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La présente invention concerne notamment un procédé
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de préparation de l-aza-2-alcol1(intér1eur)-6-[tertio-amino- alcoyl(infér1eur)-smino]-9-méthyl-th1oxanthonea, en particulier de l-aza-2-alcoyl-(1ntér1eurj-6-[di-alcoyl(intérieur)-am1no. alcoyl(1ntérieur)-am1o]-9-méthyl-th1oxanthoee, ainsi que de leurs sels.
Ces nouveaux composés peuvent, en outre, renfermer
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encore d'autres subetituantop notamment un groupe alcoolique
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inférieur en position 4. La présente invention concerne en
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premier lieu un procédé de préparation de l-aza-2-aleoyl(in- féreur-6-diéthy3.-aminoét,hylamina-9 mtIay3-tioxe,nhone telles que la 3-aza--méthyl--i ,hylari no tay"amino-- méthyl-thioxanthone, ainsi que de leurs sels.
Les composés définis ci-dessus présentent un effet
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marqué vis-à-vis des sch1atoaom5 et des amibos et peuvent être utilisés comme médicaments dans le cas de sehistosomiases et d'amibiases humaines. Ils possèdent des propriétés parti- culièrement intéressantes par rapport à la l-aza-6-diéthyl-
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aminoéthylamlno-9-méthyl-thioxanthone connue.
On obtient ces nouveaux composés lorsque, dans des 1-aza-2-alcoyl(3nfrieu-9-nétââ,-thiaxanthones possédant en position 6 un reste transforcrtabi.: en un groupe amino-alcoyl (inférieur)-am1nogène tertiaire, on transforme ce reste directe. ment, ou en plusieurs stades, en un tel groupe et, si on le désire, prépare les sels des composés obtenus.
C'est ainsi qu'on peut faire réagir sur des tertio-
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amino-alcoyl(inférieur)-amines, par exemple sur la diéthyl- ,,aminoéthylamine, des 1-aza -2-alcoyl{ inférieur }-9-méthyl¯ thio- xanthones présentant en position 6 un hydroxyle fonctionnelle- ment modifié, tel qu'un hydroxyle estérifié par un acide fort, par exemple un atome de chlore.
Lors de la transformation en plusieurs stades, on peut, par exemple, faire réagir d'abord
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cet hydroxyle fonctionnellement modifié sur une alcoylamine
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inférieure renfermant dans le reste alcoylique un reste transformable en un groupe aminogène tertiaire, par exemple un hydroxyle; dans les stades suivants, on transforme alors cet hydrosyle on groupe ester pouvant réagir, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique, et l'échange contre un groupe aminogène tertiaire, par exemple par réaction sur l'aminé correspondante.
Par ailleurs, on peut par exemple transformer un groupa aminogène situé en position 6 en un groupe aminoalcoyl- aminogène tertiaire, par exemple par réaction sur un aster d'un aminoalcanol tertiaire avec des acides forts, par exemple sur le chlorure de diéthylaminoéthyle.
Ces réactions sont, d'une manière connue en elle- même, exécutées en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation et/ou de catalyseurs, à tempéra- ture normale ou à température élevée, à l'air libre ou en vase clos, sous pression.
Suivant le mode opératoire choisi, on obtient les nouveaux composés sous la forme de leurs bases ou de leurs sels. A partir des sels, on, peut obtenir les bases aminées libres d'une manière connue en elle-même. A partir de ces dernières, on peut à nouveau, par réaction avec des acides appropriés à la formation de sels thérapeutiquement utilisables, obtenir des sels, par exemple ceux des hydraoldes halogènes, des acides sulfurique, azotique, phoophorique, thiocyanique,
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acétique, 11que:" .oxalique, malonlqi"2> nucc1n1quel ma11que, méthanesulfonique, dthane-sulf'on1que, hyd!'oxyêthaneaulton1<1ue, benzène- ou toluéne-sultonique ou décide thérapeutiquement actifs.
Les substances de départ sont connues ou peuvent
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être préparées d'une manière connue en elle-mz2n- S 8 Invention embrasse également les variantes du procédé Gdno loequelles on part d'un composé obtenu à l'état do Dro6ult intérimaire a un stade quelconque du procédé, puis exécute les ghases cnsoya manquantes dudit procédé.
Les nouveaux composés de la présenta invention
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peuvent être utilisas comme méd1csmenta, par semple sous la .forme de préparations pharmaceutiques les eux ou
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leurs sels, en mélange avec une matlèro de support mhnima- celtique,, organique ou inorganique, solide ou liquide, appro- priée pour une application enterai, patenterais ou topique.
,Pour la formation de cette matière- de support, on envisage les substances qui ne réagissent pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le tals, des huiles végétales, des
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alcools benzylîquose des gommes, des polyalcoylène-glyools, la vaseline, la cholestérîne ou d'autres exipients connus.
