DE60306396T2 - Piperidin-2,6-Dionpamoat-Salze und ihre Verwendung zur Behandlung von stressbedingten affektiven Störungen - Google Patents

Piperidin-2,6-Dionpamoat-Salze und ihre Verwendung zur Behandlung von stressbedingten affektiven Störungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pamoatsalze von bestimmten 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionen und deren Verwendung bei der Behandlung von durch Stress bedingten emotionellen Störungen. Der Ausdruck "durch Stress induzierte emotionelle Störung" wird in vorliegender Weise so benutzt, dass jegliche Störung mit eingeschlossen ist, die mit einem jeweils erhöhten Spiegel an 5-HT (5-Hydroxytryptamin; Serotonin) in Zusammenhang steht, der auf neu synthetisiertes 5-HAT zurückzuführen ist.
  • Es sind bereits 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dione der folgenden Formel I und deren Säureadditionssalze seit 1974 bekannt (siehe BE-A-808 958 entsprechend der GB-A-1 455 687 & US-A-3 963 729):
    Figure 00010001
    worin
    R1 Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy bedeutet;
    R2 Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff darstellt, wobei
    n die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
  • Es wurde berichtet, dass diese Stoffe einen ganzen Bereich von pharmakologischen Wirkungen (siehe US-A-3 963 729; US-A-4 461 771; US-A-4 738 973; US-A-4 835 151; US-A-4 835 151; US-A-4 918 084; US-A-4 994 475; US-A-5 1177 086; GB-A-2 196 251 & GB-A-2 206 491) abdecken, wobei jedoch deren Hauptaugenmerk auf der Behandlung von durch Stress bedingten emotionellen Störungen liegt, insbesondere bei Angstzuständen und Depression. Sie stellen die derzeit bekannten einzigen Verbindungen dar, welche in selektiver Weise die Aktivierung der Tryptophanhydroxylase blockieren, die durch Depolarisierung, metabolische Hemmstoffe, Methylxanthin oder Stress induziert wird. Die Verbindung der Wahl für klinische Untersuchungen war das 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion, welches verschiedentlich als AGN 2979 identifiziert wurde (wobei diese Bezeichnung in dieser Anmeldung benutzt wird); daneben BTG 1501; MDL 72415 und SC 48274. Es wurde auch eine große Anzahl von Säureadditionssalzen von AGN 2979 vorgeschlagen, wobei allerdings das Hydrochlorid als das Salz der Wahl gilt, und zwar deswegen, weil die Additionssalze der Salzsäure die für gewöhnlich eingesetzten Säureadditionssalze bilden; sie lassen sich leicht und billig darstellen, so dass kein Anlass für die Annahme bestand, dass irgendwelche andere Salze irgendeinen Vorteil gegenüber dem Hydrochlorid aufweisen würden. Es gibt keinerlei früheren Vorschlag oder eine Vermutung dahin gehend, ein Pamoatsalz von AGN 2979, oder auch irgendeine andere Base gemäß der Formel I oder ein anderes durch 3-Phenyl substituiertes 3-Dialkylaminoalkyl-4,4-dialkylpiperidin-2,6-dion für irgendeinen Zweck einzusetzen.
  • Es wurde eine Anzahl von Papieren im Hinblick auf klinische Erprobungen des Hydrochloridsalzes von AGN 2979 durchgegangen und die Ergebnisse publiziert. Diese zeigten, dass das Salz bei der Behandlung von Angstzuständen und Depression bei etwa 4 mg/kg/Tag (200–400 mg/Tag für Humanpatienten) wirksam ist. Allerdings wies eine Subakut-Toxizitätsstudie des Hydrochlorids bei 200 mg/kg/Tag p o. (d. h. peroral) für 1 Jahr an Ratten nach, dass die Tiere an unmittelbarem und beständigem Gewichtsverlust (40% über die Periode von 1 Jahr) litten, und weiter, wie es sich erst bei der Untersuchung post mortem herausstellte, an Veränderungen der Hepatozyten litten, welche vermittels routinemäßiger Transaminasebestimmungen während des Jahres nicht erkannt worden waren. Als Konsequenz daraus schloss die Food and Drugs Administration der USA ("F.D.A") die Verwendung von Dosisspiegeln aus, die zuvor bei klinischen Studien angewendet wurden. Eine darauf folgende klinische Studie von Cutler et al., wonach die von der F.D.A. erlaubte Dosis von 1 mg zweimal täglich, (ungefähr 30 μg/Kg/Tag), zeigte auf, dass das Hydrochloridsalz von AGN 2979 lediglich marginal wirksame anxiolytische Eigenschaften bei den Dosisspiegeln aufwies, die von der FDA erlaubt waren.
