FI73986C

FI73986C - Analogifoerfarande foer framstaellning av 1-piperazinkarboxamider.

Info

Publication number: FI73986C
Application number: FI793238A
Authority: FI
Inventors: Knut Gunnar Olsson; Aina Lisbeth Abramo; Erik Gunnar Christensson; Anders Karl Konrad Bjoerk
Original assignee: Ferrosan Ab
Priority date: 1978-10-20
Filing date: 1979-10-18
Publication date: 1987-12-10
Also published as: AU529260B2; NO154582B; NZ191867A; NL190160C; SE448730B; CH643247A5; FI793238A; US4385057A; IT7926603A0; IT1207269B; LU81807A1; DK149057B; DE2941880C2; FR2439187B1; AU5198479A; US4447433A; DK442779A; GB2037745B; DE2941880A1; GB2037745A

Description

1 73986

ANALOGIAMENETELMÄ 1-PIPERATSIINIKARBOKSIAMIDIEN VALMISTAMISEKSI - ANALOGIFÖRPARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV 1-PIPERAZINKARBOXAMIDER

5 Esillä olevan keksinnön kohteena on analogia- menetelmä terapeuttisina aineina käytettävien 1-piperat-siinikarboksiamidiyhdisteiden ja/tai 1-piperatisiinikar-botioamidiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I), 10 'R3 R< [f^L_ p ^2 jj /L-^ 7 (I)

R, - N - C - N N (CH.).CH

H ''Λ, 15 . . «5 Ri ^ '/·/· joissa R^ ja R2 ovat ryhmiä, jotka toisistaan riippumat- :·: ta valitaan seuraavista: vety, suora tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-10 hiiliatomia, sykloulkyy 1 i, jossa 20 on 3-8 hiiliatomia, bentsyyli tai fenyylietyyli, alkenyy-li, jossa on 2-10 hiiliatomia, fenyyli, joka on substitu-;·. oimaton tai substituoitu 1-3 substituent.il la, jotka valitaan seuraavista: halogeenit F, Cl ja Br ja -CF3-ryh-mät, R3, R4, R5, Rg ovat ryhmiä, jotka toisistaan riip- 25 pumatta valitaan seuraavista: vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, R7 on ryhmä, joka valitaan : " seuraavista: vety, halogeenit F, Cl ja Br, tai -CH3-ryh- ·.·.· mät, ja X on O tai S, ja yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

30 Suuri osa lääkeaineista, joita nykyään käyte tään erilaisten sielullisten vaivojen hoidossa, kuuluvat : " antidepressiivisten, tuskatilojen hoidossa käytettävien ja tärkeimpien rauhoittavien lääkeaineiden, so. neurolep-tisten lääkeaineiden ryhmiin. Kaikki mainitut lääkeai- 35 neet ovat osoittautuneet käyttäköIpoisiksi sielullisten vaivojen hoidossa, mutta niillä ilmenee myös merkittäviä haittoja. Täten antidepressiivisten lääkeaineiden efek- 2 73986 tiviteetti on vain noin 60 % ja niiden peristaltiikkaa hillitsevä vaikutus samoin kuin niiden kardiovaskulää-riset sivuvaikutukset aiheuttavat merkittäviä haittoja. Mainittujen tuskatilojen hoidossa käytettävien lääke-5 aineiden joukossa on ei-toksisia yhdisteitä, mutta niillä on kaikilla taipumus aiheuttaa riippuvuutta ja väärinkäyttöä. Neuroleptiset lääkeaineet ovat käyttökelpoisia tukahdutettaessa skitsofrenian symptomeja, mutta niiden suurin haitta johtuu siitä, että ne aiheut-10 tavat vakavia ekstrapyranidaalisia sivuvaikutuksia, joista tietyt eivät ole palautuvia, so. hidas dyskinesia. Ne aiheuttavat myös sielullisia sivuvaikutuksia, kuten emotionaalisten tunteiden vähentymistä, erityisesti ei-psykoottisilla potilailla. On muistettava, että 15 kaikki neuroleptiset lääkeaineet vaikuttavat aiheuttamalla epäspesifisen häiriön dopaminergisessa siirrossa aivoissa, vaikka koskaan ei olekaan osoitettu, että niiden antipsykoottinen vaikutus johtuu antidopaminergi-sesta, so. dopaminreseptorivaikutuksen poistavasta 20 aktiviteetista. Doparninerginen siirto aivoissa tapahtuu motoorisissa toiminnoissa, mutta myös käyttäytymis-, endokriinisissa ja autonomisissa toiminnoissa. Suhteellisen ei-spesifinen antidopaminerginen aktiivisuus voi sen vuoksi aiheuttaa monenlaisia sivuvaikutuksia. On 25 siten selviä todisteita siitä, että ekstrapyramidaaliset sivuvaikutukset aiheutuvat tästä poistavasta vaikutuksesta.

Useat neuroleptiset lääkeaineet aiheuttavat myös vakavaa tylsistyneisyyttä. Monissa tapauksissa 30 on sen vuoksi vaikeaa päättää, johtuuko esim. neurolep-tisten lääkeaineiden antiaggressiiviset ominaisuudet lihasaktiviteetin puuttuvasta koordinaatiosta (ataksia, liikkumattomuus tai katalepsia) vai todellisesta lääkeaineelle ominaisesta antiaggressiivisesta ominaisuu-35 desta.

