DE1695766C

DE1695766C - Heterocyclische Arylamino propan 2 öl derivate

Info

Publication number: DE1695766C
Application number: DE19671695766
Authority: DE
Inventors: Gianmano Pedrazzoh Andrea Mailand Cipelletti (Italien)
Original assignee: Societe d'Etudes, de Recherches et d'Applications Scientifiques et Medi cales ER ASME, Paris
Priority date: 1966-08-23
Filing date: 1967-08-23
Publication date: 1973-04-05

Description

H₃C CH₃ (I!

in der

-CH,- oder -CH = CH-

Z eine - CH₂
Gruppe.

R einen Benzyl- oder Phenäthylrest oder eine Phenykruppe, die gegebenenfalls durch Methylgruppen oder Chloratome mono- oder disubstituiert sein kann.

R, ein Wasserstoffatom oder einen R₂-CC-ReSt. in dem R₂ einen im Benzolkern menu- oder dichlorsubstituierten Phenyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet.und

X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, falls R, ein Wasserstoffatom bedeutet oder eine Methylgruppe bedeutet, falls R₁ einen R₂-CO-ReSt bedeutet, in dem R₂ die oben definierte Bedeutung hat. sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit organischen oder anorganischen Sauren.

^ Verfahren zur Herstellung der Verbindungen m.ch Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in anrieh bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

H₃C
C

CH₃

NH (IV)

H-C ;C

H M₃C CH₃

in der Z wie oben definiert ist, mit Enichlorhydrin umsetzt, das so erhaltene Produk. mit einem Amin der allgemeinen Forme!

X
H-N-R

in der X und R wie oben definiert sind, zur Reaktion brin«u und. falls X eine Methylgruppe bedeuut. das so erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einem Saurechlorid der allgemeinen Formel

R₂COCl

in der R, wie oben definiert ist, umsetzt.

3 Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch I und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind heterocyclische Arylaminopropan-2-ol-derivate der allgemeinen Formel I

CH₃

-C

40 Im Rahmen der Erfindung liegen ferner die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren.

Das" Verfahren zur Herstellung derjenigen erfindunasaemäßen Verbindungen, in denen R₁ ein Wasserstoffatom bedeute, laßt sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:

H, C

1 /

H HX'

^XN — CH₂ — CH — CH₂ — N — R CH₂-C OR₁

H₃C CH₃ (1)

in der

Z eine—CH₂-CH₂-oder—-CH = CH-GrUpPe. ₅₅ H-C -C

R einen Benzyl- oder Phenäthylrest oder eine

Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Mcihyl-

gruppcn oder Chloratome mono- oder disubstituiert sein kann,
R₁ ein Wasserstoffatom oder einen R₂-CO-ReSt. fo

in dem R₂ einen im Benzolkern mono- oder

dichlorsubstituicrtcn Phenyl- oder Phcnoxyme-

thylrest bedeutet, und
X ein Wasserstoffatom oder eine Metlylgruppe bedeutet, falls R₁ ein Wasserstoffaiom bedeutet 6_:;

oder eine Methylgruppe bedeutet, falls R₁ einen

K₁ — CO-Rcst bedeutet in dem R₂ die oben

definierte Bedeutung hat.

CH₃

V-CH₂-CH CH₂ + H-N-R

CH₃

H₃C

\ .·
Z C

i
-C C

H H,C

CH₃

N-CH₂-CH-CH₂-N-R

OH

CH₃

(ΠΙ)

Dann bedeutet \ ein Was^erMOiTatom oder einen Meihylre.>i. während R und Z die vorgehend angegebenen Bedeutungen haben.

Man geht also um einem heterocyclischen Derivat des 2.3-Epo\\propans au-, das man in an sich bekannler Weisemi·, einem Amin der allgemeinen Formel RNHX. in der R und X die \erstehend genannten Bedeutungen !iahen, in Gegenwart oder Abwesenheit ton polaren oder unpolar^n Lösungsmitteln unter Rückfluß während einer Zeit von 5 bis 72 Stunden umsetzt. Die Ausgangsstoffe de: allgemeinen Formel 11. die nicht in der Literatur beschrieben sind, erhält man durch Umsetzung \on Verbindungen der allgemeinen Formel IV. in der Z die vorstehend genannte Bedeutung hat.

