EA007900B1 - Пиперидин-2,6-дионовые памоатные соли и их использование для лечения связанных со стрессом аффективных расстройств - Google Patents
Пиперидин-2,6-дионовые памоатные соли и их использование для лечения связанных со стрессом аффективных расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- EA007900B1 EA007900B1 EA200500242A EA200500242A EA007900B1 EA 007900 B1 EA007900 B1 EA 007900B1 EA 200500242 A EA200500242 A EA 200500242A EA 200500242 A EA200500242 A EA 200500242A EA 007900 B1 EA007900 B1 EA 007900B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sleep
- syndrome
- stress
- pamoate
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Новые памоатные соли некоторых 3-фенил-3-диметиламиноалкил-4,4-диметилпиперидин-2,6-дионов (I) и их фармакологически приемлемые сольваты не вызывают потери в массе и изменений в гепатоцитах у крыс, которые были характерны для минимально эффективных уровней разрешенных клинических доз соответствующих гидрохлоридов при лечении или профилактике связанных со стрессом аффективных расстройств, таких как тревога, депрессия, мигрень или апноэ во сне. Предпочтительными памоатными солями являются 3-(3,5-диметоксифенил)-3-(3-диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона памоат и, в особенности, 3-(3-метоксифенил)-3-(3-диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона памоат.
Description
Настоящее изобретение относится к памоатным солям некоторых 3-фенил-3-диметиламиноалкил4,4-диметилпиперидин-2,6-дионов и их использованию при лечении связанных со стрессом аффективных расстройств. Термин «связанное со стрессом аффективное расстройство», использованный в данном описании, включает любое расстройство, ассоциированное с повышенными уровнями 5-НТ (5гидрокситриптамин; серотонин), обусловленными вновь синтезированным 5-НТ.
3-Фенил-3-диметиламиноалкил-4,4-диметилпиперидин-2,6-дионы следующей далее формулы I и их полученные присоединением кислоты соли известны с 1974 года (см. ВЕ-А-808958; соответственно ОВΑ-1455687 и ϋδ-Α-3963729):
где Кд представляет собой метокси, этокси или гидрокси;
К2 представляет собой метокси, этокси, гидрокси или водород; и η представляет собой 2 или 3.
Сообщалось, что они имеют ряд фармакологических активностей (см. ϋδ-Α-3963729; ϋδ-Α4461771; ϋδ-Α-4738973; ϋδ-Α-4835151; ϋδ-Α-4918084; ϋδ-Α-4994475; ϋδ-Α-51177086; ОВ-А-2196251 и ОВ-А-2206491), но, в первую очередь, они представляли интерес для лечения связанных со стрессом аффективных расстройств, в особенности тревоги и депрессии. Они являются единственными известными в настоящее время соединениями, селективно блокирующими активацию триптофангидроксилазы, индуцированную деполяризацией, метаболическими ингибиторами, метилксантином или стрессом. Соединением, выбранным для клинического исследования, оказался 3-(3-метоксифенил)-3-(3-диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион, который был в разное время идентифицирован как ΑΟΝ 2979 (это обозначение будет использовано в данной заявке); ВТО 1501; МОБ 72415 и 8С 48274. Было предложено большое количество полученных присоединением кислоты солей ΑΟΝ 2979, однако, был выбран гидрохлорид, поскольку соли, полученные присоединением соляной кислоты, являются наиболее часто используемыми полученными присоединением кислоты солями, их получение может быть легким и недорогим, и нет никакой причины полагать, что любые другие соли могли бы иметь преимущество перед гидрохлоридом. В предшествующий период не было сделано никакого предложения или предположения по использованию памоатной соли ΑΟΝ 2979, или любого другого основания формулы I, или другого 3фенилзамещенного 3-диалкиламиноалкил-4,4-диалкилпиперидин-2,6-диона для какой-либо цели.
Был проведен ряд работ, имеющих отношение к клиническим испытаниям гидрохлоридной соли ΑΟΝ 2979, и результаты опубликованы. Они показали, что данная соль эффективна при лечении тревоги и депрессии в дозе приблизительно 4 мг/кг/сутки (200-400 мг/сутки для пациентов-людей). Однако проведенное в течение 1 года исследование подострой токсичности этого гидрохлорида (200 мг/кг/сутки перорально (т.е. через рот)) на крысах показало, что животные отличались немедленной и продолжительной потерей в массе (на 40% в продолжение периода в 1 год) и, как показано по результатам вскрытия, изменениями в гепатоцитах, которые не были выявлены при регулярных определениях трансаминазы в продолжение этого года. В результате Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США («Τ.Ό.Α») воспрепятствовал применению дозовых уровней, ранее использованных в клинических испытаниях. Последующее клиническое исследование, проведенное Катлером и др. (СиЙег е! а1.) с использованием разрешенной Τ.Ό.Α. дозы 1 мг Ьл.б. (т.е. дважды в сутки) (приблизительно 30 мкг/кг/сутки), показало, что гидрохлоридная соль ΑΟΝ 2979 при разрешенных ΤΌΑ дозовых уровнях обладала только минимально эффективными анксиолитическими свойствами.
