0.62g、1.74mmol)および炭酸セシウム(0.62g、3.42mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に入れた混合物を密閉チューブ内で80℃にて16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物4−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−2−((4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)チオ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((4)、0.11g、収率13.3%)を淡黄色のゴムとして得た。計算値(M+H):473.2;実測値(M+H):473.2
段階4:
4−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−2−((4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)チオ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((4)、0.09g、0.19mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液(0.5mL、0.48mmol、テトラヒドロフラン中1M)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物4−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−2−((4−ヒドロキシブタン−2−イル)チオ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((5)、0.07g、粗物質)を黄色のゴムとして得た。計算値(M+H):359.1;実測値(M+H):359.1
段階5:
4−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−2−((4−ヒドロキシブタン−2−イル)チオ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((5)、0.07g、0.19mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.97mmol)をジクロロメタン(7mL)に入れた攪拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.08mL、0.48mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。30%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−2−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((6)(実施例93)、0.014g、収率21%)を褐色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.93 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.37 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.79-3.73 (m, 2H), 2.48 (bs, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H) 1.38 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.33 (s, 9H). 計算値(M+H):341.1;実測値(M+H):341.1,HPLC純度:99.0%
実施例94
[00319] 8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−7−カルボニトリル(5)の調製
エチル3−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−オキソプロパノアート((1)、0.2g、0.8mmol)のエタノール(10mL)溶液にテトラヒドロピリミジン−2(1H)−イミン(0.2g、1.6mmol)、炭酸カリウム(0.33g、2.4mmol)を加え、反応混合物を80℃で12時間攪拌した。反応混合物を完全に蒸発させ、乾燥させて、表題化合物2−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((2)、0.22g、粗物質)を淡黄色のゴムとして得た。粗生成物を精製せずにそのまま次の段階に用いた。計算値(M+H):285.16;実測値(M+H):285.2
段階2:
2−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((2)、0.22g、0.77mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に水素化ナトリウム(0.07g、1.7mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で15分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.06mL、0.92mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間攪拌した。冷水(30mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。100%酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((3)、0.12g、収率52%)を無色のゴムとして得た。計算値(M+H):299.18;実測値(M+H):299.2
段階3:
0℃に冷却した2−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((3)、2g、6mmol)のクロロホルム(30mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.44g、8mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を濃縮した。4%メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物3−ブロモ−2−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((4)、2.3g、粗物質)を淡黄色の固体として得た。計算値(M+H):377.09;実測値(M+H):377.1
段階4:
3−ブロモ−2−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン((4)、0.3g、23.9mmol)をキノリン(10mL)に入れた攪拌溶液にシアン化銅(0.086g、28.7mmol)を加え、反応混合物を250℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷で反応を停止させ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。3%メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−7−カルボニトリル((5)(実施例94)、0.025g、収率9.7%)を淡褐色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.96 (s, 1H), 8.16 (dd, J1=2Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.02 (d, J=4.8Hz, 2H), 1.33 (m, 9H). 計算値(M+H):324.17;実測値(M+H):324.2,HPLC純度:99.85%
実施例95
[00324] 6−オキソ−8−(6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)の調製
実施例96および97
[00326] (R)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(S)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00328] (R)−8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(S)−8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00330] (R)−8−(2−(tert−ブチル)ピリミジン−5−イル)−6−イミノ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(S)−8−(2−(tert−ブチル)ピリミジン−5−イル)−6−イミノ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00332] 8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(7)の調製
5−フルオロニコチン酸((1)、10.0g、70.87mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン(7.35g、120.48mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(16.5g、106.30mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.47g、3.54mmol)を室温で加えた。次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(27.77mL、159.51mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。水(100mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。35%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物5−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド((2)、6.5g、収率50%)をオフホワイトの固体として得た。計算値(M+H):185.06;実測値(M+H):185.1
段階2:
5−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド((2)、6.5g、35.29mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド溶液(56.24mL、105.82mmol、ジエチルエーテル中3M)を窒素雰囲気下、0℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。35%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エタン−1−オン((3)、3.65g、収率74%)をオフホワイトの固体として得た。計算値(M+H):140.04;実測値(M+H):140.1
段階3:
1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エタン−1−オン((3)、3.4g、24.45mmol)、ピバル酸(4.99g、48.90mmol)および硝酸銀(0.82g、4.88mmol)を10%硫酸水溶液(50mL)に入れた溶液に、水(100mL)に溶かした過硫酸アンモニウム(11.58g、48.91mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をアンモニア水溶液でpH9に塩基性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。15%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物1−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)エタン−1−オン((4)、3.8g、収率79%)をオフホワイトの固体として得た。計算値(M+H):196.11;実測値(M+H):196.1
段階4:
1−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)エタン−1−オン((4)、3.3g、16.91mmol)、シアノ酢酸エチル(3.96mL、37.20mmol)のベンゼン(70mL)溶液に酢酸(1.03mL、18.26mmol)および酢酸アンモニウム(1.3g、6.72mmol)を加えた。ディーン・スターク装置を用いて、反応混合物を120℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮してベンゼンを除去し、水(50mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。30%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物エチル(E)−3−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−2−シアノブト−2−エノアート((5)、3.5g、収率71%)をオフホワイトの固体として得た。計算値(M+H):291.14;実測値(M+H):291.2
[00337] 段階5:
エチル(E)−3−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−2−シアノブト−2−エノアート((5)、0.25g、0.86mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に3−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(メチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−3−イウムヨージド(0.45g、1.72mmol)、トリエチルアミン(1.98mL、8.6mmol)および硝酸鉛(0.85g、2.58mmol)を加えた。反応混合物を55℃で16時間攪拌した。水(50mL)で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。30%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物tert−ブチル(Z)−2−((E)−2−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−シアノ−4−エトキシ−4−オキソブト−2−エン−1−イリデン)−1,3−チアジナン−3−カルボキシラート((6)、0.33g、収率78%)を無色の液体として得た。計算値(M+H):490.21;実測値(M+H):490.2
段階6:
tert−ブチル(Z)−2−((E)−2−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−シアノ−4−エトキシ−4−オキソブト−2−エン−1−イリデン)−1,3−チアジナン−3−カルボキシラート((6)、0.33g、0.67mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。60%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((7)(実施例102)、0.07g、収率30%)黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.57 (s, 1H), 7.91 (d, J=12.0Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.04 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.22 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.38 (s, 9H). 計算値(M+H):344.12;実測値(M+H):344.0,HPLC純度:99.66%
[00341] (R)−8−(2−(tert−ブチル)ピリミジン−5−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(S)−8−(2−(tert−ブチル)ピリミジン−5−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00344] (R)−8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(S)−8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00346] 3−メチル−8−(6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(5)の調製
ジクロロメタン(100mL)にジエチル亜鉛(32mL、31.37mmol、ヘキサン中1M)を0℃で加え、次いでジヨードメタン(2.52mL、31.3mmol)を滴加し、反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。次いで、5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン((1)、1.5g、7.84mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を0℃で滴加し、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム(50mL)で反応混合物の反応を徐々に停止させ、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物2−(2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン((2)、1.52g、収率94%)を褐色がかった油として得た。計算値(M+H):206.1;実測値(M+H):206.1
段階2:
2−(2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン((2)、1.6g)をテトラヒドロフラン(20mL)に入れた攪拌溶液に10%塩酸水溶液(20mL)を滴加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物6−(1−メチルシクロプロピル)ニコチンアルデヒド((3)、1.1g、収率87%)を褐色の固体として得た。計算値(M+H):162.08;実測値(M+H):162.1
段階3:
6−(1−メチルシクロプロピル)ニコチンアルデヒド((3)、1.0g、6.21mmol)のエタノール(30mL)溶液にエチル2−シアノアセタート(0.73mL、6.83mmol)、チオ尿素(0.52g、6.83mmol)、ピペリジン(2.5mL、24.82mmol)を加え、反応混合物を90℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物6−(6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((4)、1.5g、粗物質)を褐色のゴムとして得た。計算値(M+H):285.07;実測値(M+H):285.1
段階4:
6−(6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((4)、1.0g、3.52mmol)、1−ブロモ−3−クロロ−2−メチルプロパン(0.67mL、5.28mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液にトリエチルアミン(1.9mL、14.06mmol)を加え、反応混合物を密閉チューブ内で80℃にて3時間加熱した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。25%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次いでメタノールおよびn−ペンタン研和して、表題化合物3−メチル−8−(6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((5)(実施例108)、0.08g、収率6.7%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.87 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.26 (d, J=14.0Hz, 1H), 3.49-343 (m, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.06 (t, J=10.0Hz, 1H), 2.30 (bs, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.12 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.89 (d, J=2.4Hz, 2H). 計算値(M+H):339.1;実測値(M+H):339,HPLC純度:99.80%
[00352] 8−(6−(2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(7)の調製
6−ブロモニコチンアルデヒド((1)、6g、32.25mmol)、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート(9.54g、64.51mmol)およびトリエチルアミン(22.49mL、161.12mmol)のジオキサン(120mL)溶液にアルゴンを20分間パージした。次いで、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの錯体(1.31g、1.61mmol)を加え、反応混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を濃縮した。10%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物6−(プロパ−1−エン−2−イル)ニコチンアルデヒド((2)、3.3g、収率70%)を褐色がかったゴムとして得た。計算値(M+H):148.07;実測値(M+H):148
段階2:
6−(プロパ−1−エン−2−イル)ニコチンアルデヒド((2)、3.3g、22.42mmol)をトルエン(60mL)に入れた攪拌溶液にエタン−1,2−ジオール(25mL、448.43mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.213g、1.21mmol)を加え、ディーン・スターク装置を用いて反応混合物を145℃で2時間還流した。反応混合物を10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン((3)、4.7g、粗物質)を褐色がかったゴムとして得た。計算値(M+H):192.09;実測値(M+H):192.1
段階3:
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン((3)、2.5g、13.08mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に入れた攪拌溶液にヨウ化ナトリウム(0.64g、4.31mmol)、次いでトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(6.77mL、45.81mmol)を加えた。反応混合物を密閉チューブ内で65℃にて16時間加熱した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。25%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物2−(2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン((4)、1.91g、収率60%)を褐色がかったゴムとして得た。計算値(M+H):242.09;実測値(M+H):242.1
段階4:
2−(2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン((4)、1.95g)をテトラヒドロフラン(20mL)に入れた攪拌溶液に10%塩酸水溶液(20mL)を滴加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物6−(2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)ニコチンアルデヒド((5)、1.5g、収率94%)を褐色のゴムとして得た。計算値(M+H):198.07;実測値(M+H):198
段階5:
6−(2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)ニコチンアルデヒド((5)、1.4g、7.10mmol)、エチルシアノアセタート(0.76mL、7.10mmol)およびチオ尿素(0.54g、7.10mmol)のエタノール(25mL)溶液に炭酸カリウム(2.94g、21.30mmol)を加え、反応混合物を80℃で6時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を氷水(15mL)で希釈し、酢酸で中和した。沈殿した固体をろ過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物6−(6−(2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((6)、1.1g、収率48%)を褐色がかった固体として得た。計算値(M+H):321.05;実測値(M+H):321.1
段階6:
6−(6−(2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((6)、0.2g、0.62mmol)および1,3−ジブロモプロパン(0.12g、0.62mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.34mL、2.5mmol)を加え、反応混合物を密閉チューブ内で80℃にて3時間加熱した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。55%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物8−(6−(2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((7)(実施例110)、0.062g、収率27.5%)をオフホワイトの固体として得た。計算値(M+H):361.09;実測値(M+H):361.1,1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.96 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.22 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.02 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.22 (bs, 2H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.61 (s, 3H). HPLC純度:99.94%
[00360] (R)−8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−6−イミノ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(S)−8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−6−イミノ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−メチレン−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)の調製
実施例115および116
[00364] (R)−3−メチル−8−(6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(S)−3−メチル−8−(6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00367](R)−3−メチル−8−(6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(S)−3−メチル−8−(6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00370] 8−(6−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(6)の調製
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)エタン−1−オン((1)、6.2g、30.99mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に入れた攪拌溶液にメチルマグネシウムクロリド溶液(18.6mL、55.78mmol、テトラヒドロフラン中3.0M)を0℃で加え、次いで、反応混合物を室温で12時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。10%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール((2)、5.8g、収率86%)を黄色の油として得た。計算値(M+H):216.0;実測値(M+H):216.1
段階2:
水素化ナトリウム(1.61g、40.26mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に入れた攪拌懸濁液に2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール((2)、2.9g、13.42mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を0℃で加え、20分間攪拌した。次いで、反応混合物にヨウ化メチル(2.5mL、40.26mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。砕氷で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。8%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物5−ブロモ−2−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピリジン((3)、2.9g、94%)を淡褐色の液体として得た。計算値(M+H):231.01;実測値(M+H):231.0
段階3:
5−ブロモ−2−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピリジン((3)、0.2g、0.87mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に入れた攪拌溶液にn−ブチルリチウム溶液(0.52mL、1.04mmol、シクロヘキサン中2.0M)を−78℃で加え、同じ温度で10分間攪拌した。次いで、反応混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL、1.30mmol)を加え、−20℃で2時間攪拌した。砕氷で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。5%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物6−(2−メトキシプロパン−2−イル)ニコチンアルデヒド((4)、0.04g、収率26%)を淡褐色の油として得た。計算値(M+H):180.1;実測値(M+H):180.2
段階4:
6−(2−メトキシプロパン−2−イル)ニコチンアルデヒド((4)、0.6g、3.35mmol)、チオ尿素(0.25g、3.35mmol)およびエチル2−シアノアセタート(0.35ml、3.35mmol)をエタノール(10mL)に入れた攪拌混合物に炭酸カリウム(1.38g、10.04mmol)を室温で加えた。得られた混合物を90℃で8時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)に溶かし、酢酸で中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル、次いでn−ペンタンで洗浄して、表題化合物6−(6−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((5)、0.44g、収率43%)を黄色の固体として得た。計算値(M+H):303.08;実測値(M+H):303.1
段階5:
6−(6−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((5)、0.3g、0.99mmol)、1−ブロモ−3−クロロ−2−メチルプロパン(0.17mL、0.99mmol)およびトリエチルアミン(0.55mL、3.97mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に入れた混合物を密閉チューブ内で80℃に6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(6−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((6)(実施例119)、0.025g、収率7%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.96 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.22 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.28 (d, J=14.0Hz, 1H), 3.48 (dd, J1=9.2Hz, J2=14.0Hz, 1H), 3.24 (bs, 1H), 3.1-3.05 (m, 4H), 2.35-2.31 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.13 (d, J=6.8Hz, 3H). 計算値(M+H):357.13;実測値(M+H):357.1,HPLC純度:99.79%
