JP2011528322A - エストロゲン関連受容体モジュレーターとしての化合物、及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
上式において、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
R 1 及びR 7 は、それぞれ独立に下記から選ばれ:
1) H;
2) ハロゲン;
3) OH;
4) (C=O) a O b C 1 〜C 4 アルキル;
5) (C=O) a O b C 3 〜C 6 シクロアルキル;
ここで、aは0又は1であり、bは0又は1であり;
R 2 は下記から選ばれ:
1) H;
2) C 1 〜C 3 アルキル;
3) C 3 〜C 6 シクロアルキル;
上記アルキルは、R 4 から独立に選ばれる、0、1、又は1以上の置換基によって置換することが可能であり;
R 4 は下記:
1) H;
2) C 3 〜C 6 ヘテロ環である。
が挙げられる。
(1)非インスリン依存性糖尿病(2型糖尿病)について、その治療を要するヒト又は他のほ乳類患者を治療する方法であって、該患者に対し、式VIIIの化合物の治療有効量を投与することを含む方法;
(2)高血糖症について、その治療を要するヒト又は他のほ乳類患者において治療又はコントロールする方法であって、該患者に対し、式VIIIの化合物の治療有効量を投与することを含む方法;
(3)肥満症について、その治療を要するヒト又は他のほ乳類患者において治療又はコントロールする方法であって、該患者に対し、式VIIIの化合物の治療有効量を投与することを含む方法;
(4)高コレステロール血症について、その治療を要するヒト又は他のほ乳類患者において治療又はコントロールする方法であって、該患者に対し、式VIIIの化合物の治療有効量を投与することを含む方法;
(5)高トリグリセリド血症について、その治療を要するヒト又は他のほ乳類患者において治療又はコントロールする方法であって、該患者に対し、式VIIIの化合物の治療有効量を投与することを含む方法;
(6)低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症、及び高トリグリセリド血症を含む一つ以上の脂質障害について、その治療を要するヒト又は他のほ乳類患者において治療又はコントロールする方法であって、該患者に対し、式VIIIの化合物の治療有効量を投与することを含む方法;
(7)メタボリックシンドロームに関連する病的結果について、その治療を要するヒト又は他のほ乳類患者において、そのリスクを低減する方法であって、該患者に対し、式VIIIの化合物の治療有効量を投与することを含む方法;及び、
(8)アテローム動脈硬化症について、その治療を要するか、アテローム動脈硬化症を発症する危険度を有するか、又はアテローム動脈硬化症の病的結果を招来する危険度を有するヒト又は他のほ乳類患者において、アテローム動脈硬化症を治療するか、発症リスクを下げるか、その開始を遅らせるか、及び/又は、その病的結果招来のリスクを低減する方法であって、該患者に対し、式VIIIの化合物の治療有効量を投与することを含む方法、である。アテローム動脈硬化症の病的結果としては、例えば、狭心症、血管硬化筋無力症、心臓麻痺、発作などが挙げられる。
哺乳動物、特に、ヒトに対し、本発明の化合物の有効用量を供給するためには、適切なものであれば、いかなる投与ルートを採用してもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、点眼、肺内、鼻腔などのルートを採用してよい。剤形としては、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エロゾルなどが挙げられる。好ましくは、式VIIIの化合物は経口的に投与される。
本発明の別の局面は、式Iの化合物及び薬学的に受容可能な塩を含む製剤組成物を提供する。本発明の製剤組成物は、活性成分として、式VIIIの化合物又は薬学的に受容可能な塩の外、薬学的に受容可能な担体、及び必要に応じて他の治療成分を含む。「薬学的に受容可能な塩」という用語は、無機塩基又は酸、及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に受容可能な非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。製剤組成物はさらに、プロドラッグが投与されるのであれば、プロドラッグ、又は、その薬学的に受容可能な塩を含んでもよい。
治療的に活性な代謝産物も、その場合、その代謝産物自体が、本発明の主張する特許範囲に納まるわけであり、本発明の化合物である。患者に対する投与時、又は、患者に対する投与後、特許請求化合物に変換される化合物である、プロドラッグもまた、本発明の化合物である。