В настоящее время неожиданно было обнаружено, что вышеупомянутые проблемы потери массы и изменений в гепатоцитах могут быть преодолены посредством использования памоатной соли вместо гидрохлорида или другой описанной ранее соли соединений формулы I. Эти памоатные соли не приводят к потере в массе, и имеются указания на то, что они не вызовут изменений в гепатоцитах в течение продолжительных периодов лечения. Кроме того, было обнаружено, что памоатные соли соединений формулы I, в противоположность известным солям, не имеют вкуса и позволяют приготовление фармацевтических композиций для перорального введения, в особенности в форме суспензий, сиропов и им подобного. Таким образом, согласно первому аспекту настоящего изобретения, предложены памоатные соли 3-фенил-3-диметиламиноалкил-4,4-диметилпиперидин-2,6-дионов формулы I
- 1 007900
где Κι представляет собой метокси, этокси или гидрокси;
К2 представляет собой метокси, этокси, гидрокси или водород; и η представляет собой 2 или 3, и их фармакологически приемлемые сольваты.
Памовой кислотой является 4,4'-метиленбис[3-гидрокси-2-нафталинкарбоновая кислота], известная также как эмбоновая кислота.
Соединения формулы I существуют в виде оптических изомеров, и в связи с этим памоатные соли могут быть использованы в рацемической форме или в виде индивидуальных (+)- или (-)-изомеров. В настоящее время предпочтителен (-)-изомер. Данные соли могут существовать в сольватированной, в особенности гидратированной форме и могут подвергаться гидратации при хранении в негерметичных условиях.
Во втором аспекте согласно настоящему изобретению предложены способы лечения или профилактики связанных со стрессом аффективных расстройств, включающие введение пациенту, человеку или животному, эффективного количества памоатной соли соединения формулы I или ее фармакологически приемлемого сольвата.
В третьем аспекте согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие памоатную соль соединения формулы I или ее фармакологически приемлемый сольват и фармакологически приемлемый разбавитель или носитель.
В четвертом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение памоатных солей соединений формулы I и их фармакологически приемлемых сольватов при производстве лекарств для лечения или профилактики связанных со стрессом аффективных расстройств.
Примеры памоатных солей соединений формулы I включают следующие: 3-(3'-метоксифенил)-3-(2-И,К-диметиламиноэтил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона памоат; 3-(3'-метоксифенил)-3-(3-И,К-диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона памоат; 3-(3'-гидроксифенил)-3-(2-И,К-диметиламиноэтил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона памоат; 3-(3'-гидроксифенил)-3-(3-И,К-диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона памоат; 3-(3'-этоксифенил)-3-(3-И,К-диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона памоат; 3-(3',5'-диметоксифенил)-3-(3-И,К-диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона памоат;
3-(3',5'-дигидрокси)-3-(3-И,К-диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона памоат; и 3-(3',5'-диэтокси)-3-(3-И,К-диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона памоат.
Предпочтительными памоатными солями являются такие памоатные соли соединений формулы I, в которых Κι представляет собой метокси и К2 представляет собой метокси или водород. Наиболее предпочтительными солями являются 3-(3,5-диметоксифенил)-3-(3-диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона памоат и, в особенности, 3-(3-метоксифенил)-3-(3-диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона (ΆΘΝ 2979) памоат.
Памоатные соли по изобретению могут быть получены посредством традиционных методик превращения свободного основания в полученную присоединением кислоты соль или превращения одной полученной присоединением кислоты соли в другую. Например, памоатную соль получают путем обработки этанольного раствора соединения формулы I охлажденным раствором памовой кислоты в этаноле; выпариванием растворителя при пониженном давлении и перекристаллизацией остатка из этанола. Альтернативно, соль соединения формулы I может быть превращена в памоат путем нейтрализации, например гидроксидом аммония, и последующей обработки памовой кислотой.