Japanilaisesta patenttijulkaisusta n:o 7608283 tunnetaan 1- (3-fenyylipropyyli) -4-karhanioyylipiperatsii- 3 73986 neja, joiden sivuketju on propyy]iketju kaavan I mukaisten yhdisteiden sivuketjun ollessa butyy1iketju. Edelleen kaavan I mukaiset yhdisteet poikkeavat ominaisuuksiltaan olennaisesti julkaisussa esitetyistä yhdistcis-5 tä , viitataan vertailukokeeseen 2, jossa yhdisteitä on verrattu. Kuten ilmenee koetuloksista, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet 50 - 100 kertaa voimakkaampia analgeettisina yhdisteinä kuin japanilaisen patenttijulkaisun mukainen yhdiste. Kaavan I mukaiset yhdis-10 teet ovat hyvin voimakkaita siihen nähden, mitä tulee rottien aggressiivisuuden poistamiseen hiirien tappamisen yhteydessä, kun taas japanilaisen julkaisun mukainen yhdiste ei osoita mitään aktiivisuutta aggression poistamisen suhteen. Vaikutukset esiintymisessä käsittelyn 15 jälkeen kaavan I mukaisilla yhdisteillä eroavat vaikutuksista käsittelyn jälkeen japanilaisen julkaisun mukai- • · sella yhdisteellä. Kaavan I mukaiset yhdisteet olivat : * i ylivoimaisia verrattuna julkaisun mukaiseen yhdisteeseen kaikkien tutkittujen vaikutuksien suhteen.

• » 20 Tanskalaisesta kuulutus j ui kai su s ta 12 3 24 0 tunnetaan 1-piperatsiinialkaani johdannaisia, jotka poikkeavat kemiallisesti kaavan I mukaisista 1-piperat-siinikarboksiamideista tai -karbodiamideista. Kuulutus-julkaisussa kuvatut yhdisteet ovat ilmeisesti sopivia 25 verisuomia laajentavina aineina, jollaisia kaavan I mukaiset yhdisteet taasen eivät ole. Sitä vastoin kaavan : " I mukaiset yhdisteet ovat erinomaisen sopivia käsiteltä- essä mentaalisia ja psykosomaattisia sairaustiloja, joissa keksinnön mukaisilla yhdisteillä on odottamaton 30 ja arvokas vaikutusprofiili verrattuna nykyisiin terapeuttisesti käytettyihin lääkeaineisiin.

: " Amerikkalaisesta patenttijulkaisusta 3 953 Λ··' 440 tunnetaan yhdisteitä, jotka muistuttavat tanskalai sen kuulusjulkaisun 123 240 mukaisia yhdisteitä, mutta 35 jotka eroavat niistä tertiäärisen hydroksyy 1 iryhinä-subs-tituentin suhteen. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat piperatsiinikarboksiarnidijohdannaisia, 4 73986 joissa 4 hiiliatomia erottaa emäksisen typpiatomin ja aromaattiset renkaat 4-substituent.issa ja ketjun pituus on olennainen esim. antipsykoottisen aktiivisuuden suhteen. Amerikkalaisessa patenttijulkaisussa kuva-5 tut yhdisteet eivät sensijaan ole piperatsiinikarboksi-amidijohdannaisia, ja niissä ei ole neljää hiiliatomia, joka erottaisi emäksisen typen ja aromaattisen renkaan. Amerikkalaisen patenttijulkaisun mukaiset yhdisteet eroavat täten kemiallisesti selvästi kaavan I mukaisista 10 yhdisteistä ja niillä on kokonaan toisenlaiset farmakologiset ominaisuudet kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Lisäksi amerikkalaisessa patenttijulkaisussa ei ole esitetty mitään tietoja yhdisteiden käytöstä niihin tarkoituksiin, joihin kaavan I mukaiset yhdisteet 15 on tarkoitettu.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on uusi farmakologinen profiili, jota ei ole havaittu missään aikaisemmassa yhdisteessä. Hoidettaessa niillä uroshiir-tä, joka oli tehty aggressiiviseksi eristämällä se, 20 ne estävät tämän aggression voimakkaasti ja pitkäaikaisesti aiheuttamatta ataksiaa tai katalepsiaa. Sitä paitsi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyvä kyky alentaa kiihtymystä ja poistaa nukahtamisvaikeuksia anestesiassa hiirillä.

25 Toisin kuin neuroleptiset lääkeaineet uudet kaavan I mukaiset yhdisteet eivät estä apomorfiiriin tai amfetamiinin aiheuttamia stereotypioita tai ylimoto-risuutta, mikä tarkoittaa sitä, että ne eivät ole dopa-minantagonistisia. Uudet yhdisteet alentavat suurissa 30 annoksissa tutkimuskäyttäytymistä ja niillä on vaikutusta sidokselliseen käyttäytymisvastuuseen. Nämä ja muut havainnot viittaavat siihen, että yhdisteillä on antipsykoottisia ominaisuuksia. Pieninä annoksina yhdisteet aiheuttavat apinoissa käyttäytymisvaikutuksia, 35 jotka muistuttavat niitä, joita havaittiin antidepressiivisten lääkkeiden jälkeen. Tämä osoittaa, että yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa depressioita. Si- 5 73986 tä paitsi uudet yhdisteet osoittavat arvokkaita anal-geettisia ominaisuuksia, jotka eivät poistu naloksonil-la. Päinvastoin kuin morfiini yhdisteet eivät ole osoittautuneet riippuvuutta aiheuttaviksi toistuvassa hoi-5 dossa.

Tuskatiloja estävä ja stressiä vastaan suojaava vaikutus, jota kaavan I mukaiset yhdisteet osoittavat, tulee olemaan arvokas hoidettaessa psykosomaattisia sairaustiloja ja vatsahaavaa ihmisillä. Edelleen yhdis-10 teiden tulehdusta vastustava vaikutus, vaikutus immunologisessa järjestelmässä sekä yhdisteiden psykotrooppiset vaikutukset korostavat niiden käyttökelpoisuutta geriatrisille ja masentuneille potilaille.

Yhdisteiden ainutlaatuista sitoutumisprofiilia 15 erityisiin sitoutuinispaikkoihin eri kudoksien membraa-neissa voidaan käyttää hyväksi moduloimalla ioniriippu-’·'* vaisia menetelmiä, eritystä, metabolismiä ja solujen : keräytymistä samaten kuin johtumista läpi eri kudoksien.

