SE448730B - Nya 1-(4,4-difenylbutyl)piperazin-karboxamider och karbotioamider samt anvendning av dessa foreningar for framstellning av medel for behandling av vissa sjukdomstillstand - Google Patents
Nya 1-(4,4-difenylbutyl)piperazin-karboxamider och karbotioamider samt anvendning av dessa foreningar for framstellning av medel for behandling av vissa sjukdomstillstandInfo
- Publication number
- SE448730B SE448730B SE7908701A SE7908701A SE448730B SE 448730 B SE448730 B SE 448730B SE 7908701 A SE7908701 A SE 7908701A SE 7908701 A SE7908701 A SE 7908701A SE 448730 B SE448730 B SE 448730B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydrogen
- formula
- groups
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 74
- -1 1- (4,4-DIPHENYL BUTYL) PIPERAZINE CARBOXAMIDES Chemical class 0.000 title claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N carbamothioyl chloride Chemical compound NC(Cl)=S NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 18
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- NJNFCDQQEIAOIF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxy-2-methylsulfanylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C(SC)=C1OC NJNFCDQQEIAOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000220438 Arachis Species 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- NOCUHXPGWAPFGO-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCC(C)=O NOCUHXPGWAPFGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- PJGUSJUWDDRXLN-UHFFFAOYSA-N chloroform;n-ethylethanamine;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCNCC PJGUSJUWDDRXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028756 lack of coordination Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 230000003470 muricidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMHCQUAMFYNRF-UHFFFAOYSA-N phenyl n-ethylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)OC1=CC=CC=C1 KZMHCQUAMFYNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000009154 spontaneous behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L1/00—Enclosures; Chambers
- B01L1/52—Transportable laboratories; Field kits
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
448 730 anti-aggressiva egenskaperna av neuroleptika är en följd av~ bristande koordination av muskelaktivitet (ataxi, orörlighet eller katalepsi) eller av en verklig anti-aggressiv egenskap inbyggd i medlet.
De nya l-piperazin-karboxamiderna och karbotioamiderna enligt uppfinningen kan strukturellt âskâdliggöras med den allmänna formeln 23 a_,_ , l\___ c pz ä /L__L /f "7 (I) a, - N - c - n H ícflfijcz-z ' H :e » r: 2 "7 "S 6 vari Rl och R2 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte, rak eller grenad alkyl med l-10 kolatomer, cyklo- alkyl med 3-8 kolatomer, aralkyl med 7-9 kolatomer, alkenyl med 2-10 kolatomer, fenyl osubstituerad eller substituerad med en till tre substituenter valda bland halogen, inkluderande F, Cl och Br, -CF3-grupper, R3, R4, R5 och R6 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte och lägre alkyl med l-3 kolatomer, R7 är en grupp vald bland väte, halogen, inkluderande F, Cl och Br,och -CF3-grupper, och X är 0 eller S, och de farmaceutískt godtagbara syraaddítionssalterna därav.
Föreningarna med formeln I uppvisar en ny farmakologisk profil, som icke observerats i någon tidigare förening. Vid administra- tion till hanmöss, som gjorts aggressiva genom isolering, indu- cerar de en kraftig och långvarig inhibering av denna aggression utan att förorsaka ataxi eller katalepsi. Dessutom har före:_ 448 730 ningarna med formeln I god förmåga att reducera excitation och insomningssvârighet vid anestesi hos möss.
I motsats till neuroleptika inhiberar de nya föreningarna med formeln I inte apomorfin- eller amfetamin-inducerade stereotypier 6 eller hyper-motilitet, vilket innebär att de icke är aktiva dopaminantagonister. De nya föreningarna minskar i högre doser nyfikenhetsbeteendet och har inverkan på konditionerat beteende- svar. Dessa och andra upptäckter antyder att föreningarna har antipsykotiska egenskaper. I låga doser inducerar föreningarna beteendeeffekter hos apor vilka liknar dem som observerats efter antidepressiva medel. Detta innebär att föreningarna är användbara vid behandling av depressioner. Dessutom uppvisar de nya föreningarna värdefulla analgetiska egenskaper, vilka icke upphäves med Naloxone. I motsats till morfin har före- ningarna icke visat sig ge beroende vid upprepad administrering.
Den ângestdämpande och skyddande effekten mot inducerad stress som uppvisas av föreningarna med formeln I kommer att vara av värde vid behandling av psykosomatiska sjukdomstillstånd och av magsår hos människa. Vidare understryker den anti-inflammatoriska effekten av föreningarna, effekten på det immunologiska systemet IJ såväl som föreningarnas psykotropa effekter användbarheten hos geriatriska och deprimerade patienter. I Föreningarnas unika bindningsprofil till specifika bindnings- säten i membraner från olika vävnader kan utnyttjas för att modu- lera jonberoende förfaranden, sekretion, metabolism och aggrege- ring av celler, såväl som genomblödning av olika vävnader. Några av dessa effekter kommer till uttryck i ett hypotermiskt svar.
På basis av dessa upptäckter kan man sluta sig till att före- ningarna med formeln I är lämpliga vid behandling av mentala besvär hos människor såväl som hos djur, ehuru deras farmako- logiska verkningar skiljer sig från dem av de antidepressiva medlen, anxiolytika och neuroleptika som nu användes kliniskt.
