AT243270B - Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten Es ist bekannt, dass die Piperazinderivate der allgemeinen Formel   (I) :   
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 worin R ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe,   R'eine   Alkylgruppe in der ortho-, meto-oder paraStellung und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeuten, eine Aktivität gegen Ulcus aufweisen (vgl. M.

   Morren 
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 Literatur derart hergestellt werden, dass man a) ein   l- [M- (o-R-Benzhydtyloxy)-a ! kyl]-piperazin   in Gegenwart eines Säurebindemittels mit dem entsprechenden R'-Benzylhalogenid umsetzt, oder b) ein   M- (o-R-Benzhydryloxy-alkylhalogenid   mit einem l- (R'-Benzyl)-piperazin umsetzt, oder c) ein   o-R-Benzhydryl-halogenid   in Gegenwart eines   Säurebindemittels mit   einem   l- (M-Hydroxyalkyl)-   
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 f) ein R'-Benzaldehyd mit einem   l- [M- (o-R-Benzhydryloxy)-alkyl]-piperazin   umsetzt und das erhaltene Produkt dann in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff behandelt. 



   Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf eine neue Weise, u. zw. einfach, mit guter Ausbeute und in vorzüglicher Reinheit hergestellt werden können, wenn man die 
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 Produkte können in Form der freien Base oder der Säureadditionssalze isoliert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden. Die Thioamide der allgemeinen Formel (II) sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen, deren Herstellung weiter unten beschrieben wird. 



   Die Anwendung der neuen Thioamide der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bietet erhebliche Vorteile. Die Reduktion der Thioamide der allgemeinen Formel (II) geht viel einfacher und leichter vor sich als die der entsprechenden Säureamide. 



  Es ist ein weiterer Vorteil, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in überraschender Weise in viel grösserer Reinheit als mit den bisher bekannten Methoden erhalten werden. Diese grössere Reinheit ist auch aus den physikalischen Konstanten der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ersichtlich. So zeigt z. B. das in bekannter Weise hergestellte 

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 therapeutischen Anwendung bestehenden maximalen Reinheitsansprüche noch mehr hervorgehoben wird, war keineswegs vorauszusehen. 



   Die Reduktion der Thioamide der allgemeinen Formel (II) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Vorteilhaft können die Thioamide der allgemeinen Formel (II) z. B. in Aceton, Alkohol oder Dioxan gelöst und mit Raney-Nickel behandelt oder elektrolytisch reduziert werden. 



   Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens anzuwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach an sich bekannten, zur Herstellung der Thioamide allgemein angewendeten Methoden hergestellt werden. So wird z. B. das N-(o-Methyl-thiobenzoyl)-N'-[ss-(o-chlorbenzhydryloxy)- äthyl]-piperazin vorteilhaft aus dem entsprechenden   Säureamid     mit Phosphorpentasulfid,   oder aus dem N'-[ss-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-piperazin durch direktes Thioamidieren, ferner aus dem N- (o-Methyl-   thiobenzoyl)-piperazin   mit   o-Chlorbenzhydryl- (ss-chlor-äthyl)-äther   usw. hergestellt. 



   Die Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens wird durch das nachfolgende Beispiel veranschaulicht. 



   Beispiel :
20 g   N- (o-Methyl-thiobenzoyl)-N'- [ss- (o-chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-piperazin-hydrochlorid   (F. 203 bis 205  C) werden mit einem Gemisch von wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform ausgeschüttelt, dann wird die nach Abtrennung und Verdampfen des Chloroforms erhaltene Thioamid-Base in 300 ml   80%igem Äthanol   gelöst und mit 50 g Raney-Nickel 1 h unter Rühren gekocht. Nach Abkühlen wird das Nickel abgenutscht und mit Alkohol nachgewaschen. Das Filtrat wird verdampft und der Rückstand in dreifachem Volumen von 2 Äquivalenten Salzsäure (auf das Gewicht des Rückstandes berechnet) enthaltendem,   50%igem   Alkohol gelöst. Beim Stehen und Abkühlen kristallisiert das N- (o- 
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 Dioxan durchführt. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel   (I) :   
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 worin R ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe,   R'eine   Alkylgruppe und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die    > C==S-Gruppe   von Thioamiden der allgemeinen Formel (II) : 
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 worin R,   R'und   n die obige Bedeutung besitzen, zu einer    > cH2-Gruppe   reduziert und das entstandene Produkt in Form der freien Base oder der Säureadditionssalze isoliert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in   Säureadfitionssalze   überführt. 
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