Muutamat näistä vaikutuksista ilmaistaan hypotermisessä 20 vastauksessa.

Näiden havaintojen perusteella voidaan päätyä siihen, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat soveliaita hoidettaessa ihmisten samoin kuin eläinten sielullisia vaivoja, vaikka niiden farmakologiset vaikutukset eroa-25 vat nykyisin kliinisesti käytettävien antidepressiivis-,. ten aineiden, tuskatiloja poistavien aineiden ja neuro- • P · leptisten aineiden vaikutuksista. Kaavan I mukaisten ”** yhdisteiden vaikutusprofiili viittaa vaikutukseen aivo- : jen limbisellä, hypotalaamisel la ja hypof yy s i se 11 ä 30 alueella.

Uudet yhdisteet näyttävät olevan käytökclpoisia hoidettaessa aggressiivista käyttäytymistä eläimillä, ***** erityisesti sioilla, edistäen, aiheuttamatta aggressioi den purkautumista, luonnollisen hierarkian kehitystä 35 eläinryhmissä ja rauhoittaen tuskaisia ja stressaantuneita eläimiä.

Keksinnölle tunnusomaisten seikkojen osalta 6 73986 viitataan patenttivaatimuksiin.

Niitä kaavan II mukaisia 1-piperatsiinikarboksi-amideja, joita käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä, voidaan valmistaa joidenkin seuraavien reaktio-5 sekvenssien mukaisesti:

Reaktio isosyanaatin R^ - NCO ja kaavan V

M4 10 hn/> - ch2/-\ (V, R5 R6 15 mukaisen 1-bentsyy1ipiperatsiin in kanssa eetterissä tai vastaavassa antaa yhdisteen, jolla on kaava R3 R4

HS

Sen anionin alkylointi, joka on valmistettu kaavan VI mukaisesta karboksiamidista käsittelemällä ensin 25 sopivalla voimakkaalla emäksellä, kuten litium-di-iso-propyyliamidilla, tetrahydrofuraanissa ja sittenalkyyli- halidilla R2 - Z, jossa Z valitaan seuraavista: Br ja I, johtaa kaavan 30 R, R.

f2 0 AC

Rj^ - H - C - H N - CHj \ (VII) n w R5 R6 35 7 73986 (mukaisiin Ν', N'-dialkyloituihin yhdisteisiin.

Kaavojen VI ja VII mukaiset yhdisteet hydrataan jalometallikatalysaattorin päällä kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.

5

Reaktio karbamoyylikloridin R, - N - C0C1 ·*· f R2 10 ja kaavan V mukaisen 1-bentsyylipiperatsiinin välillä kloroformissa tai vastaavassa antaa kaavan VII mukaisen yhdisteen, jonka jälkeen suoritetaan debentsylointi jalometallikatalysaattorin päällä II mukaisen yhdisteen 15 muodostamiseksi.

.. Suoritetaan reaktio kaavan II mukaisen yhdis- • · * ’*Y teen ja kaavan III mukaisen yhdisteen (syntetisoidaan : *' ranskalaisen patenttijulkaisun M 3695 mukaan) kanssa “ sopivassa liuotinaineessa, kuten alemmassa alkanolissa, • 20 esim. metanolissa, etanolissa, n-butanolissa tai vastaa- - \vassa, happoasitovan aineen, so. sopivan emäksen, kuten alkalimetal likarbonaatin tai -vetykarbonaatin läsnäollessa, jota voidaan käyttää reaktion kuluessa vapautuvan hapen sitomiseen, kaavan I mukaisen yhdisteen muodosta-25 miseksi. Kohotettuja lämpötiloja voidaan käyttää reaktio-nopeuden lisäämiseksi.

- · ·

Suoritetaan reaktion kaavan IV mukaisen yhdisteen (syntetisoidaan hollantilaisen patenttihakeinuk-: ·· sen 6.507.312 mukaan) ja isosyanaatin (tai isotiosyanaa- 30 tin) - NCX tai karbamoyylikloridin (tai tiokarbamoyy-likloridin) :** . RjL - N CX Cl

*·· I

R2 35 8 73986 sopivassa liuotinaineessa, kuten dietyylieetterissu, kloroformissa, tolueenissa tai vastaavassa, kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi. Tämä seos saatetaan reagoimaan laajalla lämpötilavälillä lämpöti-5 lassa noin 10 °C lämpötilaan noin 110 °C, vaikka on mahdollista käyttää lämpötiloja tämän välin yläpuolella tai alapuolella.

Suoritetaan reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen ja aikai imetä 11 isyanaatin kanssa vesipitoisessa 10 väliaineessa, joka sisältää etikkahappoa, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Suoritetaan reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen ja kaavan VIII mukaisen fenyylikarbamaatin kanssa sopivassa liuotinaineessa, esim. aromaattisessa hiilive-15 dyssä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai vastaavassa, sopivan emäksen, esim. aikalimetalli-karbonaatin läsnäollessa, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Kohotettua lämpötilaa käytetään reaktio-nopeuden lisäämiseksi.

20 Tavanomaisen tyyppiset neuroleptiset lääkeai neet ovat aktiivisia inhibiittoreita amfetamiinin aiheuttamille käyttäytymisstereotyypeille. Spraque Dawley-uros-rotilla määrätään ihonalaisesti annettujen yhdisteiden kyky estää pakkojyrsintäkäyttäytymistä annosteltaessa 25 ihonalaisesti 10 mg/kg amfetamiinia 1/2 tuntia koeyhdis-teen jälkeen. Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat tässä kokeessa heikosti antagonistisia.

Uroshiiret, joitka ovat olleet eristettyinä pitkään, käyttäytyvät aggressiivisesti toisiaan kohtaan 30 pantaessa ne yhteen. Eristyksen aiheuttamaa aggressiivista käyttäytymistä koskevaa koetta käytettiin taulukossa I annettujen yhdisteiden rauhoittamisaktiviteetin määräämiseksi (S. Garattini ja E. B. Sigg, Aggressive Behaviour, 1969). Kokeet suoritettiin 60 minuuttia 35 aineen ihonalaisen annon jälkeen. Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia tässä kokeessa.