H₃C Z C

H-C

H H₃C

NH

CH₃

(IV)

(2.2.6.6-Telramethylpiperidin oder
i .2.3.6-Te.: ahydro-2.2.6.6-tetramethy lpyridin |

mit Epichlcrhydrin unter Rück luß ir einem inerten Lösungsmittel, z. B, Toluol oder Xylol, während einer Zeit von 12 bis 72 Stunden. Anschließend behandelt man die abgekühlte Reaktionsmischung mit gepulverten wasserfreien Alkalihydroxyden und destilliert das erhaltene Reaktionsprodukt.

Falls in den Verbindungen der allgemeinen Formel ΠΙ Χ einen Methylrest bedeutet, können diese Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden l.ster nach folgendem Schema mit einem Säurechlorid behandelt werden:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V. in der R und Z die vorstehend genannten Bedeutungen haben. köniien in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol. Toluol. Xylol. Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid durch Umsetzung mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel R₂ —COCl. in der R, die vorstehend genannte Bedeutung hat. in Gegenwart oder Abwesenheit eines basischen Wasserstoffakzeptor*, z. B. eines tert. Amins, wie Triäthylamin. Pyridin oder Dimethylanilin. zu den entsprechenden Estern der allgemeinen Formel VI. ir der Z. R und R₂ die vorstehend genannten Bedeutungen haben, umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt bei Zimmertemperatur. «' - vird jedoch vorzugsweise durch Erwärmen auf Rüekflußtemperatur während einiger Stunden vervollständigt. Nachdem die Veresterungsreaktion beendet ist können die gebildeten Produkte von der Reaktionsmischung, als freie Basen oder als Säureadditionssalze, z. B. als Hydrochloride. Sulfate. Phosphate oder Citrate abgetrennt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen Licht und Wärme beständig, zeigen geringe Toxiz'tät und insbesondere eine hervorragende lokalanüsthetische Aktivität für Leitungsanästhesie. Oberflächenanästhesie und lnfiltrationsanästhesie.

In der Tabelle I sind die in Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse angegeben, die mit einigen erfindungsgeoiäßen Verbindungen und mit Lidocain (N -Diäthykuninoacetyl-2.6-dimethylanilin] als Vergleichssubstanz im Test der Infiltrationsanästhesie bei Meerschweinchen nach E. Bulbrina und I. Wajda. vgl. J. Pharmacol. Exptl. Ther.. 850945). S. 78. erzielt wurden. In der dritten Kolonne dieser Tabelle ist die Konzentration für eine 100%ige Anästhesie mit 15 Minuten Dauer angeführt (»effective concentration 100«. ECi₀₀).

Tabelle I

Inliltrationsanästhesie der Verbindungen
der Tabelle III im Vergleich zu Lidocain

45

CH₃ CH,
\ /

Z C CH,

i N-CH,-CH-CH_;-N-R

/' j

MC C OH

/ \ H CH₃ CH₃

(V)

Verbindune	1	LD₅,, bei Mäusen
Nr.	5	mg leg. subkutan
6	573
12	737
21	574
24	352
Lidocain	345
930
338

EC₁₁₁₀

0.5",,
0.125" η
0.5"»
0.25 %
0.25 %
0.75 %
0.5",,

CH, CH,

Z C

H-C-

N-CH₅-CH ClL N R

OCOR,

CH, CH,

Aus der Tabelle I geht hervor, daß die geprüfter Verbindungen, verglichen mit dem bekannten Lido cain. im allgemeinen eine geringere Toxizität und eim mindestens gleiche Wirksamkeit besitzen.

In der Tabelle II sind die Ergebnisse der lokal &5 anästhetischen Wirkung für Infiltrations-. Oberflächen und Lcitungsanästhcsic einer repräsentativen Ver bindung gemäß der Erfindung (Verbindung Nr.'. (Vl) der Tabelle III) im Vergleich zu Lidocain angeführt

	5	; LiX_u bei Mäusen ma Ig. subkutan	1 695 766 Tabelle Il	EC>,, Oberflächen- ! anästhesie ! Kaninchen-Auge**l j	EC_?I1 Leitungs- anästhesie bei Ratten***ι
	' ^7	EC₁,.,, Infiltrations- ; anästhesie bei ^: Meerschweinchen* ι	1.9	Ü.44
Lidocain	. . . . ! 737	ί 0 5	0.72 j	0.52
Verbindung Nr. 5 .. .	i 0.P5

"I E. Bu !bring. I. Wajda - J. Pharmacol.. S5 (1945·. S. 7v **) J. R e « η i e r. Bull. Sei. Pharmacolosiques. 30 11925). S. 5S0. M6. *"l L. F. Sh : ck f II. Anäslhcsia und .Analgesia. 14 ι1935ι. S. H): I. Sei η ik ar. Arzneimitielforsch-.ing. 16 119661. S. IIJ_i.