[00377] 8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(メトキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(5)の調製
水素化ナトリウム(0.41g、10.26mmol、鉱油中60%)のテトラヒドロフラン(15mL)懸濁液に(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタノール((1)、1g、6.84mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル(1.27mL、20.52mmol)を室温で滴加し、反応混合物を室温で6時間攪拌した。氷水(15mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。60%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン((2)、0.65g、収率60%)を無色の油として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.97-3.93 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.42 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
段階2:
5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン((2)、0.65g、4.06mmol)をメタノール(8mL)に入れた攪拌溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(0.077g、0.40mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をトリエチルアミンで中和し、減圧下で濃縮した。5%メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物2−(メトキシメチル)プロパン−1,3−ジオール((3)、0.42g、収率87%)を無色の油として得た。計算値(M+H):121.08;実測値(M+H):121.2
[00380] 段階3:
攪拌している2−(メトキシメチル)プロパン−1,3−ジオール((3)、0.2g、1.66mmol)に三臭化リン(0.11mL、1.23mmol)を0℃で加え、次いで、反応混合物を70℃で12時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗表題化合物1,3−ジブロモ−2−(メトキシメチル)プロパン((4)、0.1g、粗物質)を褐色がかったゴムとして得た。粗生成物をそのまま次の段階に用いた。
6−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(0.208g、0.72mmol)および1,3−ジブロモ−2−(メトキシメチル)プロパン((4)、0.179g、0.72mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.40mL、2.90mmol)を加え、反応混合物を密閉チューブ内で80℃にて3時間加熱した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。35%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(メトキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((5)(実施例123)、0.03g、収率11%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.15 (d, J=2Hz, 1H), 8.26 (dd, J1=2Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.39 (s,3H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). 計算値(M+H):371.15;実測値(M+H):371.2,HPLC純度:97.02%
[00384] 8−(6−(tert−ブチル)−5−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(5)の調製
6−(tert−ブチル)−5−メトキシニコチンアルデヒド((1)、1.2g、6.21mmol)の臭化水素酸(60mL、水中47%)溶液を120℃で16時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(180mL)で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。15%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物6−(tert−ブチル)−5−ヒドロキシニコチンアルデヒド((2)、0.5g、収率45%)を白色の固体として得た。計算値(M+H):180.09;実測値(M+H):180.0
段階2:
6−(tert−ブチル)−5−ヒドロキシニコチンアルデヒド((2)、0.45g、2.51mmol)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(0.75g、5.02mmol)、トリエチルアミン(2.0mL、15.06mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.06g、0.50mmol)をジクロロメタン(20mL)に入れた混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)とジクロロメタン(30mL)との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。5%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物6−(tert−ブチル)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ニコチンアルデヒド((3)、0.6g、収率81.4%)を緑色がかった油として得た。計算値(M+H):294.18;実測値(M+H):294.2
段階3:
6−(tert−ブチル)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ニコチンアルデヒド((3)、0.60g、2.04mmol)、チオ尿素(0.17g、2.24mmol)、エチル2−シアノアセタート(0.23mL、2.24mmol)および炭酸カリウム(0.85g、6.13mmol)をエタノール(10mL)に入れた混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、酢酸で中和した。沈殿した固体をろ過し、冷水(10mL)およびn−ペンタン(20mL)で洗浄して、表題化合物6−(6−(tert−ブチル)−5−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((4)、0.25g、収率40.4%)を黄色の固体として得た。計算値(M+H):303.08;実測値(M+H):303.1
段階4:
6−(6−(tert−ブチル)−5−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((4)、0.15g、0.49mmol)および1−ブロモ−3−クロロ−2−メチルプロパン(0.12g、0.74mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液にトリエチルアミン(0.3mL、1.98mmol)を加え、反応混合物を密閉チューブ内で80℃にて3時間加熱した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質を40%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLC精製(分析条件:カラム:Inertsil ODS 3V(250mm×4.6mm×5mic)、移動相(A):0.1%アンモニア水、移動相(B):アセトニトリル、流速:1.0mL/分、T/%B:0/10、10/80、25/90、27/10、30/10)により精製して、表題化合物8−(6−(tert−ブチル)−5−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((5)(実施例126)、0.03g、収率16.9%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.32 (s, 1H), 8.45 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.2Hz, 1H), 4.27 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.06 (t, J=9.6Hz, 1H), 2.31-2.35 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.4Hz, 3H). 計算値(M+H):357.13;実測値(M+H):357.1,HPLC純度:99.42%
[00390] 8−(6−(2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(6)の調製
5−ブロモピコリノニトリル((1)、15.0g、82.44mmol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド溶液(131.43mL、247.32mmol、ジエチルエーテル中3M)を窒素雰囲気下、0℃で滴加した。反応混合物を100℃で72時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。35%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−アミン((2)、6.0g、収率34%)を褐色の液体として得た。計算値(M+H):215.01;実測値(M+H):215.1
段階2:
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−アミン((2)、2.0g、9.28mmol)のギ酸(2.77mL、73.67mmol)溶液にホルマリン溶液(1.98mL、24.5mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を70℃で5時間攪拌した。水(50mL)で反応混合物の反応を停止させ、5%水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。100%酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン((3)、2.0g、収率88%)を褐色の液体として得た。計算値(M+H):243.04;実測値(M+H):243.1
