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Verfahren zu deren Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft
neue, therapeutisch wertvolle Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R' einen unsubstituierten oder einen durch Methyl-, Äthylgruppen oder Halogenatome
mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeuten, wobei im Palle von zwei Substituenten
diese gleichartig oder verschieden sein können, und R" einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren Salze.
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Die neuen Pyrimidonderivate der Formel I können gemäß einem bevor
zugten Herstellungsverfahren aus B-Aminoalkensäureanilid oder aus ß-Aminoalkensäureaniliderivaten
der allgemeinen Formel II
adurch erhalten werden, daß man diese nach an sich bekannten Arbeitseisen
mit einer aliphatischen Monocarbonsäure oder mit einem Halogeni.d em Anhydrids einem
Orthoester oder einem Iminoalkyläther dieser Säure masetzt.
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Gemäß einer möglichen Ausführungsart zur Herstellung der er-. indungsgemäßen
neuen Verbindungen (Verfahrensweise a) führt man die Um etzung des ß-Aminoalkensäureanilids
oder eines ß-Aminoalkensäureanilic erivats mit einer aliphatischen Monocarbonsäure
der allgemeinen Formel II - (OOH (III) n der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlentoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels in
Pyridi is Lösungsmittel unter Erhitzen durch. Als Kondensationsmittel hat sick hosphortrichlorid
als besonders geeignet erwiesen.
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Oder man setzt das ß-Aminoalkensäureanilid mit einem Halogenid eine
liphatischen Monocarbonsäure der allgemeinen Formel IV
1 der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, in r. -. rridin
in der. Wärme um (Verfahrensweise b),
Nach einer weiteren Ausführungsart
der Erfindung kann man auch das ß-Aminoalkensäureanilid mit einem aliphatischen
Säureanhydrid der allgemeinden Formel V
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet (Verfahrensweise
c), oder mit einem Orthoester einer aliphatischen Monocarbonsäure der allgemeinen
Formel VI
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet (Verfahrensweise d), durch mehrstündiges Erhitzen unter Rückfluß zu den
entsprechenden Pyrimidonen kondensieren, wobei die Säurederivate zweckmäßigerweise
in einer Menge eingesetzt werden, die di zur Reaktion mit dem Anilid erforderliche
Menge übersteigt (Überschuß), Die Reaktionskomponenten können bei diesen beiden
Ausführungsarten sowohl ohne Verwendung von Lösungsmitteln als auch in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. Toluol oder Xylol, zum pyrimidin umgesetzt
werden.
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Eine andere Verfahrensweise besteht in der Umsetzung des ß-Aminoalkeneäureanilids
oder eines ß-Aminoalkensäureanilidderivats mit einem Acyliminoalkyläther der allgemeinen
Formel VII
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3'Kohlenstoffatomen
bedeutet, durch mehrstündiges Erhitzen in einem organischen lösungsmittel (Verfahrensweise
e), vorzugsweise in Chloroform oder Dioxan. Dabei wird zweckmäßigerweise auf die
Rückflußtemperatur des gewählten organischen lösungsmittels erhitzt.
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Für alle Ausführungsarten gemäß der Erfindung gilt jedoch, daß falls
die Herstellung der Verfahrensprodukte nach den Verfahrensweisen a) oder e) erfolgt,
R, R' und R" die oben jeweils angegebene Bedeutung haben können, daß jedoch, falls
die Herstellung der Verfahrensprodukte nach den Verfahrensweisen b), c) oder d)
erfolgt, R nur dann Alkyl sein kann, wenn R'einen unsubstituierten Phenylrest darstellt0
Die weitere Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in der Weise, daß man aus
der organischen Phase die entsprechenden Salze dadurch gewinnt, daß man die Lösung
einengt, das zurückbleibende Öl in einem organischen lösungsmittel, wie z. B. Alkohol,
Essigester oder Aceton, aufnimmt und mit einer Säure versetzt. Aus den auf diese
Weise erhaltenen Salzen können die freien Basen in kristalliner Form hergestellt
werden.
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Die Pyrimidone können in an sich bekannter Weise mit organischen
oder anorganischen Säuren in die entsprechenden Additionssalze überführt werden.
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Die ß-Aminoalkensäureanilidderivate werden nach bekannten Verfahren
aus Acylessigsäurederivaten durch Umsetzung mit Ammoniak in alkoholischer Lösung
erhalten (L. Knorr: Berichte der dtsch. chem. Gesellschaft 25 /T8927, S. 776)o Die
erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmaeutica, die neben einer
antiphlogistischen, antioonvulsiven und analgemischen Wirksamkeit sich durch eine
besonders gute narkotische und 3edativ-hypnotische Wirkung auszeichnen.
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Verschiedene neue Pyrimidonderivate wurden hinsichtlich ihrer
narkotischen
bzw. hypnotisch-sedativen Wirkung mit dem aus der Patentschrift Nr. 19 629 des Amtes
für Erfindungs- und Patentwesen (DDR) bekannten konstitutionsähnlichen 3-Methyl-5-phenylpyrimidon-(1)-N-essigsäure-N'-monomethylamid
verglichen.
