JP2021534254A - 心臓弁疾患を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」などの用語は、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得ることを指す。効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防するという点で予防的であり得、および/または疾患および/または疾患に起因する有害作用の部分的または完全な治癒に関して治療的であり得る。本明細書中で使用される「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のいずれかの治療を包含し、(a)疾患の素因となり得るが、まだそれを有すると診断されていない対象において疾患が生じるのを防止すること;(b)疾病の抑制、すなわちその発生を停止すること;および(c)疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退縮を引き起こすこと、を含む。
特定の化合物または置換基の命名法は、限定されるものではないが、ロウドン(Loudon)のOrganic Chemistry、第4版、ニューヨーク:Oxford University Press、2002年、360〜361頁、1084〜1085頁;スミス(Smith)およびマーチ(March)のAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms, and Structure、第5版、Wiley−Interscience、2001年、を含む化学文献に記載されているような従来の意味で使用される。
動物モデルで発見された分子は必ずしもヒトに翻訳されるとは限らないが、人工多能性幹細胞(iPSC)技術は、疾患に罹患した患者から直接生成されたヒトiPSC由来細胞における創薬を可能にする。
本開示は、心臓弁疾患、例えばCAVDを治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式I〜Xのいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法を提供する。式I〜Xから選択される化合物の組み合わせを投与することにより心臓弁疾患(例えば、CAVD)を治療するための方法もまた企図される。
式Iの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式Iの化合物を含むことができ、同式はXCT−790(2E−3−(4−{[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−メトキシフェニル)−2−シアノ−N−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アクリルアミド)、およびその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
式中、
nは1〜8の整数であり、
XはOまたはSであり、
YはOまたはSであり、かつ、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、−C=NR12、−OR12、−OC(O)R12、−S(O)t−R7、−NR12R13、−NR12C(O)R13、−N=CR12R13から選択される(ここで、tは0、1、2または3であり、R12およびR13は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)。
式IIの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式IIの化合物を含むことができ、同式はTG−003((Z)−1−(3−エチル−5−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−2−イリデン)プロパン−2−オン)およびその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
式中、
XはOまたはSであり;
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、−C=NR12、−OR12、−OC(O)R12、−S(O)t−R7、−NR12R13、−NR12C(O)R13、−N=CR12R13から選択される(ここで、tは0、1、2または3であり、R12およびR13は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)。
いくつかの実施形態において、R1は水素である。いくつかの実施形態において、R1はシアノである。他の実施形態において、R1はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、R1はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、R1はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、R1はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、R1はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、R1はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、R1はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、R1はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、R1はチオールである。他の実施形態において、R1はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、R1はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、R1はアジドである。他の実施形態において、R1はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、R1は、−F、−Cl、−Brおよび−Iなどのハロゲンである。他の実施形態において、R1はニトロである。特定の実施形態において、R1はナフチルである。
式IIIの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式IIIの化合物を含むことができ、同式はGSK−837149A(4,4’−(カルボニルジイミノ)ビス[N−(4−メチル−2−ピリミジニル)−ベンゼンスルホンアミド)およびその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR15、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−C=NR15、−OR15、−OC(O)R15、−S(O)t−R15、−NR15R16、−NR15C(O)R16、−N=CR15R16から選択される(ここで、tは0、1、2または3であり、R15およびR15は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)。
式IVの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式IVの化合物を含むことができ、同式はナロキソン((4R,4aS,7aR,12bS)−4a,9−ジヒドロキシ−3−プロプ−2−エニル−2,4,5,6,7a、13−ヘキサヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−7−オン)およびその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
式中、