  • Überraschenderweise hat es sich nunmehr herausgestellt, dass die oben stehend erwähnten Probleme des Gewichtverlustes und die Veränderungen der Hepatozyten durch den Einsatz des Pamoatsalzes an Stelle des Hydrochlorids oder eines anderen früher offenbarten Salzes der Verbindungen gemäß der Formel I überwindbar sind. Diese Pamoatsalze rufen keinen Gewichtsverlust hervor, wobei die Anzeichen dahin gehend sind, dass sie keine Veränderungen der Hepatozyten über einen längeren Behandlungszeitraum bewirken. Weiterhin hat es sich herausgestellt, dass die Pamoatsalze der Verbindungen gemäß der Formel I im Gegensatz zu den bekannten Salzen geschmacklos sind und somit die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung, insbesondere in Form von Suspensionen, Sirup und dergleichen ermöglichen. Somit werden gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung die Pamoatsalze von 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionen gemäß der Formel I geschaffen:
    Figure 00020001
    worin
    R1 Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy bedeutet,
    R2 Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff darstellt, wobei
    n die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
    sowie deren pharmakologisch annehmbare Solvate.
  • Die Pamoasäure stellt die 4,4'-Methylen-bis-[3-hydroxy-2-naphthalincarbonsäure] dar; sie ist auch als Embonsäure bekannt.
  • Die Verbindungen gemäß der Formel I existieren in Form optischer Isomere; dementsprechend lassen sich die Pamoatsalze in der Racematform oder als individuelle (+) oder (–) Isomere einsetzen. Vorliegend wird das (–) Isomer bevorzugt. Die Salze können in solvatierter, insbesondere hydratisierter Form vorkommen, wobei sie bei der Lagerung in einer nicht luftdicht abgeschlossenen Umgebung hydratisieren können.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt werden durch die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen unter Einschluss des Pamoatsalzes einer Verbindung gemäß der Formel I oder ein pharmakologisch annehmbares Solvat davon sowie ein pharmakologisch annehmbares Verdünnungsmittel oder ein entsprechender Träger zur Verfügung gestellt.
  • Gemäß einem dritten Aspekt werden durch die vorliegende Erfindung Pamoatsalze von Verbindungen gemäß der Formel I und deren pharmakologisch annehmbare Solvate für die Verwendung bei der Behandlung des menschlichen und tierischen Körpers mittels einer Therapie oder Diagnose, die am menschlichen oder tierischen Körper praktiziert werden, zur Verfügung gestellt.
  • Gemäß einem vierten Aspekt werden durch die vorliegende Erfindung Pamoatsalze von Verbindungen gemäß der Formel I oder deren pharmakologisch annehmbare Solvate bei der Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Prophylaxe von mit Stress in Zusammenhang stehenden emotionellen Störungen zur Verfügung gestellt.
  • Beispiele für Pamoatsalze von Verbindungen gemäß der Formel I schließen die folgenden mit ein:
    3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2''-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionpamoat;
    3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionpamoat;
    3-(3'-Hydroxyphenyl)-3-(2''-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionpamoat;
    3-(3'-Hydroxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionpamoat;
    3-(3'-Ethoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionpamoat;
    3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionpamoat;
    3-(3',5'-Dihydroxy)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionpamoat &
    3-(3',5'-Diethoxy)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-piperidin-2,6-dionpamoat.
