CA1073460A

CA1073460A - Composes chimiques utilisables comme analgesiques

Info

Publication number: CA1073460A
Application number: CA253,455A
Authority: CA
Inventors: Serge Vrancea; Henri Brisson
Original assignee: LABORATOIRES BIOSEDRA
Current assignee: LABORATOIRES BIOSEDRA
Priority date: 1975-05-27
Filing date: 1976-05-27
Publication date: 1980-03-11
Also published as: DE2623215A1; FR2312254B1; FR2312254A1; BE842286A; AT351031B; JPS51149289A; NL7605811A; GB1553574A

Abstract

Nouveaux composés chimiques caractérisés par la formule générale : (I) ainsi que leurs sels d'addition d'acide avec des acides pharmaceutiquement acceptables, les substituants ayant la signification suivante: : désigne un groupe phényle ou naphtyle R : désigne un atome d'hydrogène ou groupe alkyle R1 : représente un hydroxy alkyle, un groupe hydroxy alkyle acétylé, un groupe -CH2CO2 et ou un groupe phényle R2 : représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et, X : représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle, alkoxyle, alkylthio, trifluorométhyle ou phényle substitué ou non substitué.

Description

6~
~ a présente invention concerne de nouveaux acides 3-aryl-2-pipérazinyl-propioniques, ainsi qu'un procédé pour laur préparation et les compo~itions pharmaceutiques qui le3 contien-nent dan~ ~rs applications notamment comme analgésique~ en mé-decine humaine, Selon la présente inventio~, on a découvert en effet, que certains acides 3-aryl-2-pipérazinyl-pro~ioniques9 tel~ que définis ci-après, po~sèdent d'intéres~antes propriétés pharma- -ceutique~ et notamment ont une action analgé~ique élevée.
~a présente invention vise donc le nou~eau groupe d'acides-3-aryl-2-pipérazinyl-propioniques dé~i~is par la for- ;~
mule générale: :.
.

X ~ CH - CH - C02R
(I) :.

J ~ .
~ , " .
R~

., ain~i que leurs sel~ d'addition d~acides avec des acide~ pharma-ceutiquement acaeptables, les ~ub~tituants dans la formule (I) ci-des~u~ aya~it le~ signi~i.cations suivantes:
~ .
~ : désigne un groupe phényle ou naphtyle : R : dé~igne un atome d'hydrogène ou un groupe al~yle ~ .
R : repré~ente un groupe hydroxy alkyle, un groupe hydr~xy ,....... ..... ............................................................. , :. .
alkyle acétylé, un groupe -CH2C02 et un.groupe : . .
phényle .
R2 : repre~ente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et X : repré~ente un atome d'hydrogène ou d'halogene, ou un ;

~ 3~.~60 groupe alkyle, alkoxy, alkyl thio, trifluorométhyle ou phényle ~ubstitué ou non substitu~.
~ e tableau 1 ci-aprèR énumère a titre d'exemples u~
certain nombre de compo3és con~ormes a l'invention et qui ont été preparé~ par le procédé décrit plus loin~
~ a colo~ne "méthode" désigne le procédé général utili-sé dan~ la préparation du composé con~ideré, et qui sera décrit plus complètement dan~ les exemples. ~a dose D~50 est la dose léthale 50 chez la sour.i~ en mg/kg quan~ le compo~é est adminis-tré par voie orale.

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- 7 - :

~0'~3~6~

On préfère particulièrement selon l'i~vention le composé No. 4 c'est-à-dire le 3-( p chlorophényl )-2 ~ '-(2"-hydroxypropyl)-pipérazine~ yl7-propionate de méthyle; composé
: No. 28 c'est-à-dire le 3-(p-~luoraphényl)~ (2"-hydroxybutyl)-pipérazine-1 '-yl7 propionate de méthyle et le composé No. 30 c'est-a-dire le 3-(p-chlorophényl)~2-~ '-(4"-hydrobutyl-pipérazin-~ l7-propionate de methyle ain~i que leur~ acide~ libres correspondant, leur~ esters éthylique~ et leurs dérivés acétylés.
Ai~si une classe préférée de compo~é~ rentrant dans le cadre de l'invention ~st cella dé~inie par la formule générale .