Соединения формулы I могут быть получены согласно способам, описанным в И8-Л-3963729 или И8-Л-5104990; описание этих документов включено посредством этой ссылки. Оптические изомеры могут быть разделены традиционным образом, например, (-)-изомеры могут быть разделены посредством кристаллизации своих (+)-солей с бинафтилфосфорной кислотой из подходящего растворителя, такого как этанол.
Памоатные соли соединений формулы I имеют ту же самую количественную фармакологическую активность, которая описана ранее для свободного основания и других полученных присоединением кислоты солей, особенно гидрохлорида, и в особенности полезны для лечения или профилактики любого индуцированного стрессом аффективного расстройства. Как упомянуто выше, термин «индуцированное стрессом аффективное расстройство», используемый в данном описании, включает любое расстройство, связанное с повышенными уровнями 5-НТ (5-гидрокситриптамина; серотонина), обусловленными вновь
- 2 007900 синтезированным 5-НТ. В частности, памоатные соли могут быть использованы для лечения или предупреждения таких неврологических и психических заболеваний и состояний, в которые вовлечен вновь синтезированный 5-НТ и для которых в настоящее время показаны антидепрессивные, анксиолитические и антипсихотические лекарства. Неограничивающими примерами таких заболеваний или состояний являются агорафобия; нервная анорексия; тревога; анксиогенез, ассоциированный с синдромом отмены, связанным с прекращением злоупотребления лекарствами; нервная булимия; хроническая пароксизмальная гемикрания; депрессия (в том числе предупреждение депрессивных рецидивов); ослабление иммунного ответа, ассоциированное с тревогой, депрессией или тяжелой утратой; расстройства засыпания или поддержания сна; расстройства режима сна-бодрствования; приступы тревожных сновидений; хорея Гентингтона; синдром Клейна-Левина (К1еше-Ьеуш); расстройство памяти; болезнь Меньера; связанный с менструацией синдром сонливости; мигрень; морская болезнь; тошнота, не полностью ослабленная в результате введения 5НТ3-антагонистов; нейрогенная боль; невропатическая боль; обсессивнокомпульсивное расстройство; панические атаки; посттравматическое стрессовое расстройство; предменструальное дисфорическое расстройство; рекуррентное непродолжительное депрессивное расстройство; синдром усталых ног; шизофрения; старческая деменция; синдром возбуждения под действием серотонина; синдром апноэ во сне; связанные со сном сердечно-сосудистые симптомы; связанные со сном эпилептические припадки; связанная со сном мигрень; связанный со сном миоклонический синдром; социальные фобии; синдром внезапной младенческой смерти; и шум в ушах.
Полагают, что антидепрессивное действие памоата ΛΟΝ 2979 является результатом ингибирования активации триптофангидроксилазы и механизм этого эффекта может включать блокаду К+-каналов, поскольку другие метаболические ингибиторы, такие как гуанидин и цианид натрия, которые, как известно, открывают К+-каналы, могут активировать триптофангидроксилазу, и эта активация может быть блокирована памоатом ΆΟΝ 2979.
Памоатные соли по изобретению могут быть введены любым из способов, предложенных ранее для гидрохлоридной соли. Они могут быть введены подвергаемому лечению пациенту как таковые, или в форме фармацевтических препаратов, либо перорально, либо парентерально, например подкожно или внутривенно. Количество вводимой памоатной соли будет изменяться и может составлять любое эффективное количество. В зависимости от пациента и способа введения количество вводимой памоатной соли может изменяться в широком интервале от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг/кг, обычно от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мг/кг и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг/кг массы тела пациента на дозу. Стандартные дозы этих солей могут содержать, например, от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг, преимущественно от приблизительно 25 до приблизительно 200 мг, обычно от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг памоатной соли и могут быть введены, например, от 1 до 4 раз в сутки. Термин «стандартная лекарственная форма» используется в данном описании для обозначения разовой или многократной лекарственной формы, содержащей определенное количество активного ингредиента в смеси с разбавителем или носителем, либо в ассоциации с ними иным образом, причем указанное количество является таковым, что для разового терапевтического введения в норме требуется одна или более чем одна предварительно определенная единица. В случае многократных лекарственных форм, таких как жидкости или таблетки с насечками, указанная предварительно определенная единица будет представлять собой одну часть многократной лекарственной формы, например, количество жидкости, равное 5 мл (чайная ложка), либо половину или четверть таблетки с насечками.
