DE1163846B

DE1163846B - Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsaeurederivaten

Info

Publication number: DE1163846B
Application number: DEP27407A
Authority: DE
Inventors: Robert Allan Scherrer
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1960-06-23
Filing date: 1961-06-22
Publication date: 1964-02-27
Also published as: NL266264A; CY284A; US3138636A; CH401991A; FR1315030A; NL123121C; MY6400104A; GB935405A; CH405349A; ES268517A1

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. KL: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 q-6/02

Nummer: 1163 846

Aktenzeichen: P 27407 IV b /12 q

Anmeldetag: 22. Juni 1961

Auslegetag: 27. Februar 1964

Die Erfindung bezieht sich auf neue Anthranilsäurederivate mit wertvollen pharmacodynamischen Eigenschaften und auf Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Anthranilsäuren und deren Salze, wobei die Anthranilsäuren als freie Säure die allgemeine Formel I

Il

C-OH

NH

CH₃ nieder Alkyl

aufweisen. Die Verbindungen, in denen die Gruppe »nieder Alkyl« eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, besitzen eine außerordentlich hohe Wirksamkeit und sind die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung.

Gemäß der Erfindung werden die neuen Verbindungen der vorstehenden Formel und ihre Salze hergestellt, indem man ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel II

C —Ο —Μ

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III Z —/ N III

CH₃ nieder Alkyl

kondensiert, worin M Wasserstoff oder ein Metall, vorzugsweise ein Alkalimetall, Y und Z die Gruppe — NH2 oder Halogen bedeuten, wobei, wenn Z die NH2-Gruppe ist, Y ein Halogen ist, und wenn Z Halogen bedeutet, so ist Y eine NH2-Gruppe. Brom ist das bevorzugte Halogen für Z oder Y. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von kupferhaltigen Katalysatoren und einem Protonenakzeptor Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäurederivaten

Anmelder:

Parke, Davis & Company, Detroit, Mich.

(V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:

Robert Allan Scherrer, Ann Arbor, Mich.

(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 23. Juni 1960 (Nr. 38 097)

durchgeführt. Bei Durchführung dieser Kondensation ist es im allgemeinen zweckmäßig, etwa äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels zu verwenden. Einige Beispiele solcher Lösungsmittel sind N, N-Dimethylformamid, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxyd, Nitrobenzol und niedrige aliphatische Alkohole, wie n-Butanol, Amylalkohol und Isoamylalkohol. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ν,Ν-Dimethylformamid und Diäthylenglykoldimethyläther. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen oberhalb 75 ⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 100 und 200⁰C durchgeführt.

Einige Beispiele der kupferhaltigen Katalysatoren, die bei der Durchführung des Verfahrens verwendet werden können, sind die zahlreichen Formen von mechanisch feinverteiltem oder chemisch gefälltem metallischem Kupfer, z. B. gepulvertem Kupfer oder Schwammkupfer, und kupferhaltigen Verbindungen, wie Cuprobromid, Cuprochlorid, Cupriacetat, Cupricarbonat, Cuprioxyd, Cuprisulfat. Cupribromid und Cupriacetat sind die bevorzugten Katalysatoren.

Die Menge des bei der Reaktion angewandten Protonenakzeptors kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Im allgemeinen soll eine ausreichende Menge verwendet werden, um die Benzoe-

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säure und den bei der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoff zu binden. Einige verwendbare Protonenakzeptoren, wenn das Benzoesäurederivat als freie Säure verwendet wird, sind Alkalicarbonate, vorzugsweise Kaliumcarbonat, Cupricarbonat, Cuprocarbonat. Wenn ein Alkalisalz, vorzugsweise das Kaliumsalz der Benzoesäure als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, können die nachstehenden Verbindungen als Protonenakzeptor verwendet werden: Calciumhydrid, Alkalicarbonate, z. B. Kaliumcarbonat, und tertiäre organische Amine, z. B. N-Äthylmorpholin. Falls gewünscht, können zwei oder mehr Äquivalente Amin als Reaktionsteilnehmer angewendet werden, wobei ein Äquivalent an der Reaktion teilnimmt und der Rest als Protonenakzeptor wirkt.