R1、R2、R3、R4およびR5のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR15、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−C=NR15、−OR15、−OC(O)R15、−S(O)t−R15、−NR15R16、−NR15C(O)R16、−N=CR15R16から選択される(ここで、tは0、1、2または3であり、R15およびR15は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)。
式Vの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式Vの化合物を含むことができ、同式はサイトカラシンならびにその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR10、−C(O)OR10、−C(O)NR10R11、−C=NR10、−OR10、−OC(O)R10、−S(O)t−R10、−NR10R11、−NR10C(O)R11、−N=CR10R11から選択される(ここで、tは0、1、2または3であり、R10およびR11は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)。
式VIの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式VIの化合物を含むことができ、同式はプトレシン(ブタン−1,4−ジアミン)ならびにその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−C=NR9、−OR9、−OC(O)R9、−S(O)t−R9、−NR9R10、−NR9C(O)R10、−N=CR9R10から選択される(ここで、tは0、1、2または3であり、R9およびR10は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)。
式VIIの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式VIIの化合物を含むことができ、同式はCB−1954(5−(1−アジリジニル)−2,4−ジニトロベンズアミド)ならびにその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
式中、
R1、R2およびR3のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR4、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−C=NR4、−OR4、−OC(O)R4、−S(O)t−R4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−N=CR4R5から選択される(ここで、tは0、1、2または3であり、R4およびR5は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)。
式VIIIの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式VIIIの化合物を含むことができ、同式はビペリデン((1RS,2SR,4RS)−1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル)−1−フェニル−3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール)ならびにその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。本開示の医薬組成物および方法はまた、式VIIIの化合物を企図する。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−C=NR8、−OR8、−OC(O)R8、−S(O)t−R8、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−N=CR8R9から選択される(ここで、tは0、1、2または3であり、R8およびR9は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)。
式IXの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式IXの化合物を含むことができ、同式はRO−4929097(2,2−ジメチル−N−[(10S)−9−オキソ−8−アザトリシクロ[9.4.0.02,7]ペンタデカ−1,2,4,6,11,13−ヘキサエン−10−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)プロパンジアミド)ならびにその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、−C=NR12、−OR12、−OC(O)R12、−S(O)t−R12、−NR12R13、−NR12C(O)R13、−N=CR12R13から選択される(ここで、tは0、1、2または3であり、R12およびR13は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)。
式Xの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式Xの化合物を含むことができ、同式はFmoc−ロイシンならびにその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
式中、
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR2、−C(O)OR2、−C(O)NR2R3、−C=NR2、−OR2、−OC(O)R2、−S(O)t−R2、−NR2R3、−NR2C(O)R3、−N=CR2R3から選択され(ここで、tは0、1、2または3であり、R8およびR9は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される);
PGは、ベンジルエーテル、メチルエステル、安息香酸エステル、t−ブチルエステル、t−ブチルエーテル(TBDMS、TBDPS)、メトキシメチルエーテル(MOM)、アリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル(THP)などのヒドロキシル保護基である。いくつかの実施形態において、PGはフルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)である。
製剤、投与量、および投与経路
一般に、活性剤(例えば、式I〜Xの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体)は、宿主への送達のために薬学的に許容される組成物で調製される。
活性剤は、一般に、それを必要とする個体に、薬学的に許容される賦形剤を含む製剤で投与される。多種多様な薬学的に許容される賦形剤が当技術分野で知られており、本明細書で詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、A.ジェンナロ(Gennaro)(2000)「レミントン(Remington):The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、リッピンコット(Lippincott)、ウィリアムズ(Williams)およびウィルキンズ(Wilkins);Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999) H.C.アンセル(Ansel)他、第7版、リッピンコット(Lippincott)、ウィリアムズ(Williams)およびウィルキンズ(Wilkins);Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.キッベ(Kibbe)他、編、第3版、Amer.Pharmaceutical Assoc.を含む種々の刊行物に十分に記載されている。以下の製剤の説明の目的のために、「活性剤」は、上記したような活性剤、および任意選択で1つまたは複数の追加の治療剤を含む。