Фармацевтические препараты, в форме которых обычно будут использованы памоатные соли по изобретению, получают способом, хорошо известным рег зе в фармацевтической области, и они обыкновенно содержат по меньшей мере одну активную памоатную соль по изобретению в смеси либо иным образом в ассоциации со своим фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Для изготовления таких препаратов активный ингредиент обычно будет смешан с носителем, или разбавлен с помощью разбавителя, либо заключен или инкапсулирован в капсулу, саше, облатку, бумагу или другой контейнер. Носитель или разбавитель может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который служит в качестве наполнителя, эксципиента или среды для активного ингредиента. Подходящие носители или разбавители хорошо известны рег 8е. Препараты могут быть адаптированы для энтерального или парентерального использования и могут быть введены пациенту в форме таблеток, капсул, драже, суппозиториев, сиропов, суспензий и им подобного.
Изобретение проиллюстрировано следующими далее неограничивающими примерами.
Пример 1.
Получение памоата 3-(3 -метоксифенил)-3-(3 -диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона (памоата ΆΟΝ 2979).
- 3 007900 (А) Получение диэтил 2-[2-циано-5-(диметиламино)-2-(3-метоксифенил)-1,1-диметилпентил]пропандиоата моногидрохлорида
Реакционный сосуд помещали в атмосферу азота и добавляли 50 мл безводного тетрагидрофурана. Растворитель охлаждали ниже -40°С и добавляли 32 ммоль диизопропиламида лития в смеси тетрагидрофуран/гептан (16 мл 2М раствора). Добавляли раствор 6,97 г (30 ммоль) а-[3-(диметиламино)пропил]3-метоксибензолацетонитрила в 30 мл тетрагидрофурана при температуре ниже -20°С и оставляли при этой температуре в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до -50°С и к реакционной смеси добавляли раствор 6,62 г (33 ммоль) диэтилизопропилиденмалоната в 30 мл тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы температура не превышала -50°С. Смесь перемешивали при -50°С в течение 30 мин и охлажденную реакционную смесь добавляли к перемешиваемому раствору 30 мл водной соляной кислоты (36%-ной, мас./мас.) в 100 мл воды, охлажденной до 10°С. Смесь дважды экстрагировали толуолом и толуольную фазу повторно экстрагировали раствором 2 мл соляной кислоты (36%-ной, мас./мас.) в 8 мл воды. Водный кислотный экстракт объединяли с водной кислотной фазой, описанной выше, и экстрагировали дважды порциями метиленхлорида по 50 мл. Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали водой и метиленхлоридную фазу фильтровали и концентрировали до небольшого объема дистилляцией при атмосферном давлении. Добавляли 100 мл порцию этилацетата и полученную суспензию охлаждали до 5-10°С. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали этилацетатом и высушивали при 50°С, что дало 10,1 г белого порошка.
(В) Получение бисульфатной соли (безводной) 3-(3-метоксифенил)-3-(3-диметиламинопропил)-4,4диметилпиперидин-2,6-диона
В круглодонную колбу емкостью 250 мл загружали 10 г полученного выше диэтил 2-[2-циано-5(диметиламино)-2-(3-метоксифенил)-1,1-диметилпентил]пропандиоата моногидрохлорида и добавляли раствор 10,2 г серной кислоты (96%-ной, мас./мас.) в 90 мл воды. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение приблизительно 54 ч. По завершении реакции (о чем судили посредством тонкослойной хроматографии), раствор охлаждали до 25°С. Водный раствор промывали метиленхлоридом, водную фазу смешивали с метиленхлоридом и повышали основность водным гидроксидом аммония (29%-ным, мас./мас.), все время поддерживая температуру менее 30°С. После разделения слоев, водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом, объединенные органические фазы концентрировали и остаток кристаллизовали в трет-бутилметиловом эфире, что дало 5,7 г белого порошка. Неочищенное соединение суспендировали в 200 мл абсолютного этилового спирта, добавляли 1 экв. концентрированной серной кислоты, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин для растворения соли. После охлаждения большую часть растворителя выпаривали при пониженном давлении, и остаток кристаллизовали при помощи смеси 50/50 диэтиловый эфир/этиловый спирт, что дало 6 г белого порошка (точка плавления = 159-161°С) и высушивали при пониженном давлении.