Benzoesäure als Reaktionsteilnehmer wird dem Reaktionsgemisch vorzugsweise zugegeben in Form ihrer vorgebildeten Alkalisalze, vorzugsweise als Kaliumsalz. Nach einer anderen Ausführungsform wird das Kaliumsalz der Benzoesäure zweckmäßig in situ in einer sehr fein verteilten Form durch Zugabe von Kaliumcarbonat zu einer siedenden Lösung des entsprechenden freien Benzoesäurederivats in dem verwendeten Lösungsmittel erzeugt. In diesem Fall ist es oft vorteilhaft, die Hauptmenge des Wassers, das bei der Neutralisation gebildet wird, durch Abdestillieren von etwas Lösungsmittel vor der Zugabe des Katalysators und des anderen Reaktionsteilnehmers zu entfernen.

Die Verbindungen nach der Erfindung können auch hergestellt werden durch Hydrolyse von N-acylierten Diphenylaminverbindungen der allgemeinen Formel IV

IV

nieder Alkyl

worin Acyl einen Acylrest, vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Benzoylrest bedeutet und R eine Carboxylgruppe, entweder als freie Säure oder in Salzform, oder eine Gruppe darstellt, die zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbar ist, wie eine Cyan-, Carbalkoxy-, Carboaryloxy-, Carboarylalkoxy-, Carbamido- öder Carbonylhalogenidgruppe. Die Art der Acylgruppe und der zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbaren Gruppe ist nicht kritisch, da während des Prozesses die Acylgruppe abgespalten und die hydrolysierbare Gruppe in eine Carboxylgruppe umgewandelt wird. Daher kann, wenn erwünscht, die Acylgruppe und in bestimmten Fällen die zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe einen oder mehrere Substituenten, wie niedrige Alkyl-, nieder Alkoxy-, Halogen-, Nitro-, Carboxyl- und Carboalkoxygruppen, enthalten. Somit sollen hier die Begriffe »Äcyl« und »zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe« substituierte wie auch die unsubstituierten Reste umfassen. Die Hydrolyse kann entweder in saurem oder alkalischem Medium durchgeführt werden. Ein alkalisches Medium wird bevorzugt. Die Hydrolyse in einem alkalischen Medium kann vorgenommen werden, indem man die N-acylierte Diphenylaminverbindung in einem mit Wasser mischbaren, nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol, löst, einen großen Überschuß einer konzentrierten wäßrigen Natrium- oder Kalilauge hinzugibt und die Hydrolyse mit oder ohne Rühren verlaufen läßt, bis die Reaktion vollständig ist. Die Hydrolyse wird bei Temperaturen oberhalb 75° C, bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von 75 bis 150⁰C vorgenommen. Die Hydrolyse entfernt nicht nur die N-Acylgruppe aus der acylierten Diphenylaminverbindung, sondern wandelt auch die zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe, falls eine solche vorliegt, in eine Carboxylgruppe um. Wenn alkalische Reaktionsbedingungen angewendet werden, liegt die Anthranilsäureverbindung in dem Reaktionsgemisch als Carboxylat vor, während, wenn saure Bedingungen angewendet werden, sie als freie Säure vorhanden ist. Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen eine antipyretische, schmerzunterdrückende und antiinflammatorische Wirksamkeit und haben eine überraschend niedrige Toxizität und sind von Wert bei der Bekämpfung von Symptomen, wie sie bei rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Zuständen auftreten. Sie werden bevorzugt auf oralem Wege verabreicht, können aber auch parenteral verabreicht werden. Entweder werden die freien Säuren oder pharmazeutisch verträgliche Salze, gebildet mit einer Vielzahl von organischen und anorganischen Basen, verwendet. Einige typische Beispiele solcher Salze sind: Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Cholin-, 2-Hydroxyäthylamin-, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin-, Tris-(2-hydroxyäthyl)-aminsalze u. ä. Bevorzugte Salze sind die pharmazeutisch verträglichen Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Ammoniak und substituiertem Ammoniak. Die Salze oder freien Säuren der Erfindung können mit festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln kombiniert werden.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 800 g Kalium-o-brombenzoat, 1500 ecm Bis-(2-methoxyäthyl)-äther, 355 g N-Äthylmorpholin, 375 g 2,3-Dimethylanilin und 30 g Cupriacetat wird im Verlaufe von 90 Minuten allmählich unter Rühren auf 140⁰C erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch wird dann mit 260 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuert, und das angesäuerte Gemisch wird in zwei gleiche Teile geteilt. Zu jedem Teil wird 1 1 Wasser hinzugefügt, und man läßt das Gemisch abkühlen. Die sich abscheidende N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird beim Kühlen isoliert und aus Bis-(2-methoxyäthyl)-äther umkristallisiert. F. 229 bis 23O⁰C (korrigiert); Ausbeute 537 g (72%).