式VIIIの化合物は、式VIIIの化合物が有用である疾患又は病態の治療又は寛解において、同様に有用であると考えられる他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような他の薬剤は、そのために一般的に使用されるルート及び量において、式Iの化合物と同時に又は継時的に投与されてもよい。式VIIIの化合物が、一つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤と式VIIIの化合物を含む、単位剤形としての製剤組成物が好ましい。しかしながら、併用治療はさらに、式VIIIの化合物と、一つ以上の他の薬剤とが、色々に重なり合うスケジュールにおいて投与される治療法を含む。さらに、一つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物、及び、該他の活性成分は、それぞれが単独に使用される場合よりも低い用量で使用されてもよい。したがって、本発明の製剤組成物は、式VIIIの化合物の外に、一つ以上の他の活性成分を含む組成物を含む。
1) PPARガンマ作用剤及び部分的作用剤、グリタゾン及び非グリタゾンを含むもの(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、T−131、LY−300512、及びLY−818);
2) ビグアニド、例えば、メトフォルミン、及びフェンフォルミン;
3) タンパク質チロシンフォスファターゼ−IB(PTP−1B)阻害剤;
4) ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤;
5) インスリン又はインスリン様物質;
6) スルフォニルウレア、例えば、トルブタミド及びグリピジド、又は関連物質;
7) α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース);
8) 患者の脂質プロフィールを改善する介在因子、例えば、(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522、及び他のスタチン類)、(ii)胆汁酸捕捉剤(コレスチラミン、コレスチポル、及び、架橋結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はその塩、(iv)PPARα作用剤、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、及びベンザフィブレート)、(v)コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチニベ、(vi)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、例えば、アバシミベ、(vii) CETP阻害剤、及び(viii)フェノール系抗酸化剤、例えば、プロブコール;
9) PPARα/γ二重作用剤、例えば、KRP−297、ムラグリタザル、テサグリタザル、ファルグリタザル、及びJT−501;
10) PPARδ作用剤、例えば、WO097/28149に開示されるもの;
11) 抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、スビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドY5阻害剤、Mc4r作用剤、カンナビノイド受容体1(CB−1)作用剤/逆作用剤、及びベータ3アドレナリン受容体作用剤;
12) 回腸胆汁酸運搬体阻害剤;
13) 炎症状態において使用が意図される薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、グルココルチコイド、アズルフィジン、及び、シクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤;
14) グルカゴン受容体拮抗剤;
15) GLP−1、及びその類縁体、例えば、エキセニチド;
16) GLP−1受容体作用剤、
が挙げられる。
本実施例によって具体的に明らかにされるのは、本発明において言及される化合物(例えば、実施例10の化合物、別名DK45、8−エチル−2−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン)、及び、式VIIIの核心構造を持つ他の化合物、例えば、実施例1の化合物、別名DK36、8−メトキシ−2−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン、及び、実施例6の化合物、別名DK41、8−イソプロポキシ−2−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンは、293FT細胞においてERRαによって変調されるリポーター遺伝子の発現を効果的に強化することが可能であり、したがって、これらの化合物は、ERRαの機能を効果的に強化することが可能であること、である。
[実施例29]
[実施例30]
Claims (9)
- 式Iを有する化合物、又は、その薬学的に受容可能な塩又は立体異性体であって:
上式において:
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、CH又はNとして選ばれ;
nは、0、1、2、3、又は4として選ばれ;
下記において、aは0又は1であり;bは0又は1であり;
R1は下記:
1) H;
2) ハロゲン化物;
3) OH;
4) NO2;
5) CO2H;
6) (C=O)aObC1〜C8アルキル;
7) (C=O)aObアリール;
8) (C=O)aObC2〜C8アルケニル;
9) (C=O)aObC2〜C8アルキニル;
10) ObC1〜C8フルオロアルキル;
11) (C=O)aNR6R5;
12) CN;
13) (C=O)aObC3〜C8シクロアルキル;
14) (C=O)aObヘテロ環;
15) SO2NR6R7;
16) SO2C1〜C8アルキル;
17) (C=O)aObC0〜C8−NR6R5;
から選ばれ、
上述の、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロ環の化学基は、R4から独立に選ばれる、0、1、又は1以上の置換基によって置換することが可能であり、
R2は下記:
1) H;
2) C1〜C8アルキル;
3) アリール;
4) C3〜C8アルケニル;
5) C3〜C8アルキニル;
6) C1〜C8フルオロアルキル;
7) C1〜C6アリールアルキル;
8) C3〜C6シクロアルキル;
9) ヘテロ環;
から選ばれ、
上述の、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロ環の化学基は、R4から独立に選ばれる、0、1、又は1以上の置換基によって置換することが可能であり;
R3は下記:
1) (C=O)aObC1〜C8アルキル;
2) (C=O)aObアリール;
3) (C=O)aObC2〜C8アルケニル;
4) (C=O)aObC2〜C8アルキニル;
5) ObC1〜C8フルオロアルキル;
6) (C=O)aNR6R5;
7) (C=O)aObC3〜C8シクロアルキル;
8) (C=O)aObヘテロ環;
から選ばれ、
上述の、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロ環の化学基は、R4から独立に選ばれる、0、1、又は1以上の置換基によって置換することが可能であり;
R4は下記:
1) H;
2) ハロゲン化物;
3) OH;
4) NO2;
5) CO2H;
6) (C=O)aObC1〜C8アルキル;
7) (C=O)aObアリール;
8) (C=O)aObC2〜C8アルケニル;
9) (C=O)aObC2〜C8アルキニル;
10) ObC1〜C8フルオロアルキル;
11) (C=O)aNR6R5;
12) CN;
13) (C=O)aObC3〜C8シクロアルキル;
14) (C=O)aObヘテロ環;
15) SO2NR6R7;
16) SO2C1〜C8アルキル;
から選ばれ、
上述の、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロ環の化学基は、R5、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン化物、COOH、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、又はNR5R6基から独立に選ばれる、3を超えない置換基によって置換することが可能であり、
R5及びR6は、それぞれ独立に下記:
1) H;
2) (C=O)aObC1〜C8アルキル;
3) (C=O)aObアリール;
4) (C=O)aObC2〜C8アルケニル;
5) (C=O)aObC2〜C8アルキニル;
6) ObC1〜C8フルオロアルキル;
7) (C=O)aObC3〜C8シクロアルキル;
8) (C=O)aObヘテロ環;
9) (C=O)aObC0〜C8−NR6R5;
から選ばれ、
上述の、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロ環の化学基は、R6から独立に選ばれる3を超えない置換基によって置換することが可能であり;又は、R6及びR5は、4〜7原子の単環、又は、各環が4〜7原子によって形成される二環を形成してもよく;この単環又は二環は、N、O、又はS原子から選ばれる1、2、又は3個のヘテロ原子を含み;この単環又は二環は、R5から独立に選ばれる一つ以上の置換基によって置換することが可能である。 - 請求項2に記載する前記化合物において、式VIIを有する化合物、又は、その薬学的に受容可能な塩又は立体異性体であって:
上式において、
aは0又は1であり;bは0又は1であり;
m及びnは、それぞれ独立に、0、1、2、又は3として選ばれ、
pは、1、2、又は3であり、
Arは、N、S、又はOなどのヘテロ原子を含むか、又は含まない芳香環であり、
R1及びR7は、それぞれ独立に下記:
1) H;
2) ハロゲン化物;
3) OH;
4) NO2;
5) CO2H;
6) (C=O)aObC1〜C8アルキル;
7) (C=O)aObアリール;
8) (C=O)aObC2〜C8アルケニル;
9) (C=O)aObC2〜C8アルキニル;
10) ObC1〜C8フルオロアルキル;
11) (C=O)aNR6R5;
12) CN;
13) (C=O)aObC3〜C8シクロアルキル;
14) (C=O)aObヘテロ環;
15) SO2NR6R5;
16) SO2C1〜C8アルキル;
から選ばれ、
上述の、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロ環の化学基は、R4から独立に選ばれる、0、1、又は1以上の置換基によって置換することが可能であり;
R2は下記:
1) H;
2) C1〜C8アルキル;
3) アリール;
4) C3〜C8アルケニル;
5) C3〜C8アルキニル;
6) C1〜C8フルオロアルキル;
7) C1〜C6アリールアルキル;
8) C3〜C6シクロアルキル;
9) ヘテロ環;
から選ばれ、
上述の、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロ環の化学基は、R4から独立に選ばれる、0、1、又は1以上の置換基によって置換することが可能であり;
R4は下記:
1) H;
2) ハロゲン化物;
3) OH;
4) NO2;
5) CO2H;
6) (C=O)aObC1〜C8アルキル;
7) (C=O)aObアリール;
8) (C=O)aObC2〜C8アルケニル;
9) (C=O)aObC2〜C8アルキニル;
10) ObC1〜C8フルオロアルキル;
11) (C=O)aNR6R5;
12) CN;
13) (C=O)aObC3〜C8シクロアルキル;
14) (C=O)aObヘテロ環;
15) SO2NR6R5;
16) SO2C1〜C8アルキル;
から選ばれ、
上述の、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロ環の化学基は、R5、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン化物、COOH、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、又はNR5R6基から独立に選ばれる、3を超えない置換基によって置換することが可能であり;
R5及びR6は、それぞれ独立に下記:
1) H;
2) (C=O)aObC1〜C8アルキル;
3) (C=O)aObアリール;
4) (C=O)aObC2〜C8アルケニル;
5) ObC1〜C8フルオロアルキル;
6) (C=O)aObC3〜C8シクロアルキル;
7) (C=O)aObヘテロ環;
8) SO2C1〜C8アルキル;
9) (C=O)aObC0〜C8−NR6R5;
から選ばれ、
上述の、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロ環の化学基は、R6から独立に選ばれる3を超えない置換基によって置換することが可能であるか;又は、R6及びR5は、4〜7原子の単環、又は、各環が4〜7原子によって形成される二環を形成してもよく;この単環又は二環は、N、O、又はS原子から選ばれる1、2、又は3個のヘテロ原子を含み;この単環又は二環は、R5から独立に選ばれる、ゼロ又は一つ以上の置換基によって置換することが可能である。
- 前記化合物が、
8−エチル−2−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
8−メトキシ−2−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;又は
8−イソプロポキシ−2−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
であることを特徴とする、請求項5に記載の化合物、又は、その薬学的に受容可能な塩又は立体異性体。
- 請求項1−6のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に受容可能なその塩又は立体異性体を含む製剤組成物、及び薬学的に受容可能なプロドラッグ。
- エストロゲン関連受容体のモジュレーターとして機能する、請求項1−6のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に受容可能なその塩又は立体異性体の、代謝性疾患治療のための使用。
- 前記代謝性疾患が:(1)II型糖尿病;(2)高血糖症;(3)グルコース耐性の低下;(4)インスリン抵抗;(5)肥満症;(6) 異常脂肪代謝;(7)異常脂血症;(8)高脂血症;(9)高トリグリセリド血症;(10)高コレステロール血症;(11)低レベルHDL;(12)高レベルLDL;(13)アテローム動脈硬化症;(14)血管再狭窄、(15)中心性肥満;(16)メタボリックシンドローム;(17)脂肪肝、を含むことを特徴とする、請求項8に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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