Verkningsprofilen av föreningarna med formeln I indikerar en inverkan på limbiska, hypotalamiska och hypofysomrâden i hjärnan. 448 730 De nya föreningarna synes vara användbara för behandling av aggressivt beteende hos djur, särskilt hos svin, vid främjande, utan aggressionsutbrott, av utvecklingen av en naturlig hierarki i grupper av djur och vid lugnande av ängsliga och stressade djur. I Enligt uppfinningen framställes de nya föreningarna med formeln I enligt följande reaktionssekvenser: Sekvens A (a) genom omsättning av en l-piperazinkarboxamid med formeln R, R4 fr: a: H R - N - C - H NH (II) l \_ / _ "W Il ~ 25 26 2)3cH - (111) vari Rl, R2, R3, R4, Rs, R6 och R7 definieras som tidigare och Y väljes bland halogen, såsom Cl, Br och I, och en annan reaktionsbenägen grupp, såsom en mesyl- eller tosylestergrupp, för bildning av en förening med formeln I. ,. ... .....,,,,__.__ 448 730 Sekvens A (b) genom omsättning av en 1-(4,4~diary1butyl)-piperazin med formeln IV R_ “f W f I ' I f' * \ )'l~~á HH. (IV) I* f? L äs äs \\}7 med ett isocyanat eller isotiocyanat Rl - NCX, vari X är O resp. S, eller med en karbamoylklorid eller tiokarbamoylklorid Rl - ÉCX Cl R2 för bildning av en förening med formeln I.
Sekvens A (c) genom omsättning av en 1-(4,4-diarylbutyl)-piperazin med formeln IV med ett alkalimetallcyanat, företrädesvis kaliumcyanat, metall~OCN för bildning av en förening med formeln I, vari R och R2 är väte. l Sekvens A (d) genom omsättning av en 1-(4,4-diarylbutyl)*piperazin med formeln IV med ett fenylkarbamat med formeln VIII l Q (VIII) för bildning av en förening med formeln I. 448 730 6 De l-piperazinkarboxamider med.formeln II som användes vid förfarandet enligt uppfinningen kan framställas enligt någon av de följande reaktionssekvenserna: Sekvens B (a) En reaktion mellan ett isocyanat Rl - NCO och en l-bensylpipera- zin med formeln V 3 '4 __| m1) :fx - ch,J\/ V) (V) \_l/ ' :J Rs R¿ i eter eller liknande ger en förening med formeln Alkylering av den anjon som alstrats av karboxamiden med for- meln VI genom att man först behandlar med en lämplig stark bas; såsom litiumdiisopropylamid, i tetrahydrofuran och sedan med en alkylhalid R2 - Z, vari Z väljes bland Br och I, leder till de N',N'-dialkylerade föreningarna med formeln 'us 4 :z (131 .Ca _,/ “~ (v11) Pl-n-c-N\ N"2 \_ \ as H6 Föreningarna med formlerna VI och_VII hydreras över en ädel- metallkatalysator för bildning av föreningen med formeln II. 448 730 Sekvens B (b) En reaktion mellan en karbamoylklorid Rl - É - COCI R2 och en l-bensylpiperazin med formeln V i kloroform eller lik- nande ger en förening med formeln VII, varefter man utför deben- sylering över en ädelmetallkatalysator för bildning av föreningen med formeln II.
I sekvens A (a) omsättes föreningen med formeln II med en före- ning med formeln III (syntetiseras enligt den franska patent- skriften M 3695) i ett lämpligt lösningsmedel, såsom en lägre alkanol, exempelvis metanol, etanol, n-butanol och liknande, i närvaro av ett syrabindande medel, dvs. en lämplig bas, såsom ett alkalimetallkarbonat eller -vätekarbonat, som kan användas för bindning av den syra som frigöres under reaktionsförloppet för bildning av föreningen med formeln I. Förhöjda temperaturer kan användas för att öka reaktionshastigheten.
I sekvens A (b) omsättes föreningen med formeln IV (syntetiseras enligt den holländska patentansökningen 6.507.312) med ett iso- cyanat (eller ett isotiocyanat) Rl - NCX eller en karbamoylklo- rid (eller en tiokarbamoylklorid) Rl - É CX Cl R2 i ett lämpligt lösningsmedel, såsom dietyleter, kloroform, toluen och liknande, för bildning av föreningarna med formeln I. Denna blandning omsättes inom ett brett temperaturintervall från unge- fär 1o°c till ungefär 11o°c, ehuru aet är möjligt att använda temperaturer över och under detta intervall.
I sekvens A (c) omsättes föreningen med formeln IV med ett alkalimetallcyanat i ett vattenhaltigt medium som innehåller ättiksyra för framställning av föreningen med formeln I. i? 448 730 8 I sekvens A (d) omsättes föreningen med formeln IV med ett fenylkarbamat med formeln VIII i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen, xylen och liknande, i närvaro av en lämplig bas, t.ex. alkalimetall- karbonat, för bildning av föreningen med formeln I. Förhöjd temperatur användes för att öka reaktionshastigheten.
Konventionella typer av neuroleptika är aktiva inhibitorer av amfetamininducerade beteendestereotypier. Man bestämmer på Sprague Dawley-honråttor förmågan av subkutant administrerade föreningar att inhibera tvångsgnagningssvar på en subkutan dos av 10 mg/kg amfetamin administrerad l/2 timme efter testföre- ningen. De nya föreningarna med formeln I utgör svaga antagonis- ter vid detta test.
Hanmöss underkastade förlängd isolering utvecklar aggressivt beteende mot varandra vid konfrontation. Testet avseende iso- lationsinducerat aggressivt beteende användes för att bestämma trankilliseringsaktivitet av föreningarna angivna i tabell.I (S. Garattini och E.B. Sigg, Aggressive Behaviour, 1969). Tester utfördes 60 minuter efter subkutan administration av medlet.
De nya föreningarna med formeln I är aktiva i detta test.
En annan modell använd vid aggression, dvs. råttors dödande (muricidalt) av möss baserar sig på existerande aggression mellan olika arter I Karli, P., Behaviour lg, 81 (l956)]. Hos Long Evans-hanråttor är musdödande fortfarande ett spontant be- teende. Vid försöken infördes Long Evans-hanråttor i individuel- la burar och förtestades med avseende på konsekvent dödning av möss inom 5 minuter efter konfrontation. Testerna utfördes 60 minuter efter subkutan administration. De nya föreningarna visa- de sig vara mycket aktiva beträffande blockering av denna typ av aggression.