- 4 007900 (С) Получение памоатной соли (безводной) 3-(3-метоксифенил)-3-(3-диметиламинопропил)-4,4диметилпиперидин-2,6 -диона
Раствор бисульфатной соли ΆΟΝ 2979, полученной на стадии В (1 ммоль, 430 мг), в 10 мл воды смешивали с метиленхлоридом (20 мл) и повышали основность водным гидроксидом аммония (29%-ным, мас./мас.). После разделения слоев водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (10 мл) и смешивали с горячим раствором памовой кислоты (эмбоновой кислоты, 390 мг, 1 ммоль) в горячем этаноле (30 мл), и смесь нагревали до температуры флегмы. После охлаждения памоатную соль кристаллизовали, и эту соль перекристаллизовывали в горячем этаноле, что дало бледно-желтый порошок (точка плавления = 146-150°С).
Пример 2.
Таблетки, каждая из которых имеет следующий состав, готовят посредством традиционных методик изготовления таблеток:
Ингредиент мг на таблетку (а) Памоат ΆΟΝ 297950 (б) Лактоза51,5 (в) Крахмал кукурузный высушенный45 (г) Стеарат магния1,5
Пример 3. Суппозитории готовят следующего состава:
Ингредиент мг/суппозиторий (а) Памоат ΑΟΝ 2979 20 (б) Масло какао 980
Соединение (а) измельчают в порошок, пропускают через сито В8 № 100 (0,125 мм) и растирают с расплавленным маслом какао при 45°С для образования однородной суспензии. Смесь хорошо перемешивают и выливают в формы, каждая номинальной емкостью 1 г, для получения суппозиториев.
Пример 4.
Пилюли, каждая из которых имеет следующий состав, готовят посредством смешивания активного начала (а) и кукурузного крахмала (б), затем добавления жидкой глюкозы (в) при тщательном растирании для образования пластичной массы, из которой вырезают и формируют пилюли:
Ингредиент (а) Памоат ΑΟΝ 2979 (б) Крахмал кукурузный (в) Глюкоза жидкая на пилюлю мг мг см
Пример 5.
Желатиновые капсулы, каждая из которых содержит 50 мг памоата ΑΟΝ 2979 и 20 мг талька, готовят посредством пропускания ΑΟΝ 2979 и талька по отдельности через мелкоячеистое сито, смешивания просеянных порошков и внесения смешанного порошка в твердые желатиновые капсулы с окончательным наполнением 70 мг на капсулу.
Claims (23)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Памоатная соль 3-фенил-3-диметиламиноалкил-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона формулы I- 5 007900 где Κι представляет собой метокси, этокси или гидрокси;К2 представляет собой метокси, этокси, гидрокси или водород; и η представляет собой 2 или 3, или ее фармакологически приемлемый сольват.
- 2. Памоатная соль по п.1, где Κ1 представляет собой метокси, и К2 представляет собой метокси или водород.
- 3. Памоатная соль по п.2, где эта памоатная соль представляет собой 3-(3-метоксифенил)-3-(3диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона памоат.
- 4. Памоатная соль по п.2, где эта памоатная соль представляет собой 3-(3,5-диметоксифенил)-3-(3диметиламинопропил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона памоат.
- 5. Памоатная соль по любому из пп.1-4, где эта памоатная соль существует в форме своего (-)изомера.
- 6. Памоатная соль по любому из пп.1-5, где эта памоатная соль существует в форме гидрата.
- 7. Фармацевтическая композиция, содержащая памоатную соль 3-фенил-3-диметиламиноалкил-4,4диметилпиперидин-2,6-диона формулы I где Κ1 представляет собой метокси, этокси или гидрокси;К2 представляет собой метокси, этокси, гидрокси или водород; и η представляет собой 2 или 3, или ее фармакологически приемлемый сольват и фармакологически приемлемый разбавитель или носитель.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.7 для лечения или профилактики связанного со стрессом аффективного расстройства.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, где 3-фенил-3-диметиламиноалкил-4,4диметилпиперидин-2,6-дион является таким, как он определен в любом из пп.2-6.
- 10. Применение памоатной соли 3-фенил-3-диметиламиноалкил-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона формулы I где Κ1 представляет собой метокси, этокси или гидрокси;К2 представляет собой метокси, этокси, гидрокси или водород; и η представляет собой 2 или 3, или ее фармакологически приемлемого сольвата в производстве лекарства для лечения или профилактики связанных со стрессом аффективных расстройств.