使用される用量は、達成されるべき臨床的目標に依存して変化するが、活性剤の適切な用量範囲は、最大約1mg〜約5000mg、例えば、約1mg〜約25mg、約25mg〜約50mg、約50mg〜約100mg、約100mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約500mg、約500mg〜約1000mg、または約1000mg〜約5000mgの活性剤を単回投与で投与できるものである。
活性剤は、インビボおよびエクスビボ法ならびに全身的および局所的な投与経路を含む薬物送達のための任意の利用可能な方法及び経路を用いて個体に投与することができる。
様々な宿主(ここで、「宿主」という用語は、本明細書では「対象」および「患者」という用語と交換可能に使用される)は、本発明の方法に従って治療可能である。一般に、そのような宿主は「哺乳動物」または「哺乳類」であり、これらの用語は、哺乳動物のクラスに属する生物、および霊長類(例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル)を説明するために広く使用されている。多くの実施形態において、宿主はヒトである。適切な対象は、心臓弁疾患、例えば、大動脈硬化症および/または石灰化大動脈弁狭窄症を含むCAVDのリスクがあると識別された、または診断された対象であり得る。
活性剤の単位用量、例えば経口、膣、直腸、経皮、または注射可能な用量(例えば、筋肉内、静脈内、または皮下注射用)のキットが提供される。このようなキットでは、単位用量を含む容器に加えて、心臓弁疾患の治療または予防における薬剤の使用および付随する利点を記載した情報提供用の添付文書が提供される。適切な活性剤および単位用量は、本明細書に記載されているものである。
本開示は、心臓弁疾患の治療のための候補化合物を同定するためのスクリーニング方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、ヒトNOTCH1+/−内皮細胞を化合物と接触させることと;前記接触から生じるヒトNOTCH1+/−内皮細胞についての発現プロファイルを提供するための標的RNA配列決定(RNA−seq)を実施することであって、標的RNA−seq(targeted RNA−seq)が表1に列記された複数の遺伝子についてのRNA転写物を配列決定することを含む、前記実施することと;表1に列記された複数の遺伝子について、前記接触から得られる発現プロファイルを同質遺伝子(isogenic)WT発現プロファイルと比較することと;前記接触から生じる発現プロファイルが同質遺伝子WT発現プロファイルに修正された場合に、心臓弁疾患の治療のための候補化合物として化合物を同定することと、を含む。
上述の本発明の態様(実施形態を含む)は、単独で、または1つ以上の他の態様または実施形態と組み合わせて有益であり得る。前述の説明を限定することなく、本開示の特定の非限定的な態様を以下に提供する。本開示を読むと当業者には明らかであるように、個々に番号付けされた態様の各々は、先行または後続の個々に番号付けされた態様のいずれかと共に使用または組み合わせられ得る。これは、態様のこのようなすべての組み合わせをサポートすることを意図しており、以下に明示的に提供される態様の組み合わせに限定されるものではない。本発明の精神または範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正を行うことができることは、当業者には明らかであろう。
式中、
nは1〜8の整数であり、
XはOまたはSであり、
YはOまたはSであり、かつ、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、−C=NR12、−OR12、−OC(O)R12、−S(O)t−R7、−NR12R13、−NR12C(O)R13、−N=CR12R13から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R12およびR13は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
3.R1がメトキシである、1〜2のいずれか1つに記載の方法。
4.XがSである、1〜3のいずれか1つに記載の方法。
6.nが1である、1〜5のいずれか1つに記載の方法。
7.化合物がXCT−790(2E−3−(4−{[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−メトキシフェニル)−2−シアノ−N−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アクリルアミド)
8.心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、1〜7のいずれか1つに記載の方法。
9.対象がNOTCH1ハプロ不全を有する、対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがある、および/または対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されている、1〜7のいずれか1つに記載の方法。
式中、
XはOまたはSであり;かつ、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、−C=NR12、−OR12、−OC(O)R12、−S(O)t−R7、−NR12R13、−NR12C(O)R13、−N=CR12R13から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R12およびR13は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
12.R5がメチルである、10〜11のいずれか1つに記載の方法。
13.R6がメチルである、10〜12のいずれか1つに記載の方法。
15.化合物がTG−003((Z)−1−(3−エチル−5−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−2−イリデン)プロパン−2−オン)
16.心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、10〜15のいずれか1つに記載の方法。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR15、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−C=NR15、−OR15、−OC(O)R15、−S(O)t−R15、−NR15R16、−NR15C(O)R16、−N=CR15R16から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R15およびR15は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
20.R12がメチルである、18〜19のいずれか1つに記載の方法。
21.化合物がGSK−837149A(4,4’−(カルボニルジイミノ)ビス[N−(4−メチル−2−ピリミジニル)−ベンゼンスルホンアミド)
22.心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、18〜21のいずれか1つに記載の方法。
式中、
R1、R2、R3、R4およびR5のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR15、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−C=NR15、−OR15、−OC(O)R15、−S(O)t−R15、−NR15R16、−NR15C(O)R16、−N=CR15R16から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R15およびR15は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
26.R4がヒドロキシルである、24〜25のいずれか1つに記載の方法。
27.R5がアリルである、24〜26のいずれか1つに記載の方法。
29.心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、24〜28のいずれか1つに記載の方法。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR10、−C(O)OR10、−C(O)NR10R11、−C=NR10、−OR10、−OC(O)R10、−S(O)t−R10、−NR10R11、−NR10C(O)R11、−N=CR10R11から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R10およびR11は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
33.R7がメチルである、31〜32のいずれか1つに記載の方法。
34.R8がヒドロキシルである、31〜33のいずれか1つに記載の方法。
36.化合物がサイトカラシン
37.心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、31〜36のいずれか1つに記載の方法。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−C=NR9、−OR9、−OC(O)R9、−S(O)t−R9、−NR9R10、−NR9C(O)R10、−N=CR9R10から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R9およびR10は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
41.化合物がプトレシン(ブタン−1,4−ジアミン)
42.心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、39〜41のいずれか1つに記載の方法。
式中、
R1、R2およびR3のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR4、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−C=NR4、−OR4、−OC(O)R4、−S(O)t−R4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−N=CR4R5から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R4およびR5は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
46.化合物がCB−1954(5−(1−アジリジニル)−2,4−ジニトロベンズアミド)
47.心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、44〜46のいずれか1つに記載の方法。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−C=NR8、−OR8、−OC(O)R8、−S(O)t−R8、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−N=CR8R9から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R8およびR9は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
51.R1がヒドロキシルである、49に記載の方法。
52.R2、R3、R4、R5、R6およびR7のそれぞれが水素である、49〜51に記載の方法。
54.心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、49〜53のいずれか1つに記載の方法。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、−C=NR12、−OR12、−OC(O)R12、−S(O)t−R12、−NR12R13、−NR12C(O)R13、−N=CR12R13から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R12およびR13は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
58.R9がペンタフルオロエチルである、56に記載の方法。
60.心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、56〜59のいずれか1つに記載の方法。
式中、
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR2、−C(O)OR2、−C(O)NR2R3、−C=NR2、−OR2、−OC(O)R2、−S(O)t−R2、−NR2R3、−NR2C(O)R3、−N=CR2R3から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R8およびR9は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択され、かつ、
PGは、ベンジルエーテル、メチルエステル、安息香酸エステル、t−ブチルエステル、t−ブチルエーテル(TBDMS、TBDPS)、メトキシメチルエーテル(MOM)、アリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル(THP)、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)からなる群より選択されるヒドロキシル保護基である。
64.PGが、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)である、63に記載の方法。
66.心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、62〜65のいずれか1つに記載の方法。
ヒトNOTCH1+/−内皮細胞を化合物と接触させることと;
前記接触させることから生じるヒトNOTCH1+/−内皮細胞についての発現プロファイルを提供するために標的RNA配列決定(RNA−seq)を実施することであって、標的RNA−seqは、表1に列記された複数の遺伝子についてのRNA転写物を配列決定することを含む、前記実施することと;
前記接触させることから生じる発現プロファイルを同質遺伝子WT発現プロファイルと比較することと;
前記接触させることから生じる発現プロファイルが同質遺伝子WT発現プロファイルに修正されたときに、その化合物を心臓弁疾患の治療のための候補化合物として同定することと;
を含む、方法。
70.複数の遺伝子は、NOTCH4、HES1、ACE、およびGREM1の1つ以上またはすべてをさらに含む、68または69に記載の方法。
72.複数の遺伝子は、JAG2、ARHGEF17、MMP10、IRF6、DKK3、ANO4、MMP19、SOX11、SOX13、RUNX2およびRUNX1の1つ以上またはすべてをさらに含む、68〜71のいずれか1つに記載の方法。
76.iPSCが、CAVDを有する対象の線維芽細胞に由来する、75に記載の方法。
以下の材料および方法は、特に断りのない限り、本明細書に記載の実施例に提示される結果に一般的に適用される。以下、各実施例について、適宜、追加の材料および方法を提供する。
WT(野生型)またはN1+/−のいずれかであるTALEN操作された同質遺伝子ヒトiPSCを誘導し、テオドリス(Theodoris)ら、Cell.2015;160:1072−1086に詳述されているように特性化した。同質遺伝子iPSC(人工多能性幹細胞)は、以前に記載されている(テオドリス(Theodoris)ら、2015;ホワイト(White)ら、Stem Cells.2012;31:92−103)ようにECに分化した。分化過程の13日目に、ECはFACS(蛍光活性化細胞選別)分析によりCD31(BD#558068)およびCD144(#FAB9381P)に対して90%超の二重陽性であった(図9G〜H)。小分子の実験(以下に説明)は、分化の15日目に実施した。
分化の15日目に開始して、WTのECを10μMのDMSO(ジメチルスルホキシド)(n=80)に曝露し、一方、同質遺伝子N1+/−のECを10μMのDMSO(n=80)またはLOPAC(登録商標)(1280分子)(シグマ(Sigma)LO1280)もしくはSheng Ding(315分子)化学ライブラリ由来の小分子のうちの1つ、のいずれかに曝露した。DMSOまたは小分子を、細胞が最終的に21日目に分析のために収集されるまで、隔日でEC培地(ScienCell(商標)#1001)の変更で更新した。形態および細胞死を評価するために、21日目にIN Cell Analyzerを用いてECを画像化した;細胞死の多いウェルは最終分析から除外した。検証実験のために、最初のスクリーンから同定された有望な小分子を、上記の最初のスクリーンと同じプロセスを用いて、DMSOで曝露したWTおよびN1+/−のEC(それぞれ、n=4)の対照とともに、二重(duplicate)または三重(triplicate)でN1+/−ECに適用した。
ECを溶解し、Qiagen(登録商標)RNeasy96ウェル精製キットを用いてRNAを単離した。RNAは、Cellular Research Preciseの標的RNA−seq(RNA配列決定)システムによって受け入れられる10pg〜1ngの範囲になるように希釈した。分子および試料の両方のバーコードを含む、Cellular Research Precise(商標)プロトコル(Rev03092015)に従って、標的RNA−seqライブラリを調製した。選択した119個の標的遺伝子(表1参照)は、正規化のための3個の低発現ハウスキーピング遺伝子(CHMP2A、C1orf43、REEP5)を含んでおり、中央ノードに影響する小分子およびネットワークの異なる態様を調節することにより組み合わせで相乗効果を示す小分子の同定を可能にするために、N1ネットワークの異なる領域内に位置する中央調節ノード(central regulation nodes)または末梢遺伝子を予測した。簡単に述べれば、RNAを、指標化されたdTプライマー、dNTP、およびSpike−in mRNA対照を含むPrecise Encoding Plateに添加し、65℃で3分間インキュベートし、続いて氷上で冷却した。次いで、RT酵素、RNase阻害剤、および緩衝液のマスターミックスを試料に添加し、それらを42℃で30分間、次いで80℃で5分間インキュベートした。試料の各プレートを2mlの1本のチューブにまとめ(combined)、AMPure(登録商標)XPビーズで精製した。N1 PCRマスターミックスを添加し、試料を94℃で2分間インキュベートし、続いて94℃で30秒間、55℃で3分間および68℃で1分間を15サイクルインキュベートし、続いて68℃で7分間インキュベートした。試料をAMPure(登録商標)XPビーズで精製し、N2 PCRマスターミックスを添加した。試料を、上記と同じサーマルサイクラープログラムで12サイクルインキュベートした。次いで、これらの最終ライブラリをAMPure(登録商標)XPビーズで精製し、Agilent(登録商標)BioanalyzerおよびIllumina(登録商標)Library Quantification Kit(KAPA Biosystems)によってそれぞれ品質および濃度を分析した。ライブラリを同等の濃度に正規化し、Illumina(登録商標)HiSeq2500装置上でペアエンド100bp配列決定のためにプールした。
N1ハプロ不全により調節不全となった遺伝子ネットワークのマップ
結果
N1ハプロ不全により破壊されたネットワークをマッピングし、ネットワークを正常状態に戻す小分子を同定するために、119個の遺伝子の標的RNA−seqを、DMSOまたは1595個の小分子のうちの1つのいずれかに曝露した同質遺伝子野生型(WT)またはN1+/−iPSC由来ECにおいて実施した。選択された119個の標的遺伝子は、中央ノードに影響する小分子およびネットワークの異なる態様を調節することにより組み合わせで相乗効果を示す小分子の同定を容易にするために、N1ネットワークの異なる領域内に位置する予測された中央調節ノードまたは末梢遺伝子のいずれかであった。
ネットワークベースのスクリーンで識別されたネットワーク修正小分子
材料および方法
有望な小分子を、K−最近傍(KNN)または階層的クラスタリングアルゴリズムのいずれかを用いて同定した。KNNアルゴリズム(k=2)を73のDMSO曝露されたWTECおよび78のDMSO曝露されたN1+/−ECで訓練し、リーブ−ワン−アウト(leave−one−out)(LOO)交差検証により99.3%の精度を得た。次に、KNNアルゴリズムを小分子で曝露されたECに適用し、処理されたN1+/−ECがWTとして分類されるようにネットワーク遺伝子発現を十分に修正した小分子を同定した。完全凝集法(complete agglomeration method)を用いて階層的クラスタリングを適用し、N1+/−ECをWTECとクラスター化し、DMSOに曝露されたN1+/−ECとは別に促進した小分子を同定した。上記の2つの方法によって同定された有望な小分子を、DMSOで曝露したWTおよびN1+/−のEC(それぞれ、n=4)の対照とともに、二重または三重でN1+/−ECに適用し、上記のように標的RNA−seqによって分析した。予め訓練されたKNNアルゴリズムを検証試料に適用し、ネットワーク遺伝子発現を十分に修正して処理されたN1+/−ECの1つ以上の複製がWTとして分類された化合物をさらなる分析のために選択した。
N1ハプロ不全によって調節不全となったネットワ−ク内の主要調節ノードをマッピングしたところ、ネットワークを正常状態に戻す小分子が同定された。K−最近傍(KNN)アルゴリズムを訓練し、DMSOに曝露された各遺伝子型の同質遺伝子ECsに基づいて、標的RNA−seqによりネットワ−ク遺伝子発現をWTまたはN1+/−に分類した。KNNアルゴリズムはリーブ−ワン−アウト(LOO)交差検証によりECを99.3%の精度でWTまたはN1+/−のいずれかに分類した。WTとして誤って分類された単一のN1+/−EC複製は、2つの主成分上にマップしたとき、2つのクラスの境界近くに現れた(図1B)。
動脈血栓症と血管新生を支配する経路を回復したネットワーク修正分子
材料および方法
全トランスクリプトームRNA−seqと分析パイプライン
ECを溶解し、Qiagen(登録商標)RNeasy Micro精製キットを用いてRNAを単離した。RNA−seqライブラリは、キットプロトコル毎にIllumina(登録商標)用のClontech SMRTer(登録商標)Stranded RNA−seq Library PrepKitを用いて構築した。ライブラリをAgilent(登録商標)Bioanalyzerにより分析し、同等の濃度に正規化し、プールし、ゲル精製し、そして10%PhiXを有するIllumina NextSeq(登録商標)装置上で75bpペアエンド(paired−end)を配列決定した。
全トランスクリプトームRNA−seqを実施し、同定されたネットワーク修正小分子の転写ランドスケープ全体への効果を決定した(図2A)。全体的に、XCT790は、細胞外マトリックスの弾性、細胞運動、動脈血栓症、T細胞シグナル伝達、ペルオキシソームに関与する遺伝子を含む、N1−ハプロ不全ECで異常に活性化された遺伝子を抑制するのに最も効果的であった。TG003はまた、程度は低いものの、これらの遺伝子を抑制するのに広く効果的であり、特にペルオキシソーム関連遺伝子への影響は少なかった。サイトカラシンは、動脈血栓症およびT細胞シグナル遺伝子のダウンレギュレーションに効果的であったが、細胞運動性遺伝子の調節不全を悪化させた。XCT790、TG003、およびサイトカラシンは、カドヘリン−11に対して最も強い抑制効果を示し、その抑制により、高脂肪食に曝露されたN1+/−マウスにおいてCAVDを防止した。(図9A)。XCT790はまた、中胚葉および細胞周期チェックポイント遺伝子の転写を効果的に回復し、GSK837149Aは、血管新生および心血管系の発達に関与する遺伝子の相補的グループの転写を回復した。単剤では、XCT790は異常に活性化された遺伝子と抑制された遺伝子の両方を回復するのに最も効果的であり、XCT790で処理されたECはWTのECの転写プロファイルと最も強く相関していた(図2B)。