Eräs toinen aggression yhteydessä käytetty 9 73986 malli, so. rottien suorittama hiirien tappaminen (muri-sidinen) perustuu eri lajien välillä olevaan aqgrossioon (Karli, P., Behaviour 1£, 81 (1956)). Long Evans-uron-rotilla hiirien tappaminen on edelleen spontaani käy-5 tös. Kokeissa Long Evans-urosrotat pantiin erillisiin häkkeihin ja esikokeissa niiden todettiin tappavan hiiret 5 minuutin kuluessa yhteensaattamisesta. Kokeet suoritettiin 60 minuuttia ihonalaisen hoidon jälkeen. Uudet yhdisteet osoittautuivat hyvin aktiivisiksi koskien 10 tämän tyyppisen aggression poistamista.

Vertailukoe 1

Aineiden vaikutusta motoriseen koordinaatioon tutkittiin saattamalla hiiriä pyörivän sauvan (rotarod) 15 päälle. Koe pyörivällä sauvalla on hyvin tunnettu atak-siakoe hiirillä. Taulukossa I annetut yhdisteet annet- » · tiin ihonalaisesti. ED5Q-arvo on se annos, joka tekee : 50 % hiiristä hapuileviksi 1 tunti aineen annostamisen jälkeen. Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet eivät aiheuta 20 ataksiaa annosteltaessa 20 mg/kg tai vähemmän.

On osoittautunut, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on aktiivisia analgeettisia ominaisuuksia. Yhdisteiden analgeettinen teho arvioidaan "writhing"-syndroomi1 la, joka voidaan eliminoida analgeettisil lä 25 aineilla. EDso-arvo on se ihonalainen annos, joka vapauttaa 50 % hiiristä symptomista "writhing"-syndroomissa.

” ED5Q-arvot ilmaistu mg/kg, ruumiin paino anti- amf etamiinikokeessa, aggressionestokokeessa, kokeessa hiirien tappamiseksi spontaanisti, rotarod-kokeessa 30 ja "writhing"-kokeessa annetaan taulukossa I.

» * · * · • # * • · • » * · * 35 i j 1 ^ 1Ό i i 73986

! C

j Ή % •h tn h o I I I vo I H -*-*111* 3E0OOHHIIIH * * Ό

0 o o o I

H ---1

Id O O O O rH -Η Γ- I

4-> <U IN IN f\| OJ

0 0 Λ Λ Λ Λ : «Λ ? I I id Ή Οι 1 -H 0j id Λ id id 4J r-

4-1 β c in rji o o o I

βΟβ<1)**** *>-1

OCOJCjOOr—lOOr—Ir—I I

(¾ -Η ·Η Ή rH

w β h e Λ I i, w :id

&4 fa I 0) +J

\ 74 -Η Η -P

\ / »d 0* >i 77Λ / — \ tr>:<d // \ / \ §”* \ / \—/ V_/ >i m c <u \ y -P-P-HCcomioocnmo l

. , \ / W4J>.H - *. « - - «. - I

--- \ / -HO-Hg'a'HtNINOOm I

- -‘ H <U -H >1 -- - . U W 4Ö to +j

: I

.·. : · --- m id *"» i)

- -"- (M (U

a ¾^ι ... h u so : w ίο M h O I I «Η *

« Λ ·Η β O O O O I O I I

--•a y V vo 4J Ή in min in ι ii D / N_a cj-g Λ Λ Λ Λ § m_ en a y/ x o o o w a .. i n id a x*u a a a u a m m «-a n a : a a a υ a : i

*·’ ctT* iM

a a a a a : . tn n a n n h a n s s a υ u υ υ c c e ·η <U O 0 id β

4J H H CU -H

W φ t) 0) ·Η •Η Οι & Ν Ή

Ό H (d β id H

Λ H H S> N φ ·Η 0 >t HHHiHrtjKlDa 11 73986

Vertailukoe 2

Japanilaisesta patenttijulkaisusta 7608283 tunnettua 1-^.3- (o-kloorifenyyli) propyylij -4-etyylikarba-moyylipiperatsiinihydrokloridia, jossa on 3-fenyylipro- 5 pyyliryhmä piperatsiinikarboksiamidin 1-asemassa, verrattiin kaavan I mukaisiin lähinnä vastaaviin yhdisteisiin, joissa on 4-4-diaryylibutaaniryhmä piperatsiinikarboksiamidin 1-asemassa. Vertailukokeessa yhdiste 1 tarkoittaa japanilaisen patenttijulkaisun mukaista 10 yhdistettä, yhdiste 2 kaavan I mukaista yhdistettä, jossa on metyyli, on vety, X on happi, R3 - Rg ovat vetyjä ja R7 on fluori, ja yhdiste 3 on kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^ on etyyli, R2 on vety, X on happi, R3 - Rg ovat vetyjä ja F on fluori.

15 Kokeessa testattiin analgeettisiä ominaisuuksia writhing-kokeella (Witkin et ai., J. Pharmacol. Exp.

Ther. Γ33, 400, 1961), ja yhdisteitä 1, 2 ja 3 annettiin ihonalaisesti 6 naaraspuoliselle hiirelle 20 min ennen etikkahapporuisketta ja vast. 4 h ennen etikka-: 20 happoruisketta. Kokeessa määrättiin EDso-arvo, joka vastaa writhing-käytöksen 50 % eläimestä poistavaa kerta-annosta 5 min koejakson aikana. Koetulokset on esitetty taulukossa la.