Invefiflflï av medlen på motorkoordinationen undersökes genom att anbringa möss på en roterande stav (rotarod). Testet med rote- rande stav är ett välkänt ataxitest hos möss. De i tabell I 448 730 angivna föreningarna administrerades subkutant. EDSO-värdet är den dos som gör 50 % av mössen ataxiska en timme efter administra- tion av medlet. De nya föreningarna med formeln I ger icke ataxi vid doser under eller lika med 20 mg/kg.
Föreningarna enligt uppfinningen har visat sig ha aktiva anal- getiska egenskaper. Den analgetiska effekten av föreningarna fastställes genom "writhing"-syndromet, som kan elimineras med analgetika. EDSO-värdet är den subkutana dos som gör 50 % av mössen fria från symtom på "writhing"-syndromet.
EDSO-värdena uttryckta i mg per kg kroppsvikt vid anti-amfeta- mintestet, aggressionsinhiberingsstestet, testet med spontan musdödning, rotarod-testet och "writhing"-testet anges i tabell I. 448 730 H Hfiwnmü s . m m.fl 111 111 111 11 cflwuoz ||| o.ß 0.4 o.m nu Emmwumflo lll O.H O.A m.O H.O :OHwmGwfl ||| o.H OHA m.o I: coummmwd wå oNA .Bo oå omß w m m m mao >H oå oNA vä wå own o mmm mmu m mao HE .To own ïo må omß o m m m mmwo HH m6 oNA m6 mä omA o m m m mmo H »www Imflnwmumfl O ummu u>flmmmummm l UWÜU. NWUM. IÜÜCMÜÛUWÜE UÜNHUUÜÜCH Uvmwnwlflmflfi W m.. .H l:m.vCHSUH.H3: IUOHMÜOÅ ÜCMUCOQW IUGHHUHÛWH INPÜMHENIHUCÉ vn .m m m M UCHCÜHDW u o: m.. w x \_ f . _, .Ü .. A :àå _ 1 .. 1 z 1 ._ \ .- ..._ x .z m: 1 - f/ 448 vso Jämförelseförsök har utförts mellan föreningarna enligt före- liggande uppfinning och en sådan förening som beskrives i den japanska patentpublikationen 7608283 (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.) som refereras i Chem.Abstracts vol. 85:33082m. Den förening som beskrives i nämnda japanska patentpublikation är en förening som i l-ställning hos piperazinkarboxamiden har en 3-fenylpropyl-grupp medan däremot den strukturellt närmast be- släktade föreningen enligt föreliggande uppfinning i l-ställ- ning hos píperazinkarboxamiden har en 4,4-diarylbutan-grupp.
Följande föreningar användes i jämförelseförsöken Cl O .
|| I \ ' CflaCHz/ ä! C_N\ N, _CH2CH:CHI ' Hcl 1 '? || I \ S ;: CHf-ä_C_N N*"CH2CH2CH;CH I HCI 2 F li / \ i cncn-N-c-N N-cucnpupu 'Nm a z 2 H 2 F Förening l är den förening som beskrives i den japanska pa- tentpublikationen och föreningarna 2 och 3 är föreningarna enligt föreliggande uppfinning.
Analgetiska egenskaper De analgetiska egenskaperna testades medelst 'writhing"-testet (Witkin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 133, 400, 1961). 448 730 12 Ego-värdena för föreningarna är sammanställda i följande tabell II Tabell II Förening EDSO, mg/kg, s.c. _ 0,5 tim 4 tim i; 49,9 > ioo 2 _ 0,5 10,8 3 0,7 1,0 Av tabellen framgår att förening 1 icke har några lämpliga analgetiska egenskaperna medan föreningarna 2 och 3 visar en uttalad analgetisk effekt.
Inhibering av aggression Principen för detta test är att hanmöss som utsatts för för- längd isolering utvecklar aggressivt beteende gentemot varand-_ ra vid konfrontation. Alla kliniskt använda neuroleptika som vi har studerat i detta test inhiberar detta aggressiva upp- trädande även om deras aktivitet kan skilja sig. Även anxio- lytica, exempelvis diazepam, är aktiva för denna typ av agg- ressivt beteende. Den kliniska korrelationen av detta test indikerar trankillering--och anxiolytiska aktiviteter samt antiaggressiva egenskaper som sådana (Duncan, R.L. et al. J.
Med. Chem. 13, 1, 1979).
Testförfarandet har beskrivits av Yen, C.Y. et al. Arch. Int.
Pharmacodyn. 123, 179, 1959; Valzelli, L. Adv. Pharmacol. 5, 79, 1967.
ED50-värdet är den dos som inhiberar aggressivt uppträdande w 448 730 bland 50% av paren 0,5, 1,0 och 2,0 timmar efter medlets administrering.
Tabell III _ ED50, mg/kg, s.c. förening 0,5.tim 1,0 tim 2,0 tim - 1 > 10 > 10 > 10 2 2r5 4,8 > 10 3 1,0 l(3 2,6 Dessa värden visar tydligt att förening 1 i motsats till före- ningarna 2 och 3 icke har någon effekt på aggressionen mellan isolerade hanmöss. spontant musdödande av ráttor ED50-värdena som erhölls vid nämnda test är sammanställda i följande tabell IV. Ráttorna testades 0,5, l, 2, 4 och 6 timmar efter subkutan injícering.