Ces préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous.forme de comprimés, de dragées, d'onguents, de crèmes ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de
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suspensions ou éP ciî\1jl::dc1l'w. . cas s 'o. i.t>: z ,)U.er..1 coivi w C3"'.t... !il00"J ci/ou re.::nx\::r'mcï1t es tbt')t$n03:!) &:3.l3.s.i;c'es telles -::lu':) ç;:7. sont; de d.':'':ô';7F1'33s ils ,:Î..4r')7s dos ûgonts moi11ct émolsâriaats, des sols evaafc :. s as'îôï:? poagiaa ou @mtJlsix'icIil'tt;,1J des sols stn,"\i'.::1nt <:;...at'.51"r \lCt!-?:1.&;} le p?M3SX.on ommot1qVJQ,? Ot1J ejes tampons. f,Shcae4ivfd )9C)'I,W0rri;:
ûîjq5;1 y;:-.sf0::.a easore (Zü w..48".0.5 wr sbta0 th6ßt1uQmo @iG008o Ces préparations sont '.'41'a"s.''w'w iJie4 des 6thoüG us11GZo a2C'a'Ga87&".# invention ()OnCH:;r.0 rf-,G6;thé!±':â'âa à t.ifc,t! 'da produits 5 w. .a. i' F= 7 les 3Ci P:{'(KÎJ:.?J..1",;1G CJo.i1fo;;:'i?it7,; à ceux tß'$g53 .ur:'wro L'Intention est lté!':1,:\..cii: plus ca détail ïans Xa>3 :lt0mpl<eeJ non limitatifs ,','aL3. lii5u.1'i..n::nt Bans (;3î3 e;1ê('m'pltf::1" 1<J;:: r!'e...$iZa,.S.'Ë G $n;'lii sont 1ndi!',,)\h:9 1..''P& C'ti:'f,3"ï's,.'iw' c(J!:1ti$:f't.eùlH3\ .°,fa''-:Yâii .k' '.
Dans 60 cm3 de di. a nto.:t, cro: a.ain.xafaQ on chauffe f,a1b:ll(mmt à ï'v.,k",L'tp à 160 pendant 5 hu:'(Jt311 13,8 g $# . -;?x,9-diméthyl-6,e3rhlcß icx. On élim1n @n8uitQ pas* distillation 19 e:w@a de d:1e.mi1 et traite le résidu s3,' 100 cm3 d 9 acié!, lc:4ti'7tW à 10%. Or e-2Ctxja.ît Ils, solution avec un pc>;::1,,1 t' i.. ï'y feépare l n 6th;." et après i!-.l1jo:L' filtré sec du t'il1:rbon" rend 1:t. solution b;;1r:1\.1 ( l'aida 1::J -c}bOl1.e.tr: ài!Z pot.a.ssiu#. On mirais l'a. bas s .2J..ÊiE'.., 70{; Id:.: l7dth-3i*. J11)Ad:tJ lavage à l'eau et -;:!-::-c.,t?1";r.:-.. Je E:-1}lj: "lQ.,-! ',.t...c.=I,(."t'l1:."'J ;.1!.).\r';'f"\I\..:"'L.t
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la base jaune, cristallisée.
Dans l'alcool, on obtient, sous la forme d'aiguilles jaune d'or, fondant à 83 - 84 , la
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1-aza-2e9-diméthyl-6-diéthylamlnoéthylamino-thloxanthone de formule :
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Le rendement est de 16 g. Le chlorhydrate obtenu de manière usuelle forme des aiguilles jauges d'un point de fusion de 229 - 229,5 .
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La I-aa-2,9diméthï-6-ch,oro-thioxanthone utilisée comme matière de départ peut être préparée de la façon sui- vante :
Dans 500 cm3 de dioxanne, on fait bouillir pendant
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16 heures â reflux 64 g de 2-chloro-3-'cyano-6-méthyl-pyridine avec 83,5 g du composé sodique sec du 2-méthyl-5-chlorothlo- phénol. On essore alors le chlorure de sodium, évapore le filtrat à sec, dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, puis lave la solution à l'eau, la sèche et l'évapore. On re- cristallise dans le méthanol le résidu qui est constitué par
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de la 6-méthyl-3-cyano-2-(5'-chloro-2'-méthyl-phénylthiol)- pyridine d'un point de fusion de 110-111 . Le rendement est de 98 g.
On chauffe 27,45 g du nitrile pendant 12 heures à
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140 - 1500 dans 200 en? d'acide sulfurisé a 80%. On verse ensuite sur de la glace, ajuste à un pH de 3 à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium et extrait au chlorure de méthylène. Lorsqu'on l'élimine par distillation, le chlorure de méthylène abandonne de la 6-méthyl-3-carboxy-
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2-(5l-chloro-2'-méthyl-phénylthiQl)-pyridin cristalline d'un " point de fusion de 167 - 169 . Le rendement est de 24 g.