- 11. Применение по п.10, где связанное со стрессом аффективное расстройство выбрано из агорафобии; нервной анорексии; тревоги; анксиогенеза, ассоциированного с синдромом отмены, связанным с прекращением злоупотребления лекарствами; нервной булимии; хронической пароксизмальной геми- 6 007900 крании; депрессии (в том числе предупреждения депрессивных рецидивов); ослабления иммунного ответа, ассоциированного с тревогой, депрессией или тяжелой утратой; расстройств засыпания или поддержания сна; расстройств режима сна-бодрствования; приступов тревожных сновидений; хореи Гентингтона; синдрома Клейна-Левина (К1ете-Беут); расстройства памяти; болезни Меньера; связанного с менструацией синдрома сонливости; мигрени; морской болезни; тошноты, не полностью ослабленной в результате введения 5НТ3-антагонистов; нейрогенной боли; невропатической боли; обсессивнокомпульсивного расстройства; панических атак; посттравматического стрессового расстройства; предменструального дисфорического расстройства; рекуррентного непродолжительного депрессивного расстройства; синдрома усталых ног; шизофрении; старческой деменции; синдрома возбуждения под действием серотонина; синдрома апноэ во сне; связанных со сном сердечно-сосудистых симптомов; связанных со сном эпилептических припадков; связанной со сном мигрени; связанного со сном миоклонического синдрома; социальных фобий; синдрома внезапной младенческой смерти; и шума в ушах.
- 12. Применение по п.11, где данное лекарство предназначено для лечения или профилактики тревоги.
- 13. Применение по п.11, где данное лекарство предназначено для лечения или профилактики депрессии.
- 14. Применение по п.11, где данное лекарство предназначено для лечения или профилактики мигрени.
- 15. Применение по п.11, где данное лекарство предназначено для лечения или профилактики синдрома апноэ во сне.
- 16. Применение по любому из пп.10-15, где 3-фенил-3-диметиламиноалкил-4,4-диметилпиперидин2,6-дион является таким, как он определен в любом из пп.2-6.
- 17. Способ лечения или профилактики связанного со стрессом аффективного расстройства, включающий введение пациенту, человеку или животному, эффективного количества памоатной соли 3фенил-3-диметиламиноалкил-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона формулы I где К! представляет собой метокси, этокси или гидрокси;К2 представляет собой метокси, этокси, гидрокси или водород; и η представляет собой 2 или 3, или ее фармакологически приемлемого сольвата.
- 18. Способ по п.17, где связанное со стрессом аффективное расстройство выбрано из группы, состоящей из агорафобии; нервной анорексии; тревоги; анксиогенеза, ассоциированного с синдромом отмены, связанным с прекращением злоупотребления лекарствами; нервной булимии; хронической пароксизмальной гемикрании; депрессии (в том числе предупреждения депрессивных рецидивов); ослабления иммунного ответа, ассоциированного с тревогой, депрессией или тяжелой утратой; расстройств засыпания или поддержания сна; расстройств режима сна-бодрствования; приступов тревожных сновидений; хореи Гентингтона; синдрома Клейна-Левина (К1ете-Беут); расстройства памяти; болезни Меньера; связанного с менструацией синдрома сонливости; мигрени; морской болезни; тошноты, не полностью ослабленной в результате введения 5НТ3-антагонистов; нейрогенной боли; невропатической боли; обсессивно-компульсивного расстройства; приступов панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; предменструального дисфорического расстройства; рекуррентного непродолжительного депрессивного расстройства; синдрома усталых ног; шизофрении; старческой деменции; синдрома возбуждения под действием серотонина; синдрома апноэ во сне; связанных со сном сердечнососудистых симптомов; связанных со сном эпилептических припадков; связанной со сном мигрени; связанного со сном миоклонического синдрома; социальных фобий; синдрома внезапной младенческой смерти; и шума в ушах.
- 19. Способ по п.18, где связанное со стрессом аффективное расстройство представляет собой тревогу.
- 20. Способ по п.18, где связанное со стрессом аффективное расстройство представляет собой депрессию.
- 21. Способ по п.18, где связанное со стрессом аффективное расстройство представляет собой мигрень.
- 22. Способ по п.18, где связанное со стрессом аффективное расстройство представляет собой син- 7 007900 дром апноэ во сне.