  • Die bevorzugten Pamoatsalze von Verbindungen gemäß der Formel I stellen solche dar, bei denen R1 Methoxy and R2 Methoxy oder Wasserstoff bedeuten. Die am meisten bevorzugte Salze sind das 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionpamoat und insbesondere das 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionpamoat – (AGN 2979).
  • Die Pamoatsalze gemäß der Erfindung lassen sich mittels herkömmlicher Methoden zur Umsetzung einer freien Base in ein Säureadditionssalz oder zur Umsetzung von einem Säureadditionssalz in ein anderes darstellen. So zum Beispiel wird das Pamoatsalz durch Behandeln einer ethanolischen Lösung einer Verbindung der Formel I zusammen mit einer gekühlten Lösung von Pamoasäure in Ethanol gewonnen; sodann erfolgen Evaporation des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Rückstands aus Ethanol. In alternativer Weise kann ein Salz einer Verbindung gemäß der Formel I in das Pamoat durch Neutralisation umgewandelt werden, zum Beispiel mit Ammoniumhydroxid und nachfolgender Behandlung mit der Pamoasäure.
  • Die Verbindungen gemäß der Formel I lassen sich durch die in der US-A-3 963 729 oder US-A-5 104 990 offenbarten Verfahren synthetisieren; die Offenbarung dieser Publikationen wird durch dieses Zitat hiermit eingeschlossen. Die optischen Isomere können in herkömmlicher Art und Weise aufgetrennt werden; so lassen sich zum Beispiel die (–) Isomere durch das Auskristallisieren aus deren (+) Binaphthylphosphorsäuresalzen aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, abtrennen.
  • Die Pamoatsalze der Verbindungen gemäß der Formel I weisen dieselbe Qualität an pharmakologischer Wirkung auf wie solche, über welche früher schon in Bezug auf die freie Base und andere Säureadditionsalze, insbesondere das Hydrochlorid berichtet wurde; diese Wirkung ist insbesondere für die Behandlung oder Prophylaxe einer beliebigen, durch Stress induzierten emotionellen Störung von Nutzen. Wie bereits oben stehend erwähnt, wird der Ausdruck "durch Stress induzierte emotionelle Störung" in vorliegender Weise so benutzt, dass jegliche Störung mit eingeschlossen ist, die mit einem jeweils erhöhten Spiegel an 5-HT (5-Hydroxytryptamin; Serotonin) in Zusammenhang steht, der auf neu synthetisiertes 5-HAT zurückzuführen ist. Insbesondere lassen sich die Pamoatsalze dazu verwenden, derartige neurologische und psychische Erkrankungen und Bedingungen, bei denen neu synthetisiertes 5-HAT eine Rolle spielt, zu behandeln oder zu verhüten; diese sind zum gegenwärtigen Zeitpunkt Indikationen für antidepressive, anxiolytische und antipsychotische Arzneimittel. Nicht beschränkende Beispiele für derartige Erkrankungen und Bedingungen stellen dar die Agoraphobie; Anorexia nervosa; Angstzustände; Anxiogenese, die mit dem Entzug von Drogen nach Missbrauch in Zusammenhang steht; Bulimia nervosa; chronische paroxysmale Hemikranie; Depression (einschließlich der Prävention von depressiven Rezidiven); Verringerung der Immunantwort, die mit Angstzuständen in Verbindung steht; Depression oder Trauer nach schmerzlichem Verlust; Ein- und Durchschlafstörungen; Störungen der Schlaf-/Wachrhythmen; Angstattacken durch Träume; Chorea Huntington; Kleine-Levin-Syndrom; Gedächtnisstörungen; Ménière Krankheit; das mit der Menstruation in Zusammenhang stehende Schlafsyndrom; Migräne; Reisekrankheit; Übelkeit, die durch Verabreichung eines 5HT3-Antagonisten nur unvollständig vergeht; nervlich bedingte Schmerzen; neuropathischer Schmerz; zwangsneurotische Störungen; Panikattacken; posttraumatische Stressbeschwerden; prämenstruelle nervöse Störungen; rezidivierende kurze Depressionen; Syndrom der unruhigen Beine (Wittmaack-Ekbom-Syndrom, Anxietas tibiarum, "restless leg" Syndrom); Schizophrenie; senile Demenz; Serotonin-Irritationssyndrom; Schlafapnoe; mit Schlaf in Zusammenhang stehende kardiovaskuläre Symptomatik; mit Schlaf in Zusammenhang stehende epileptische Anfälle; mit Schlaf in Zusammenhang stehende Clusterkopfschmerzanfälle; mit Schlaf in Zusammenhang stehendes Myoklonus-Syndrom; Sozialphobie; Syndrom des plötzlichen Kindstodes sowie Tinnitus.