On chauffe pendant 2 heures, à 140 - 150 , 29,35 g de cet acide carboxylique dans 150 cm3 d'acide sulfurique concentré. On verse alors sur de la glace, rend alcalin à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On recristallise dans le dioxanne le résidu que l'on obtient après avoir éliminé le chlorure de
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méthylène par distillation. La l-aza-2,9-diméthyl-6-chloro- thioxanthone fond à 204 - 206 . Le rendement est de 21,4 g.
Exemple 2.
On fait bouillir à reflux, pendant 6 heures, 12,5 g
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de 1-aza-2-laobutyl-6-ehloro-9-méthyl-thloxanthone bruto aveo 50 cm'.de d1éthyléthylène-d1am1nOné11m1ne ensuite la diamine en excès par distillation' sous vide et dissout le résidu dans 200 cm3 d'acide acétique à 10%. Tout en agitant et en refroidis- sant à la glace, on rend la solution Jaune-orange alcaline en y ajoutant goutte à goutte une solution binormale d'hydroxyde de sodium, ce qui fait que la base jaune d'or précipite sous
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forme cristalline. La 1-aza 2-isobutyi-b-dithylam.noéthyl-
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amIno-9-méthyl-thiQxanthone de formule 9
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fond à 88 . Le rendement est de 15 g.
Pour préparer le chlorhydrate, on dissout la base dans de l'alcool de manière usuelle, ajoute la quantité cal- culée d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique et concentre la solution. Le chlorhydrate cristallise en aiguil- les feutrées, jaune d'or, qui fondent à 195 - 196 .
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La l-aza-2-1sobut11-6-chloro-9-méthyl-th1oxanthone utilisée comme matière de départ peut être préparée de la façon suivante
Dans 300 cm3 de toluène absolu, on fait bouillir à reflux, pendant 20 heures, 19,45 g de 2-chloro-3-cyano-6-
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laobutyl-pyridine avec 18,8 g du composé sodique du 2-méthyl- 5-chlorothiophénol. On ajoute alors de l'eau, sépare la solu- tion toluénique, la lave avec une solution binormale d'hydroxyde .de sodium et à l'eau, puis élimine le toluène par distillation.
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La 6-isobutyl-3-cyano-2-5'-chàoro-2'-mthyl-phénylthiol- pyridine obtenue passe par distillation à 158 sous une pression de 0,09 mm de mercure, sous la forme d'une huile presque incolore. Le rendement est de 16,5 g.
On chauffe 15,8 g de ce nitrile, pendant 5 heures,
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à 140 - 150 , avec 150 CM3 d'acide sulfurisé à 80%. On verse alors le mélange sur d la glace, ajuste a un pi de 3 fi 4 o. l'aide d'ammoniaque tout en refroidissant a la
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glace, puis sépare par essorage L'acide carbo7ylIquo qui a précipita. Pour le purifier? on li diesoui chaud dans un excès d'une solution diluée de bicarbonate de sodium, filtre la solution avec du charbon, puis précipite à nouveau l'acide
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à l'aide d'acide chlorhydrique binormal. On obtient ainsi 15,1 g de 6-isobutyl-'3-ca.rboxy-2-(5''-'chloro-2"-n!dthyl-phRylthiol)- pyridine brut.
L/3 produit pur, Ji ap'::1 !'e(ndt<t\11iss.tion a plusieurs reprises dans de l'alcool dilué, fond 157 - 1580.
'On chauffe pendant 5 h@ î*es, à z0 - 150 jt l4 g de cet acide carboxylique.avec 300 g doa(olde polyphosphoriqu. On verse alors le mélange sur de la glace et extrait le produit rêactionnal avec du chlorure de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène avec une solution diluée de carbonate de sodium et à Iloaui par évaporatlon on obtient la 1-a.sa-S- iaobutyl-6-chloro-9-métSïyl-thi3tanthon sous la forme d'une huile brunâtre qui cristallise lentement. Le rendement est de 13,25 g. On fait réagir ensuite ce produit Dans le purifier davantage.
¯ Exemple 3.
On fait bouillir à reflux, pendant 11 heures, 6,88 g
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de l-aza-2,9-d1mêthyl-6-chloro-thioxanthonê avec 50 cm3 de dimëthylaminopropylamine. On élimina l'excès de diamine par
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distillation sous vide, dissout le résidu dans 50 cm3 diacide
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acétique à 10$, filtye la solution avec du charbon et l'ajuste a un. pH de 8 à l'aide d'une solution b1nQrWAle d'hydroxyde de sodium. On reprend dans l'éther la base qui a précipité,
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lave la. solution éthérée à l'eau, la sèche et 19évapo. le l-aza-2 , 9-d1;'1 jthyl-6-d1mthylo.m1noprop It2.m1no-thioanthon ainsi obtenue, de formule -
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fond, après re@r1stal11sat1on dans X9 acétone, à 95 - 96 .
Le chlorhydrate obtenu de manière usuelle fond à 226 - 228 .
Le rendement est de 7,3 g.
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¯e!a'6la. 4.