10,0 g Natriumcarbonat gibt man portionsweise zu einer Suspension von 20,0 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure in 300 ecm Methanol und erhitzt das Gemisch auf dem Dampfbad. Die anfallende Lösung wird von dem Überschuß an festem Natriumcarbonat abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Das Natriumsalz der N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird in einem Mörser zermahlen und im Vakuum bei 100⁰C getrocknet. Falls gewünscht, kann das Salz aus einer kleinen Menge Äthanol oder Wasser umkristallisiert werden.

35

40

Die nachfolgenden Salze können in der beschriebenen Weise aus der entsprechenden Anthranilsäure und Alkalicarbonat hergestellt werden:

Natriumsalz der N-(2-Methyl-3-äthylphenyl)-anthranilsäure. F. > 300° C; Ausbeute quantitativ;

Kaliumsalz der N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure. F. > 300° C; Ausbeute quantitativ.

Man löst 2,65 g Cholinchlorid in Äthanol und gibt es zu einer Äthanollösung von 5,0 g des Natriumsalzes von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure. Das Gemisch erhitzt man auf etwa 70° C 5 bis 10 Minuten. Das sich im Laufe der Reaktion bildende Natriumchlorid wird abgetrennt, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei man einen klaren öligen Rückstand erhält, aus dem das Cholinsalz der N - (2,3 - Dimethylphenyl) - anthranilsäure beim Stehen kristallisiert. F. 74 bis 89⁰C; Ausbeute 2,4 g.

Beispiel 2

Unter Rühren erhitzt man ein Gemisch von 35,8 g Kalium-o-brombenzoat, 20,2 g 2-Methyl-3-äthylanilin, 20 ecm N-Äthylmorpholin, 1,5 g Cupribromid und 75 ecm Diäthylenglykoldimethyläther 1 Stunde auf etwa 14O⁰C. Man fügt 15 ecm konzentrierte Salzsäure zum heißen Reaktionsgemisch, filtriert das sich abscheidende N-Äthylmorpholinhydrochlorid ab und gibt 180 ecm Wasser portionsweise zum heißen Filtrat. Die wäßrige Lösung wird dann auf 0 bis 5⁰C abgekühlt. Die sich abscheidende N - (2 - Methyl - 3 - äthylphenyl) - anthranilsäure filtriert man ab, trocknet sie und kristallisiert sie aus Diäthylenglykoldimethyläther um. F. 175 bis 175,5°C; Ausbeute 60 bis 65%.

10 g N-(2-Methyl-3-äthylphenyl)-anthranilsäure und 300 ecm Methanol erwärmt man auf dem Dampfbad, während man 5,0 g Natriumcarbonat in kleinen Anteilen zugibt. Die heiße Lösung filtriert man und dampft das Filtrat auf dem Dampfbad zur Trockene ein, wobei man das gewünschte Natriumsalz der N-(2-Methyl-3-äthylphenyl)-anthranilsäure erhält. F. > 300⁰C; Ausbeute quantitativ.