  • Es wird davon ausgegangen, dass die antidepressive Wirkung von Pamoat in Form von AGN 2979 aus der Hemmung der Aktivierung der Tryptophanhydroxylase resultiert, wobei der Mechanismus dieses Effekts bei der Blockade von K+-Kanälen eine Rolle spielen mag, weil andere metabolische Hemmstoffe, wie zum Beispiel Guanidin und Natriumcyanid, von denen bekannt ist, dass sie K+-Kanäle öffnen, die Tryptophanhydroxylase zu aktivieren vermögen, wobei diese Aktivierung durch das Pamoat in Form von AGN 2979 blockiert werden kann.
  • Die Pamoatsalze gemäß der Erfindung können in jeglicher Art und Weise verabreicht werden, wie bereits früher im Hinblick auf das Hydrochloridsalz vorgeschlagen wurde. Sie können dem zu behandelnden Patienten für sich alleine oder in der Form von pharmazeutischen Zubereitungen entweder peroral oder parenteral, beispielsweise subkutan oder intravenös verabreicht werden. Die Menge des verabreichten Pamoatsalzes dürfte variieren und kann so jede beliebige wirksame Dosismenge sein. Je nach Patient und nach der Art der Verabreichung kann die Menge des verabreichten Pamoatsalzes über einen weiten Bereich so variieren, dass ab etwa 0.1 mg/Kg bis zu etwa 20 mg/Kg, für gewöhnlich etwa 0.5 mg/Kg bis etwa 10 mg/Kg und vorzugsweise etwa 1 bis zu etwa 5 mg/Kg Körpergewicht des Patienten pro Dosis in Betracht kommen. Einheitsdosierungen dieser Salze können zum Beispiel ab etwa 10 mg bis zu etwa 500 mg, vorteilhafterweise etwa 25 bis zu etwa 200 mg, für gewöhnlich etwa 50 bis zu 100 mg Pamoatsalz enthalten, wobei dieses beispielsweise 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden kann. Der Ausdruck "Einheitsdosisform" wird in der vorliegenden Weise so benutzt, dass damit eine einfache oder mehrfache Dosisform gemeint ist, die eine gewisse Menge an dem aktiven Inhaltsstoff mit oder ansonsten in Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einem Trägerstoff enthält, wobei diese Menge so beschaffen ist, dass eine oder mehrere Dosierungen solchen entsprechen, wie sie normalerweise für eine einzelne therapeutische Verabreichung erforderlich sind. In dem Falle, dass Mehrfachdosisformen, wie zum Beispiel Flüssigkeiten oder eingekerbte Tabletten in Betracht kommen, stellt die vorherbestimmte Einheit eine Teilmenge dar; so zum Beispiel eine Menge von 5 ml (ein Teelöffel) einer Flüssigform oder eine halbe oder ein Viertel einer eingekerbten Tablette in Bezug auf die Mehrfachdosisform.