On fait bouillir pendant. 12 heures à reflux, 6,88 g
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de 1-aza-2,9dindthrlchiorota3.oanthon avec 50 enr de morpholino-éthy lamine. Après avoir éliminé la base en excès par distillation, on dissout le résidu à chaud dans 200 cm3 d'acide acétique à 10%, filtre la solution avec du charbon, puis, après refroidissement, précipite la base à l'état cristallin en ajoutant goutte à goutte une solution diluée d'hydroxyde de sodium, tout en refroidissant à la glace et en agitant. On essore le précipité, le lave à l'eau jusqu'à neutralité et le sèche sous vide.
Apres recristallisation dans
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l'acdtone, la l-a-289diay-6andpho.iro-éthyl,miaco- thioxanthona de formule s
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fond a 135,5 - 136,5 .
Le chlorhydrate; préparé 3e manière usuelle, cristal- lise dans un mélange d'eau et d'acétone en aiguilles jaunes,
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feutrées, d'un point de fusion de 280 - 282 0. La rendement est de 6 g.
Exemple 5.
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On chauffe pansant une heure au bain dohulle, à 140 - 150 , 1,28 g de l-aza-2,9-d1méthyl-6.amino-thioxanthon avec 1-om 3 de chloréthyld1éthylam1ne. On dissout ensuite le mélange dans de l'acide chlorhydrique dilué, rend la solution rouge 'Jaune alcaline à l'aide d'ammoniaque, après l'avoir filtrée à travers du charbon, puis sépare le précipita par essorage. On traite le résidu d'essorage avec 80 cet d'acide acétique à 5%, puis débarrasse la solution jaune-orange des fractions insolubles en la filtrant sur da la terre de diatomées (Celite).
On rend le filtrat alcalin à l'aide d'ammoniaque diluée, reprend dans l'éther la base qui précipite, lave la solution éthérée à l'eau à plusieurs reprises,la sèche sur du sulfate de sodium et élimine l'éther par distillation. Il
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repte 1,2 9 d'unc h1h? ' - ";'1'll;f 1 G...: ( ' ,..ï un m01ang d lac 6ton* et d lé 0..C. i .ô " :.' . d" '"'a f.:.\:3;;:'ln;:; jl,):'..1:'J::;:;1' feutrées tÎQiki7 point diz fusiez '';;':1 8;; 6'.. 3,1, "M","'' acs la â.' 'C'w.l.Liiia:'Swyr.i.w...Çf.".<.5..(:bfix:,.'S.a,i.r...;..s4r>',a4..¯>âs'sûâ.... d 6 e v 1 t e a l' '-"'1t:> 1 , la ,,,", ,"" 9 ,,"!';"" '1-:; ...L'.,..,."" "'<, t hy 1 a m 1 n o - t h i an t o ii oind 'd3fsâ:.if.'. ii f;'./Jm,1f1'j :.n'. :Q u J.oJ(1(;-;1nt du point de fusion.
La 1-aza-2,9-diméthyl-6-amino-thiomantone utilisée comme matière de départ peut être préparée de la facon sui- vante
Dans un tuba scelle, on chauffe pendant 6 heures à
150 - 160 2,75 g de 1-aza-2,9-diméthyl-6-chloro-thiozenthone avec 150 en)' d'une solution aqueuse a 27% d'ammoniaque et avec 0,3 g de poudre de cuivre. On sépare par essorage les fractions solides, les lave à l'eau et les trait ensuite avec de l'acide chlorhydrique concentré.. Presque tout passe alors en solutions on sépare une petite quantité de matière insoluble 'par filtration à travers un entonnoir à aspiration à filtra ' de verre.
Tout en ajoutant de la glace, on rend le filtra.1 alca- lin à Oside d'ammoniaque concentrée, sépare pas* essorage la base jaune qui a précipita la 1-aza-2,9-diméthyl-6-amino- thioxanthone, la lave à l'eau jusqu'à neutralité et la sèche sous vide. On la recristallise 'jans l'alcoolsLe rendement est de 1,5 g; élis fond à 173 - 174 .
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Exemple 6.
Tout en ajoutant 0,5 g de poudre de cuivre, on fait
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bouillir à reflux, pendant 15 heuccoo 2o75 g do l-aza-2,9.d1- méthyl-6-chloo-thionthonG avoc-30 om3 d'êthanolemine.
Après refroidissement, on dllue la bouillie cristallins avec un ):3eEi-llts''e d'eau* essor le produit rdactlonnr--Io la l-aza- la lave avec de l'eau jusqu'à n@utral1té et la sèche. Dans bqauooup d'alcool, on l'obtient sous la forme d'aiguilles jaunes,
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brillantes, 'd'un point de fusion et 2160.. rondemgnt est de 2,8 g.
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On chauffe pendant 2 heures au ba1n=m@le3 à 90 - 10dt 2e8 g de l-asa-2s9-diî35éfeh3?l-6 h<arosyéth3rlamino¯tliiO5î:anShons avec 25 cet d90xychlorue de phosphore. On él1m1@ alors par distillation sous vide 1901chlore de phosphore en excès, #'d'issoufc le résida dans de l u m1d@ chlorhyd!'1rque concentre, . filtre la solution avec du charbon et tout en ajoutant <3e la glacprécip1te du filtrat le produit de chlo?uratîon à l'aide d'ammoniaque concentrée. On essore le précipité, le lave à l'eau, le fait bouillir peu de temps avec 300 cm3 d'éthanol et sépare par filtration, de la solution alcoolique, une faible quantité de produit insoluble.
On ajoute alors à la solution alcoolique 25 cm3 de diéthylamine et la chauffe dans un tube scellé à 120 - 125 , pendant 12 heures. On évapore, la solution brun-jaune, chauffe le résidu avec 100 cm d'acide
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acétique à 10%, filtre la solution avec du charbon et la
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rend basique à 1a.1d'J d9 ammoniac**:*. On ij'jsc'2 1 précipité, le dienout à nouveau dans do l''e'sid= D.c6f.i(r1' à 5% Pour la purifier, filtre la solution sur (u charbon, la ecnd ba3ljuD a l'aide. d'une solution decanc:s.2.e d'hj'dï'oso de ooîiiizm, puis extrait à l'êther le produit Qui précipite.
Par évapO25a- tion, la solution éthéré!! abandonne la 1-aza-2,,O-dîméth7l- 16-diéthylaminoêthylamino-thloxanthone décrite à lOcxçmp13 1, sous la forme d'une huile jaune qui cristallise -un aiguilles jaunes au moyen d'éther et d'éther de pdtrole.
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The present invention relates in particular to a method
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of preparation of l-aza-2-alcol1 (interior) -6- [tertio-amino-alkyl (inferior) -smino] -9-methyl-th1oxanthonea, in particular of l-aza-2-alkyl- (intér1eurj-6 - [di-alkyl (interior) -am1no. alkyl (interior) -am1o] -9-methyl-th1oxanthoee, as well as their salts.
These new compounds may, in addition, contain
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still others subetituantop in particular an alcoholic group
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lower in position 4. The present invention relates in
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firstly a process for the preparation of l-aza-2-aleoyl (inféreur-6-diéthy3.-aminoét, hylamina-9 mtIay3-tioxe, nhone such as 3-aza - methyl - i, hylari no tay "amino-methyl-thioxanthone, as well as their salts.
The compounds defined above exhibit an effect
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labeled against sch1atoaom5 and amoeba and can be used as medicaments for sehistosomiasis and human amoebiasis. They have particularly interesting properties compared to l-aza-6-diethyl-
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known aminoethylamlno-9-methyl-thioxanthone.
These new compounds are obtained when, in tertiary 1-aza-2-alkyl (3nfrieu-9-neta, -thiaxanthones having in position 6 a transformable residue: in a tertiary amino-alkyl (lower) -aminogen group, this is converted. remains directly, or in several stages, in such a group and, if desired, prepares the salts of the compounds obtained.
This is how we can react on tertio-
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amino-alkyl (lower) -amines, for example on diethyl- ,, aminoethylamine, 1-aza -2-alkyl {lower} -9-methyl¯ thio-xanthones having in position 6 a functionally modified hydroxyl, such as than a hydroxyl esterified by a strong acid, for example a chlorine atom.
During the transformation in several stages, one can, for example, react first
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this hydroxyl functionally modified on an alkyl amine
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lower containing in the alkyl residue a residue convertible into a tertiary aminogenic group, for example a hydroxyl; in the following stages, this hydrosyl is then converted into an ester group which can react, for example by means of hydrochloric acid, and the exchange against a tertiary aminogenic group, for example by reaction with the corresponding amine.
Furthermore, it is possible, for example, to transform an aminogenic group located in position 6 into a tertiary aminoalkyl-aminogenic group, for example by reaction on an aster of a tertiary aminoalkanol with strong acids, for example on diethylaminoethyl chloride.
These reactions are, in a manner known per se, carried out in the presence or absence of diluting agents and / or condensing agents and / or catalysts, at normal temperature or at elevated temperature. , in the open air or in a closed vessel, under pressure.
Depending on the procedure chosen, the new compounds are obtained in the form of their bases or of their salts. From the salts, the free amino bases can be obtained in a manner known per se. From the latter, it is again possible, by reaction with acids suitable for the formation of therapeutically usable salts, to obtain salts, for example those of halogenated hydraids, sulfuric, nitrogen, phoophoric, thiocyanic acids,
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acetic, 11que: ".oxalic, malonlqi" 2> nucc1n1quel ma11que, methanesulfonique, dthane-sulf'on1que, hyd! 'oxyêthaneaulton1 <1ue, benzene- or toluene-sultonic or decides therapeutically active.
The starting substances are known or may
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be prepared in a manner known per se 8 The invention also embraces the variants of the Gdno process whereby one starts with a compound obtained in the state of interim Dro6ult at any stage of the process, then carries out the missing cnsoya ghases of said process.
