FR2565972A1

FR2565972A1 - PREPARATION OF AMINE DERIVATIVES

Info

Publication number: FR2565972A1
Application number: FR8509049A
Authority: FR
Inventors: John Frederick Seager; Roger Dansey
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-06-15
Filing date: 1985-06-14
Publication date: 1985-12-20
Also published as: NL8501727A; JPH06102656B2; GB2160204B; SG92590G; DK270585A; SE8502973L; KR870002019B1; FI82239C; HUT38305A; DE3521456A1; HU198179B; FI852366A0; FI82239B; SE462913B; GB8415254D0; IT1209960B; KR860000255A; JPS6117557A; ES544214A0; ZA854502B

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DES COMPOSES DE FORMULEII: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R ALKYLE EN C, DE PREFERENCE METHYLE. ON LES PREPARE EN FAISANT REAGIR UN COMPOSE DE FORMULEI: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LEQUEL Q H OU UN CATION D'UNE BASE CONVENABLE AVEC UN AGENT D'ALKYLATION APPROPRIE TEL QU'UN HALOGENURE D'ALKYLE OU UN DIALKYLSULFATE; ON PEUT CONVERTIR LE COMPOSEII EN UN ANTAGONISTE H D'HISTAMINE CONTENANT UN GROUPE TERMINAL -NHC (CHNO)NHCH, PAR EXEMPLE LA RANITIDINE, PAR REACTION AVEC UNE AMINE CONVENABLE; POUR PREPARER LE COMPOSE I ON FAIT REAGIR L'ISOTHIOCYANATE DE METHYLE AVEC LE CARBANION DE NITROMETHANE (PREFERABLEMENT GENERE IN SITU PAR REACTION DU NITRO METHANE AVEC UNE BASE APPROPRIEE) EN PRESENCE DE DIMETHYLSULFOXYDE, SOLVANT, Q LE CATION DERIVE DE LA BASE SERVANT A PRODUIRE LE CARBANION DE NITROMETHANE.THE SUBJECT OF THE INVENTION IS COMPOUNDS OF FORMULA II: (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH R ALKYL IN C, PREFERABLY METHYL. THEY ARE PREPARED BY REACTING A COMPOUND OF FORMULA: (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH Q H OR A CATION OF A SUITABLE BASE WITH A SUITABLE ALKYLATION AGENT SUCH AS AN ALKYL HALOGENIDE OR DIALKYLSULFATE; COMPOUND II MAY BE CONVERTED TO A HISTAMINE H ANTAGONIST CONTAINING A -NHC (CHNO) NHCH TERMINAL GROUP, FOR EXAMPLE RANITIDINE, BY REACTION WITH A SUITABLE AMINE; TO PREPARE THE COMPOUND I, METHYL ISOTHIOCYANATE IS REACTED WITH NITROMETHANE CARBANION (PREFERABLY GENERATED IN SITU BY REACTION OF NITRO METHANE WITH AN APPROPRIATE BASE) IN THE PRESENCE OF DIMETHYLSULFOXIDE, A SOLVENT OF THE SERVED BASE. NITROMETHANE CARBANION.

Description

La présente invention concerne laThe present invention relates to

préparation de dérivés d'amines. Les dérivés de N- preparation of amine derivatives. N-derivatives

méthyl-l-alkylthio-2-nitroéthèneamine sont utiles comme produits intermédiaires pour la préparation de la ranitidine et d'autres antagonistes des récepteurs H2 à l'histamine contenant le groupe terminal Methyl-1-alkylthio-2-nitroetheneamine are useful as intermediates for the preparation of ranitidine and other histamine H2-receptor antagonists containing the terminal group

-NHC(=CHNO2)NHCH3, comme la nizatidine. -NHC (= CHNO2) NHCH3, like nizatidine.

On a déjà préparé des intermédiaires de ce genre par déplacement direct d'un groupe Intermediaries of this type have already been prepared by direct movement of a group

alkylthio unique dans les dérivés de 2,2-bis- single alkylthio in 2,2-bis-derivatives

alkylthio-l-nitroéthène par réaction avec la méthyl- alkylthio-1-nitroethene by reaction with methyl-

amine. Toutefois, cette réaction souffre d'un manque amine. However, this reaction suffers from a lack

de sélectivité et fournit des N-méthyl-l-alkylthio-2- of selectivity and provides N-methyl-1-alkylthio-2-

nitroéthènes contaminés à la fois avec la matière de départ n'ayant pas réagi et le produit secondaire nitroethenes contaminated with both the unreacted starting material and the secondary product

bis-aminé, le 2,2-bis-méthyl-amino-2-nitroéthène. bis-amino, 2,2-bis-methyl-amino-2-nitroethene.