段階3:
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン((3)、1.35g、5.57mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液にn−ブチルリチウム(3.25mL、6.1mmol、シクロヘキサン中2M)を窒素雰囲気下、−78℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。次いで、ギ酸エチル(0.66mL、8.25mmol)を加え、反応混合物を同じ温度で2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。60%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物6−(2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)ニコチンアルデヒド((4)、0.75g、収率70%)を褐色のゴムとして得た。計算値(M+H):193.13;実測値(M+H):193.2
段階4:
6−(2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)ニコチンアルデヒド((4)、0.75g、3.90mmol)のエタノール(40mL)溶液にチオ尿素(0.29g、3.90mmol)、シアノ酢酸エチル(0.41mL、3.90mmol)および炭酸カリウム(1.61、11.70mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、乾燥させて、表題化合物6−(6−(2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((5)、1.1g、粗物質)を褐色がかった固体として得た。計算値(M+H):316.12;実測値(M+H):316.0
段階5:
6−(6−(2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル((5)、0.4g、1.26mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に1,3−ジブロモプロパン(0.13mL、1.39mmol)およびトリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間攪拌した。水(100mL)で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。50%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(6−(2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((6)(実施例128)、0.038g、収率8%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.93 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.02 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.31 (s, 6H). 2HはDMSOの残留ピークと融合していた。計算値(M+H):356.15;実測値(M+H):356.2,HPLC純度:98.55%
実施例129および130
[00396] (S)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(R)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00399](S)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(フルオロメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(R)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(フルオロメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00402](R)−8−(6−(2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(S)−8−(6−(2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00405] 8−(5−フルオロ−6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(5)の調製
[00407] 1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エタン−1−オン((1)、5.2g、37.39mmol)、1−メチルシクロプロパン−1−カルボン酸(7.48g、74.79mmol)および硝酸銀(1.26g、7.47mmol)を10%硫酸水溶液(100mL)に入れた溶液に、水(200mL)に溶かした過硫酸アンモニウム(11.58g、48.91mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。アンモニア水溶液を用いて反応混合物をpH9に塩基性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。15%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物1−(5−フルオロ−6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オン((2)、2.0g、収率27%)を白色の固体として得た。計算値(M+H):194.09;実測値(M+H):194.1
段階2:
1−(5−フルオロ−6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オン((2)、2.0g、10.35mmol)およびシアノ酢酸エチル(2.07mL、22.77mmol)のベンゼン(40mL)溶液に酢酸(0.62mL、11.17mmol)、酢酸アンモニウム(0.31g、4.14mmol)を加えた。ディーン・スターク装置を用いて、反応混合物を120℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮してベンゼンを除去し、水(50mL)で残渣の反応を停止させ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物エチル(E)−2−シアノ−3−(5−フルオロ−6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)ブト−2−エノアート((3)、1.5g、収率50%)を無色の液体として得た。計算値(M+H):289.13;実測値(M+H):289.1
段階3:
[00410] エチル(E)−2−シアノ−3−(5−フルオロ−6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)ブト−2−エノアート((3)、0.7g、2.42mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に3−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(メチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−3−イウムヨージド(1.27g、4.85mmol)、トリエチルアミン(3.37mL、2.42mmol)および硝酸鉛(2.4g、7.26mmol)を加えた。反応混合物を55℃で16時間攪拌した。水(50mL)で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。30%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物tert−ブチル(Z)−2−((E)−3−シアノ−4−エトキシ−2−(5−フルオロ−6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−4−オキソブト−2−エン−1−イリデン)−5−メチル−1,3−チアジナン−3−カルボキシラート((4)、0.1g、粗物質)を黄色の油として得た。計算値(M+H):502.21;実測値(M+H):502.2
段階4:
tert−ブチル(Z)−2−((E)−3−シアノ−4−エトキシ−2−(5−フルオロ−6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−4−オキソブト−2−エン−1−イリデン)−5−メチル−1,3−チアジナン−3−カルボキシラート((4)、0.1g、0.19mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液にトリフルオロ酢酸(3ml)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、残渣をジクロロメタン(40mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。60%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物8−(5−フルオロ−6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((5)(実施例135)、0.05g、収率7%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.53 (s, 1H), 7.92 (d, J=11.6Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.34 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 2.97 (t, J=9.6Hz, 1H), 2.31 (bs, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.8Hz, 5H), 0.80 (s, 2H). 1HはDMSO水のピークと融合していた。計算値(M+H):356.12;実測値(M+H):356.1,HPLC純度:99.62%
[00413] (S)−8−(2−(tert−ブチル)ピリミジン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(R)−8−(2−(tert−ブチル)ピリミジン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00416] (R)−8−(6−(tert−ブチル)−5−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(S)−8−(6−(tert−ブチル)−5−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00419] (S)−8−(2−(tert−ブチル)ピリミジン−5−イル)−3−(フルオロメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(R)−8−(2−(tert−ブチル)ピリミジン−5−イル)−3−(フルオロメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00422] 8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)の調製
実施例144および145
[00424] tert−ブチル((8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−3−イル)メチル)カルバマート(4)および3−(アミノメチル)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル塩酸塩(5)の調製
0℃に冷却した8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((1)、0.398g、1.11mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液にトリエチルアミン(0.62mL、4.46mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.22mL、2.79mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物(8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−3−イル)メチルメタンスルホナート((2)、0.38g、収率78%)を褐色がかった固体として得た。計算値(M+H):435.11;実測値(M+H):435.1
段階2:
(8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−3−イル)メチルメタンスルホナート((2)、0.38g、0.88mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液にアジ化ナトリウム(0.086g、1.32mmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物3−(アジドメチル)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((3)、0.32g、収率95%)を褐色がかった固体として得た。計算値(M+H):382.14;実測値(M+H):382.1
段階3:
3−(アジドメチル)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル((3)、0.15g、0.39mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液にジ−tert−ブチルジカルボナート(0.11mL、0.47mmol)および炭素上の水酸化パラジウム(0.03g)を加え、バルーンを用いた水素雰囲気下、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を濃縮した。50%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物tert−ブチル((8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−3−イル)メチル)カルバマート((4)(実施例144)、0.075g、収率42%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.95 (s, 1H), 8.16 (d, J=8Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.29 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.31 (bs, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (s, 9H). 計算値(M+H):456.20;実測値(M+H):456.1,HPLC純度:99.58%
段階4:
0℃に冷却したtert−ブチル((8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−3−イル)メチル)カルバマート((4)、0.035g、0.07mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に塩酸の4Nジオキサン(0.2mL)溶液を滴加し、反応混合物を室温で6時間攪拌した。上清の液体を傾瀉により捨てた。固体をジエチルエーテルおよびペンタンで研和して、表題化合物3−(アミノメチル)−8−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル塩酸塩((5)(実施例145)、0.021g、収率70%)を高吸湿性のオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.96 (s, 1H), 8.30 (bs, 2H), 8.21 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.70 (bs, 1H), 4.37 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.44 (d, J=12Hz, 1H), 3.25 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.65 (bs, 1H), 1.34 (s, 9H). 計算値(M+H):392.12;実測値(M+H):356.2(遊離塩基の質量を観察した),HPLC純度:98.44%
[00431] 8−(6−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)、8−(2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)、および8−(2,6−ジ(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(4)の調製
[00437] 8−(6−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)の調製
[00440](S)−8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(R)−8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00443] 8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−6−オキソ−3−(ピロリジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)の調製
[00446] 8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−7−シアノ−N,N−ジメチル−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−3−カルボキサミド(2)の調製
[00449] 8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−((メチルチオ)メチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]オキサジン−7−カルボニトリル(2)の調製
[00452] (S)−8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−(メトキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(R)−8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−(メトキシメチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00455] (R)−N−((8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−3−イル)メチル)アセトアミド(2)および(S)−N−((8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−7−シアノ−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−3−イル)メチル)アセトアミド(3)の調製
[00458] 8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−((メトキシメトキシ)メチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)の調製
実施例171および172
[00460] (S)−8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−((メトキシメトキシ)メチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)および(R)−8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−((メトキシメトキシ)メチル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の調製
[00463] 3−(tert−ブトキシメチル)−8−(6−(tert−ブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)−6−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)の調製
[00465] 実施例174: 8−(6−tert−ブチル−3−ピリジニル)−3,4−ジヒドロ−6−オキソ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(3)の合成
段階1. 6−(4−tert−ブチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−オキソ−2−チオキソ−5−ピリミジンカルボニトリル(2)の調製
[00480] 実施例200: 8−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−6−オキソ−2H,6H−ピリミド[2,1−b][1,3]チアジン−7−カルボニトリル(2)の合成
[00494] 1−(6−(tert−ブチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンの調製:
[00495] 4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンズアルデヒドの調製:
[00499] 1−(6−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オン(2)の調製:
[00501] 6−(tert−ブチル)−5−メトキシニコチンアルデヒド(2)の調製:
[00503] 6−(tert−ブチル)−5−(メチルチオ)ニコチンアルデヒド(4)の調製
[00506] 5−ブロモ−6−(tert−ブチル)ニコチンアルデヒド((1)、2.0g、8.26mmol)をトルエン(60mL)に入れた攪拌溶液にエタン−1,2−ジオール(9.2mL、165.2mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.78g、0.41mmol)を加え、ディーン・スターク装置を用いて反応混合物を145℃で2時間還流した。反応混合物を10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。8%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物3−ブロモ−2−(tert−ブチル)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン((2)、2.1g、収率89%)を黄色の油として得た。計算値(M+H):288.03;実測値(M+H):288.0
[00507] 段階2:
[00509] 3−ブロモ−2−(tert−ブチル)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン((2)、2.0g、1.74mmol)およびナトリウムメタンチオラート(2.5g、34.94mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に入れた混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。10%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物2−(tert−ブチル)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(メチルチオ)ピリジン((3)、0.45g、収率25.4%)を無色の油として得た。計算値(M+H):254.1;実測値(M+H):254.1
[00510] 段階3:
[00512] 2−(tert−ブチル)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(メチルチオ)ピリジン((3)、0.8g、3.15mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に入れた攪拌溶液に10%塩酸水溶液(30mL)を滴加し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。5%酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物6−(tert−ブチル)−5−(メチルチオ)ニコチンアルデヒド((4)、0.4g、収率60%)を淡緑色の油として得た。計算値(M+H):210.09;実測値(M+H):209.9
[00513] GluN2D PAM CIQ蛍光アッセイ。 HEK293細胞をヒトGRIN1(バリアントNR1−3、Origene社、SKU#:SC115601、ロックビル、メリーランド州)およびGRIN2D(NCBI locus NM_000836、GenScript社が最適化し合成した配列)が発現するようトランスフェクトし、DMEM/Ham’s F12+10%FBS(Hyclone SH3007.03T)中、2.5mM ARL−15896(AdooQ Bioscience社、アーバイン、カリフォルニア州)の存在下、5%CO2、37℃で付着単層として増殖させた。実験用の細胞を調製するため、ダルベッコのPBS(Ca2+およびMg2+を含まない)で細胞を洗浄し、TrypLE(商標)Express(Life Technologies社、カールスバド、カリフォルニア州)を製造業者が推奨する方法で用いてフラスコから剥離した。フラスコから収集した細胞を無Ca2+/Mg2+ハンクス平衡塩類溶液+20mM HEPES(HBSS)で2回洗浄し、トリパンブルーを用いてカウントし生存率を評価した。次いで、洗浄した細胞を、Fluo−8/AMカルシウム感受性色素+HBSSで希釈したComponent B(AAT Bioquest社、サニーベール、カリフォルニア州)に再懸濁させることにより色素を負荷した。細胞にfluo−8色素を取り込ませるため、細胞を暗所にて37℃で15分間、22〜25℃で30分間インキュベートした。色素を負荷した後、細胞を洗浄し、HBSSに再懸濁させ、384ウェルプレート(Falcon 353962;Corning社、ビッグフラッツ、ニューヨーク州)に最終体積が25μl/ウェルになるよう20,000〜30,000細胞/ウェルで播いた。細胞プレートを21℃で2分間、200×gで遠心分離して、ウェルの底に細胞の単層を生じさせた。
[00520] 本明細書で取り上げられる刊行物および特許はいずれも、以下に挙げる項目を含め、個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれる場合と同様に、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。不一致が生じた場合には、本明細書のあらゆる定義を含め本願が支配する。
[00521] ここまで本発明の特定の実施形態を記載してきたが、上記の明細書は例示的なものであって、限定的なものではない。当業者には、本明細書を再検討すれば本発明の変形形態が多数明らかになるであろう。本発明の全範囲は、請求項とその全範囲の均等物および本明細書とそのような変形形態を参照することによって定められるべきである。
Claims (28)
- 式
破線が任意選択の二重結合を表し;
nが、0、1または2であり;
A’が、C(R2)w、N(R6)s、OまたはSであり;wが1または2であり、sが0または1であり;
B’がC(R3)qまたはN(R6)sであり;qが1または2であり、sが0または1であり;
C’が炭素または窒素であり;
D’がCR7またはNであり;
E’がOまたはNR8であり;
nが0である場合、B’はC(R3)qであり、C’は炭素であり、A’はSであるか;あるいは
nが0である場合、破線は、C’とB’の間の二重結合であり、C’およびB’はそれぞれ炭素であり、tおよびqはそれぞれ1であるか、あるいは
nが0である場合、A’はNR6またはSであり;B’はC(R3)qまたはN(R6)sであり;C’は炭素またはNであり;
nが1または2である場合、A’はSまたはC(R2)wであり、B’はC(R3)qまたはN(R6)sであり、C’は炭素であり;
nが1である場合、A’はOであり、B’はC(R3)qであり、C’は炭素であり;
環Aが、任意選択で置換されたフェニルまたはそれぞれN、SおよびOからなる群より独立に選択される1つ、2つもしくは3つのヘテロ原子を有する5〜7員ヘテロアリールであり、pが、0、1、2または3であり;
RCが、シアノ、水素、ハロゲン、S(C1〜6)アルキル、S(O)(C1〜6)アルキル、SO2(C1〜6)アルキル、C(O)NRaRb、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキル、(C2〜6)アルケニル、(C2〜6)アルキニルおよびヘテロアリール(任意選択で、C1〜4アルキルまたはハロゲンにより置換されている)からなる群より選択され;
R1が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−C(O)OH、−C(O)OC1〜6アルキル、(C3〜6)シクロアルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜6アルキルおよびNRaRbから選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されている)からなる群より選択され;tが、0、1または2であり;
R2、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2NRaRb、NRaRb、C3〜6シクロアルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換されている)からなる群より選択されるか;あるいは、w、qまたはmが2である場合、前記R3またはR4はそれぞれ、それが結合している炭素と一緒になって、3〜5員炭素環、メチレン基または少なくとも1つのヘテロ原子を有する4〜5員複素環を形成してよく、前記C3〜6シクロアルキルの1つまたは複数の炭素原子は任意選択で、NまたはOにより置換されていてよく;mは1または2であり;
R2、R3またはR4が環窒素と隣接する炭素と結合している場合、R2、R3またはR4は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC1〜6アルコキシ以外のものでなければならず;
R5がそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−NRaRb、−C(O)OH、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、(NRaRb)カルボニル−、C1〜6アルキル−S(O)w−(式中、wは0、1または2である)およびRaRbN−SOw−(式中、wは0、1または2である)からなる群より選択され;ヘテロアリールおよびフェニルが任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび−NRaRbからなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてよく;前記C3〜6シクロアルキルの1つまたは複数の炭素原子が任意選択で、NまたはOにより置換されてよいか;あるいは
2つのR5が、環A上でそれが結合している2つの隣接する炭素と一緒になって、5〜7員の不飽和、部分不飽和または飽和の炭素環または複素環を形成し;
R6がそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、−C(O)−C1〜6アルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換されている)からなる群より選択され;
R7が、水素または(C1〜6)アルキルからなる群より選択され;
R8が、水素、(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルまたは(NRaRb)カルボニル−からなる群より選択され;
前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルがそれぞれ、それが存在する場合はいずれも任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル(1つまたは複数の環炭素原子がN、OまたはSにより置換されている)、ヘテロアリール、フェニル、CF3、NRaRb、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル−S−、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル−S−、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニル、(NRaRb)カルボニル−およびC1〜6アルキルカルボニル−(NRaRb)−からなる群よりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基により独立に置換されていてよく;
RaおよびRbがそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびC1〜3アルキルからなる群より選択され;C1〜3アルキルが任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される1つまたは複数の置換基により置換されてよいか;あるいは