Tabell IV i i å , EDSO, mg/kg, s.c. š Förening ' _ _ _ j 2 tim 1,0 tim 2¿O tim 470 tim 6,0 flm fi > 1o > 10 > io s 10 > io Å . É2 0,40 0,50 0,70 1,5 2,1 Es 0,15 0,36 1,9 - 1,9 5,9 Av tabellen framgår att förening 1 icke har någon effekt på spontant musdödande av råttor medan däremot föreningarna 2 och 3 har stark sådan effekt. 448 730 1%/ Undersökning av beteende hos grisar Bland husdjur har vi undersökt reaktioner som utlöses av miljöpàkänningar. Bilden av en gris som ett lugnt och jovialt djur är missledande. Grisar kan sålunda vara nervösa och är känsliga för en vidsträckt mångfald stressfaktorer, exempelvis efter avvänjning, vid transporter och vid àtergruppering av djur. Genom studium av sociala parametrar såsom aggression, hierarkí, inbördes reaktioner, renlighet i deras uppehállsut- rymme och matningsbeteende i olika stress-situationer har förening l jämförts med föreningarna 2 och 3 enligt förelig- gande uppfinning. Icke någon effekt av förening l kunde påvisas i någon parameter medan föreningarna 2 och 3 enligt föreliggande uppfinning var potenta när det gällde att blocke- ra aggression och stress-inducerade reaktioner. Redan i doser om 0,5 mg/kg s.c. förekommer betydande förbättring i stabili- sering av social hierarki och när det gällde att hålla uppe- hâllsutrymmet rent och torrt förutom det betydelsefulla faktum att aggression var helt blockerad. Med förening l fanns icke någon effekt alls icke ens vid doser högre än 25 mg/kg s.c. 448 730_ Baserna med formeln I kan överföras till terapeutiskt aktiva icke-toxiska syraadditionssalter genom behandling med en lämplig syra, såsom en oorganisk syra, exempelvis en halogenvätesyra, speciellt saltsyra och bromvätesyra, eller svavelsyra, salpeter- syra, fosforsyra och liknande, eller en organisk syra, såsom ättiksyra, propionsyra, glykolsyra, mjölksyra, malonsyra, bärn- stenssyra, fumarsyra, vinsyra, citronsyra och liknande syror.
Omvänt kan saltformen överföras till den fria basen genom be- handling med alkali.
Effektiva mängder av nämnda farmakologiskt aktiva föreningar med formeln I kan administreras till människa eller djur för terapeutiska ändamål enligt sedvanliga administrationsmetoder och i sedvanliga former, såsom oralt i lösningar, emulsioner, suspensioner, piller, tabletter och kapslar, i farmaceutiskt godtagbara bärare eller parenteralt i form av sterila lösningar.
För den parenterala administrationen av den aktiva substansen kan bäraren eller excipienten vara en steril, parenteralt god- tagbar vätska, såsom vatten, eller en parenteralt godtagbar olja, såsom arakidolja.
Ehuru mycket små mängder av de aktiva materialen enligt upp- finningen är effektiva när mindre omfattande terapi avses eller i fall av administration till individer med en relativt ringa kroppsvikt, utgör enhetsdoseringarna vanligen från 2 mg och uppåt, företrädesvis 25; 50 eller 100 mg eller än högre, allt- efter det tillstånd som skall behandlas och patientens ålder, vikt, såväl som svaret på medicineringen.
Enhetsdosen kan variera från 0,l till 200 mg, företrädesvis från 10 till 50 mg. Dagliga doseringar bör ligga inom ett inter- vall av från 10 mg till 200 mg. De exakta individuella dose- ringarna såväl som dagliga doseringar kommer givetvis att fast- ställas enligt medicinska standardprinciper under ledning av en läkare eller veterinär.
Följande kompositioner är representativa för samtliga farmako- logiskt aktiva föreningar enligt uppfinningen. Exempel på en lämplig kapselkomposition: a: «> 448 730 16 per kapsel, mg Aktiv komponent i form av salt 10 Laktos 250 Stärkelse 120 Magnesiumstearat 5 'Totalt 385 I samband med större mängder aktiv komponent kan den använda mängden laktos reduceras.
Exempel på en lämplig tablettkomposition: ner tablett, mg Aktiv komponent i form av salt 10 Avicel l08 Kolloidal silika 10 Talk 20 Magnesiumstearat 2 Totalt 150 Exempel på en lämplig injektionskomposition: Der 100 ml Aktiv komponent i form av salt 1000 mg Metagin 0,8 mg Propagin l 0,2 mg Hcl l/lo N till pn 3,5 d 3 m1 Aq. sterilisata ad 100 ml De farmaceutiska preparaten kan även innehålla terapeutiskt användbara substanser andra än de farmakologiskt aktiva före- ningarna med formeln I.
Uppfinningen âskådliggöras närmare medelst följande exempel.
Exempel l.
N'~etyl-4-bensyl-l-piperazinkarboxamid En lösning av 13,5 g (O,l9 mol) etylisocyanat i 300 ml eter försattes vid 25°C under en period av 30 minuter droppvis med 37,0 g (O,2l mol) 1-bensylpiperazin. Blandningen âterflödes- upphettades två timmar. 250 ml petroleumeter tillsattes och blandningen kyldes till S°C. Den fasta substans som utföll ur lösningen tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades 448 730 ur toluen/petroleumeter 1:1 för bildning av 43 g N'-etyl-4- -bensyl-l-piperazinkarboxamid. Smältpunkt 100-102°C.
Exemgel 2.
N'-etyl-N'-metyl-4-bensyl-l-pioerazinkarboxamid-hydroklorid 0,068 mol litiumdiisopropylamid, framställd ur n-butyllitium och diisopropylamin i tetrahydrofuran, försattes vid -40°C med 14,9 g (0,06O mol) N'-etyl-4-bensyl-l-piperazinkarboxamid i 100 ml tetrahydrofuran under en period av 30 minuter. Bland- ningen värmdes till o°c under 30 minuter. Efter kylning till -3o°c tillsattes 11,6 g ter. Blandningen förvarades över natten vid rumstemperatur.
Blandningen hälldes på is och extraherades med eter. De kombi- nerade extrakten torkades över natriumsulfat och etern av- lägsnades genom destillation. Den kvarvarande oljan löstes i eter och hydrokloriden utfälldes med HCl/etanol. Den fasta sub- stansen tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades ur isopropanol för bildning av 14,0 g N'-etyl-N'-metyl-4~bensyl-l- -piperazinkarboxamid-hydroklorid.
Exemgel 3.
N',N'-dietyl-4-bensyl-l-piperazinkarboxamid En lösning av 26,4 g (0,15 mol) 1-bensylpiperazin i 70 ml kloroform upphettades tills den började återflödeskoka och en lösning av 20,4 g (O,l5 mol) dietylkarbamoylklorid i 80 ml kloroform tillsattes. Blandningen återflödesupphettades i tvâ timmar. Den kylda blandningen gjordes basisk med natriumhydroxid (0,25 mol, 10,0 g i 60 ml vatten) och extraherades med kloro- form. Kloroformextrakten torkades över natriumsulfat, lösnings- medlet avlägsnades och återstoden destillerades, varvid man er- höll 25,4 g N',N'-dietyl-4-bensyl-1-piperazinkarboxamid, kok- punkt 140-lso°c vid o,l2 mm Hg. åëgmgel 4.
H'-etyl-1-piperazinkarboxamid 22,3 g (0,09 mol) N'-etyl-4-bensyl-1-piperazinkarboxamid löst i 370 ml etanol och surgjord med HCl/etanol behandlades med väte över en palladimkatalysator i en Parr-hydreringsanordning 448 738 18 under ett tryck av 2,5-2,8 kp/cmz. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och lösningsmedlet eliminerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i 25 ml vatten och gjordes basisk med 10 g (0,25 mol) natriumhydroxid i 50 ml vatten. Blandningen extraherades med kloroform. De kombinerade extrakten torkades över natriumsulfat och koncentrerades. Den vita produkten om- kristalliserades ur isobutylacetat för bildning av 10,0 g N'- -etyl-l-piperazinkarboxamid. Smältpunkt 81-8300.
Exemgel S.
N'-etyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l-piperazinkarboxamid- hzdroklorid En omrörd blandning av 4,7 g (0,03 mol) N'-etyl-l-piperazin- karboxamia, 10,1 g (o,o36 mol) 4-k1ør-1,1-(ai-p-fluorfenyn- -butan, 5,0 g natriumvätekarbonat och l0 ml etanol âterflödes- upphettades 60 timmar. 50 ml vatten tillsattes. Blandningen extraherades två gånger med eter. De kombinerade extrakten torka- des över natriumsulfat och koncentrerades. Den kvarvarande oljan löstes i etanol/eter och hydrokloriden utfälldes med Hcl/etanol.
Den fasta substansen tillvaratogs genom filtrering och omkri- stalliserades ur 2-butanon/isopropanol 4:1 för bildning av 6,4 g N'-etyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l-piperazin- karboxamid-hydroklorid, Smältpunkt l77-l78°C. IR-spektrum nr. l.
Exemgel 6.
N"metYl-4~[4,4*(di'P'flH0rfenYl)butyl]filgpiperazinkarboxamid Till en lösning av 20,0 g (0,06 mol) 1-[4,4-(di-p-fluorfenyl)- butyl]-piperazin i 150 ml eter sattes droppvis under en tid av 30 minuter 4,5 g (0,079 mol) metylisocyanat i 10 ml eter. Bland- ningen fick stå vid rumstemperatur. När den hade stått en kort stund framträdde en vit kristallin fällning, som uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur etanol/eter, varvid man erhöll 21,0 g N'-metyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l- -piperazinkarboxamid. Smältpunkt 160-l62°C. IR-spektrum nr. 2. w- 448 730 19 Exemgel 7.
N'-fenyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l-pinerazinkarboxamid- hydroklorid En lösning av 5,0 g (0,0l5 mol) l-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]- -piperazin i 30 ml eter försattes droppvis med 2,0 g (0,0l7 mol) fenylisocyanat i 2 ml eter. Blandningen âterflödesupphettades en timme. Efter förvaring över natten surgjordes blandningen med HCl/etanol. Den utfällda fasta substansen tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades ur etanol för bildning av 5,6 g N'-fenyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l-piperazinkarboxamid- hyarakioria. smäicpunkt 202-2o4°c.
Exemgel 8. _ Trans-2,5-dimetyl-N'-metyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l- -piperazinkarboxamid-oxalat Till en lösning av 5,0 g (0,0l4 mol) trans-2,5-dimetyl-l-[4,4- -(di-p-fluorfenyl)butyl]-piperazin i 25 ml eter sattes droppvis en lösning av 0,9 g (0,0l6 mol) metylisocyanat i 5 ml eter.
Efter omröring i 30 minuter återflödesupphettades blandningen i tvâ timmar. Etern avlägsnades under reducerat tryck. Ett analys- prov av den oljeartade återstoden isolerades genom preparativ tunnskiktskromatografi (TLC). Preparativ TLC utfördes på plattor täckta med ett 2,0 mm tjockt skikt av silikagel (Merck F254).
Eluent, kloroform-dietylamin-metanol (l7:2:l). Zonen av silika- gel som innehöll produkten påvisades genom UV-ljus, skrapades av och eluerades med eter. Rf-värde: 0,67. IR-spektrum nr. 3.
Den oljeartade återstoden löstes i 10 ml 2-butanon och 2,5 g (0,028 mol) oxalsyra i 30 ml 2-butanon tillsattes. Den fasta substans som utfälldes uppsamlades genom filtrering och omkri- stalliserades ur isopropanol, varvid man erhöll 4,0 g av ett kristallint komplex mellan trans-2,5-dimetyl-N'-metyl-4-[4,4- -(di-p-fluorfenyl)butyl]-lfpiperazinkarboxamid och oxalsyra innehållande ungefär 1,5 mol oxalsyra per mol fri bas och en viss mängd isopropanol som endast kunde avlägsnas med extrem- medel. smäitpunkt 153-1ss°c. 448 730 20 Exemgel 9. 4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-1-pioerazinkarboxamid-hydroklorid Till en lösning av 5,0 g (0,0l5 mol) l-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]- -piperazin i 25 ml isättika sattes droppvis 1,6 g (0,02 mol) kalium- cyanat i 10 ml vatten. Blandningen fick stå över natten vid rums- temperatur. Den kylda blandningen utspäddes med 75 ml vatten och gjordes basisk med 5N natriumhydroxid. Den fasta substans som utfälldes uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Den erhållna fasta substansen löstes i etanol och lös- ningen behandlades med ett litet överskott etanolisk HCl. Den produkt som utföll uppsamlades genom filtrering och omkristalli- serades ur etanol/eter, varvid man erhöll 4,7 g 4-[4,4-(di-p-fluor- fenyl)butyl]~l-piperazinkarboxamid-hydroklorid. Smältpunkt 195- 197°c.
Exemgel 10.
N'-metyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l-piperazinkarbotio- amid-hydroklorid _ Till en lösning av 3,3 g (0,01 mol) l-[4,4-(di-p-fluorfenyl)- -butyl]-piperazin i 25 ml eter sattes droppvis en lösning av 0,75 g (0,01 mol) metylisotiocyanat i 5 ml eter. Blandningen fick stå under omröring över natten. Etern avlägsnades under reducerat tryck. Den oljeartade återstoden löstes i etanol och omvandlades till saltet genom tillsats av etanolisk HCl. Eter tillsattes och den fasta substans som utfälldes uppsamlades genom filtrering. Saltet omkristalliserades ur metanol, varvid man erhöll 3,5 g N'-metyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l- piperazinkarbotioamid-hydroklorid. Smältpunkt 214-216°C. IR- spektrum nr. 4.
H' 448 730 21 Tabell II Metod enligt Exempel exempel 1.. 11.
HCl .. _- 1~; -. _-- -- L L '“^'. f: .. " ¿--*-- C^ClG nu n..
C ;¿T5 Q.. n) 1.
HCl HCl H21 HCl 206-G8 H H iso-f H “3 7 ísc'C.H_ a / iss-e3H7 lO l+4+5 18 Rv 1,..
HCI Cu .D _: 1.- »Ä .Ju ¿ re _ 10 .Û »zh HCl HCB »J ~L :f äl- he fl/h H ~:yklc-C1H_ ~f~ Cï 27 '\ .a .f 448 750 22 Metod eflllqt ïl n _ smp. 3-31 Exempel exempel “ “ “C få T v-fÄ-Éhl I-ï I! H f: Ã7_-7' H21 3- T =«ß1»- .:., a H H 2 1“'-7; Hcl* ( .lå 22 f' n-QH _ H E? G 'ff-fi HC] o l/ 3- 7 Cfi¿=CIIï7 H H F O _27-_' HC L 5 El lf C.H- H H H S 225-CC H21 C.- 3 23 7 H-I--C,H, H H H G ll.-ll ífil C 41 24 T 'H7-É,H= H H H C -EI_ET %Cl .. G _' 25 T CH C? -C H H H H C '"F '“ -”I a) Smältpunkter är okorrigerade b) trans-2,5-dimetyl c) hydrat (ungefär l H20) Exemgel 36.
N'-etyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l-piperazinkarboxamid- hydroklorid En omrörd blandning av 9,9 g (0,03 mol) l-[4,4-(di-p-fluor- fenyl)butyl]piperazin, 5,0 g (0,03 mol) fenyl-N-etylkarbamat, 6,6 g kaliumkarbonat och 100 ml toluen upphettades under åter- flöde i 45 minuter. Blandningen filtrerades och lösningsmedlet avlägsnades. Den kvarvarande oljan löstes i etanol/eter och hydrokloriden utfälldes med HCl/etanol. Den fasta substansen tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades ur 2-buta- non-isopropanol (4:l) för bildning av 6,8 g N'-etyl-4-[4,4-(di- -p-fluorfenyl)butyl]-l-piperazinkarboxamid-hydroklorid. Smält- punkt 177-178°c.
Claims (7)
1. Förening, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har den allmänna formeln R3 R¿ l \ P Rz X X .7 I H / \ , R7 f~ P4 x/ al - u - c - N N (cH2)3cH W Û R X vari Rl och R2 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte, rak eller grenad alkyl med 1-10 kolatomer, cyklo- alkyl med 3-8 kolatomer, aralkyl med 7-9 kolatomer,-alkenyl med 2-10 kolatomer, fenyl osubstituerad eller substituerad med en till tre substituenter valda bland halogen, inkluderande F, Cl och Br, -CF3-grupper, R3, R4, R5 och R6 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte och lägre alkyl med 1-3 kolatomer, R7 är en grupp vald bland väte, halogen, inkluderande F, Cl och Br,och -CF3-grupper, och X är 0 eller S, och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därav.
2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att Rl och R2 oberoende av varandra väljes från gruppen omfattande väte och alkyl med l-10 kolatomer.
3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att Rl och R2 oberoende av varandra är cykloalkyl med 3-8 kolatomer.
4. Användning av en förening med den allmänna formeln 44§ 730 _ 24 R3 R4 I \ P.2 X / I H )3CH ' ”G R / f-. b-v »z R? R7 vari Rl och R2 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte, rak eller grenad alkyl med l-10 kolatomer, cyklo- alkyl med 3-8 kolatomer, aralkyl med 7-9 kolatomer, alkenyl med 2-10 kolatomer, fenyl osubstituerad eller substituerad med en till tre substituenter valda bland halogen, inkluderande F, Cl och Br, -CF3-grupper, R3, R4, R5 och R6 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte och lägre alkyl med 1-3 kolatomer, R7 är en grupp vald bland väte, halogen, inkluderande F, Cl och Br,och -CF3-grupper, och X är 0 eller S, och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därag för framställning av medel för behandling av människor och ,djur som lider av mentala och psykosomatiska sjukdomstill- stånd.
5. Användning enligt patentkravet 4 för framställning av medel för aggressionsdämpande och stresskyddande behandling av djur.
6. Användning av en förening med den allmänna formeln -R3 R4 u f<Él_ P A Ä- al - u - C -sz N (cH2)3cH ' H Yïi Rs H5 h\§¿ ' vari Rl och R2 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte, rak eller grenad alkyl med 1-10 kolatomer, cyklo- alkyl med 3-8 kolatomer, aralkyl med 7-9 kolatomer, alkenyl .-~ *JU- 448 730 25 Ä med 2-lQ kolatomer, fenyl osubstituerad eller substituerad med en till tre substituenter valda bland halogen, inkluderande F, Cl och Br, -CF3-grupper, R3, R4, R5 och R6 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte och lägre alkyl med 1-3 kolatomer, R7 är en grupp vald bland väte, halogen, inkluderande F, Cl och Bg och -CF3-grupper, och X är O eller S, och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna däraw för framställning av medel för behandling av människor och djur för analgetiska ändamål.
7. Analogiförfarande för framställning av en förening med formel P X ' \,//l 12 u a' - r. - 'c - u N(c:-12)3cH ' (I, \\\//šä I l *_ R? R R / vari Rl och R2 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte, rak eller grenad alkyl med 1-10 kolatomer, cyklo- alkyl med 3-8 kolatomer, aralkyl med 7-9 kolatomer, alkenyl med 2-10 kolatomer, fenyl osubstituerad eller substituerad med en till tre substítuenter valda bland halogen, inkluderande F, Cl och Br, -CF3-grupper, R3, R4, R5 och R6 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte och lägre alkyl med l-3 kolatomer, R7 är en grupp vald bland väte, halogen, inkluderande F, Cl och Brloch -CF3-grupper, och X är 0 eller S, och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man Ä a) omsätter en l-piperazinkarboxamid med formeln R R R O 4 1211 /Lk R - N - c - N NH (II) l \_ If R R 5 6 448 730 26 med en 4-substituerad l,l-diarylbutan med formeln l . (III) \ vari Rl, R2, R3, R4, R6, R6 och R7 definieras som tidigare och Y väljes bland halogen, såsom Cl, Br och I, och en annan reaktionsbenägen grupp, såsom en mesyl- eller tosylester- grupp, eller b) omsätter en l-(4,4-diarylbutyl)-piperazin med formeln r: , 7 RE pi* F] /'""\ / HN\ ï(,H2)3CH 'l- , \ utv) R R k, 5 6 R med ett isocyanat eller isotiocyanat R1 - NCX, vari X är 0 resp. S, eller med en karbamoylklorid eller_tiokarbamoyl- klorid Rl - ISCX Cl R 2 eller c) omsätter en l-(4,4-diarylbutyl)-piperazin med formeln IV med ett alkalimetallcyanat, företrädesvis kaliumcyanat, metall- OCN ,för framställning av en förening ned fonneln I vari Rl och 122 är väte, eller ' 448 730 27 d) i närvaro av en lämplig bas omsätter en l-(4,4- -diarylbutyh-piperazin med formeln IV med ett fenylkarbamat med formeln (VIII) “l O
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7810971 | 1978-10-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7908701L SE7908701L (sv) | 1980-04-21 |
SE448730B true SE448730B (sv) | 1987-03-16 |
Family
ID=20336152
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7908701A SE448730B (sv) | 1978-10-20 | 1979-10-19 | Nya 1-(4,4-difenylbutyl)piperazin-karboxamider och karbotioamider samt anvendning av dessa foreningar for framstellning av medel for behandling av vissa sjukdomstillstand |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4308387A (sv) |
JP (1) | JPS5557572A (sv) |
AT (1) | AT376666B (sv) |
AU (1) | AU529260B2 (sv) |
BE (1) | BE879528A (sv) |
CA (1) | CA1130807A (sv) |
CH (1) | CH643247A5 (sv) |
DE (1) | DE2941880A1 (sv) |
DK (1) | DK149057C (sv) |
ES (1) | ES485188A1 (sv) |
FI (1) | FI73986C (sv) |
FR (1) | FR2439187A1 (sv) |
GB (1) | GB2037745B (sv) |
HK (1) | HK57184A (sv) |
IT (1) | IT1207269B (sv) |
LU (1) | LU81807A1 (sv) |
NL (2) | NL190160C (sv) |
NO (1) | NO154582C (sv) |
NZ (1) | NZ191867A (sv) |
SE (1) | SE448730B (sv) |
SG (1) | SG7384G (sv) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE791501A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Albert Ag Chem Werke | Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation |
EP0061453A1 (en) * | 1980-06-16 | 1982-10-06 | AB Ferrosan | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines |
IL67372A (en) * | 1981-12-02 | 1986-04-29 | Ferrosan Ab | Pharmaceutical compositions comprising 4-(4,4-bis(p-fluorophenyl)butyl)-1-piperazinocarboxylates,certain such novel compounds and their preparation |
US4543352A (en) * | 1983-04-29 | 1985-09-24 | William H. Rorer, Inc. | Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
AT387572B (de) * | 1983-05-20 | 1989-02-10 | Ferrosan Ab | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(4,4-bis-(p-fluorphenyl)-butyl)-1-carbophenox -piperazinen und von 1-piperazincarboxamiden |
ES8502099A1 (es) * | 1983-08-02 | 1984-12-16 | Espanola Farma Therapeut | Procedimiento de obtencion de nuevos compuestos derivados de la difenil-metilen-etilamina. |
SE8304361D0 (sv) * | 1983-08-10 | 1983-08-10 | Ferrosan Ab | Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives |
FR2558162B1 (fr) * | 1984-01-17 | 1986-04-25 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
SE8500573D0 (sv) * | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
US4960776A (en) * | 1987-01-28 | 1990-10-02 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides |
WO1990013539A1 (en) * | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | New n-substituted piperazine derivatives and drug for improving functional disorder of brain |
FR2673182A1 (fr) * | 1991-02-22 | 1992-08-28 | Univ Caen | Piperazines n,n'-disubstituees, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
SE9100860D0 (sv) * | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
SE9201239D0 (sv) * | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
DE4219973A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
SE9202266D0 (sv) * | 1992-07-31 | 1992-07-31 | Kabi Pharmacia Ab | Novel piperazine carboxamides |
DE4307181C1 (de) * | 1993-03-08 | 1994-11-10 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid |
DE4341403A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
DE29815747U1 (de) | 1998-09-02 | 2000-01-05 | Ramsauer, Dieter, 42555 Velbert | Anschraubscharnier mit Raststellung |
USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
GB9923748D0 (en) * | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0025354D0 (en) * | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0108594D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US7842307B2 (en) * | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US7141250B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
US7332182B2 (en) * | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
US7157103B2 (en) | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
GB0203022D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JP2005522436A (ja) * | 2002-02-08 | 2005-07-28 | グラクソ グループ リミテッド | ピペリジルカルボキシアミド誘導体またはそのタキキニン介在疾患の治療における使用 |
GB0203020D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
PT1765292T (pt) | 2004-06-12 | 2017-12-29 | Collegium Pharmaceutical Inc | Formulações de fármacos dissuasoras de abuso |
JP4823673B2 (ja) * | 2005-12-15 | 2011-11-24 | タカラベルモント株式会社 | ショックレス弁を接続した油圧回路 |
JP2010169206A (ja) * | 2009-01-23 | 2010-08-05 | Finesinter Co Ltd | ノンリークショックレス電磁比例制御弁 |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
ME02874B (me) | 2010-12-22 | 2018-04-20 | Purdue Pharma Lp | Obloženi dozni oblici sa kontrolisanim oslobađanjem otporni na zloupotrebu |
CN103327969A (zh) | 2010-12-23 | 2013-09-25 | 普渡制药公司 | 抗篡改固体口服剂型 |
KR101840526B1 (ko) | 2013-02-05 | 2018-03-20 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 내변조성 제약 제제 |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL137318C (sv) * | 1964-06-09 | |||
JPS518283A (en) * | 1974-07-09 | 1976-01-23 | Kyorin Seiyaku Kk | 11 * 33 fuenirupuropiru * 44 karubamoirupiperajinjudotaino seizoho |
JPS5346988A (en) * | 1976-10-07 | 1978-04-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Piperadine derivative |
-
1979
- 1979-10-15 NO NO793315A patent/NO154582C/no unknown
- 1979-10-16 DE DE19792941880 patent/DE2941880A1/de active Granted
- 1979-10-18 FI FI793238A patent/FI73986C/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 IT IT7926603A patent/IT1207269B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-10-18 US US06/086,068 patent/US4308387A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-18 FR FR7925953A patent/FR2439187A1/fr active Granted
- 1979-10-18 CH CH938379A patent/CH643247A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 DK DK442779A patent/DK149057C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 SE SE7908701A patent/SE448730B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 CA CA338,084A patent/CA1130807A/en not_active Expired
- 1979-10-19 NL NLAANVRAGE7907741,A patent/NL190160C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 JP JP13581779A patent/JPS5557572A/ja active Granted
- 1979-10-19 BE BE0/197737A patent/BE879528A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 NZ NZ191867A patent/NZ191867A/xx unknown
- 1979-10-19 LU LU81807A patent/LU81807A1/de unknown
- 1979-10-19 AT AT0683479A patent/AT376666B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 GB GB7936297A patent/GB2037745B/en not_active Expired
- 1979-10-19 AU AU51984/79A patent/AU529260B2/en not_active Expired
- 1979-10-19 ES ES485188A patent/ES485188A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-01-23 US US06/227,690 patent/US4385057A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-09-15 US US06/418,685 patent/US4447433A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-01-26 SG SG73/84A patent/SG7384G/en unknown
- 1984-07-26 HK HK571/84A patent/HK57184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-23 NL NL940004C patent/NL940004I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE448730B (sv) | Nya 1-(4,4-difenylbutyl)piperazin-karboxamider och karbotioamider samt anvendning av dessa foreningar for framstellning av medel for behandling av vissa sjukdomstillstand | |
DE69219394T2 (de) | Heterozyklische Alkylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
US6436942B1 (en) | Enantiomers of 1[(4-chloro-phenyl) phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl) sulfony]piperazine | |
US4252804A (en) | Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives | |
DE2431178C2 (de) | Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
HU196977B (en) | Process for producing new 1-piperazin-carboxamide derivatives | |
DE2428486A1 (de) | Azapurinone | |
DE2811031A1 (de) | Piperazin-3-indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung | |
US3459757A (en) | Imidazolidines | |
US3632587A (en) | Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates | |
JPH0819064B2 (ja) | インダンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
DE2900288A1 (de) | Aminoderivate von pyrazol eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu s-triazin, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
US3721739A (en) | Imidazolidinone derivatives in a composition and method for producing c.n.s.depressant effects | |
US2971005A (en) | Nu-substituted derivatives of 2-benzylaminobenzimidazoles | |
Finkelstein et al. | Synthesis of cis-and trans-2-phenoxycyclopropylamines and related compounds | |
JPS63264445A (ja) | 新規のインダン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその使用 | |
USRE31237E (en) | 2-Benzoyl-4-nitroanilides and their use as medicaments | |
Harfenist | Quaternary Piperazines with Anti-pinworm Activity1 | |
US4029790A (en) | 1-Benzoyl-2 or 4 [2-(4-phenyl-piperazino)-ethyl]-piperidines | |
CA1094070A (en) | 1-phenyl-piperazine derivatives | |
EP0080992B1 (en) | 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0089089A1 (en) | Phenyl piperazine derivatives having antiaggressive activity | |
US3180867A (en) | Piperazine derivatives | |
US3900563A (en) | Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines | |
DE2820718A1 (de) | Neue 5-phenyl-1h-3-benzazepine, ihre herstellung und verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 7908701-1 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7908701-1 Format of ref document f/p: F |