The new compounds of the present invention
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can be used as a medicine, for example in the form of pharmaceutical preparations them or
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their salts, in admixture with an organic or inorganic, solid or liquid, mhnimageltic carrier material suitable for enteric, patent or topical application.
For the formation of this carrier material, consideration is given to substances which do not react with the new compounds, such as for example water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, tals, vegetable oils,
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benzylquose alcohols, gums, polyalkylene glyools, petrolatum, cholesterin or other known exipients.
These pharmaceutical preparations may be presented, for example, in the form of tablets, dragees, ointments, creams or in liquid form, in the form of solutions,
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suspensions or éP ciî \ 1jl :: dc1l'w. . case s' o. it>: z,) U.er..1 coivi w C3 "'. t ...! il00" J ci / or re.::nx\::r'mcï1t es tbt') t $ n03 :!) &: 3.l3.if; they are - :: lu ':) ç;: 7. are; of d. ':' ': ô'; 7F1'33s they,: Î..4r ') 7s back ûgonts moi11ct émolsâriaats, floors evaafc:. s as'îôï :? poagiaa or @ mtJlsix'icIil'tt;, 1J des sols stn, "\ i '. :: 1nt <:; ... at'.51" r \ lCt! - ?: 1. &;} the p? M3SX .on ommot1qVJQ ,? Ot1J ejes tampons. f, Shcae4ivfd) 9C) 'I, W0rri ;:
ûîjq5; 1 y;: -. sf0 ::. a easore (Zü w..48 ".0.5 wr sbta0 th6ßt1uQmo @ iG008o These preparations are '.'41'a" s.' 'w'w iJie4 des 6thoüG us11GZo a2C 'a'Ga87 & ". # invention () OnCH:; r.0 rf-, G6; tea! ±': â'âa to t.ifc, t! 'da products 5 w. .a. i' F = 7 the 3Ci P: {'(KÎJ:.? J..1 ",; 1G CJo.i1fo ;;:' i? it7 ,; to those tß '$ g53 .ur:' wro Intention is lté! ': 1,: \ .. cii: more detail in Xa> 3: lt0mpl <eeJ non-limiting, ',' aL3. Lii5u.1'i..n :: nt Bans (; 3î3 e; 1ê ('m'pltf :: 1 "1 <J; :: r! 'E ... $ iZa, .S.'Ë G $ n;' lii are 1ndi! ',,) \ h: 9 1 ..' 'P & C' ti: 'f, 3 "ï's,.' iw 'c (J!: 1ti $: f't.eùlH3 \. °, fa' '-: Yâii .k' '.
In 60 cm3 of di. a nto.:t, cro: a.ain.xafaQ we heat f, a1b: ll (mmt to ï'v., k ", L'tp to 160 for 5 hu: '(Jt311 13.8 g $ #. - ;? x, 9-dimethyl-6, e3rhlcß icx. 19 e: w @ a distillation is removed from d: 1e.mi1 and the residue s3 is treated, 100 cm3 of 9 steel !, lc: 4ti '7tW at 10%. Or e-2Ctxja.ît Ils, solution with a pc>; :: 1,, 1 t' i .. ï'y feeparate ln 6th ;. "and after i! -. L1jo: L ' filtered dry from t'il1: rbon "makes 1: t. solution b ;; 1r: 1 \ .1 (the help 1 :: J -c} bOl1.e.tr: ài! Z pot.a.ssiu # .2J..ÊiE '.., 70 {; Id:.: L7dth-3i *. J11) Ad: tJ washing with water and -;:! - :: - c ., t? 1 "; r.: - .. I E: -1} lj:" lQ., -! ', .t ... c. = I, (. "t'l1:."' J ; .1!.). \ R ';' f "\ I \ ..:" 'Lt
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the yellow base, crystallized.
In alcohol, in the form of golden yellow needles, melting at 83 - 84, the
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1-aza-2e9-dimethyl-6-diethylamlnoethylamino-thloxanthone of the formula:
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The yield is 16 g. The hydrochloride obtained in the usual way forms gauge needles with a melting point of 229-229.5.
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The I-aa-2,9dimethi-6-ch, oro-thioxanthone used as starting material can be prepared as follows:
In 500 cm3 of dioxane, it is boiled for
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16 hours at reflux 64 g of 2-chloro-3-′cyano-6-methyl-pyridine with 83.5 g of the dry sodium compound of 2-methyl-5-chlorothlophenol. The sodium chloride is then filtered off, the filtrate evaporated to dryness, the residue dissolved in methylene chloride, then the solution washed with water, dried and evaporated. The residue which is constituted by
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6-methyl-3-cyano-2- (5'-chloro-2'-methyl-phenylthiol) - pyridine with a melting point of 110-111. The yield is 98 g.
27.45 g of the nitrile are heated for 12 hours at
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140 - 1500 in 200 in? 80% sulfurized acid. It is then poured onto ice, adjusted to a pH of 3 using a decanormal solution of sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. When removed by distillation, methylene chloride gives up 6-methyl-3-carboxy-
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Crystalline 2- (5l-chloro-2'-methyl-phenylthiQl) -pyridin mp 167 - 169. The yield is 24 g.
Heated for 2 hours at 140-150, 29.35 g of this carboxylic acid in 150 cm3 of concentrated sulfuric acid. It is then poured onto ice, made alkaline using a decanormal solution of sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. The residue which is obtained after having removed the chloride from is recrystallized from dioxane.
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methylene by distillation. 1-aza-2,9-dimethyl-6-chlorothioxanthone melts at 204-206. The yield is 21.4 g.
Example 2.
Boil at reflux for 6 hours, 12.5 g
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of 1-aza-2-laobutyl-6-ehloro-9-methyl-thloxanthone bruto with 50 cm3 of ethylethylene-d1am1nOne11 then eliminates the excess diamine by vacuum distillation and dissolves the residue in 200 cm3 of acetic acid at 10%. While stirring and cooling in ice, the yellow-orange solution is made alkaline by adding a binormal solution of sodium hydroxide dropwise thereto, causing the golden yellow base to precipitate under
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crystalline form. 1-aza 2-isobutyi-b-dithylam.noethyl-
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amIno-9-methyl-thiQxanthone of formula 9
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melts at 88. The yield is 15 g.
To prepare the hydrochloride, the base is dissolved in alcohol in the usual manner, the calculated amount of an alcoholic hydrochloric acid solution is added and the solution is concentrated. The hydrochloride crystallizes in felted needles, golden yellow, which melt at 195 - 196.
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The l-aza-2-1sobut11-6-chloro-9-methyl-th1oxanthone used as a starting material can be prepared as follows
In 300 cm3 of absolute toluene, is boiled at reflux for 20 hours, 19.45 g of 2-chloro-3-cyano-6-
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laobutyl-pyridine with 18.8 g of the sodium compound of 2-methyl-5-chlorothiophenol. Water is then added, the toluene solution is separated, washed with a binormal solution of sodium hydroxide and water, then the toluene is distilled off.
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The 6-isobutyl-3-cyano-2-5'-chàoro-2'-methyl-phenylthiol-pyridine obtained is distilled at 158 under a pressure of 0.09 mm Hg, in the form of an almost colorless oil. . The yield is 16.5 g.
15.8 g of this nitrile are heated for 5 hours,
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at 140 - 150, with 150 CM3 of 80% sulfurized acid. The mixture is then poured onto ice, adjusted to a pl of 3 to 4 o. using ammonia while cooling at the
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ice, then separates by wringing The carbo7ylIquo acid which precipitated. To purify it? one li dies yes hot in an excess of dilute sodium bicarbonate solution, filter the solution with charcoal, then precipitate again the acid
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using binormal hydrochloric acid. In this way 15.1 g of crude 6-isobutyl-'3-ca.rboxy-2- (5 '' - 'chloro-2 "-n! Dthyl-phRylthiol) -pyridine is obtained.
L / 3 pure product, Ji ap ':: 1!' E (ndt <t \ 11iss.tion several times in diluted alcohol, melts 157 - 1580.
The mixture is heated for 5 hours at 0-150 and 14 g of this carboxylic acid with 300 g of polyphosphoric acid. The mixture is then poured onto ice and the reaction product is extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution was washed with dilute sodium carbonate solution and evaporated in Iloaui to give 1-a.sa-S-iaobutyl-6-chloro-9-metSyl-thi3tanthon as a Brownish oil which crystallizes slowly The yield is 13.25 g This product is then reacted for further purification.
¯ Example 3.
6.88 g are boiled at reflux for 11 hours.
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of l-aza-2,9-d1-methyl-6-chloro-thioxanthone with 50 cm3 of dimethylaminopropylamine. The excess diamine was removed by
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vacuum distillation, dissolves the residue in 50 cm3 diacid
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acetic at $ 10, filter the solution with charcoal and adjust it to a. pH 8 using a b1nQrWAle sodium hydroxide solution. The base which precipitated is taken up in ether,
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wash it. ethereal solution with water, dry and evaporate. l-aza-2, 9-d1; '1 jthyl-6-d1mthylo.m1noprop It2.m1no-thioanthon thus obtained, of formula -
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melts, after re @ r1stal11sat1on in X9 acetone, at 95 - 96.
The hydrochloride obtained in the usual way melts at 226-228.
The yield is 7.3 g.
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¯e! A'6la. 4.
We boil during. 12 hours at reflux, 6.88 g
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of 1-aza-2,9dindthrlchiorota3.oanthon with 50 enr of morpholino-ethylamine. After removing the excess base by distillation, the residue is dissolved while hot in 200 cm3 of 10% acetic acid, the solution is filtered with charcoal, then, after cooling, the base is precipitated in the crystalline state by adding droplets. To drop a dilute solution of sodium hydroxide, while cooling in ice and stirring. The precipitate is filtered off, washed with water until neutral and dried under vacuum.
After recrystallization in
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acdtone, l-a-289diay-6andpho.iro-ethyl, miacothioxanthona of formula s
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bottom at 135.5 - 136.5.
Hydrochloride; prepared 3rd usual way, crystallizes in a mixture of water and acetone in yellow needles,
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felted, with a melting point of 280-282 0. The yield is 6 g.
Example 5.
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Heated dressing for one hour in a dohull bath at 140-150, 1.28 g of l-aza-2,9-d1methyl-6.amino-thioxanthon with 1-om 3 of chlorethyld1ethylamine. The mixture is then dissolved in dilute hydrochloric acid, the solution is made red-yellow alkaline with ammonia, after having filtered it through charcoal, then the precipitate is separated by suction. The drain residue is treated with 80 cc of 5% acetic acid, then the yellow-orange solution is freed from insoluble fractions by filtering it through diatomaceous earth (Celite).
The filtrate is made alkaline with dilute ammonia, the base which precipitates in ether is taken up, the ethereal solution is washed with water several times, dried over sodium sulfate and the ether is removed by distillation. . he
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repte 1,2 9 unc h1h? '- ";' 1'll; f 1 G ...: (', .. ï a m01ang d lac 6ton * and d l 0..C. I .ô":.'. D "'"' a f.:. \: 3 ;;: 'ln;:; jl,):' .. 1: 'J ::;:; 1' felted tÎQiki7 point diz fusiez '' ;; ': 1 8 ;; 6 '.. 3.1, "M", "' 'acs la â.' 'C'w.l.Liiia:' Swyr.iw..Çf. ". <. 5 .. (: bfix:,. 'Sa, ir ..; .. s4r>', a4..¯> âs' surâ .... d 6 ev 1 teal '' - "'1t:> 1, la ,,,",, "" 9 ,, "!';" "'1- :; ... L'., ..,. "" "'<, t hy 1 am 1 no - thi an to ii oind' d3fsâ: .if. '. ii f;' ./ Jm, 1f1'j: .n '.: Q u J .oJ (1 (; -; 1nt of melting point.
The 1-aza-2,9-dimethyl-6-amino-thiomantone used as starting material can be prepared as follows:
In a sealed tuba, heat for 6 hours at
150 - 160 2.75 g of 1-aza-2,9-dimethyl-6-chloro-thiozenthone with 150 in) 'of a 27% aqueous solution of ammonia and with 0.3 g of copper powder. The solid fractions are separated by suction, washed with water and then treated with concentrated hydrochloric acid. Almost everything then goes into solutions a small amount of insoluble material is separated by filtration through a suction funnel. to glass filter.
While adding ice, the filtration is made 1 alkaline with concentrated ammonia oside, the yellow base which has precipitated the 1-aza-2,9-dimethyl-6-amino-thioxanthone is not separated *. washed with water until neutral and dried in vacuo. It is recrystallized in alcohol. The yield is 1.5 g; elect melts at 173 - 174.
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Example 6.
While adding 0.5 g of copper powder, we make
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boil at reflux for 15 hours, 2o75 g of l-aza-2,9.d1-methyl-6-chloo-thionthonG avoc-30 om3 of ethanolemine.
After cooling, the crystalline slurry is dllue with a): 3eEi-llts''e of water * wringing the product rdactlonnr - Io la l-aza- the washed with water until n @ utral1té and dried . In a lot of alcohol, it is obtained in the form of yellow needles,
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shiny, with a melting point and 2160 .. roundness is 2.8 g.
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Heated for 2 hours in ba1n = m @ le3 at 90-10dt 2e8g of 1-asa-2s9-diî35efeh3? 1-6 hrs <arosyeth3rlaminōtliiO5î: anShons with this phosphorus d90xychloride. Excess phosphorus chlorine was then removed by vacuum distillation, leaving it to remain in concentrated hydrochloride. filter the solution with charcoal and while adding to the precipitate of the filtrate the product of chlorination with concentrated ammonia. The precipitate is filtered off, washed with water, boiled for a short time with 300 cm3 of ethanol and separated by filtration, from the alcoholic solution, a small amount of insoluble product.
25 cm3 of diethylamine are then added to the alcoholic solution and heated in a sealed tube at 120-125 for 12 hours. Evaporate, the brown-yellow solution, heat the residue with 100 cm of acid
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10% acetic, filter the solution with charcoal and
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makes basic to 1a.1d'J d9 ammonia **: *. We precipitate ij'jsc'2 1, the dienout again in do l''e'sid = D.c6f.i (r1 'at 5% To purify it, filter the solution on (u charcoal, the ecnd ba3ljuD a l Using a decanc solution: s.2.e of ooîiiizm hj'dï'oso, then extract with ether the product which precipitates.
By evapO25a- tion, the ethereal solution !! drops the 1-aza-2,, O-dimeth7l-16-diethylaminoethylamino-thloxanthone described in Ocxmp13 1, in the form of a yellow oil which crystallizes from a yellow needles by means of ether and petroleum ether.