インビボで心臓弁狭窄症を軽減したネットワーク修正分子
材料および方法
インビボ小分子治療、心エコー検査、および石灰化の染色
プロトコルは、カリフォルニア州サンフランシスコのUCSF動物実験委員会(UCSF Institutional Animal Care and Use Committee)により審査/承認された。N1+/−およびmTRhetC57Bl6マウス(Jackson Labsから購入:それぞれ#002797および#004132)を用いて、二重変異動物を作製した。以前に記載(テオドリス(Theodoris)ら、The Journal of Clinical Investigation、2017年;127:1683)したように、繁殖を行い、N1+/−/mTRG2マウスを作製した。XCT790(5mg/kg/日)、TG003(0.3mg/kg/日または2mg/kg/日、結果を分析のためのプールした)、Fmoc−leu(0.6mg/kg/日)、GSK837149A(4.5mg/kg/日)、ビペリデン(10mg/kg/日)、CB1954(15mg/kg/日)、プトレシン(0.26mg/kg/日)、ナロキソン(25mg/kg/日)(全て腹腔内注射による)、およびRO4929097(60mg/kg/日)(強制経口投与による)、または同等量の溶媒(DMSOまたは生理食塩水)で、出生後第4週から4週間、マウスを処理した。
短縮テロメアを持つN1+/−マウスは年齢依存性AVおよび肺動脈弁(PV)狭窄症を発症し、N1ハプロ不全によって引き起こされるヒト疾患の範囲を模倣する(テオドリス(Theodoris)ら、The Journal of Clinical Investigation、2017年;127:1683)。同定したネットワーク修正分子がインビボでN1ハプロ不全に起因する心臓弁疾患を予防するのに十分であるかどうかを決定するために、短縮テロメアを有するN1+/−マウス(テロメラーゼRNA成分Terc(mTR)の変異によるテロメラーゼ活性を欠損する第2世代(G2)マウス)を、生後第4週から開始して4週間、XCT790またはTG003のいずれかで処理した。DMSO処理マウスと比較して、TG003は、アリザリンレッド染色により、石灰化を発症したマウスの数を68%(p=0.09)、石灰化の程度を80%(p=0.09)減少させたが(図3B〜C)、心エコー検査によりAVまたはPV狭窄に有意な影響を及ぼさなかった(図9C〜D)。インビトロで最も効果的にネットワークを回復させたXCT790は、心エコー検査によりインビボでPV狭窄を予防するのに十分であり(p=0.022)、心エコー検査によりAV狭窄を減少させる傾向を示した(p=0.068)(図3D〜E)。DMSOと比較して、XCT790は石灰化を発症したマウスの数も64%減少させ、石灰化を発症した単一のXCT790処理マウスは、平均的なDMSO処理マウスよりも99%少ない石灰化を示したが、これらの効果は統計的有意性を満たさなかった(図9E〜F)。全体として、XCT790はPV狭窄を有意に予防し、XCT790およびTG003の両方は、N1+/−/mTRG2マウスでAV石灰化を減少させる傾向を示した。したがって、ネットワークに基づく薬物スクリーニングは、インビボでの心臓弁疾患の予防に有望なネットワーク修正分子を効果的に同定した。
1.テオドリス(Theodoris) CV、リ(Li) M、ホワイト(White) MP、リュー(Liu) L、ヒー(He) D、ポラルド(Pollard) KS、ブリュノー(Bruneau) BG、スリバスタバ(Srivastava) D.、ヒト疾患モデリングは、NOTCH1ハプロ不全の統合された転写およびエピジェネティックメカニズムを明らかにする(Human Disease Modeling Reveals Integrated Transcriptional and Epigenetic Mechanisms of NOTCH1 Haploinsufficiency.)、Cell、2015;160:1072−1086。
Claims (78)
- 心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Iの化合物:
(式中、
nは1〜8の整数であり、
XはOまたはSであり、
YはOまたはSであり、かつ、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、−C=NR12、−OR12、−OC(O)R12、−S(O)t−R7、−NR12R13、−NR12C(O)R13、−N=CR12R13から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R12およびR13は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。 - R1がシアノである、請求項1に記載の方法。
- R1がメトキシである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- XがSである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- YがOである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- nが1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がNOTCH1ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および/または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式IIの化合物:
(式中、
XはOまたはSであり;かつ、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、−C=NR12、−OR12、−OC(O)R12、−S(O)t−R7、−NR12R13、−NR12C(O)R13、−N=CR12R13から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R12およびR13は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。 - R2がメトキシである、請求項10に記載の方法。
- R5がメチルである、請求項10〜11のいずれか一項に記載の方法。
- R6がメチルである、請求項10〜12のいずれか一項に記載の方法。
- XがOである、請求項10〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項10〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がNOTCH1ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および/または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項10〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式IIIの化合物:
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR15、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−C=NR15、−OR15、−OC(O)R15、−S(O)t−R15、−NR15R16、−NR15C(O)R16、−N=CR15R16から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R15およびR15は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。 - R3がメチルである、請求項18に記載の方法。