Hal ~ ~ ~ ~2 1~ 2 (II) J
~':
. R"

dans laque~le Hal represente un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore ou du fluor; R repré~ente un atome d'hydro - gane ou u~ groupe alkyle, en particulier un groupe méthyle ou prop~1e et R" repré~e~te un groupe hydroxy alkyle ou un groupe hydroxy alkyle acétyl~g e~ particulier un groupe ~ydroxypropyle ou hydroxybutyle (par e$emple u~ groupe 2-hydrox~propyle, 2-hydroxybutyle ou 4-hydroxybutyle) ou un de leurs déri~és :~
acétylé~.
Quand les compo~é~ selon l'invention sont sou~ forme - de ~els d'addition d'acide 9 ce~ ~el~ peuvsnt 8tre formé~ avec des acide3 mi~éraux tel~ que l'acide hydrochlorhydrique ou sul~urique ou de~ acide~ organiques tels que l'acide ~uccinique. ;~
On peut préparer les composé~ de~ formules (I~ ci- :
~: ' ,:' : - 8 -~ .

~3~6Q

de~us en fai~ant r~agir une pipérazine portant les sub~tituants appropriés et répondant ~ la ~ormule .

HN Q _ R1 (III) ~, ' ' avec un acide 3-aryl-2-bromo propionique de formule: -' .; .

~aH - c~ - C02R (IV) Br ' ~ .
On peut préparer les compGsés de formule (IV3 par la réaction de Meerwei~ ~ui~ant (J. Org. ahem. 34 (1969) p. 774) ou par la syR~hèse de l'ester malonique (Indian J..Chem. 4 ~1966) p. 177).
Ain~i on peut préparer les compo~és de formule (IV) par réactio~ d'un bromure d'aryl dia~onium de formule:

X

< ~A~ ~ ~2 Br (~) ':' /

avec un acrylate d'alkyle de formule:
R2-CH-CH-~o2R3 : : -pour donner le oo~posé ae formul~ (IVa) :'.,'.. '' ~'' ': - ', _ g ~

~ ;r~ CH - CH - Co2R3 (IVa) X Ir (dan~ laquelle R3 représente un groupe alkyle de préfére~oe un groupe méthyle) que l'on fait en~uite réagir avec le co~posé de ~ormule tIII).
Selon une variante~ on peut préparer le composé de formule (IV) en ~ai3ant réagir un compo3é haloalkyl-aryl de formule: R2 ~a~ - ~ul (VI) ~

.
''' , ;;

: av~c du malonate de di~thyle pour obtenir un diester de formule:

~ - CH ~ CH (rII) :

X C2~2H5 en hydro1y~ant:oe die~tor) par e~emple avee une solution~aqueuse ~ ;
de potas~e~ pour obte~ir un acide di¢arboxylique de formule: ;
,'~'', ~.
. : :
~ .:-.....

- ' '~ ' .;
~:. 1 0 .
' .';

~LZ~Z~734~o R COOH
IH CH/ (VIII) COOH

e~ bromant cet acide dicarboxylique pour obtenir unZ acide bromo- :
di~arboxyli~ue de formule:

, .

CH - C / (Il) . X ~r COOH
.~ .
: en décarboxylant cet acid~Zl bromo-dicarboxylique pour obtenir un acide bromomo~ocarboxyllque de ~ormu.le:

; ~ ; , ~ . ..
XAr ~ CH GH COOB ~X) ~ ~

~ .. . . .
I e~ cn e~térifiant cet aoide bromo mono-carbox~lique, par exemple - - ..
aveo un alkanol de formZule ROH en prZZ~ enl2e d'acide ~Zulfurique, pour ob~enir un eater~de formule~

Z~ ' ; ~ ' "''"' : ,, :. :

. .
. ,:
.

~IH (~ COOR (~I) ' X r , . .' .
composé de formule II~ dan~ laquelle R représente u~ groupe hydroxyalkyle peut ~tre préparé en ~aisant réagir une ,' pipérazi~e avec un composé epoxyde de formule:

' CH2 / \. ~H - R4 '' ` , ~,;, (dan~ laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, par exemple un groupe méthyle ou éthyle) pour obtenir un composé de formule:
~ OE
H~ 7 CH CH2 CE R4 ( IIIa) .

....~. ~...
.
, . ~ On peut commodéme~t préparer le~ composés de formule :
'~ ` (I) dans laquelle ~ représe~te un atome d'hydrogène par hydrolyse dSun ester corre3pondant dans lequel R représente un groupe ~, I alkyle~ ~:n peut commodément préparer le~ composés de formule (I~ ',-j~ dan~ laquelle R repré~ente un groupe alkyle ou autre groupe . ' méthyle à part~r de l'ester,méthylique correspondant, par trans- - ~ '"~
esterification. On peut préparer le~ composés de ~ormule (I) dan~ laquelle R1 rèprésente ~n groupe hydxoxyalkyle acétyl~ en ~ ; ,, acétylant le co~posé correspondant dans lequel R1 repréqente un :' ' ' ;;~

3~6 groupe hydroxyalkyle.
On comprendra bien l'invention en se référant aux exemples ~uivant~ donnés à titre uniquement illustratif.
EXEMP~E 1 - Procédé No. 1 ~9L~
On ajoute 100 mg d'iodure de pota~sium à une solution de 155 g (1,08 mole~ de 1-(2'-hydroxy-propyl)-pipérazine dans 400 ml de méthanol.
On refroidit la solution à 0C pUi9 on y ajoute goutte à goutte une ~olution de 150 g (0,54 mole) de 2-bromo-3-(p~chloro-phényl)-propionate de méthyle da~s 100 ml d'alcool~ On con~erve la solution à 0C pendant une heure pui~ on la lais~e re~enir a la température ambiante et on la lai~se reposer jusqu'au lendemain.
On porte ensuite la solution au reflux pe~dant une : demi heure puis on chasse le méthanol par évaporationO On reprend le résidu dan~ l'eau pui~ on l'extrait à l'éther. On lave la solution éthérée avec de l~eau pUi9 on l~extrait avec une solution à 10% d'acide sul~uriqu~s, 0n alcalinise l'extrait chlorhydrique par additio~ de solution à 25% d'ammoniaque, on ~:
l~extrait à lléther et on lave la phase orga~ique à l'sau.
: ~ ~'huile obtenue après évaporatio~ du ~ol~ant est reprise par 500 ml d'~ther, la ~olution e~t décolorée au noir (charbon acti~) puis le prodult e~t précipité ~OU3 forme de chlorhydrate par addition d'éther contenant de l'acide chlorhydrique.
On recri~tallise le chlorhydrate dan~ le méthanol pour obtenir apr~s séchage 44 g de chlorhydrate fondant a 177C, EXEMP~E 2 - Procédé No. 2 : .
~ . .
U~ r~ ,, On ajoute 17,5 g (0,165 mole) de carbonate de sodium sec et 100 mg d'iodu~e de pota~ium à une solution de 26 g (0,165 mole)~ de 1-i(2'-hydroxy-butyl)~pipérazine .. ...

.

:~'73460 dans 180 ml de ~éthanol.
On re~roidit la solution jusqu'à une température comprise entre O et 5C et on y ajoute, en agitant, une solution de 45,5 g (0,165 mole) de 2-bromo-3-~p-chlorophényl)-propionate de méthyle dans 50 ml de mé~hanol. On poursuit l'agitation pen-dant encore 4 heure~ à O - 5C pUi9 on laisse reposer le mélan~e réactionnel ausqu'au lendemain à température ambiante. On sépare les ~olides par filtration et on évapore les solvant~ 80U8 vide.
On reprend le résidu par l'acétate d'éthyle pUi9 on l'e~trait avec de l'acide chlorhydrique à 15% 0~ rend alcaline la phase aquau~e au mo~en d'un~ solution d'ammoniaque~ on l'extrait par ~ - ;
du c~lorure de méthylène et on la~e l'extrait avec de l'eau ~u~qu'à neutralité.
Aprè~ ~échage et évaporation du solvant, on obtient 11 g d'une huile que l'on reprend dan~ une très petite quantité
.
d'éther di-i~opropylique Au frold il ~e dépose 4,3 g de cri~-taux blancs ~ondant à 54 - 56C.
On peut préparer le diehlorh~drate par addition d'éther di-i~opropylique contenant d~ l'acide chlorhydrique à
une solution de la base dans l~éther di-i~opropylique. On , rocristalli~e le chlorhydrate dans le méthanol pour obtenir u~
praduit fondant à 201 - 20~C~ -EXENP~E 3 - Procédé ~o. 3 On ajoute 100 mg dliodure de potas~ium à u~e solution ~;
de ~9 g (0,03 mole)de 1-(2'-hydroxyet~yl)-pip~razine dan~ 260 ml de benzèn~
Aprè~ re~roidissement de la ~olution à 5 - 10a, on y ajoute goutte à goutte sur una période d'une heure, une ~olu-tion de 4~ g (0,15 mole) de 2-bromo ~-(p-biphén~lyl)-propionate de méthyle dan~ 150 ml de benzène. On agite ce melange réaction- ;~
nel pendant 6 heures ~ 5 - 10C puis on le lai~se reposer pendant .. .

- 14 - ~

~0'Y34~

72 heure~ à température ambiante. On rend alors alcalin le mé-lange réactionnel par addition d'ammoniac et on lave la phase organique à 1'eau. On extrait la pha3e organique au moyen d'acide chlorhydrique et le chlorhydrate du produit formé, étant médiocrement ~oluble dan3 lteau, précipite. On ajoute un grand volume d'eau pour diqsoudre la ~otalité du produit et on la~e plusieurs foi~ la pha~e aqueuse à l'acétate d'éthyle.
On rend alcaline la phaqe aqueuse et on ré-extrait le produit formé par du chloxoforme. Après lavage, séchage et évaporation9 on obtient 3,5 g d'un produit fondant à 93C.
On redis~out la base dans l'acétate d'~thyle et le ~-chlorhydrate précipite par addition d'acétate d'éthyle contenant de l'acide chlorhydrique, ce qui donne 396 g de produit fondant à 200 - 202C.
EXEMP~E 4 - Procédé No. 4 ~q~
~n ajoute 105 g de N(2'hydroxypropyl)-pipéra~ine à
température ambia~ta à une solution de 89 g de 2-bromo-3-phényl- -propionate de méthyle dans 470 ml de benzène.
On chauffe le mélange réactionnel pendant 3 heure~ a 50C pUi8 on le ~iltre. On lave le ~iltrat à l'eau et à l'acide , ~chlorhydrlque 2N.
On lave la pha~e aqueuQe avec une solution de soude et on extrait l'ester pour obtenir 43 g d'une huile jaune.
~e ~ichlorhydrate (P~ 187C) est obtenu par addition d'éther contenant de l'acide chlorhydrique.
,.

. : .
On dissout 100 mg de sodium danq 250 ml de n-butanol.
On a~oute en~uite a la solution 9 g(O,0254 mole) de 3-(p-chloro-,~.. ..
phényl-2-~ ' (2"~hydro~ybutyl)-pipéra~in-1'-yl7-propionate de méthyle (composé ~o. 10) pui~ on maintient le mélange réactionnel , ~ 15 -~346(~

à 70C pendant 3 heures.
On chasse alors le solvant par évaporation 90U3 pre~-~ion réduite, on reprend le résidu par lleau et on l'extrait au chlorure de ~éthylène7 Après lavage de la phase organique jusqu'à neutralité, on évapore le ~olvant pour obtenir une huile que l'on redlis~out dans l'éther di-isopropylique et on préclpite le chlorhydrate par addition d'acide ohlorhydrique dans l'éther di-isopropylique.
On recriistallise le chlorhydrate dans le n-butanol pour obtenir 5 g de chlorhydrate fondant à 203C.
EXEMP~E 6 On dissout 13,5 g (0,038 mole) de 3-(p-chlorophényl) -2-~ '-(2-hydroxybutyl)-pipérazin-1l-~y propionate de mé-thyle (composé No. 10l dan~ 360 ml de tétrah~dro~uranne anhydre dans ~-un ballon d'un litrs. On ajoute à la isolution 7~7 g (07038 mole) de dicyclohexylcarbodiimide puis 6,~, g (0,114 mole) d'acide acétique et on laisse reposer le mélang~ réactionnel dans un réfrigérateur ~ 0C pendant 7~ heur~s~ On sépare les produits in~oluble~ par fiitration et on reprend le produit par l'eau et ;I par llacétate d'éthyle puis on l'extrait par de l'acide chlorhy-.
drique ~ 15~. On rend aloaline la phase aqueuse par addition d'ammoniac et on la ré-extrait par du chlorure de méthylè~e.
Après é~aporation du ~olvant, on obtient une huile que l'on dis~out dans l'éther diisopropylique et on précipite le chlorhy-drate par addition d'acide chlorhydrique dans l'éther diisopro-pylique~ On recri~talliæe alOr9 le chlorhydrate dans l'éthanol abii3olu pour obtenir 8,3 g d'un produit fondant à 191C.
EXEMP~E 7 On dissout 1~7 g (0,033 mole) de potas~e dans 50 ml d'éthanol absolu puis 5,8 g (0,0165 mole) de 3-(p-chlorophényl) , :.
_ 16 -.. ", ., . , .. . , .. . . . " ,' :': : !. .: ': : ', : , 1~34~

-2~ (2"-hydroxybut~l)-pipérazin-l'-~l7propionate (composé
No. 10), On laisse reposer le mélange réactionel pendant trois jour~ à température ambiante à l'obscurité. On neutralise en~uite la solution ju~qu'à pH 7 par addition d'acide chlorhy;
drique ~ 10%.
On chasse le~ solvant~ par évaporation ~OU9 vide et on reprend le résidu par le chlorure ~e méthylène. Gn sépare par filtration le~ sels minéraux insolubles et on sèche le solvant sur sulfate de sodium puis l1évapore. On repren~ à
nouveau le résidu dans 19 chlorure de méthylène et on élimine encore des traces de sels minéraux. Après séchage et é~apora-tion, on obtient un produit cristallisé légèrement coloré qui, par recristallisa~on dans l'~sopropanol donne 3 g d'un produit cristallisé blanc fondant à 158 - 160C.
Comme indiqué ci-d~sus, le~ composé~ selon l'in~ention Bont intéressant~ comme médicaments en médecine humaine comme analgé~iques, notamment en raison du fait qu' il9 ne donnent li8u ni à ~ccoutumance ni à dépendance.
En eonséquence l'invention vise également le~ composi-tio~s pharmaceutiques contenant au titre de principe actif un ~ompo3é selon l'i~vention, associé avec un véhiculc ou diluant pharmaceutique usuel. C~ ~ehicule peut ~tre un liquide dan~
le ca~ où les compositio~s de ltinvention prennent la forme de solution~ en ~ue de leur injection, de sirop, d~élixir, de suspension et analogue.
Selon une variante le ~é~icule peut être un ~olide au~uel cas, les composition~ de l'in~ention peuve~t prendre la forme de comprimé3, capsule~, pilule~, dragée~,suppositoires ou pommades et a~alogues.
Ie~toxicit~s d'un certain nombre des composé~ selon l'invention sont indiquée~ au tableau 1 ci~dessus.
~es composé~ le~ plu~ intéressant~ selon l'in~ention ~7~

~ont ceux pour l~squels le~ ré~ultats des e~sai3 d'analgésie par voie orale ~on~ réunis au tableau 2 ci-aprè~, dans leguel l~acti-vité de~ compo~é~ selon l'inventi~n e~t comparée à celles de la noramidopyrine et du propoxypheneO

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~A~EAU 2 ~ , ~t ::~
. . .. . _ .
Benzoquinone Plaque chauf~ante te9t D~ (souris) (30uri~) Randall Sellito ED50 mg/kg ED50 mg/kg (rat) . . . _ _ .. . . ... .,.
Noramidopyrine 50 80 200 Propoxyphene 30 200 26 No~ 3 50 74 78 No~ 4 15 46 . 84 :
No. 10 49 25 94 . No. 25 18 24 150 ~o. 28 14 . 30 80 ::
No. 30 54 300 100 ~.
. ,:

Dans le test de la plaque ch~uffante, la nalorphine ne modifie pas l'activité a~lalg~ique de~ Composés No. 4, ~0, 187 25, 28 et 30 (admini~tr~e à la ~D75). Ces ré~ultat3 lai3sent ~ ..
pré~umer que le~ composé~ na donnent pa~ lieu à accoutumance ou à d~pendancs. ~C9 ré~ultat~ ~ont réuni~ au ~ableau 3 : - -ol-aprè~.

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Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé pour la préparation de nouveaux composés chimiques de formule générale I :
(I) ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques avec des acides pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle les substituants ont la signification suivante :
: désigne un groupe phényle ou naphtyle R : désigne un atome d'hydrogène ou groupe alkyle R1 : réprésente un hydroxy alkyle, un groupe hydroxy alkyle acétyle, un groupe -CH2CO2Et ou un groupe phényle R2 : représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et, X : représente un atome d'hydrogène ou d'halogène choisi dans le groupe constitué par le fluor, le chlore et le brome, ou un groupe alkyle, alkoxyle, alkylthio, trifluorométhyle ou phényle substitué ou non substitué, caractérisé en ce que l'on fait réagir une pipérazine de formule III :
(III) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, avec un acide 3-aryl-2-bromo-propionique de formule IV:

(IV) dans laquelle , X, R et R2 sont définis comme précé-demment, pour obtenir le composé correspondant de formule I
que, le cas échéant, on salifie.

2. Procédé pour la préparation de nouveaux composés de formule générale II:
(II) ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques avec les acides pharmaceutiquement acceptables substituants ont pour significa-tion:
Hal = un atome d'halogène choisi dans le groupe constitué par le fluor, le chlore et le brome, R = un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R" = un groupe hydroxyalkyle ou un groupe hydro-xyalkyle acétyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un pipérazine de formule III':
(III') dans laquelle R" a la signification précédemment indiquée, avec un acide 3-aryl-2-bromo-propionique de formule:

(IV) dans laquelle Hal et R ont les significations précédemment indiquées pour obtenir le composé correspondant de formule II
que, le cas échéant, l'on salifie.

3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R
représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on hydrolyse le composé correspondant obtenu de formule I dans lequel R représente un groupe alkyle.

4. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R repré-sente un groupe alkyle autre que groupe méthyle, caractérisé
en ce qu'on transestérifie le composé correspondant obtenu de formule (I) dans laquelle R représente un groupe méthyle.

5. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle représente un groupe hydroxyalkyle acétylé, caractérisé
en ce qu'on acétyle le composé correspondant obtenu de formule (1) dans lequel R1 représente un groupe hydroxyalkyle.

6. Procédé pour la préparation du 3-(p-chlorophényl)-2- [4'-(2"-hydroxy-propyl)-pipérazin-1' yl] propionate de méthyle et de ses sels d'addition non toxiques avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1-(2'-hydroxy-propyl)-pipérazine avec le 2-bromo-3-(p-chlorophényl-)-propionate de méthyle pour obtenir le produit désiré que, le cas échéant, l'on salifie.

7. Procédé pour la préparation du 3-(p-fluorophényl)-2-[4'-(2"-hydroxy-butyl)-pipérazin-1'-yl]- propionate de méthyle et de ses sels d'addition non toxiques avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1-(2'-hydroxy-butyl)- pipérazine avec le 2-bromo-3-(p-fluorophényl)-propionate de méthyle pour obtenir le produit désiré que, le cas échéant, on salifie.

8. Procédé pour la préparation du 3-(p-chloro-phényl)-2-[4'-(4"-hydroxybutyl)-pipérazin-1'-yl]-propionate de méthyle et de ses sels d'addition non toxiques avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1-(4'-hydroxy-butyl)- pipérazine avec le 2-bromo-3-(p-chlorophényl)-propionate de méthyle pour obtenir le produit désiré que, le cas échéant, on salifie.

9. Nouveaux composés chimiques de la formule générale I :
(I) ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec des acides pharmaceutiquement acceptables, les substituants ayant la signification suivante :
: désigne un groupe phényle ou naphtyle R : désigne un atome d'hydrogène ou groupe alkyle R1 : représente un hydroxy alkyle, un groupe hydroxy alkyle acétyle, un groupe -CH2CO2Et ou un groupe phényle R2 : représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et, X : représente un atome d'hydrogène ou d'halogène choisi dans le groupe constitué
par le fluor, le chlore et le brome ou un groupe alkyle, alkoxyle, alkylthio, trifluorométhyle ou phényle substitué ou non substitué, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé selon la revendi-cation 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

10. Nouveaux composés chimiques de formule générale II:
(II) ainsi que leurs sels d'addition d'acide, les substituants ayant pour signification Hal = un atome d'halogène choisi dans le groupe constitué par le fluor, le chlore et le brome, R = un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R" = un groupe hydroxyalkyl ou un groupe hydroxyalkyle acétylé, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revenedication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

11. Le 3-(p-chlorophényl)-2-[4'-(2"-hydroxy-propyl)-pipérazin-1'yl]-propionate de méthyle et ses sels d'addition d'acide, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

12. Le 3-(p-fluorophényl)-2-[4' (2"-hydroxy-butyl)-pipérazin-1'-yl]-propionate de méthyle et ses sels d'addition d'acide, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

13. Le 3-(p-chlorophényl)-2-[4'-(4"-hydroxy-butyl)-pipérazin-1'-yl]-propionate de méthyle et ses sels d'addition d'acide, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.