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Zu diesem Zweck wurden die Substanzen in verschiedener Menge pro
kg Körpergewicht einmalig intraperitoneal an NMRI-Mäusen im Gewicht zwischen 18
g und 20 g verabreicht, wobei für jede Dosis jeweils 10 Tiere verwendet wurden.
Ermittelt wurde die Narkosezeit (in Minuten).
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Dabei wurde als Narkose der Zeitraum festgelegt, während dem die Tiere
Seitenlage einnahmen und beibehielten und sich bei Berührung mit einem stumpfen
Gegenstand nicht innerhalb von 10 Sekunden aufrichteten.
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Die Ergebnisse dieser Versuche wurden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Dosis
in Narkosedauer in Geprüfte Verbindungen mg/kg i.p. Minuten (Mittelwert) 2-Methyl-3-(o-methylphenyl)-6-propyl-
75 7.6 100 26.2 4 ( 3H) -pyrimidon-hydrochlorid 150 35.8 500 372.0 2-Propyl-3-(o-methylphenyl)-6-propyl-
50 5.3 100 21.6 4(3H)-pyrimidon-hydrochllorid 300 295.4 2-Methyl-3-(o-methylphenyl)-6-butyl-
50 6.4 100 36.5 4(3H)-pyrimidon-hydrochlorid 300 216.2 2,6-Dimethyl-3-(p-methylphenyl)-
13. 13.1 200 45.3 4(3H)-pyrimidon 400 97.2 2,6-Dimethyl-3-(p-chlor-o-methylphenyl)-
100 23.1 200 51.9 4(3H)-pyrimidon-hydrochlorid 400 168.0 2-Äthyl-3-(p-methylphenyl)-6-methyl-200
63.1 4(3H)-pyrimion 400 80.8 2-Äthyl-3-(o-methylphenyl)-6-methyl-200 26.2 4(3H)-pyrimidon
400 106.6 3-(p-Methylphenyl)-6-propyl-125 14.2 (3H)-pyrimidon 250. 67.1 5-(p-Methylphenyl)-6-isopropyl-250
33.7 4(3)-pyrimidon @-Methyl-3-phenyl-6-butyl-250 10.0 4(3H)-pyrimidon 500 53.8
Aus
der Tabelle ist ersichtlich, daß mit den neuen Verbindungen bei Mäusen bereits bei
geringen Dosierungen pro kg Körpergewicht eine ang anhaltende Narkosewirkung (ruhige
und tiefe Narkose) erzielt werden kann. Im Gegensatz dazu konnte bei entsprechender
intraperitonealer Verabreichung der Vergleichssubstanz (3-Methyl-5-phenylpyrimidon-(1
)-N-essigsäure-N'-monomethylamid) in einer Menge von 300 mg/kg Körpergewicht bei
Mäusen keine Narkose erzielt werden. Hieraus geht die Überlegenheit der neuen Pyrimidonderivate
gegenüber der Vergleichssubstanz eindeutig hervor.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Pyrimidonderivate wird anhand
der folgenden Beispiele näher erläutert: Beispiel 1 2,6-Dimethyl-3-phenyl-4(3H)-pyrimidon
Eine Mischung aus 17,6 g B-minocrotonsäureanilid, 12,3 g Acetiminoäthylätherhydrochlorid
und 40 ml trockenem Chloroform wird längere Zeit stehen gelassen und anschließend
5 Stunden unter Rückfluß gekocht.
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Das ausgefallene Ammoniumchlorid wird von der Chloroformphase abgetrennt
und diese im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der sich dabei bildende Rückstand wird
in Aceton aufgenommen, das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure gefällt, abfiltriert,
gewaschen und getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert. Aus dem Hydrochlorid
kann die Base dadurch erhalten werden, daß das Hydrochlorid in Wasser gelöst und
die Base durch tropfen weisen Zusatz von 2-n-Natronlauge aus der Lösung freigesetzt
und in Äthe: aufgenommen wird. Nach dem Abdampfen des Äthers bleibt die Base kristall
zurück. Aus Petroläther umkristallisiert, zeigt diese einen Schmelzpunkt von 92-93
0C.
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Beispiel 2 2,6-Dimethyl-3-(o-methylphenyl)-4(3H)-pyrimidon Ein Ansatz
von 9,5 g ß-Aminocrotonsäure-o-methylanilid und 6,2 g Acetiminoäthyläther-hydrochlorid
in 30 ml trockenem Chloroform wird etwa 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen
und anschließend 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das dabei ausgefallene Ammoniumchlorid
wird abgetrennt und die Chloroformphase eingeengt. Der so erhaltene. ölartige Rückstand
wird in Alkohol aufgenommen und mit konz. Salzsäure das Hydrochlorid gefällt, das,
aus Methanol umkristallisiert, bei 254-258°C unter vollständiger Zersetzung schmilzt.
Entsprechend Beispiel 1 kann man aus dem Hydrochlorid die freie Base isolieren.
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Schmelzpunkt der Base: 117 °C (aus Petroläther vom Siedebereich 80-110°C
umkristallisiert).
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Ber. C = 72,87 % H = 6,54 % N = 13,08 % O = 7,47 % Gef. C = 73,25
% H = 6,58 % N = 12,99 % O = 7,48 % Beispiel 3 2,6-Dimethyl-3-(o-methylphenyl)-4(3H)-pyrimidon
Zu einer Lösung von 9,5 g ß-Aminocrotonsäure-o-methylanilid in 20 ml trockenem Pyridin
wird bei O °C innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 2,18 ml Phoephortrichlorid
in 10 ml Pyridin tropfenweise unter Rühren zugesetzt. knschließend rührt man noch
eine Stunde bei Raumtemperatur weiter. Zu der erhaltenen durklen Lösung gibt man
2,9 aml Eisessig und erhitzt die Mischung 3 Stunden auf 100 °C. Das Pyridin wird
dann im Vakuum abtgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und di.
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Wässirge Phase mit Äther ausgeschüttelt. Der Äther wird mit Natriumeulfat
getrocknet
und anschließend abgedampft. Die zurückbleibende freie Base zeigt nach dem Umkristallisieren
aus Petroläther (80-110 00) einen Schmelzpunkt von 117 00.
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Beispiel 4 2,6-Dimethyl-3-(p-methylphenyl)-4(3H)-pyrimidon 9,1 g
ß-Amionocrotonsäure-p-methylaniold und 12,3 g Acetiminoäthyläther-hydrochlorid werden
zu 40 ml trockenem Chloroform gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Anschließend wird die Mischung 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man trennt alsdann
die Chlorof@@phase vom ausgefallenen Ammoniumchlorid ab und engt die Mutterlauge
zur Trockne ein, Das zurückgebliebene Produkt wird in Aceton aufgenommen, mit ätherischer
Salzsäure das Hydrochlorid gefällt uns dieses aus wenig Äthanol umkristallisiert.
Aus dem Hydrochlorid kann mit 2-n Natronlauge die Base freigemacht werden, die naoh
Ausschütteln mit Chloroform und anschlienendem Abdampfen des lösungsmittels aus
der Chloroformphase isoliert werden kann.
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Schemlzpunkt der Base : 149-150 00.
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Ber 0 = 72,87 ffi H = 6,54 % X 3 13,08 % 0 = 7,47 % ef. C = 72,51
% H = 6,61 61 ß 12,88 % O = 7,56 % Beispiel 5 2-Äthyl-3-(p-methylphenyl)-6-methyl-4(3H)-pyrimiod
Eine Mischung von 9,5 g ß-Aminocrotonsäure-p-methylanilid, 6,9 g Propionyliminoäthyläther-hydrochlorid
und 20 ml trockenem Chlors form wird etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen
und anschließend 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die vom ausgeschiedenen
Ammoniumchlorid
durch Filtrieren getrennte Chloroformlösung dampft man ein, nimmt den harzartigen
Rückstand in Essigester auf und setzt zu der erhaltenen Lösung solange ätherische
Salzsäure hinzu, bis eine Ölabscheidung eintritt. Dann gibt man Aceton hinzu, bis
beim Reiben der Glas wandung mit dem Glasstab Kristallisation eintritt. Schmelzpunkt
des Hydrochlorids: 238 °C (unter Zersetzung). Die freie Base kann aus dem Hydrochlorid
mit verdünnter Natronlauge freigesetzt und durch Ausschütteln mit Äther isoliert
werden. Schmelzpunkt der Base nach UmkristE lisation aus Petroläther (80-110 0C)
: 153 OC.
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Beispiel 6 2,6-Dimethyl-3-(p,o-chlor-methylphenyl)-2 4(3H)-pyrimidon
22,4 g ß-Aminocrotonsäure-2-methyl-4-chloranilid werden mit 12,3 g Acetininoäthyläther-hydrochlorid
entsprechend Beispiel 4 umgesetzt. Das Hydrochlorid wird aus Aceton mit ätherischer
Salzsäure gefällt. Aus Äthanol umkristallisiert, zeigt das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt
von 255-254 °C -(unter Zersetzung). Die Base kann in üblicher Weise aus dem Hydrochlorid
isoliert werden. Schmelzpunkt der Base: 128 °C (umkristalli siert aus Petroläther).
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Beispiel 7 3-(p-M3ethylphenyl)-6-methyl-4-(3H)-pyrimidon Eine Mischung
von 4,85 g ß-Aminocrotonsäure-p-methylanilid und 7,4 g Orthoameisensäuretriäthylester
wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene klare lösung engt man ein,
nimmt den Rückstand in Aceton auf und fällt mit ätherischer Salzaäure das Hydrochlorid.
Aus dem Hydrochlorid kann mit 2-n Natronlauge die Base in üblicher Weise in
Freiheit
gesetzt und durch Ausschütteln mit Chloroform und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels
isoliert werden. Nach dem Abdampfen des Chloroforms fällt die Base in kristalliner
Form an, die, aus Cycohexan umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 158-159 0C
aufweist.
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Ber. C = 71,98 % H = 6,04 % N = 13,99 % O = 7,99 % Gef. C = 71,93
% H = 6,26 % N = 13,94 % 0 = 8,00 %