- 23. Способ по любому из пп.17-22, где 3-фенил-3-диметиламиноалкил-4,4-диметилпиперидин-2,6дион является таким, как он определен в любом из пп.2-6.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0219639.2A GB0219639D0 (en) | 2002-08-22 | 2002-08-22 | Novel piperidin-2,6-dione salts and their use for the treatment of stress-related affective disorders |
PCT/IB2003/003698 WO2004017970A1 (en) | 2002-08-22 | 2003-08-18 | Piperidin-2,6-dione pamoate salts and their use for the treatment of stress-related affective disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200500242A1 EA200500242A1 (ru) | 2005-08-25 |
EA007900B1 true EA007900B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=9942831
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200500242A EA007900B1 (ru) | 2002-08-22 | 2003-08-18 | Пиперидин-2,6-дионовые памоатные соли и их использование для лечения связанных со стрессом аффективных расстройств |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7514454B2 (ru) |
EP (1) | EP1539160B1 (ru) |
JP (1) | JP2005538146A (ru) |
KR (1) | KR20050038014A (ru) |
CN (1) | CN1678316A (ru) |
AT (1) | ATE330605T1 (ru) |
BR (1) | BR0313674A (ru) |
CA (1) | CA2495377A1 (ru) |
CY (1) | CY1105541T1 (ru) |
DE (1) | DE60306396T2 (ru) |
DK (1) | DK1539160T3 (ru) |
EA (1) | EA007900B1 (ru) |
ES (1) | ES2268474T3 (ru) |
GB (1) | GB0219639D0 (ru) |
GE (1) | GEP20074051B (ru) |
IL (1) | IL166941A (ru) |
MX (1) | MXPA05001919A (ru) |
NO (1) | NO20051471L (ru) |
NZ (1) | NZ538341A (ru) |
PL (1) | PL373416A1 (ru) |
PT (1) | PT1539160E (ru) |
UA (1) | UA80144C2 (ru) |
WO (1) | WO2004017970A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2825336C2 (ru) * | 2019-01-11 | 2024-08-26 | Алар Фармасьютикалс Инк. | Кетамин памоат и его применение |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
GB0518763D0 (en) * | 2005-09-14 | 2005-10-19 | Prestwick Pharmaceuticals Inc | Treatment of hypertension |
CA2655881A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
RU2765231C2 (ru) | 2012-04-04 | 2022-01-26 | Интервет Интернэшнл Б.В. | Мягкие жевательные фармацевтические продукты |
CN105727117A (zh) * | 2016-02-03 | 2016-07-06 | 瓮杰林 | 一种治疗前列腺增生的药物及其制备方法 |
CN106831594B (zh) * | 2017-01-18 | 2018-02-02 | 力赛生物医药科技(厦门)有限公司 | 可乐定双羟萘酸盐及其制备方法 |
CN115702894A (zh) * | 2021-08-11 | 2023-02-17 | 朱信红 | 一种用于止吐的缓释组合物及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3963729A (en) * | 1972-12-28 | 1976-06-15 | Aspro-Nicholas Limited | Pharmacologically active pyridine derivatives |
WO2003020275A1 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Prestwick Pharmaceuticals, Inc. | Novel piperidin-2,6-dione bisulphate salts and their use for the treatment of stress-related affective disorders |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4461771A (en) * | 1983-03-01 | 1984-07-24 | Gittos Maurice W | Treatment of migraine with dioxopiperidine derivatives |
EP0216555B1 (en) * | 1985-09-11 | 1992-09-02 | Btg International Limited | Use of dioxopiperidine derivatives in the treatment of anxiety, for the reduction of chronic abnormally high brain levels of serotonin or 5-hydroxy-indoleacetic acid, and in the treatment of bacterial or viral infections |
DE3779991T2 (de) | 1986-09-08 | 1993-02-04 | British Tech Group | Dioxopiperidin-derivate enthaltende anxiolytische zusammensetzungen. |
GB8716338D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Nat Res Dev | Anti-anxiogenic compositions |
-
2002
- 2002-08-22 GB GBGB0219639.2A patent/GB0219639D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-08-18 BR BR0313674-4A patent/BR0313674A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-08-18 AT AT03792588T patent/ATE330605T1/de active
- 2003-08-18 ES ES03792588T patent/ES2268474T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-18 UA UAA200501443A patent/UA80144C2/ru unknown
- 2003-08-18 DE DE60306396T patent/DE60306396T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-18 WO PCT/IB2003/003698 patent/WO2004017970A1/en active IP Right Grant
- 2003-08-18 KR KR1020057002687A patent/KR20050038014A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-08-18 EA EA200500242A patent/EA007900B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-18 PL PL03373416A patent/PL373416A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-08-18 MX MXPA05001919A patent/MXPA05001919A/es active IP Right Grant