- R12がメチルである、請求項18〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項18〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がNOTCH1ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および/または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項18〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式IVの化合物:
(式中、
R1、R2、R3、R4およびR5のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR15、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−C=NR15、−OR15、−OC(O)R15、−S(O)t−R15、−NR15R16、−NR15C(O)R16、−N=CR15R16から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R15およびR15は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。 - R1がヒドロキシルである、請求項24に記載の方法。
- R4がヒドロキシルである、請求項24〜25のいずれか一項に記載の方法。
- R5がアリルである、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項24〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がNOTCH1ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および/または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項24〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Vの化合物:
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR10、−C(O)OR10、−C(O)NR10R11、−C=NR10、−OR10、−OC(O)R10、−S(O)t−R10、−NR10R11、−NR10C(O)R11、−N=CR10R11から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R10およびR11は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。 - R6が水素である、請求項31に記載の方法。
- R7がメチルである、請求項31〜32のいずれか一項に記載の方法。
- R8がヒドロキシルである、請求項31〜33のいずれか一項に記載の方法。
- R9がメチルである、請求項31〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項31〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がNOTCH1ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および/または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項31〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式VIの化合物:
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−C=NR9、−OR9、−OC(O)R9、−S(O)t−R9、−NR9R10、−NR9C(O)R10、−N=CR9R10から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R9およびR10は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。 - R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のそれぞれが水素である、請求項39に記載の方法。
- 前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項39〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がNOTCH1ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および/または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項39〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式VIの化合物:
(式中、
R1、R2およびR3のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR4、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−C=NR4、−OR4、−OC(O)R4、−S(O)t−R4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−N=CR4R5から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R4およびR5は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。 - R1、R2およびR3のそれぞれが水素である、請求項44に記載の方法。
- 前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項44〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がNOTCH1ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および/または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項44〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式VIIIの化合物:
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−C=NR8、−OR9、−OC(O)R8、−S(O)t−R8、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−N=CR8R9から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R8およびR9は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。 - R1が水素である、請求項49に記載の方法。
- R1がヒドロキシルである、請求項49に記載の方法。
- R2、R3、R4、R5、R6およびR7のそれぞれが水素である、請求項49〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項49〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がNOTCH1ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および/または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項49〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式IXの化合物:
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、−C=NR12、−OR12、−OC(O)R12、−S(O)t−R12、−NR12R13、−NR12C(O)R13、−N=CR12R13から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、R12およびR13は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。 - R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10およびR11のそれぞれが水素である、請求項56に記載の方法。