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die erfindunssgemäße Verbindung, verglichen mit Lidocain. eine gleiche bis 4mal höhere lokalanästhetische Wirkung und eine 2mal geringere Toxizität aufweist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

l-(2'.2'.6'.6'-Tetramethyl-l'-piperidyl)-3-(N-methyl-N-benzylamino)-propan-2-ol-dihydrochlorid

Zur Herstellung von 1 -(2'.2'.6'.6 -Tetramethylr-piperidyl)-2.3-epoxypropan läßt man eine Mischung aus 141g 2.2.6.6-Tetramethyl-piperidin. 94 g Epichlorhydrin und 200 ml wasserfreiem Toluol 48 Stunden unter Rückfluß reagieren. Die auf 10 C abgekühlte Lösung wird unter Rühren anteilweise mit 80 g wasserfreiem geschmolzenem und gepulvertem Kaliumhydroxyd versetzt. 24 Stunden lang gerührt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und im Vakuum destilliert. Man erhält 108 g 1 - (2'.2'.6'.6' - Tetramethyl -1' - piperidyl) - 2.3 - epoxypropan. das bei 91 bis 93 'C/1,5 mm Hg siedet.

Ein-? Mischung aus 39.4 g 1 - (2',2'.6'.6' - Tetramethyl- 1 '-piperidyl)-2.3-epoxypropan und 26.62g N-Metl.yl-N-benzylamin wird 20 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Durch Destillation erhält man 51 g Base mit einem Siedebereich von 173 bis 177°C; 0,4 mm Hg. Die Base wird mit Isopropanol und ChlorwasserstolTgas behandelt und liefert bei Zugabe von IsoproDyläther 49 g Rohprodukt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 45 g reines Produkt vorn F. 228 bis 230 C erhalten.

B e i s ρ i e 1 2

l-(2'.2'.6'.6'-Tetra,nethyl-r-piperidyl)-3-(2".3"-dimethyl-anilin)-propan-2-o!-dihydrochlorid

Eine Mischung aus 39,4 g 1 - (2',2'.6',6' - Tetramethyl - Γ - piperidyl) - 2.3 - epoxypropan, 24,62 g 2.3 - Dimethyianilin und 100 ml η - Butanol wird 72 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Einengen und Destillieren werden 31 g l-(2'.2'.6'.6'-Tetramethyl-Γ-piperidyl)-3-(2",3"-dimethyl-anilin)- propan -2-ol mit einem Siedebereich von 210 bis 213°C/0,4 mm Hg erhalten. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol weist die Base einen Schmelzpunkt von 85 bis 86,5^CC auf.

Durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Isopropanol erhält man das Hydrochlorid vom F. 228 bis 230 C.

Beispiel 3

l-(2'.2',6',6'-Tetramethyl-r-piperidyl)-3-(N-methyl-

m-chloranilino)-2-(m-chlor-benzoyloxy)-propan-

jxydrochlorid

Eine Lösung von 32,3 g l-(2',2'.6',6'-Tetramethyl-1 '-piperidyl)- 3 - (N - inethyl - m - chloranilino) - propan-2-ol in 150 ml wasserfreiem Benzol wird langsam bei

,s Zimmertemperatur mit einer Lösung von 17.1 g

' m-Chlorbenzoylchlorid in 150 ml wasserfreiem Benzol

und kurz danach mit einer Lösung von 11.) g Triäth.vlamin in 50 mi was- ,freiem Benzol versetzt.

Nach beendeter Zugabe enwirnt man 2 Stunden auf

100 C. läßt abkühlen, nitriert und wäscht das Filtra;

mit Wasser, verdünnter Natriumbicarhonatlosimg und nochmals mit Wasser. Nach Trocknen engi ;n;m .in und behandelt das verbleibende öl nach Auflösen in Isopropyläther mit Chlorwasserstoffgas. Der erh,_:

tene Feststoff wird aus Isopropanol umkristallisien.

wodurch 36 g l-(2'.2'.6'.6'-Tetiametbyl-l'-piperid\',--

(^
propan-hydrochlorid vom F. 205 bis 206 C erhuiu- ί werden.

B e i s ρ i e I 4

l-(r.2'.3'.6'-Tetrahydro-2'.2'.6',6'-teiramethylpyridyl-r)-3-[N-(.i-phenäthyl)-amino]-propan-2--·!

Zur Herstellung von 1 - (1'.2'.3'.6'- Tetrahydr
2'.2'.6'.6' - tetramethylpyridyl - 1') - 2.3 - epoxy - propan wird eine Mischung aus 139 g 1.2.3.6-Tetrahydro 2.2.6.6 - tetramethyf- pyridin. 94 g Epichlorhydi, : und 200 ml wasserfreiem Xylol 48 Stunden unter Rückfluß umgesetzt. Man kühlt die Lösung auf 10 >' . gibt unter Rühren anteilsweise 80 g wasserfreie-. gepulvertes Kaliumhydroxyd zu und läßt 24 Stund.ü bei Zimmertemperatur rühren. Dann wird die Reaktionsmischung filtriert, eingeengt und im Vakuum destilliert. Man erhält 118 g 1-(1'.2'.3'.6'-Tetrahyüu>2\2'.6',6'-tetramethyl-pyridyl-1 ')-2.3-epoxy-propan. das bei 125 C18 mm Hg siedet.

Eine Mischung aus 39 g I-(1'.2'.3'.6'-Tetrahydro-2'.2'.6'.6'-tetramethyl-pyridyl-1 ')-2.3 -epoxy-propan. 26.6 g «-Phenälhylamin und 50 ml n-Amylalkohol wird 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Durch Destillation des Reaktionsprodukts erhält man 48 g einer Base, die bei 191 bis 193 C U6 mm Ha siedet.

Beispiel 5

1-(1'.2' V.O'-Tetrahydro^'^'^'.o'-tetramethyl-

pyridyl-r)-3-(2".6"-N-trimethyl-anilino)-propan-

2-o!-dihydröchlorid

Eine Mischung au> 39 g 1-(1 \2',3'.6'-Tetrahydro-2'.2',6',6' - tetramethyl - pyridyl - Γ) - 2,3 - epoxypropan.

25 g 2,6.N-Trimethylanilin und 40 ml n-Amylalkohol wird 72 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Durch Destillation erhält man 51 g einer Base mit einem Siedebereich von 163 bis 168 C/0.3 mm Hg. Die Base wird in der Kälte mit Isopropanol und Chlorwasserstoffgas behandelt, wodurch das rohe Hydrochlorid erhalten wird. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das reine Produkt vom F. 220 bis 222 C (Zers.).

Beispiel 6

l-(r.2'.3'.6'-Tetrahydro-2\2\6'.6'-tetramcthyl-

pyridyl-1 ')-2-(2",4"-dichlorphenoxy-acctoxy)-

3-(N-mL'thyl-benzylamino)-propan-hydrochlorid

Eine Lösung von 31,6 g 1-(1'.2',3',6'-Tetrahydro-2',2'.6'.6' - tetramethyl - pyridyl - Γ) - 3 - (N - methylbenzylamino)-propan-2-ol in 100 ml wasserfreiem Benzol wird bei Zimmertemperatur langsam mit einer Lösung von 24 g 2,4-Dichlorphenoxyacetylchlorid in 200 ml wasserfreiem Benzol und anschließend mit einer Lösung von 11,1 g Triethylamin in 50 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Nach Beendigung der Zugabe erwärmt man 2 Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen, filtriert und wäscht das Filtrat mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Nach Trocknen engt man ein und behandelt das erhaltene öl nach Auflösen in Isopropyläther mit Chlorwasscrstoffgas. Der erhaltene Feststoff schmilzt bei 210 bis 212° C. Nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol erhält

ίο man 27 g des Hydroehlorids vom F. 212 bis 214"C. Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind mit den vorstehenden Beispielen in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III allgemeine Formel I

R — N — CH, — CH — CH₂ — N OR₁

Ver bin dung	... -- — — R	~-~""""	CH,	R,		X	Z	Bruttoformel des erhaltenen Produkts	Schmelz punkt if) oder Siede punkt bei ver:Tiindertcm Druck
			CH₂	.			----- -		( C/mm Hg)
1	O	CH₂-CH₂	H		CH₃	CH₂-CH₂	C₂₁₁H₃₄N₂O- 2HCI	228 bis 230
■»		CH₂-CH₂	H		CH₃	CH = CH	C₂₁₁H₃₂N₂O-2HCl	235 bis 237
3		CH-CH₃	H		CH₃	CH₂-CH,	Cj₁Hw₁N₂O^HCI	224 bis 226
4		CH-CH₃	H		CH₃	CH = CH	C₂₁H₃₄N₂O-2HCl	224 bis 227
5		CH-CH₃	H		H	CH₂-CH₂	C₂₁₁H₃₄N₂O	• i..2 bis 185 (0.6)
6			H		H	CH=CH	C₂₀H₃₂N₂O	191 bis 193 (0.6)
7	O		H		CH₃	CH=CH	C₂₁H₁₄N₂O	180 bis 183 (0.3)

S			H		H	CH₂-CH,	C_lvH„NjO· 2 HO	222 bis 225
	CH₃
4			H		CH₃	CH₂-CH,	C₂₀H₃₄N₂O-2HCl	213 bis 215
	CH₃
IO	/—^- I	H		H	CH₂-CH,	C₂₀HmN₂O-2HCI	242 bis 245

~» tt Λ Ι

ίο

Br-Tloionur' de> jxi-i.·. r>e:

erhi"':raes Prodi;·. :> 'rrrr.:-orr.r—i

• C — - Hei

CH= :

— H CH; CH_;-CH_; ■ C-H_v.N.o-:HCi ; ϊ«>»:ΐ;

CH;

CH= ; '

— ^! H CH, CH = CH CH^N-O THCl :?ö b:> ^I

CH,

HX CH; ^: ■ ' .

— η η CH;-CH_: j ü„h_:js_:o :ho "v ^ :x

HX CH=

LM; , L Ii; LM; L-M=^N;!.¹ -MLi Λ-* -·>

c ■ ^:

— H η ch_;—CH; CK₁₁ON.o :HCi :;rH:;:

C '·

— ⁱ H CH; CH;-CH_: C.H_!:CN_:O-:HCi ^: K> :>

α— — KH CH;-CH; c,,H;.c:n_:o-:hc; :is ^» ::

■ — H CK; CH-- cn., c h_mc;n_;o -^ v_:> c

CH=

CH=- — H CH₅ CH;-CH; C₁-HyCiN-O to? s^ M

·■ ^α i ■ \

>-. CHj— ' — ι H CHj CH = CH C_:.H,X;N.O HC: AV r> >.-

CH;

Ο— — H CH₅ CH₁-CH; i CAON-O l-V r<;> :-

Ο CH₃ ; ■ ;

··' ' — i H CH; CH;-CH- j CfHsjCiN-O ίο* b^ Λ

α-' _;—ο—CH-. Oi₅ ! ch=ch ] c^H^crx-α :hc; ! :u hs::

CO ^; ] ; I

Verbin
dung

CH₂-CH₂

/"V^CH-CH₃

H₃C CH₃

O-

Cl

6-

Cl

6-

Fortsetzung

12

ei

Cl-C V-O-CH₂

Cl

Cl-<f V-O-CH₂

Cl

CO

Cl

CO

Cl

CH₃

CH,

CH₃

CH₃

CH₂-CH₂

CH=CH

CH₂-CH₂

Bruttoformel des
erhaltenen Produkts

C₂CH₄₀Cl₂N₂O₃-2HCI

C₂₉H₃₈CI₂N₂O₃-2HCl

C₂₈H₃₇CIN₂O₂ ■ HCI

C₂₈H₃₉CIN₂O₂ ·
2HCI C₃H₈O*)

C₂₉H₄₁CIN₂O₃ ■ HCl

C^H₃₄Cl₂N₂O₂ · HCl

C₂₇H₃₆CI₂N₂O₃

Schmelzpunkt I C) oder Siedepunkt bei vermindertem

Druck ( C, mm Hg)

178 bis 181

1% bis 198

211 bis 213

149 bis 152

204 bis 206

205 bis 206

98 bis 99.5

·) Kristallisiert mit '/:> Mol Isopropanol.

Claims

Patentansprüche:

1. Heterocyclische Arylaminopropan - 2 - olderivate der allgemeinen Formel I

H=C CH₃

Z C X

N — CH, — CH — CH, — N — R ίο Η,—C OR₁