Ein Gemisch von 2,65 g Cholinchlorid und 5,0 g Natriumsalz der N-(2-Methyl-3-äthylphenyl)-anthranilsäure in Äthanol erhitzt man 5 bis 10 Minuten auf etwa 70⁰C. Das sich im Laufe der Reaktion bildende Natriumchlorid filtriert man ab und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei man einen klaren öligen Rückstand erhält, aus dem das Cholinsalz der N-(2-Methyl-3-äthylphenyl)-anthranilsäure beim Stehen auskristallisiert.

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-3-äthylanilin kann hergestellt werden, indem man 2-Jod-6-nitrotoluol in Äthyljodid in Gegenwart von metallischem Natrium zur Reaktion bringt, wobei man 2-Nitro-6-äthyltoluol erhält, und dann die Nitrogruppe in dieser Verbindung mit Eisen in Methanol mit einer kleinen Menge konzentrierter Salzsäure reduziert.

Beispiel 3

Eine Lösung von 23 g Anthranilsäure in 50 ecm trockenem Dimethylformamid wird mit 12,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Bei Aufhören der Gasentwicklung fügt man 20 g N-Äthylmorpholin, 30 g l,2-Dimethyl-3-brombenzol und 1,3 g Cuprobromid hinzu und erhitzt das Gemisch 19 Stunden unter Rückfluß. Das Gemisch wird nach dem Abkühlen mit 25 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man fügt 25 ecm Wasser hinzu und kühlt das angesäuerte Gemisch auf 0⁰C ab. Die ausgefallene N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure isoliert man durch Filtrieren, wäscht nacheinander mit saurem Methanol, Wasser, Methanol und

ίο Petroläther und kristallisiert aus absolutem Äthylalkohol um. Ausbeute 27,1g (70%); F. 229 bis 230⁰C.

Durch Ersatz der 37,0 g l,2-Dimethyl-3-brombenzol durch 49,2 g 2-Jod-6-äthyltoluol beim obigen Beispiel erhält man N-(2-Methyl-3-äthylphenyl)-anthranilsäure.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 25,0 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-

N-benzoylanthranilsäuremethylester, 250 ecm Äthanol, 10,0 g Natriumhydroxyd und 20,0 ecm Wasser werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 150 ecm Lösungsmittel destilliert man aus dem Reaktionsgemisch heraus und gibt eine Lösung von 60,0 g Natriumhydroxyd in 100 ecm Wasser hinzu. Das Hydrolysegemisch wird weitere 2 Stunden erhitzt, und der restliche Alkohol wird durch Destillation entfernt. Der wäßrige Rückstand wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und abgekühlt. Den sich beim Abkühlen bildenden Niederschlag filtriert man ab und behandelt ihn mehrmals mit siedendem Wasser. Den Rückstand löst man in einer Mindestmenge von heißem Bis-(2-methoxyäthyl)-äther und läßt abkühlen. Die sich beim Abkühlen abscheidende N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure filtriert man ab und trocknet sie im Vakuum bei 6O⁰C. F. 229 bis 230°C; Ausbeute 90%.

Durch Ersatz der 25,0 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-N-benzoylanthranilsäuremethylester durch 25,0 g N-(2-Methyl-3-äthylphenyl)-N-(p-chlorbenzoyl)-anthranilsäuremethylester bei dem obigen Verfahren erhält man N-(2-Methyl-3-äthylphenyl)-anthranilsäure.

Falls gewünscht, können bei diesem Verfahren auch andere Ester als der Methylester verwendet werden. Zum Beispiel kann man die Benzylester oder die Äthylester verwenden. Außerdem kann man ein N-Acyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäurehalogenid als Ausgangsmaterial benutzen. Solche Säurehalogenide können hergestellt werden, indem man N-Acyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure mit Thionylhalogenid zur Umsetzung bringt.

N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure kann auch unter Verwendung von N-Pivalyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure oder deren Methylester als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Dieses wird wie folgt durchgeführt:

1 g N-Pivalyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure oder deren Methylester werden in einem

6u Gemisch aus 3,5 g 85%_igem Kaliumhydroxyd, 2,5 ecm Wasser und 5 ecm Äthylenglykol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Wasser, zieht es mit Äther aus und säuert die wäßrige Lösung an, um die gewünschte N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure zu gewinnen. F. 216 bis 224⁰C. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol und Extraktion, mit Benzol bei 225,5 bis 227,5°C. Eine weitere Um-

kristallisation erhöht den Schmelzpunkt auf 229 bis 230⁰C. Ausbeute 90%.

Der für das obige Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete N - (2,3 - Dimethylphenyl) - N - benzoylanthranilsäuremethylester kann in folgender Weise hergestellt werden:

Ein Gemisch aus 32,0 g Benzoesäure-(2,3-dimethylanilid) und 36,0 g gepulvertem Phosphorpentachlorid erhitzt man auf dem Dampfbad V2 Stunde. Das

Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel werden abgedampft, wobei man den gewünschten Pivalimidoinsäureester gewinnt. Der Pivalimidoinsäureester wird 30 Minuten auf 200° C erhitzt, um N-Pivalyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäuremethylester zu gewinnen. Die freie Säure erhält man durch Erhitzen von 15 g Ester während 4 Stunden unter Rückfluß mit 7 g 50%igem

Phosphoroxychlorid, das sich im Laufe der Reaktion 10 Natriumhydroxyd in 220 ecm 90%igem Äthanol.

bildet, wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt, Die Lösung wird zur Trockne eingeengt, mit 300 ecm

Wasser verdünnt und mit Äther ausgezogen. Die wäßrige Phase wird angesäuert, und die N-Pivalyl-

der Rückstand wird in Petroläther (Kp. 60 bis 8O⁰C, getrocknet über Natrium) behandelt, und der Petroläther wird abdestilliert, um letzte Spuren von Phos-

N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure abfiltriert und

phorchloriden zu entfernen. Der Rückstand wird 15 aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. F. 158,5 bis

mit etwa 300 ecm Petroläther 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann von unlöslichen Stoffen dekantiert. Ein Eindampfen des Petrolätherlösungsmittels im Vakuum ergibt das

16FC.

152 g Methylsalicylat in einer Lösung von 24,3 g N - (2,3 - Dimethylphenyl) - benzimidoylchlorid in trockenem Äther gibt man in rascher Folge zu einer

Beispiel 5

17,8 g N-Benzoyl^-cyan^'^'-dimethyldiphenyl-

N - (2,3 - Dimethylphenyl) - benzimidoylchlorid, das 20 amin werden in 125ccm 50volumprozentiger Schwefelohne weitere Reinigung verwendet werden kann. säure suspendiert, und man erhitzt das Gemisch

3 Stunden unter Rückfluß. Das Gemisch kühlt man ab und dekantiert die Schwefelsäurelösung von dem Teer in 1 1 kaltem Wasser. Das ausfallende

Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus 2,3 g 25 Diamid wird weiter hydrolysiert durch Erhitzen Natrium und 200 ecm absolutem Äthanol. Das während 3 Stunden in 270 ecm Äthanol mit 95 g Reaktionsgemisch schüttelt man heftig 30 Minuten 50%igem Natriumhydroxyd. Das Äthanol wird und läßt 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. unter vermindertem Druck teilweise entfernt, die Das Lösungsmittel dampft man im Vakuum ab, Lösung wird mit Wasser verdünnt und angesäuert, verdünnt den Rückstand mit Wasser und zieht das 30 Die ausfallende N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilwäßrige Gemisch mit mehreren Teilmengen Äther aus. säure wird abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen Die ätherische Lösung wäscht man nacheinander und aus Äthanol umkristallisiert. F. 229 bis 23O⁰C; mit wäßrigem Natriumcarbonat und Wasser, trocknet Ausbeute 90%.

und entfernt den Äther im Vakuum. Der rohe Falls gewünscht, kann die Hydrolyse auch in