- R9がペンタフルオロエチルである、請求項56に記載の方法。
- 前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項56〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がNOTCH1ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および/または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項56〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Xの化合物:
(式中、
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COR2、−C(O)OR2、−C(O)NR2R3、−C=NR2、−OR2、−OC(O)R2、−S(O)t−R2、−NR2R3、−NR2C(O)R3、−N=CR2R3から選択され(ここで、tは0、1、2または3であり、R8およびR9は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される)、かつ
PGは、ベンジルエーテル、メチルエステル、安息香酸エステル、t−ブチルエステル、t−ブチルエーテル(TBDMS、TBDPS)、メトキシメチルエーテル(MOM)、アリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル(THP)、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)からなる群より選択されるヒドロキシル保護基である)
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。 - R1が水素である、請求項62に記載の方法。
- PGがフルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)である、請求項63に記載の方法。
- 前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項62〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がNOTCH1ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および/または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項62〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓弁疾患の治療のための候補化合物を同定する方法であって、同方法は:
ヒトNOTCH1+/−内皮細胞を化合物と接触させることと;
前記接触させることから生じるヒトNOTCH1+/−内皮細胞についての発現プロファイルを提供するための標的RNA配列決定(RNA−seq)を実施することであって、標的RNA−seqは、表1に列記された複数の遺伝子についてのRNA転写物を配列決定することを含む、前記実施することと;
前記接触させることから生じる発現プロファイルを同質遺伝子のWT発現プロファイルと比較することと;
前記接触させることから生じる発現プロファイルが前記同質遺伝子のWT発現プロファイルに修正されたときに、前記化合物を心臓弁疾患の治療のための候補化合物として同定することと;
を含む、方法。 - 前記複数の遺伝子は、NOTCH1、SOX7、TCF4、およびSMAD1の1つ以上またはすべてを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子は、NOTCH4、HES1、ACE、およびGREM1の1つ以上またはすべてをさらに含む、請求項68または請求項69に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子は、CHMP2A、C1orf43およびREEP5の1つ以上またはすべてをさらに含む、請求項68〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子は、JAG2、ARHGEF17、MMP10、IRF6、DKK3、ANO4、MMP19、SOX11、SOX13、RUNX2およびRUNX1の1つ以上またはすべてをさらに含む、請求項68〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子は、ITGA5、CD34、ETS1、CSDA、IGFBP3、SDPR、CDH5、LXN、CXCR4、TNFSF4、GJA4、NRP1、CD24P4、HMGA2、THSD1、RASSF2、HHIP、TERF1、NID2、ALDH1A1、HEY1、ETS2、ITGA9、NRCAM、HOXB5、HOXB6、PRDM1、C10orf10、ALDH2、COL12A1、SNCA、SFRP1、NPPB、CA8、GNA14、VCAN、HOXB7、ITGA8、ACP5、TMEM178、HOXB3、PLAGL1、NR5A2、VLDLR、BICD1、MAML3、NRG3、FOXF1、CXCL12、HLX、MEIS2、HOXB4、TCF7L1、FGF2、ALX1、CARHSP1、DNER、TGFBR3、TOX3、PDE2A、HOXB2、CA2、COL15A1、PPARG、IER3、TNFRSF25、FLT4、PRRX1、HOXD1、AFF3、CXCR7、PDE3A、SMTN、BMP6、BMP4、PGF、TXNIPおよびDACH1の1つ以上またはすべてをさらに含む、請求項68〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子は、F2R、F2RL2、THBS1、FAM124B、PLOD2、COX6A1、KIAA0494、RNF19A、CLEC14A、DIAPH2、NDUFA12、FAM89A、NNMT、MLF1、C1orf54、HAPLN1、IL1RL1、ITPKBおよびCD97の1つ以上またはすべてをさらに含む、請求項68〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトNOTCH1+/−内皮細胞は、CAVDを有する対象由来のヒト人工多能性幹細胞(iPSC)に由来する、請求項68〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記iPSCが、CAVDを有する対象の線維芽細胞に由来する、請求項75に記載の方法。
- 前記同定することは、機械学習アルゴリズムを適用して、前記接触させることから生じる前記発現プロファイルが前記同質遺伝子のWT発現プロファイルにいつ修正されるかを決定することを含む、請求項68〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓弁疾患の治療に使用するための式I〜Xのいずれか1つのうちの少なくとも1つの化合物を含む組成物。
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JP2010520307A (ja) * | 2007-03-07 | 2010-06-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | エストロゲン関連受容体−アルファモジュレーターとしての置換フェノキシn−アルキル置換チアゾリジンジオン |
JP2011528322A (ja) * | 2008-07-18 | 2011-11-17 | 中国科学院広州生物医薬及健康研究院 | エストロゲン関連受容体モジュレーターとしての化合物、及びその使用 |
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