  • Die pharmazeutischen Rezepturen, in deren Form die Pamoatsalze gemäß der Erfindung normalerweise zum Einsatz kommen, werden in an sich bekannter Weise gemäß dem pharmazeutischen Stand der Technik hergestellt; für gewöhnlich umfassen sie 1 wirksames Pamoatsalz gemäß der Erfindung in Mischung oder ansonsten in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein entsprechendes Verdünnungsmittel hierfür. Bei der Herstellung derartiger Rezepturen wird der wirksame Inhaltsstoff für gewöhnlich mit einem Trägerstoff vermischt oder mit einem Verdünnungsmittel verdünnt, oder auch in einer Kapsel, einem Sachet, einer Stärkekapsel, in Papier oder einen anderen Behälter eingeschlossen bzw. darin verkapselt. Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel kann als festes, halbfestes, halbflüssiges oder flüssiges Material vorliegen, welches als Vehikel, Exzipiens oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff dient. Geeignete Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel sind an sich wohlbekannt. Die Rezepturen können an die enterale oder parenterale Verwendung angepasst und an Patienten in der Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Sirup, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutert:
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionpamoat (AGN 2979 – Pamoat)
  • (A) Herstellung von Diethyl-2-[2-cyano-5-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-1,1-dimethylpentyl]-propandioat·Monohydrochlorid:
    Figure 00060001
  • In einem Reaktionsgefäß wurde eine Stickstoffatmosphäre hergestellt und 50 ml trockenes Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde auf weniger als –40°C abgekühlt und sodann 32 mMol Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran/Heptan hinzugegeben (16 ml einer 2 M Lösung). Danach wurde eine Lösung aus 6,97 g (30 mMol) α-[3-(Dimethylamino)-propyl]-3-methoxybenzacetonitril in 30 ml Tetrahydrofuran bei weniger als –20°C hinzugefügt und bei dieser Temperatur 30 Minuten lang belassen. Dieses Gemisch wurde anschließend auf –50°C heruntergekühlt und eine Lösung aus 6,62 g (33 mMol) Diethylisopropylidenmalonat in 30 ml Tetrahydrofuran zu dem Reaktionsgemisch in einer solchen Geschwindigkeit hinzugegeben, dass die Temperatur von –50°C nicht überschritten wurde. Sodann wurde die Mischung bei –50°C 30 Minuten lang gerührt und das kalte Reaktionsgemisch zu einer gerührten Lösung aus 30 ml wässriger Salzsäure (36%, Gew./Gew.) in 100 ml auf 10°C abgekühltes Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde zweimal mit Toluol extrahiert, wobei die Toluolphase mit einer Lösung aus 2 ml Salzsäure (36%, Gew./Gew.) in 8 ml Wasser rückextrahiert wurde. Der wässrige, saure Extrakt wurde zusammen mit der wässrigen sauren Phase aus der vorstehenden kombiniert und zweimal mit Methylenchlorid in Portionen von jeweils 50 ml extrahiert. Die kombinierten Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, die Methylenchloridphase abfiltriert und durch Destillieren bei Atmosphärendruck auf ein geringes Volumen eingeengt. Anschließend wurde eine Portion von 100 ml Ethylacetat hinzugefügt und das so erhaltene Flüssiggemisch auf 5–10°C heruntergekühlt. Der gewonnene Feststoff wurde durch Abfiltrieren aufgesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und bei 50°C getrocknet, wobei 10,1 g eines weißen Pulvers erhalten wurden.
  • (B) Herstellung von 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl]-4,4-dimethyl-piperidin-2,6-dionhydrogensulfatsalz (wasserfrei):
    Figure 00070001
  • Ein Kolben mit ausgerundetem Boden und 50 ml Inhalt wurde mit 10 g des oben stehend hergestellten Diethyl-2-[2-cyano-5-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-1,1-dimethylpentyl]-propandioat·Monohydrochlorids sowie einer Lösung aus 10,2 g Schwefelsäure (96%, Gew./Gew.) in 90 ml Wasser beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 54 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Reaktion (was durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wurde) wurde die Lösung auf 25°C abgekühlt. Die wässrige Lösung wurde mit Methylenchlorid gewaschen, die wässrige Phase mit Methylenchlorid vermischt und mit wässrigem Ammoniumhydroxid (29%, Gew./Gew.) basisch gemacht, währenddessen eine Temperatur unterhalb von 30°C aufrechterhalten wurde. Nach dem Trennen der Schichten wurde die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die miteinander kombinierten organischen Phasen eingeengt und der Rückstand aus tert-Butylmethylether umkristallisiert, wobei 5,7 g eines weißen Pulvers gewonnen wurden. Die rohe Verbindung wurde in 200 ml absolutem Ethylalkohol suspendiert, sodann 1 Äquivalent konzentrierter Schwefelsäure hinzugefügt und die Mischung zum Auflösen des Salzes 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der größte Teil des Lösungsmittels bei vermindertem Druck evaporiert und der Rückstand mittels eines Gemisches aus Diethylether/Ethylalkohol im Verhältnis 50 : 50 umkristallisiert, wobei 6 g eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 159°–161°C gewonnen wurden; die Trocknung erfolgte bei vermindertem Druck.
  • (C) Herstellung von 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl]-4,4-dimethyl-piperidin-2,6-dionpamoatsalz (wasserfrei):
    Figure 00070002
  • Eine Lösung aus AGN-2979 -Hydrogensulfatsalz, wie gemäß Schritt B dargestellt (1 mMol, 430 mg), wurde in 10 ml Wasser mit Methylenchlorid (20 ml) vermischt und mit wässrigem Ammoniumhydroxid (29%, Gew./Gew.) basisch gemacht. Nach dem Auftrennen der Schichten wurde die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die miteinander kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck evaporiert. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) aufgelöst und mit einer heißen Lösung aus Pamoasäure (Embonsäure, 390 mg, 1 mMol) in heißem Ethanol (30 ml) vermischt; danach wurde die Mischung bis zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisierte das Pamoatsalz aus; anschließend wurde das Salz aus heißem Ethanol umkristallisiert, wobei ein blassgelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 146°–150°C gewonnen wurde.
  • Beispiel 2
  • Anhand herkömmlicher Tablettiertechniken wurden Tabletten hergestellt, welche jeweils die folgende Zusammensetzung hatten:
    Bestandteil mg pro Tablette
    (a) AGN 2979 -Pamoat 50
    (b) Laktose 51,5
    (c) getrockn. Maisstärke 45
    (d) Magnesiumstearat 1,5
  • Beispiel 3
  • Aus der folgenden Zusammensetzung wurden Suppositorien geformt:
    Bestandteil mg/Suppositorium
    (a) AGN 2979 -Pamoat 20
    (b) Öl aus Theobroma (Kakaobutter) 980
  • Die Verbindung (a) wird gepulvert und durch ein Sieb Nr. 100 mit der Maschenweite 0,125 mm passiert; sodann wurde sie mit dem geschmolzenen Öl aus Theobroma bei 45°C zur Bildung einer geschmeidigen Suspension trituriert. Das Gemisch wird gut gerührt und in Mulden gegossen, die jeweils ein nominales Fassungsvermögen von je 1 g zum Ausformen der Suppositorien aufwiesen.
  • Beispiel 4
  • Es wurden Pillen hergestellt, welche jeweils die folgende Zusammensetzung hatten, und zwar durch das Vermischen des Wirkstoffes (a) und der Maisstärke (b); anschließend wurde flüssige Glukose (c) unter gründlichem Kneten hinzugegeben, um eine plastische Masse zu formen; aus dieser wurden die Pillenabschnitte abgeteilt und ausgeformt:
    Bestandteil pro Pille
    (a) AGN 2979-Pamoat 50 mg
    (b) Maisstärke 45 mg
    (c) Flüssigglukose 7 cm3
  • Beispiel 5
  • Es wurden Gelatinekapseln hergestellt, die jeweils 50 mg AGN 2979-Pamoat und 20 mg Talkum enthielten, wobei das AGN 2979 und das Talkum getrennt voneinander durch ein feinmaschiges Sieb gestrichen wurden; sodann wurden die durchgesiebten Pulver miteinander vermischt und das Pulvergemisch in Hartgelatinekapseln gefüllt; das Nettofüllgewicht pro Kapsel betrug 70 mg.

Claims (18)

  1. Pamoatsalz eines 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dions gemäß der Formel (I):
    Figure 00100001
    worin R1 Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy bedeutet; R2 Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff darstellt und n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Solvate.