RaおよびRbが、それが結合している窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子(任意選択で、1つまたは2つのメチル基により置換されている)を有し得る4〜6員複素環を形成し;4〜6員複素環が任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてよい、
化合物あるいはその薬学的に許容される塩。 - 式
破線が任意選択の二重結合を表し;
nが、0、1または2であり;
A’が、C(R2)w、N(R6)s、OまたはSであり;wが1または2であり、sが0または1であり;
B’がC(R3)qまたはN(R6)sであり;qが1または2であり、sが0または1であり;
C’が炭素または窒素であり;
D’がCR7またはNであり;
E’がOまたはNR8であり;
nが0である場合、B’はC(R3)qであり、C’は炭素であり、A’はSであるか;あるいは
nが0である場合、破線は、C’とB’の間の二重結合であり、C’およびB’はそれぞれ炭素であり、tおよびqはそれぞれ1であるか、あるいは
nが0である場合、A’はNR6またはSであり;B’はC(R3)qまたはN(R6)sであり;C’は炭素またはNであり;
nが1または2である場合、A’はSまたはC(R2)wであり、B’はC(R3)qまたはN(R6)sであり、C’は炭素であり;
nが1である場合、A’はOであり、B’はC(R3)qであり、C’は炭素であり;
環Aが、任意選択で置換されたフェニルまたはそれぞれN、SおよびOからなる群より独立に選択される1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を有する5〜7員ヘテロアリールであり、pが、0、1、2または3であり;
RCが、シアノ、水素、ハロゲン、C(O)NRaRb、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜6)アルキル、(C2〜6)アルケニル、(C2〜6)アルキニルおよびヘテロアリール(任意選択で、C1〜4アルキルまたはハロゲンにより置換されている)からなる群より選択され;
R1が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−C(O)OH、−C(O)OC1〜6アルキル、(C3〜6)シクロアルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)OC1〜6アルキルおよびNRaRbから選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されている)からなる群より選択され;tが、0、1または2であり;
R2、R3およびR4がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換されている)からなる群より選択されるか;あるいは、qまたはmが2である場合、前記R3またはR4はそれぞれ、それが結合している炭素と一緒になって、3〜5員炭素環または少なくとも1つのヘテロ原子を有する4〜5員複素環を形成してよく;
R4がそれぞれの存在について独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1〜6)アルキル、(C2〜6)アルケニル、(C2〜6)アルキニル、(C1〜6)アルコキシ、(C3〜6)シクロアルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換されている)からなる群より選択され;
R2、R3またはR4が環窒素と隣接する炭素と結合している場合、R2、R3またはR4は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC1〜6アルコキシ以外のものでなければならず;
R5がそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−NRaRb、−C(O)OH、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、(NRaRb)カルボニル−、C1〜6アルキル−S(O)w−(式中、wは0、1または2である)およびRaRbN−SOw−(式中、wは0、1または2である)からなる群より選択され;ヘテロアリールおよびフェニルが任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび−NRaRbからなる群より選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されてよいか;あるいは
2つのR5が、環A上でそれが結合している2つの隣接する炭素と一緒になって、5〜7員の不飽和、部分不飽和または飽和の炭素環または複素環を形成し;
R6がそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、−C(O)−C1〜6アルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換されている)からなる群より選択され;
R7が、水素または(C1〜6)アルキルからなる群より選択され;
R8が、水素または(C1〜6)アルキルからなる群より選択され;
前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルがそれぞれ、それが存在する場合はいずれも任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびNRaRbからなる群よりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基により独立に置換されていてよく;
RaおよびRbがそれぞれの存在について独立に、水素、C1〜4アルキルカルボニル、シクロプロピルおよびC1〜3アルキルからなる群より選択され;C1〜3アルキルが任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてよいか;あるいは
RaおよびRbが、それが結合している窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子(任意選択で、1つまたは2つのメチル基により置換されている)を有し得る4〜6員複素環を形成し;4〜6員複素環が任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてよい、
化合物あるいはその薬学的に許容される塩。 - 前記環Aがフェニルである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 前記環Aが、それぞれN、SおよびOからなる群より独立に選択される1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を有する5〜7員ヘテロアリールである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 環Aが、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R5がそれぞれの存在について独立に、水素、ハロゲン、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、t−ブチル、t−ブチルオキシ、t−ブチルチオ、ピリジニル(任意選択で、ハロゲンにより置換されている)およびフェニル(任意選択で、ハロゲンにより置換されている)からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R5がt−ブチルである、請求項3に記載の化合物。
- Rcが−CNである、請求項3に記載の化合物。
- pが1である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- pが2である、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- R4が、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群より選択される、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- R1が、水素、(C1〜6)アルキル、(C2〜6)アルケニル、(C2〜6)アルキニル、(C3〜6)シクロアルキルおよびフェニル(任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換されている)からなる群より選択され、tが、0、1または2である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- 前記R3のうちの1つが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2NRaRb、NRaRb、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され;前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルがそれぞれ、それが存在する場合はいずれも任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル(1つまたは複数の環炭素原子がN、OまたはSにより置換されている)、ヘテロアリール、フェニル、CF3、NRaRb、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル−S−、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル−S−、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニル、(NRaRb)カルボニル−およびC1〜6アルキルカルボニル−(NRaRb)−からなる群よりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基により独立に置換されていてよい、
請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。 - R3がそれぞれ独立に、水素、フルオロ、メトキシ、メチル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミドメチル、カルバモイルメチル、フルオロメチルからなる群より選択される、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
- R5がt−ブチルである、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜25のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、薬学的に許容される組成物。
- 精神神経障害に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に請求項1〜26のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記精神神経障害が、統合失調症、うつ病、自閉症スペクトラム障害およびレット症候群から選択される、請求項1〜27のいずれかに記載の方法。
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