Imidoester wird dann in einer Stickstoffatmosphäre 35 einer Stufe durchgeführt werden, indem man 43,5 g etwa 90 Minuten auf 225 bis 245° C erhitzt, und das N - Benzoyl - 2 - cyan - 2',3' - dimethyldiphenylamin in

erhaltene Produkt wird in Äthanol gelöst und mit aktiver Holzkohle behandelt. Der N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäuremethylester kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendete N-Pivalyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Methylester können wie folgt hergestellt werden:

172 g 50%igem Natriumhydroxyd und 515 ecm Äthanol während 2 Stunden erhitzt, die Lösung mit Wasser verdünnt und ansäuert, wobei das Produkt ausfällt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Benzoyl-2-cyan-2',3'-dimethyldiphenylamin kann wie folgt hergestellt werden:

119g o-Cyanphenol werden unter Kühlen zu

26,6 g Pivalylchlorid gibt man zu 24 g 2,3-Di- 45 einer Suspension von 5 g 50%igem Natriumhydrid

methylanilin in 25 ecm Pyridin im Verlaufe von in 25 ecm Diäthylenglykoldimethyläther gegeben.

5 Minuten unter gelegentlichem Kühlen. Die Tempe- Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff auf-

ratur am Ende der Zugabe beträgt etwa 75°C. Das gehört hat, gibt man 24,3 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-

Reaktionsgemisch läßt man 20 Minuten stehen, das benzimidoylchlorid, hergestellt durch Einwirken von

feste Produkt wird aufgebrochen, mit Wasser ge- 50 Phosphorpentachlorid auf N-Benzoyl-2,3-dimethyl-

waschen und das N-Pivalyl-2,3-dimethylanilin ab- anilin in Benzol bei Rückflußtemperatur, hinzu und

filtriert; F. 120 bis 12FC. Das Produkt wird umkristallisiert aus Äthanol; F. 121,5 bis 122°C.
10 g N-Pivalyl-2,3-dimethylanilin in 20 ecm Thio-

erhitzt das Gemisch 1 Stunde auf 60°C und dann kurz auf 100⁰C. Das Reaktionsgemisch kühlt man ab und verdünnt es mit 500 ecm Äther und 100 ecm

nylchlorid erwärmt man auf 6O⁰C, bis die Gasent- 55 Petroläther. Das Reaktionsgemisch wäscht man gut wicklung praktisch vollständig ist (55 Minuten). mit kaltem Wasser, trocknet die organische Schicht Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bei
50⁰C eingeengt, der Rückstand wird mit Benzol

verdünnt, und das Benzol wird wieder abdestilliert.

und verdampft die Lösungsmittel, wobei man das gewünschte o-Cyanphenyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-benzimidoat erhält. Das Cyanphenyl-N-(2,3-dimethyl-

Das zurückbleibende Öl, das das N-(2,3-Dimethyl- 60 phenyl)-benzimidoat erhitzt man 40 Minuten auf phenyl)-pivalimidoylchlorid ist, wird zugegeben zu 270⁰C, wobei man das gewünschte N-Benzoyl-0,506 Mol Natrium-methylsalicylat in 25 ecm Di- 2-cyan-2',2'-dimethyldiphenylamin erhält. Dieses Proäthylenglykoldimethyläther. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde bei 55 ⁰C gehalten und über Nacht

dukt kann, falls gewünscht, durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Cyclohexan

bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch 65 gereinigt werden.

wird mit 400 ecm Petroläther verdünnt, die orga- Die als Ausgangsmaterial bei' der Durchführung

nische Schicht wird sechsmal mit einer Gesamtmenge von 500 ecm Eiswasser und einmal mit

der Erfindung verwendeten N-acylierten Diphenylaminverbindungen können auf zahlreichen Wegen

hergestellt werden. Zum Beispiel kann ein Anilin der allgemeinen Formel V

Il

Ri-C —NH

CH₃ nieder Alkyl

das entsprechende Iminochlorid der allgemeinen Formel XI

umgesetzt werden mit Phosphorpentachlorid zu einem Benzimidoylchlorid der allgemeinen Formel VI