  2. Pamoatsalz nach Anspruch 1, worin R1 Methoxy und R2 Methoxy oder Wasserstoff bedeutet.
  3. Pamoatsalz nach Anspruch 2, worin das Pamoatsalz das 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionpamoat darstellt.
  4. Pamoatsalz nach Anspruch 2, worin das Pamoatsalz das 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionpamoat darstellt.
  5. Pamoatsalz nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Pamoatsalz in der Form seines (–) Isomers vorliegt.
  6. Pamoatsalz nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Pamoatsalz in der Form eines Hydrats vorliegt.
  7. Pamoatsalz nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Pamoatsalz ein 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion gemäß der Formel (I):
    Figure 00110001
    darstellt, worin R1 Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy bedeutet; R2 Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff darstellt und n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Solvate darstellt sowie ein pharmakologisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen entsprechenden Trägerstoff.
  8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 zur Behandlung oder Prophylaxe einer durch Stress bedingten emotionellen Störung.
  9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, worin das 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion die in einem der Ansprüche 2 bis 6 angegebenen Bedeutungen aufweist.
  10. Pamoatsalz eines 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dions gemäß der Formel (I):
    Figure 00110002
    worin R1 Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy bedeutet; R2 Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff darstellt und n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Solvate zur Anwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie oder Diagnose, die an dem menschlichen oder tierischen Körper ausgeübt wird.
  11. Pamoatsalz nach Anspruch 10, worin das 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion die in einem der Ansprüche 2 bis 6 angegebenen Bedeutungen aufweist.
  12. Verwendung eines Pamoatsalzes eines 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dions gemäß der Formel (I):
    Figure 00120001
    worin R1 Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy bedeutet; R2 Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff darstellt und n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Solvate bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von durch Stress bedingten emotionellen Störungen.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, bei welcher die durch Stress bedingte emotionelle Störung ausgewählt wird aus Agoraphobie; Anorexia nervosa; Angstzuständen; Anxiogenese, welche mit dem Entzug von Drogen nach Missbrauch in Zusammenhang steht, Bulimia nervosa; chronischer paroxysmaler Hemikranie; Depression (einschließlich der Prävention von depressiven Rezidiven); einer Verringerung der Immunantwort, die mit Angstzuständen einhergeht; Depression oder Trauer nach schmerzlichem Verlust; Ein- oder Durchschlafstörungen; Störungen der Schlaf-/Wachrhythmen; Angstattacken durch Träume; Chorea Huntington; Kleine-Levin-Syndrom; Gedächtnisstörungen; Ménière Krankheit; dem mit der Menstruation in Zusammenhang stehenden Schlafsyndrom; Migräne; Reisekrankheit; Übelkeit, die durch Verabreichung eines 5HT3-Antagonisten nur unvollständig vergeht; nervlich bedingte Schmerzen; neuropathischer Schmerz; zwangsneurotische Störungen; Panikattacken; posttraumatischen Stressbeschwerden; prämenstruellen nervösen Störungen; rezidivierende kurze Depressionen; Syndrom der unruhigen Beine (Wittmaack-Ekbom- oder "Restless leg"-Syndrom, Anxietas tibiarum); Schizophrenie; senilen Demenz; Serotonin-Irritationssyndrom; Schlafapnoe; mit Schlaf in Zusammenhang stehenden kardiovaskulären Symptomen; mit Schlaf in Zusammenhang stehenden epileptischen Anfällen; mit Schlaf in Zusammenhang stehenden Clusterkopfschmerzanfällen; mit Schlaf in Zusammenhang stehendem Myoklonus-Syndrom; Sozialphobie; Syndrom des plötzlichen Kindstodes sowie Tinnitus.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, bei der das Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Angstzuständen dient.
  15. Verwendung nach Anspruch 13, bei der das Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Depressionen dient.
  16. Verwendung nach Anspruch 13, bei der das Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe der Migräne dient.
  17. Verwendung nach Anspruch 13, bei der das Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe der Schlafapnoe dient
  18. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 17, bei der das 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion die in einem der Ansprüche 2 bis 6 angegebenen Bedeutungen aufweist.
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