- 2003-08-18 PT PT03792588T patent/PT1539160E/pt unknown
- 2003-08-18 EP EP03792588A patent/EP1539160B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-18 NZ NZ538341A patent/NZ538341A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-18 US US10/524,693 patent/US7514454B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-18 CN CNA038199149A patent/CN1678316A/zh active Pending
- 2003-08-18 GE GEAP8650A patent/GEP20074051B/en unknown
- 2003-08-18 DK DK03792588T patent/DK1539160T3/da active
- 2003-08-18 JP JP2004530467A patent/JP2005538146A/ja active Pending
- 2003-08-18 CA CA002495377A patent/CA2495377A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-16 IL IL166941A patent/IL166941A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-21 NO NO20051471A patent/NO20051471L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-15 CY CY20061101323T patent/CY1105541T1/el unknown
-
2009
- 2009-03-18 US US12/382,511 patent/US20090182012A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3963729A (en) * | 1972-12-28 | 1976-06-15 | Aspro-Nicholas Limited | Pharmacologically active pyridine derivatives |
WO2003020275A1 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Prestwick Pharmaceuticals, Inc. | Novel piperidin-2,6-dione bisulphate salts and their use for the treatment of stress-related affective disorders |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2825336C2 (ru) * | 2019-01-11 | 2024-08-26 | Алар Фармасьютикалс Инк. | Кетамин памоат и его применение |
RU2825874C1 (ru) * | 2019-12-20 | 2024-09-02 | Алар Фармасьютикалс Инк. | Инъекционные композиции пролонгированного действия солей кетамина памоата |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20060025443A1 (en) | 2006-02-02 |
IL166941A (en) | 2010-04-15 |
US7514454B2 (en) | 2009-04-07 |
DK1539160T3 (da) | 2006-10-09 |
NO20051471L (no) | 2005-05-23 |
UA80144C2 (ru) | 2007-08-27 |
US20090182012A1 (en) | 2009-07-16 |
CY1105541T1 (el) | 2010-07-28 |
BR0313674A (pt) | 2005-06-21 |
DE60306396D1 (de) | 2006-08-03 |
MXPA05001919A (es) | 2005-06-03 |
CA2495377A1 (en) | 2004-03-04 |
EA200500242A1 (ru) | 2005-08-25 |
WO2004017970A1 (en) | 2004-03-04 |
EP1539160B1 (en) | 2006-06-21 |
ES2268474T3 (es) | 2007-03-16 |
JP2005538146A (ja) | 2005-12-15 |
DE60306396T2 (de) | 2007-05-03 |
AU2003255947A1 (en) | 2004-03-11 |
PT1539160E (pt) | 2006-10-31 |
CN1678316A (zh) | 2005-10-05 |
KR20050038014A (ko) | 2005-04-25 |
GEP20074051B (en) | 2007-02-26 |
ATE330605T1 (de) | 2006-07-15 |
EP1539160A1 (en) | 2005-06-15 |
NZ538341A (en) | 2006-09-29 |
GB0219639D0 (en) | 2002-10-02 |
PL373416A1 (en) | 2005-08-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090182012A1 (en) | Piperidin-2, 6-dione pamoate salts and their use for the treatment of affective disorders | |
JPH085787B2 (ja) | 痴呆及び脳血管障害予防・治療剤並びに血小板凝集抑制剤 | |
JP2008523100A (ja) | 5ht2c受容体に関連した疾患の治療に有用な5ht2c受容体のモジュレータとしてのn−ビアリール及びn−アリールヘテロアリール2−置換ピペラジン誘導体 | |
US7189742B2 (en) | Piperidin-2,6-dione bisulphate salts and their use for the treatment of stress related affective disorders | |
JPH02138214A (ja) | 不安を治療する方法 | |
AU2002321522A1 (en) | Novel piperidin-2,6-dione bisulphate salts and their use for the treatment of stress-related affective disorders | |
US4835155A (en) | Process for protection of brain cells | |
AU2003255947B2 (en) | Piperidin-2,6-dione pamoate salts and their use for the treatment of stress-related affective disorders | |
EP0460358B1 (en) | Agent for treating disorders from cerebral neuro-degeneration | |
WO2021125313A1 (ja) | 縮合ピリミジン化合物を有効成分とする治療剤 | |
CA2066364C (en) | Psychoactive propargylamine derivatives | |
EP2393778B1 (en) | Optically active 3-[(phenylpiperazin-1-yl)alkyl]-3- alkyl-oxindole derivatives having CNS activity | |
JPH0378397B2 (ru) | ||
HRP920775A2 (hr) | Novi heterociklični spojevi koji sadrže dušik i sumpor, farmaceutski preparati koji ih sadrže i postupci za dobivanje | |
MX2007014396A (es) | Composicion farmaceutica que comprende 1-(3-clorofenil)-3- alquilpiperazina para el tratamiento de trastorno alimenticio. | |
JPH01168684A (ja) | 2,1,3−ベンゾフラザン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |