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La présente invention concerne notamment un procédé
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de préparation de l-aza-2-alcol1(intér1eur)-6-[tertio-amino- alcoyl(infér1eur)-smino]-9-méthyl-th1oxanthonea, en particulier de l-aza-2-alcoyl-(1ntér1eurj-6-[di-alcoyl(intérieur)-am1no. alcoyl(1ntérieur)-am1o]-9-méthyl-th1oxanthoee, ainsi que de leurs sels.
Ces nouveaux composés peuvent, en outre, renfermer
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encore d'autres subetituantop notamment un groupe alcoolique
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inférieur en position 4. La présente invention concerne en
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premier lieu un procédé de préparation de l-aza-2-aleoyl(in- féreur-6-diéthy3.-aminoét,hylamina-9 mtIay3-tioxe,nhone telles que la 3-aza--méthyl--i ,hylari no tay"amino-- méthyl-thioxanthone, ainsi que de leurs sels.
Les composés définis ci-dessus présentent un effet
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marqué vis-à-vis des sch1atoaom5 et des amibos et peuvent être utilisés comme médicaments dans le cas de sehistosomiases et d'amibiases humaines. Ils possèdent des propriétés parti- culièrement intéressantes par rapport à la l-aza-6-diéthyl-
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aminoéthylamlno-9-méthyl-thioxanthone connue.
On obtient ces nouveaux composés lorsque, dans des 1-aza-2-alcoyl(3nfrieu-9-nétââ,-thiaxanthones possédant en position 6 un reste transforcrtabi.: en un groupe amino-alcoyl (inférieur)-am1nogène tertiaire, on transforme ce reste directe. ment, ou en plusieurs stades, en un tel groupe et, si on le désire, prépare les sels des composés obtenus.
C'est ainsi qu'on peut faire réagir sur des tertio-
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amino-alcoyl(inférieur)-amines, par exemple sur la diéthyl- ,,aminoéthylamine, des 1-aza -2-alcoyl{ inférieur }-9-méthyl¯ thio- xanthones présentant en position 6 un hydroxyle fonctionnelle- ment modifié, tel qu'un hydroxyle estérifié par un acide fort, par exemple un atome de chlore.
Lors de la transformation en plusieurs stades, on peut, par exemple, faire réagir d'abord
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cet hydroxyle fonctionnellement modifié sur une alcoylamine
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inférieure renfermant dans le reste alcoylique un reste transformable en un groupe aminogène tertiaire, par exemple un hydroxyle; dans les stades suivants, on transforme alors cet hydrosyle on groupe ester pouvant réagir, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique, et l'échange contre un groupe aminogène tertiaire, par exemple par réaction sur l'aminé correspondante.
Par ailleurs, on peut par exemple transformer un groupa aminogène situé en position 6 en un groupe aminoalcoyl- aminogène tertiaire, par exemple par réaction sur un aster d'un aminoalcanol tertiaire avec des acides forts, par exemple sur le chlorure de diéthylaminoéthyle.
Ces réactions sont, d'une manière connue en elle- même, exécutées en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation et/ou de catalyseurs, à tempéra- ture normale ou à température élevée, à l'air libre ou en vase clos, sous pression.
Suivant le mode opératoire choisi, on obtient les nouveaux composés sous la forme de leurs bases ou de leurs sels. A partir des sels, on, peut obtenir les bases aminées libres d'une manière connue en elle-même. A partir de ces dernières, on peut à nouveau, par réaction avec des acides appropriés à la formation de sels thérapeutiquement utilisables, obtenir des sels, par exemple ceux des hydraoldes halogènes, des acides sulfurique, azotique, phoophorique, thiocyanique,
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acétique, 11que:" .oxalique, malonlqi"2> nucc1n1quel ma11que, méthanesulfonique, dthane-sulf'on1que, hyd!'oxyêthaneaulton1<1ue, benzène- ou toluéne-sultonique ou décide thérapeutiquement actifs.
Les substances de départ sont connues ou peuvent
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être préparées d'une manière connue en elle-mz2n- S 8 Invention embrasse également les variantes du procédé Gdno loequelles on part d'un composé obtenu à l'état do Dro6ult intérimaire a un stade quelconque du procédé, puis exécute les ghases cnsoya manquantes dudit procédé.
Les nouveaux composés de la présenta invention
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peuvent être utilisas comme méd1csmenta, par semple sous la .forme de préparations pharmaceutiques les eux ou
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leurs sels, en mélange avec une matlèro de support mhnima- celtique,, organique ou inorganique, solide ou liquide, appro- priée pour une application enterai, patenterais ou topique.
,Pour la formation de cette matière- de support, on envisage les substances qui ne réagissent pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le tals, des huiles végétales, des
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alcools benzylîquose des gommes, des polyalcoylène-glyools, la vaseline, la cholestérîne ou d'autres exipients connus.
Ces préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous.forme de comprimés, de dragées, d'onguents, de crèmes ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de
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suspensions ou éP ciî\1jl::dc1l'w. . cas s 'o. i.t>: z ,)U.er..1 coivi w C3"'.t... !il00"J ci/ou re.::nx\::r'mcï1t es tbt')t$n03:!) &:3.l3.s.i;c'es telles -::lu':) ç;:7. sont; de d.':'':ô';7F1'33s ils ,:Î..4r')7s dos ûgonts moi11ct émolsâriaats, des sols evaafc :. s as'îôï:? poagiaa ou @mtJlsix'icIil'tt;,1J des sols stn,"\i'.::1nt <:;...at'.51"r \lCt!-?:1.&;} le p?M3SX.on ommot1qVJQ,? Ot1J ejes tampons. f,Shcae4ivfd )9C)'I,W0rri;:
ûîjq5;1 y;:-.sf0::.a easore (Zü w..48".0.5 wr sbta0 th6ßt1uQmo @iG008o Ces préparations sont '.'41'a"s.''w'w iJie4 des 6thoüG us11GZo a2C'a'Ga87&".# invention ()OnCH:;r.0 rf-,G6;thé!±':â'âa à t.ifc,t! 'da produits 5 w. .a. i' F= 7 les 3Ci P:{'(KÎJ:.?J..1",;1G CJo.i1fo;;:'i?it7,; à ceux tß'$g53 .ur:'wro L'Intention est lté!':1,:\..cii: plus ca détail ïans Xa>3 :lt0mpl<eeJ non limitatifs ,','aL3. lii5u.1'i..n::nt Bans (;3î3 e;1ê('m'pltf::1" 1<J;:: r!'e...$iZa,.S.'Ë G $n;'lii sont 1ndi!',,)\h:9 1..''P& C'ti:'f,3"ï's,.'iw' c(J!:1ti$:f't.eùlH3\ .°,fa''-:Yâii .k' '.
Dans 60 cm3 de di. a nto.:t, cro: a.ain.xafaQ on chauffe f,a1b:ll(mmt à ï'v.,k",L'tp à 160 pendant 5 hu:'(Jt311 13,8 g $# . -;?x,9-diméthyl-6,e3rhlcß icx. On élim1n @n8uitQ pas* distillation 19 e:w@a de d:1e.mi1 et traite le résidu s3,' 100 cm3 d 9 acié!, lc:4ti'7tW à 10%. Or e-2Ctxja.ît Ils, solution avec un pc>;::1,,1 t' i.. ï'y feépare l n 6th;." et après i!-.l1jo:L' filtré sec du t'il1:rbon" rend 1:t. solution b;;1r:1\.1 ( l'aida 1::J -c}bOl1.e.tr: ài!Z pot.a.ssiu#. On mirais l'a. bas s .2J..ÊiE'.., 70{; Id:.: l7dth-3i*. J11)Ad:tJ lavage à l'eau et -;:!-::-c.,t?1";r.:-.. Je E:-1}lj: "lQ.,-! ',.t...c.=I,(."t'l1:."'J ;.1!.).\r';'f"\I\..:"'L.t
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la base jaune, cristallisée.
Dans l'alcool, on obtient, sous la forme d'aiguilles jaune d'or, fondant à 83 - 84 , la
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1-aza-2e9-diméthyl-6-diéthylamlnoéthylamino-thloxanthone de formule :
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Le rendement est de 16 g. Le chlorhydrate obtenu de manière usuelle forme des aiguilles jauges d'un point de fusion de 229 - 229,5 .
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La I-aa-2,9diméthï-6-ch,oro-thioxanthone utilisée comme matière de départ peut être préparée de la façon sui- vante :
Dans 500 cm3 de dioxanne, on fait bouillir pendant
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16 heures â reflux 64 g de 2-chloro-3-'cyano-6-méthyl-pyridine avec 83,5 g du composé sodique sec du 2-méthyl-5-chlorothlo- phénol. On essore alors le chlorure de sodium, évapore le filtrat à sec, dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, puis lave la solution à l'eau, la sèche et l'évapore. On re- cristallise dans le méthanol le résidu qui est constitué par
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de la 6-méthyl-3-cyano-2-(5'-chloro-2'-méthyl-phénylthiol)- pyridine d'un point de fusion de 110-111 . Le rendement est de 98 g.
On chauffe 27,45 g du nitrile pendant 12 heures à
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140 - 1500 dans 200 en? d'acide sulfurisé a 80%. On verse ensuite sur de la glace, ajuste à un pH de 3 à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium et extrait au chlorure de méthylène. Lorsqu'on l'élimine par distillation, le chlorure de méthylène abandonne de la 6-méthyl-3-carboxy-
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2-(5l-chloro-2'-méthyl-phénylthiQl)-pyridin cristalline d'un " point de fusion de 167 - 169 . Le rendement est de 24 g.
On chauffe pendant 2 heures, à 140 - 150 , 29,35 g de cet acide carboxylique dans 150 cm3 d'acide sulfurique concentré. On verse alors sur de la glace, rend alcalin à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On recristallise dans le dioxanne le résidu que l'on obtient après avoir éliminé le chlorure de
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méthylène par distillation. La l-aza-2,9-diméthyl-6-chloro- thioxanthone fond à 204 - 206 . Le rendement est de 21,4 g.
Exemple 2.
On fait bouillir à reflux, pendant 6 heures, 12,5 g
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de 1-aza-2-laobutyl-6-ehloro-9-méthyl-thloxanthone bruto aveo 50 cm'.de d1éthyléthylène-d1am1nOné11m1ne ensuite la diamine en excès par distillation' sous vide et dissout le résidu dans 200 cm3 d'acide acétique à 10%. Tout en agitant et en refroidis- sant à la glace, on rend la solution Jaune-orange alcaline en y ajoutant goutte à goutte une solution binormale d'hydroxyde de sodium, ce qui fait que la base jaune d'or précipite sous
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forme cristalline. La 1-aza 2-isobutyi-b-dithylam.noéthyl-
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amIno-9-méthyl-thiQxanthone de formule 9
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fond à 88 . Le rendement est de 15 g.
Pour préparer le chlorhydrate, on dissout la base dans de l'alcool de manière usuelle, ajoute la quantité cal- culée d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique et concentre la solution. Le chlorhydrate cristallise en aiguil- les feutrées, jaune d'or, qui fondent à 195 - 196 .
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La l-aza-2-1sobut11-6-chloro-9-méthyl-th1oxanthone utilisée comme matière de départ peut être préparée de la façon suivante
Dans 300 cm3 de toluène absolu, on fait bouillir à reflux, pendant 20 heures, 19,45 g de 2-chloro-3-cyano-6-
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laobutyl-pyridine avec 18,8 g du composé sodique du 2-méthyl- 5-chlorothiophénol. On ajoute alors de l'eau, sépare la solu- tion toluénique, la lave avec une solution binormale d'hydroxyde .de sodium et à l'eau, puis élimine le toluène par distillation.
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La 6-isobutyl-3-cyano-2-5'-chàoro-2'-mthyl-phénylthiol- pyridine obtenue passe par distillation à 158 sous une pression de 0,09 mm de mercure, sous la forme d'une huile presque incolore. Le rendement est de 16,5 g.
On chauffe 15,8 g de ce nitrile, pendant 5 heures,
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à 140 - 150 , avec 150 CM3 d'acide sulfurisé à 80%. On verse alors le mélange sur d la glace, ajuste a un pi de 3 fi 4 o. l'aide d'ammoniaque tout en refroidissant a la
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glace, puis sépare par essorage L'acide carbo7ylIquo qui a précipita. Pour le purifier? on li diesoui chaud dans un excès d'une solution diluée de bicarbonate de sodium, filtre la solution avec du charbon, puis précipite à nouveau l'acide
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à l'aide d'acide chlorhydrique binormal. On obtient ainsi 15,1 g de 6-isobutyl-'3-ca.rboxy-2-(5''-'chloro-2"-n!dthyl-phRylthiol)- pyridine brut.
L/3 produit pur, Ji ap'::1 !'e(ndt<t\11iss.tion a plusieurs reprises dans de l'alcool dilué, fond 157 - 1580.
'On chauffe pendant 5 h@ î*es, à z0 - 150 jt l4 g de cet acide carboxylique.avec 300 g doa(olde polyphosphoriqu. On verse alors le mélange sur de la glace et extrait le produit rêactionnal avec du chlorure de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène avec une solution diluée de carbonate de sodium et à Iloaui par évaporatlon on obtient la 1-a.sa-S- iaobutyl-6-chloro-9-métSïyl-thi3tanthon sous la forme d'une huile brunâtre qui cristallise lentement. Le rendement est de 13,25 g. On fait réagir ensuite ce produit Dans le purifier davantage.
¯ Exemple 3.
On fait bouillir à reflux, pendant 11 heures, 6,88 g
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de l-aza-2,9-d1mêthyl-6-chloro-thioxanthonê avec 50 cm3 de dimëthylaminopropylamine. On élimina l'excès de diamine par
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distillation sous vide, dissout le résidu dans 50 cm3 diacide
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acétique à 10$, filtye la solution avec du charbon et l'ajuste a un. pH de 8 à l'aide d'une solution b1nQrWAle d'hydroxyde de sodium. On reprend dans l'éther la base qui a précipité,
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lave la. solution éthérée à l'eau, la sèche et 19évapo. le l-aza-2 , 9-d1;'1 jthyl-6-d1mthylo.m1noprop It2.m1no-thioanthon ainsi obtenue, de formule -
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fond, après re@r1stal11sat1on dans X9 acétone, à 95 - 96 .
Le chlorhydrate obtenu de manière usuelle fond à 226 - 228 .
Le rendement est de 7,3 g.
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¯e!a'6la. 4.
On fait bouillir pendant. 12 heures à reflux, 6,88 g
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de 1-aza-2,9dindthrlchiorota3.oanthon avec 50 enr de morpholino-éthy lamine. Après avoir éliminé la base en excès par distillation, on dissout le résidu à chaud dans 200 cm3 d'acide acétique à 10%, filtre la solution avec du charbon, puis, après refroidissement, précipite la base à l'état cristallin en ajoutant goutte à goutte une solution diluée d'hydroxyde de sodium, tout en refroidissant à la glace et en agitant. On essore le précipité, le lave à l'eau jusqu'à neutralité et le sèche sous vide.
Apres recristallisation dans
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l'acdtone, la l-a-289diay-6andpho.iro-éthyl,miaco- thioxanthona de formule s
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fond a 135,5 - 136,5 .
Le chlorhydrate; préparé 3e manière usuelle, cristal- lise dans un mélange d'eau et d'acétone en aiguilles jaunes,
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feutrées, d'un point de fusion de 280 - 282 0. La rendement est de 6 g.
Exemple 5.
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On chauffe pansant une heure au bain dohulle, à 140 - 150 , 1,28 g de l-aza-2,9-d1méthyl-6.amino-thioxanthon avec 1-om 3 de chloréthyld1éthylam1ne. On dissout ensuite le mélange dans de l'acide chlorhydrique dilué, rend la solution rouge 'Jaune alcaline à l'aide d'ammoniaque, après l'avoir filtrée à travers du charbon, puis sépare le précipita par essorage. On traite le résidu d'essorage avec 80 cet d'acide acétique à 5%, puis débarrasse la solution jaune-orange des fractions insolubles en la filtrant sur da la terre de diatomées (Celite).
On rend le filtrat alcalin à l'aide d'ammoniaque diluée, reprend dans l'éther la base qui précipite, lave la solution éthérée à l'eau à plusieurs reprises,la sèche sur du sulfate de sodium et élimine l'éther par distillation. Il
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repte 1,2 9 d'unc h1h? ' - ";'1'll;f 1 G...: ( ' ,..ï un m01ang d lac 6ton* et d lé 0..C. i .ô " :.' . d" '"'a f.:.\:3;;:'ln;:; jl,):'..1:'J::;:;1' feutrées tÎQiki7 point diz fusiez '';;':1 8;; 6'.. 3,1, "M","'' acs la â.' 'C'w.l.Liiia:'Swyr.i.w...Çf.".<.5..(:bfix:,.'S.a,i.r...;..s4r>',a4..¯>âs'sûâ.... d 6 e v 1 t e a l' '-"'1t:> 1 , la ,,,", ,"" 9 ,,"!';"" '1-:; ...L'.,..,."" "'<, t hy 1 a m 1 n o - t h i an t o ii oind 'd3fsâ:.if.'. ii f;'./Jm,1f1'j :.n'. :Q u J.oJ(1(;-;1nt du point de fusion.
La 1-aza-2,9-diméthyl-6-amino-thiomantone utilisée comme matière de départ peut être préparée de la facon sui- vante
Dans un tuba scelle, on chauffe pendant 6 heures à
150 - 160 2,75 g de 1-aza-2,9-diméthyl-6-chloro-thiozenthone avec 150 en)' d'une solution aqueuse a 27% d'ammoniaque et avec 0,3 g de poudre de cuivre. On sépare par essorage les fractions solides, les lave à l'eau et les trait ensuite avec de l'acide chlorhydrique concentré.. Presque tout passe alors en solutions on sépare une petite quantité de matière insoluble 'par filtration à travers un entonnoir à aspiration à filtra ' de verre.
Tout en ajoutant de la glace, on rend le filtra.1 alca- lin à Oside d'ammoniaque concentrée, sépare pas* essorage la base jaune qui a précipita la 1-aza-2,9-diméthyl-6-amino- thioxanthone, la lave à l'eau jusqu'à neutralité et la sèche sous vide. On la recristallise 'jans l'alcoolsLe rendement est de 1,5 g; élis fond à 173 - 174 .
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Exemple 6.
Tout en ajoutant 0,5 g de poudre de cuivre, on fait
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bouillir à reflux, pendant 15 heuccoo 2o75 g do l-aza-2,9.d1- méthyl-6-chloo-thionthonG avoc-30 om3 d'êthanolemine.
Après refroidissement, on dllue la bouillie cristallins avec un ):3eEi-llts''e d'eau* essor le produit rdactlonnr--Io la l-aza- la lave avec de l'eau jusqu'à n@utral1té et la sèche. Dans bqauooup d'alcool, on l'obtient sous la forme d'aiguilles jaunes,
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brillantes, 'd'un point de fusion et 2160.. rondemgnt est de 2,8 g.
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On chauffe pendant 2 heures au ba1n=m@le3 à 90 - 10dt 2e8 g de l-asa-2s9-diî35éfeh3?l-6 h<arosyéth3rlamino¯tliiO5î:anShons avec 25 cet d90xychlorue de phosphore. On él1m1@ alors par distillation sous vide 1901chlore de phosphore en excès, #'d'issoufc le résida dans de l u m1d@ chlorhyd!'1rque concentre, . filtre la solution avec du charbon et tout en ajoutant <3e la glacprécip1te du filtrat le produit de chlo?uratîon à l'aide d'ammoniaque concentrée. On essore le précipité, le lave à l'eau, le fait bouillir peu de temps avec 300 cm3 d'éthanol et sépare par filtration, de la solution alcoolique, une faible quantité de produit insoluble.
On ajoute alors à la solution alcoolique 25 cm3 de diéthylamine et la chauffe dans un tube scellé à 120 - 125 , pendant 12 heures. On évapore, la solution brun-jaune, chauffe le résidu avec 100 cm d'acide
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acétique à 10%, filtre la solution avec du charbon et la
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rend basique à 1a.1d'J d9 ammoniac**:*. On ij'jsc'2 1 précipité, le dienout à nouveau dans do l''e'sid= D.c6f.i(r1' à 5% Pour la purifier, filtre la solution sur (u charbon, la ecnd ba3ljuD a l'aide. d'une solution decanc:s.2.e d'hj'dï'oso de ooîiiizm, puis extrait à l'êther le produit Qui précipite.
Par évapO25a- tion, la solution éthéré!! abandonne la 1-aza-2,,O-dîméth7l- 16-diéthylaminoêthylamino-thloxanthone décrite à lOcxçmp13 1, sous la forme d'une huile jaune qui cristallise -un aiguilles jaunes au moyen d'éther et d'éther de pdtrole.