25 Taulukko la ' Yhdiste ED^q, *** 0.5 h 4 h 30 j--:- 1 49.? > 100 2 °·5 10.8 Τ'» 3 °·7 1.0 35__________

Yhdisteiden aggressiivisuuden poistamista rottien hiirien tappamisen yhteydessä testattiin kokeella, jota 12 73986 on kuvannut Karli, Behaviour 10, 81, 1956. Käytettyjen rottien hiirien tappamiskäyttäytyminen testattiin ennen koetta, so. koe muodosti sen oman positiivisen vertailun. Kutakin annostustasoa varten valittiin 6 testattua 5 rottaa, ja testattava aine annosteltiin suonensisäisenä injektiona. Kokeessa määritettiin keskimääräinen tehokas annostus (ED50). Rotat testattiin 0,5, 1, 2, 4 ja 6 h suonensisäisen injektion jälkeen. Koetulokset on esitetty taulukossa Ib.

10

Taulukko Ib

Yhdiste ED^q, mg/kg, 15 -- j' h h 1.0 h 2.0 h 4.0 h 6.0 h !i > io > 10 > 10 * 10 > 10 2 0.40 0.50 0.70 ‘ 1.5 2.1 20 3 0.15 0.36 1.? · 1.? ’ 5.9

Kaavan I mukaiset emäkset voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi ei-toksisiksi happoadditio-25 suoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten epäorgaanisella hapolla, esim. halogeenivetyhapolla, erityisesti suolahapolla ja bromivetyhapolla, tai rikkihapolla, salpietarihapolla, fosforihapolla tai vastaavalla, tai orgaanisella hapolla, kuten etikkahapolla, 30 propionihapolla, glykolihapolla, maitohapolla, malonai-hapolla, rneripihkahapol la, fuinaarihapol la , viinihapol la , sitruunahapolla tai vastaavilla hapoilla. Vastaavasti voidaan suolamuoto muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkaalilla.

3.5 Vaikuttavia määriä mainittuja farmakologisesti aktiivisia, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ihmisen tai eläimen hoidossa terapeuttisissa tarkoituk- 13 73986 sissa tavanomaisin hoitomenetelmin ja tavanomaisissa muodoissa, kuten suun kautta liuoksesissa, emulsioissa, suspensioissa, pillereissä, tableteissa ja kapseleissa, farmaseuttisesti hyväksyttävissä kantajissa tai paren-5 teraalisesti steriilien liuoksien muodossa. Aktiivisen aineen käyttämiseksi parenteraa1isessa hoidossa voi kantaja tai täyteaine olla steriili, parenteraalisesti hyväksyttävä neste, kuten vesi, tai parenteraalisesti hyväksyttävä öljy, kuten maapähkinäöljy.

10 Vaikka hyvin pienet määrät keksinnön mukaista aktiivista ainetta ovat aktiivisia vähäisemmän terapian ollessa kyseessä tai hoidettaesa yksilöitä, joilla on suhteellisen alhainen ruumiinpaino, yksikköannokset ovat tavallisesti 2 mg:sta ylöspäin, edullisesti 25, 15 50, 100 mg tai enemmän, aina hoidettavan tilan ja poti laan iän, painon sekä lääkinnästä vastuussa olevan mukaan.

Yksikköannos voi vaihdella välillä 0,1 - 200 mg, edullisesti 10 - 50 mg. Päivittäisten annosten 20 on oltava välillä 10 - 200 mg. Tarkat yksilölliset annostukset sekä päivittäiset annostukset määräytyvät luonnollisesti lääketieteellisten standardiperiaatteiden mukaan lääkärin tai eläinlääkärin johdolla.

Esimerkki sopivasta ainekokoomuksesta kapselia 25 varten: per kapseli, mg

Aktiivinen komponentti suolan muodossa 10 : " Laktoosi 250 30 Tärkkelys 120

Magnesiumstearaatti 5 .··. Yhteensä 385

Aktiivisen komponentin suurempien määrien • » : " yhteydessä voidaan käytettyä laktoosin määrää alentaa.

35 Esimerkki sopivasta ainekokoomuksesta tablettia varten: 14 73986 per tabletti, my

Aktiivinen komponentti suolan muodossa 10

Avicel 108

Kolloidinen pii 10 5 Talkki 20

Magnesiuinstearaatti _ 2

Yhteensä 150

Esimerkki sopivasta ainekokoomuksesta injok-10 tointia varten: por 100 ml

Aktiivinen komponentti suolan muodossa 1000 mg

Metagin 0,8 mg

Propagin 0,2 mg 15 HCL 1/10 N pH:n arvoon 3,5 saakka 3 ml

Aq. sterilisata ad 100 ml

Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös muita terapeuttisia käyttökelpoisia aineita kuin 20 kaavan I mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä.

Keksintöä havainnollistetaan lähemmin seuraa-vien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1: 25 N1-etyyli-4-bentsyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi

Liuokseen, jossa oli 13,5 g (0,19 mol) etyyli-isosyanaattia 300 ml eetterissä, siirrettiin lämpötilassa 25 OC 30 min aikana tipoittain 37,0 g (0,21 mol) 1-bentsyylipiperatsiinia. Seosta kuumennettiin palautus-30 jäähdyttäen kaksi tuntia. 250 ml petrolieetteriä lisättiin ja seos jäähdytettiin lämpötilaan 5 °C. Liuoksesta saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen tolueeni/petrolieetteristä 1:1 43 g N'-etyyli-4-bentsyyli-l-pipcratsiinikarboksi-35 amidin muodostamiseksi. Sulamispiste 100 - 102 °C.

15 73986

Esimerkki 2; M1 -etyyli-N' -metyy li-4-bentsyy 1 i-l-piperatsiinikarboksi-amidi-hydrokloridi

0.068 mol litium-di-isopropyyliamidiin, valmis-5 tettu n-butyylilitiumista ja di-isopropyyliaminista tetrahydrofuraanissa, lisättiin lämpötilassa -40 ®C

14,9 g (0,060 mol) N'-etyyli-4-bentsyyli-l-piperatsiini-karboksiamidia 100 ml tetrahydrofuraanissa 30 min aikana. Seos lämmitettiin lämpötilaan 0 °C 30 min aika-10 na. Jäähdytyksen jälkeen lämpötilaan -30 °C lisättiin 11,6 g (0,082 mol) metyy li jodidia 20 minuutin aikana. Seosta pidettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin jään päälle ja ekstrahoitiin eetterillä. Yhdistetty ekstrakti kuivattiin natriumsulfaatin päällä 15 ja eetteri poistettiin tislaamalla. Jäljellä oleva öljy liuotettiin eetteriin ja hydrokloridi säestettiin HCl/etanolilla. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen isopropanol ista 14,0 g N ' -etyy 1 i-N ' -metyy 1 i-4-bentsyyli-l-piperatsiinikar-: 20 boksiamidihydrokloridin muodostamiseksi.

; Esimerkki 3: N* ,N1 -dietyyli-4-bentsyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi Liuos, jossa oli 26,4 g (0,15 mol) l-bentsyyli-25 piperatsiinia 70 ml kloroformissa, kuumennettiin, palautus jäähdytyslämpötilaan ja lisättiin liuos sisältäen 20,4 g (0,15 mol) dietyy1ikorbamoyy 1 ikloridia 80 ml kloroformissa. Seosta kuumennettiin palauttaen kaksi tuntia. Jäähdytetty seos tehtiin emäksiseksi natrium-30 hydroksidilla (0,25 mol, 10,0 g 60 ml vedessä) ja esktra-f hoitiin kloroformilla. Kloroforiniekstrakti kuivattiin natriumsulfaatin päällä, liuotinaine poistettiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 25, 4 g N', N'-di-etyyli-4-bentsyyli-l-piperatsiinikarboksiamidia, kiehu-35 mispiste 140 - 150 OC paineessa 0,12 mm Hg.

16 73986

Esimerkki 4; N1 -etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi 22,3 g (0,99 mol) N'-etyyli-4-bentsyyli-l-pi-peratsiinikarboksiainidia liuotettuna 370 ml etanoliin 5 ja tehtynä happamaksi HCl/etanolilla käsiteltiin vedyllä palladiumkatalysaattorin päällä Parr-hydrauslaitteessa paineessa 2,5 - 2,8 kp/cm2. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotinaine eliminoitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 25 ml veteen ja tehtiin 10 emäksiseksi 10 g (0,25 mol) natriumhydroksilla 50 ml vedessä. Seos .ekstrahoitiin kloroformilla. Yhdistetty ekstrakti kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin. Valkoinen tuote kiteytettiin uudelleen iso-butyyliasetaatista 10,0 g N'-etyyli-l-piperatsiinikar-15 boksiamidin muodostamiseksi. Sulamispiste 81 - 83 °C.

Esimerkki 5: N*-etyyli-4-f4,4-(di-p-fluorifenyyli)butyyli]-1-piperat-siinikarboksiamidihydrokloridi 20 Sekoitettua seosta sisältäen 4,7 g (0,03 mol) N ' - e tyy 1 i-l-piperatsiinikarboksiamidia, 10,1 g (0,036 mol) 4-kloori-l, 1-(di-p-f luorifenyyli) -butaania, 5,0 g natriumvetykarboriaattia ja 10 ml etanolia kuumennettiin palauttaen 50 tuntia. 50 ml vettä lisättiin. Seosta 25 ekstrahoitiin kahdesti eetterillä. Yhdistetty ekstrakti kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin. Jäljellä oleva öljy liuotettiin etanoli/eetteriin ja hydrokloridi saostettiin HCl/etanolilla. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 30 2-butanoni/isopropanolista 4:1 6,4 g N1-etyy1i—4 — [4,4- - (di-p-f luorifenyyli)butyyli]-1-piperatsiinikarboksiami-dihydrokloridin muodostamiseksi. Sulamispiste 177 -178 °C. IR-spektri n:o 1.

35 Esimerkki 6: N'-metyyli-4- [4,4- (di-p-f luorifenyyli)butyyli.]-l-piperat-siinikarboksiamidi 17 73986 » ί !

Liuokseen sisältäen 20,0 g (0,06 mol) l-['4,4-; - (di-p-f luorifenyy li)-butyyli]-piperatsiinifj 150 ml ί eetterissä lisättiin tipoittain 30 minuutin dikanu \ 4,5 g (0,079 mol) eetterissä lisättiin tipoittain 30 ; 5 minuutin aikana 4,5 g (0,079 mol) metyyli-isosyanaattia 10 ml eetterissä. Seos sai seistä huoneen lämpötilassa. Kun se oli seisonut lyhyen hetken, erottui valkea ! kristallinen saostuma, joka koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä, jolloin 10 · saatiin 21,0 g N'-metyyli-4-[4,4-(di-p-fluorifonyyli)bu- tyylij-l-piperatsiinikarboksiamidia. Sulamispiste 160 - 162 °C. IR-spektri n:o 2.

Esimerkki 7: 15 N1 -fenyyli-4-C4,4- (di-p-fluorifenyyli)butyyliH-l-pipcrat-siinikarboksiamidi-liydrokloridi

Liuokseen sisältäen 5,0 g (0,015 mol) l-{4,4- - (di-p-fluorifenyyli)butyyliJ-piperatsiinia 30 ml eet- :V: terissä lisättiin tipoittain 2,0 g (0,017 mol) fenyy- :v. 20 li-isosyanaattia 2 ml eetterissä. Seosta kuumennettiin : palauttaen 1 tunti. Kun seos oli seissyt yön tehtiin se happamaksi HCl/etanolil la. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista 5,6 g N1 -fenyyli-4-.[4,4- (di-p-fluorifenyy-* 25 li) butyy 1 i ]-l-piperats iinikarboksiamidi-liydrokloridin muodostamiseksi. Sulamispiste 202 - 204 °C.

Esimerkki 8: - Tr a ns-2,5-dimetyy 1 i-N * -netyy li-4-[.4,4-(di-p-fluori- 3J) fenyyli)butyyli^-l-piperatsiinikarboksiamidi-oksalaatti

Liuokseen sisältäen 5,0 g (0,014 mol) trans- » ·« *··♦. -2,5-dimetyyli-l- [4,4- (di-p-f luorifenyyli) butyy 1 i"] pipe- * · ”* ratsinia 25 ml eetterissä lisättiin tipoittain liuos : '*· sisältäen 0.9 g (0,016 mol) metyyli-isosyanaattia 5 ...· 35 ml eetterissä. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuutin ‘ ajan sitä kuumennettiin palauttaen 2 tuntia. Eetteri poistettiin alennetussa paineessa, öljymäisestä jäännök- Ί 18 73986 sestä eristettiin analyysinäyte preparatiivise)la ohut-ka1vokromatografialla (TLC). Preparatii vinon TLC suoritettiin levyillä, jotka oli peitetty 2,0 mm paksulla kerroksella silikageeliä (Merck F254). Eiuentti, 5 kloroformi-dietyyliamini-metanoli (17:2:1). Se silika-geelin vyöhyke, joka sisälsi tuotteen tunnistettiin UV-valolla, kaavittiin pois ja eluoitiin eetterillä. Rf-arvo 0,67. IR-spektri n:o 3.

öljymäinen jäännös liuotettiin 10 ml 2-butano-10 niin ja 2,5 g (0,028 mol) oksaalihappoa 30 ml 2-butano-nissa lisättiin. Kiinteä aine, joka saostui, koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 4,0 g kidemäistä kompleksia trans-2,5-di-metyyli-N1 -metyyli-4- |4,4- (di-p-f luorofenyyli) butyylij -1-15 -piperatsiinikarboksiamidin ja oksaalihapon välillä sisältäen noin 1,5 mol oksaalihappoa/mol vapaata emästä ja tietyn määrän isopropanolia, joka voitiin poistaa viimeisellä aineella. Sulamispiste 153 - 155 °.C.

20 Esimerkki 9: 4-Γ.4,4- (di-p-f luorifenyyli) butyyli] -1-piperatsiinikar-boksiamidihydrokloridi

Liuokseen sisältäen 5,0 g (0,015 mol) l-[4,4--(di-p-fluorifenyyli)butyylij-piperatsiinia 25 ml jää-25 etikassa lisättiin tipoittain 1,6 g (0,02 mol) kalium-syanaattia 10 ml vedessä. Seos sai seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Jäähdytetty seos laimennettin 75 ml vedellä tehtiin emäksiseksi 5N natriumhydroksil-la. Kiinteä aine, joka saostui, koottiin suodattamalla, 30 pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatu kiinteä aine liuotettiin etanoliin ja liuos käsiteltiin pienellä ylimäärällä HCl-etanoliliuosta. Tuote, joka saostui, kerättiin suodattamalla ja kietyettiin uudelleen etanoli/eetteris-tä, jolloin saatiin 4,7 g 4-.[4,4-(di-p-f luorifenyyli) bu-35 tyyli]-1-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridia. Sulamispiste 195 - 197 °C.

19 73986

Esimerkki 10: , N 1 -metyyli-4- f4, 4- (di-p-f luor if enyy 1 i) butyylij ! peratsiinikarbotioamidi-hydrokloridi

Liuokseen sisältäen 3,3 g (0,01 mol) l-[4,4,-5 -(di-p-fluorifenyy1i)-butyylij-piperatsiinia 25 ml eetterissä lisättiin tipoitt.ain liuos sisältäen 0,75 g (0,01 mol) metyy 1 i-isotiosyanaattia 5 ml eetterissä. Seos sai seistä sekoittaen yli yön. Eetteri poistettiin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös liuotet-10 tiin etanoliin ja muutettiin suolaksi lisäämällä HCl-eta-noliliuosta. Eetteriä lisättiin ja kiinteä aine, joka saostui, kerättiin suodattamalla. Suola kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 3,5 q N'-metyy-li-4-[.4,4, - (di-p-f 1 uorifenyyli)butyyli] -1-piperatsiini-15 karbotioamidihydrokloridia. Sulamispiste 214 - 216 °C. IR-spektri n:o 4.

* · » * ψ · • · * · • · ψ 20 * » , . .

25 30 * 1 » ^ » * » * # · 35 · 20 TAULUKKO II 73986 M Λ 0'

R, - N - C - N N-CH0CH*CH0CH

W Ιί'^ι R6 \^F .

Menetelmä esimerkin R R a)

Esimerkki mukaan 1 2 3 6 o0 _ ' _C_Suola_ 11 6+2 CH3 CH3 H H O 129-31 HCl 12 1+2+4+5 CH3 C2H5 H H O 152-53 HCl 13 3+4+5 C«Hc C0Hc H H O 203-05 oksalaatti 14 7 C2H5 H CH3; CH°; O 184-86 HCl 15 10 C2H5 H H H S 197-99 HCl 16 7 n“C3H7 H H H O 190-92 HCl 17 10 n~C3H7 H H H S 185-87 HCl 18 1+4+5 iso-C3H7 H H H O 206-08 HCl 19 7 iso-C3H7 H CH^ CH^ O 184-86 HCl 20 10 iso-C3H7 H H H S 202-04 HCl 21 7 syklo-C3H5 H H H O 192-94 HCl 22 7 syklo-C3H5 H CH^ CH^ O 172-7 5 HCl 23 10 syklo-C3H5 H H H S 187-89 I1C1 24 7 n-C4Hg H H H O 185-87 HCl 25 10 n"C4H9 H H H S 156-58 HCl 26 7 tert-C4H9 H H H O 191-93 HCl 27 7 CH2-syklo-C3H5 H H H O 196-98 HCl 28 7 n-CcH,, H H H O 172-74 HCl 29 7 syklO“CgH11 H H H O 172-73 HCl ; 30 7 n-CgH17 H H H O 187-89 HCl 31 7 CH2-CHCH2 . H H H O 187-89 HCl 32 10 CgH5 H H H S 206-08 HCl 33 · 7 p-Cl-CgH4 H H H O 116-18 HCl 34 7 CH2-CgH5 H H H O 185-87 HCl 35 7 CH2CH2-CgH5 H H H O 139-41 HCl a) Sulamispisteet ovat korjaamattomia b) trans-2,5-dimetyyli c) hydraatti (noin 1 H20) 73986 2.1

Esimerkki 36; N'-etyyli-4- f4,4- (di-p-fluorifenyyli) butyy 1 i~| -l-piperat-siinikarboksiamidi-hydrokloridi

Sekoitettu seos sisältäen 9,9 g (0,0.1 mol) 5 1-[4,4,-(di-p-fluorifenyy1i)-butyy1 il piperatsiinia, 5,0 g (0,03 mol) f enyy 1 i-N-etyy 1 ikarbamaattia , 6 , f> g kaliumkarbonaattia ja 100 ml tolueenia kuumennettiin palauttaen 45 min ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etano-10 li/eetteriin ja hydrokloridi saostettiin HCl/etanolil-la. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 2-butanoni-isopronanolista (4:1)

6,8 g ja N'-etyy1i-4-[4,4-(di-p-fluorifonyy1i)butyy1i]--1-pipertasiinikarboksiamidi-hydrokloridin muodostamisek-15 si. Sulamispiste 177 - 178 °C

:Y: Esimerkki 37 • *

Kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa oli C2H5, R2 H, R3 H, R4 CI(3, R5 H, R6 CH3, R7F ja X O, / 20 ja tämän HCl-happoadditiosuolaa valmistettiin esimerkin 7 mukaisesti. Saadun suolan sulamispiste oli 198 - * * · *:* ‘ 200 oc.

Esimerkki 38 25 Kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R]^ oli C2H5, R2 H, R3 H, R4 Hf R5 H, R6 H, r7 h tai X O, ja • *·· tämän HCl-happoadditiosuolaa valmistettiin esimerkin 'yy 7 mukaisesti. Saadun suolan sulamispiste oli 191-192 °C.

30 » * * ··» • · * · · » » · 35

Claims

73986

1. Analogiamenetelmä terapeuttisina aineina käytettävien 1-piperatsi inikarboksiamid iyhdi steiden 5 ja/tai 1-piperatsiinikarbotioamidiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I), ϊ’ϊ'Ή4 />"'

10 R, - N - C - N N (CH-)«CH H ^O·,' . r5 r6 ^ 15 joissa R^ ja R2 ovat ryhmiä, jotka toisistaan riippumatta valitaan souraavista: vety, suora tai haarautunut ; alkyyli, jossa on 1-10 hiiliatomia, sykloalyyli, jossa p on 3-8 hiiliatomia, bentsyyli tai fenyylietyyli, alke- I nyyli, jossa on 2-10 hiiliatomia, fenyyli, joka on 20 substi tuoimaton tai substituoitu 1-3 substituentil la, jotka valitaan seuraavista: halogeenit F, Cl ja Br tai -CF3~ryhmä, R3, R4, R5, R6 ovat ryhmiä, jotka toisistaan riippumatta valitaan seuraavista: vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, R7 on ryhmä, 25 joka valitaan seuraavista: vety, halogeenit F, Cl ja Br, tai -CHj-ryhmä, ja X on O tai S, ja yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, tunnettu siitä, että a) 1-piperatsiinikarboksiamidi, jolla on kaava (II),

30. D r2 o ? f r 11 / \ (id R. - N - C - H NH rf

35 PR K5 6 23 73986 saatetaan reagoimaan 4-substituoidun 1,1-diaryylibutaa-nin kanssa, jolla on kaava (III), . · jS Y(CH2)3CH (III) Ό.

10 V jossa Ri, R2, R3, R4, R5, Rö ja R7 määritellään kuten aiemmin ja Y valitaan seuraavista: halogeeni, kuten 15 Cl, Br ja I, tai toinen reaktiivinen ryhmä, kuten mesyy-li- tai tosyyliesteriryhmä, tai • p V.: b) 1-(4,4-diaryylibutyyli)-piperatsiini, jolla on kaava f 7 (IV), s " W 01 HN N(CH,),CM rf ^

25 R5 R< . R7 saatetaan reagoimaan isosyanaatin tai isotiosyanaatin V* Rl - NCX kanssa, jossa X on 0 vast. S, tai karbamoyyli” ; kloridin tai tiokarbamoyylikloridin

30 R. - NCX Cl * 1 : R 2 "*’ karissa, tai c) kaavan (IV) mukainen 1-(4,4-diaryylibutyyli)-piperat-35 siini saatetaan reagoimaan a 1 ka 1 imetä 11isyanaatin, edullisesti kaliumsyanaatin, metalli-OCNrkanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri ja p , * . 73986 «2 ovat vetyjä tai d) kaavan (IV) mukainen l-(4,4-diaryylibutyyli)-piperat-siini saatetaan reagoimaan fenyylikarbamaatin kanssa, jolla on kaava (VIII), 5

0 II (Vili) 10 sopivan emäksen läsnäollessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valitaan jokin seuraavista yhdisteistä: R]_ = R2 = H; Ri = R2 = CU 3 ,* Rj_ = R2 =

15 C2H5; Rl = H, R2 =CH3; Ri = II, R2 = C2II5; Rl = Π, R2 = n-C3H7; Ri = II, R2 = 1-03117; Ri = CII3, R2 = C2II5.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rl s H ja R2 * syklopropyyli. 20 25 30 35 PATENTKRAV 73986