Ci-C=:

Ri

erhält, das Iminochlorid mit einem Alkaliphenolat VI der allgemeinen Formel XII

CH₃ nieder Alkyl

und das Benzimidoylchlorid kann umgesetzt werden mit einem Phenol der allgemeinen Formel VII

R₂

CH₃
nieder Alkyl

HO

ao zu einem Imidoester der allgemeinen Formel XIII

VII

oder dessen Alkalisalz zu dem Imidoester der allgemeinen Formel VIII

VIII

CH₃ nieder Alkyl

umsetzt und den Imidoester durch Wärme umlagert, wobei man ein N-acyliertes Diphenylamin der allgemeinen Formel XIV

CH₃ nieder Alkyl

CN

35

und einer intramolekularen Umlagerung unterworfen werden durch Erhitzen, wobei man eine N-acylierte Diphenylaminverbindung der allgemeinen Formel IX

R2

45

XIV

CH₃ nieder Alkyl

erhält, worin Ri eine tertiäre Alkylgruppe, z. B. eine tert.-Butylgruppe, oder einen Arylrest, vorzugsweise einen Phenylrest, bedeutet, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, wie Halogen, Nitro-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Carboxy- und Carbalkoxygruppen enthält, und R2 eine Cyan-, Carboxyl-, Carboalkoxy-, Carboaryloxy-, Carboarylalkoxy- oder Carbamidogruppe bedeutet.

Einige der N-acylierten Diphenylaminverbindungen können auch hergestellt werden, indem man ein N-acyliertes Anilin der allgemeinen Formel X e₀

CH₃ nieder Alkyl

erhält, worin R₃ eine Cyan- oder Carboxyamidogruppe ist und Ri die gleiche Bedeutung hat wie oben angegeben.

Falls es gewünscht ist, ein N-acyliertes N-Phenylanthranilsäurehalogenid als Ausgangsmaterial zu verwenden, kann man das Ausgangsmaterial erhalten, indem man die entsprechende N-acylierte N-Phenylanthranilsäureverbindung mit einem HaIogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, behandelt.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäurederivaten der allgemeinen Formel I

OH

NH — C — Ri

NH

mit Thionylchlorid umsetzt, gegebenenfalls in einem organischen Amin als Lösungsmittel, wobei man CH₃ nieder Alkyl

und deren Salzen, dadurch gekenn-

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zeichnet, daß man ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel II

C —Ο —Μ

II

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

CH₃ nieder Alkyl

III

umsetzt, worin Y und Z verschieden sind und eine NI-fe-Gruppe und Halogen bedeuten und M Wasserstoff oder ein Metall darstellt, und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt in die freie Säure bzw. ein Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und eines Protonenakzeptors durchführt und die gewonnene Anthranilsäüreverbindung durch Ansäuern in die freie Säure überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Halogenbenzoesäure oder deren Metallsalz umsetzt mit 2,3-Dimethylanilin in Gegenwart von kupferhaltigem Katalysator und einem Protonenakzeptor und die so gebildete N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure durch Ansäuern in die freie Säure überführt.

4. Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäurederivaten der allgemeinen Formel I und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine N-acylierte Diphenylaminverbindung der allgemeinen Formel IV

Acyl

CH₃ nieder Alkyl

hydrolysiert, worin Acyl einen Acylrest bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe, die zu einer Carboxylgruppe hydrolysiert .werden kann, darstellt, und gegebenenfalls das Hydrolysierungsprodukt entweder in die freie Säure oder ein Salz umwandelt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen durchführt und das Salz der erhaltenen Anthranilsäüreverbindung durch Ansäuern in die freie Säure überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man von Verbindungen ausgeht, in denen die Acylgruppe einen Benzoylrest darstellt, der gegebenenfalls Substituenten enthält.

7. Verfahren nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man von Verbindungen ausgeht, in denen die niedrige Alkylgruppe eine Methylgruppe ist.

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