Le brevet GB 1.421.792 décrit la prépa- GB Patent 1,421,792 describes the preparation of

ration de composés de formuleration of compounds of formula

R2S. NCRR2S. NCR

C It oc y Y dans laquelle X et Y, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical nitro, cyano ou S02Ar (dans lequel Ar est un phényle facultativement substitué), sauf que X et Y ne peuvent pas représenter tous deux des atomes d'hydrogène, R représente un radical alkyle inférieur et R2 représente un radical alkyle inférieur ou aralkyle, par la réaction suivante: Wherein X and Y, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom or a nitro, cyano or SO 2 Ar radical (wherein Ar is optionally substituted phenyl), except that X and Y may not not both represent hydrogen atoms, R represents a lower alkyl radical and R2 represents a lower alkyl or aralkyl radical, by the following reaction:

CH2XY RN:C=2 S N/ HR RR2S N H RCH2XY RN: C = 2 S N / HR RR2S N H R

CC

CHXY CCHXY C

On pense que le méthane substitué CH2XY réagit avec l'ester d'isothiocyanate après traitement par une base forte telle que l'hydrure ou l'hydroxyde de sodium. Dans le seul exemple concret de cette réaction qui est décrit, on fait réagir l'isothiocyanate de méthyle avec le malononitrile en présence d'hydrure It is believed that the CH2XY substituted methane reacts with the isothiocyanate ester after treatment with a strong base such as hydride or sodium hydroxide. In the only concrete example of this reaction which is described, methyl isothiocyanate is reacted with malononitrile in the presence of hydride.

de sodium et de diméthylformamide. On effectue le se- sodium and dimethylformamide. We make the se-

cond stade de la réaction en ajoutant de l'iodure de cond stage of the reaction by adding iodide of

méthyle dans le diméthylformamide. methyl in dimethylformamide.

Chem. Ber. 100 591-604 (1967) décrit la réaction de l'isothiocyanate de phényle avec le nitrométhane et aussi stipule que la réaction doit être effectuée en présence d'hydrure de sodium dans le diméthylformamide. On fait suivre la réaction d'une méthylation avec l'iodure de méthyle pour produire Chem. Ber. 100 591-604 (1967) describes the reaction of phenylisothiocyanate with nitromethane and also states that the reaction should be carried out in the presence of sodium hydride in dimethylformamide. The reaction is followed by methylation with methyl iodide to produce

la N-phényl-l-méthylthio-2-nitroéthèneamine. N-phenyl-1-methylthio-2-nitroetheneamine.

L'utilisation de l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide, comme l'enseignent The use of sodium hydride in dimethylformamide, as taught

les documents cites, ne convient pas pour des prépa- the documents cited, is not suitable for preparatory

rations à grande échelle par suite des risques connus large-scale rations as a result of known risks

associés à la combinaison de ces réactifs. associated with the combination of these reagents.

La présente invention fournit un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) (I) QS>cCH0 The present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I) (I) QS> cCH0

CH NH1 C=CHNO2 (ICH NH1 C = CHNO2 (I

CH3NHCH3NH

qui consiste à faire réagir l'isothiocyanate de méthyle avec le carbanion du nitrométhane en présence de diméthylsulfoxyde comme solvant, facultativement en présence également d'un cosolvant. Commodément, le carbanion est engendré in situ à partir du nitrométhane par réaction avec une base convenable. Dans la formule (I), Q représente un cation dérivé de la base utilisée which comprises reacting methyl isothiocyanate with the carbanion of nitromethane in the presence of dimethylsulfoxide as a solvent, optionally also in the presence of a cosolvent. Conveniently, the carbanion is generated in situ from nitromethane by reaction with a suitable base. In formula (I), Q represents a cation derived from the base used

pour préparer le carbanion du nitrométhane. to prepare carbanion nitromethane.

Le composé de formule (I) dans lequel Q est un atome d'hydrogène, peut être préparé à partir du composé de formule (I) dans lequel Q est un cation, par addition d'un équivalent d'un The compound of formula (I) in which Q is a hydrogen atom can be prepared from the compound of formula (I) wherein Q is a cation, by adding an equivalent of one

acide approprié.appropriate acid.

On peut traiter le composé de formule (I) dans lequel Q est un atome d'hydrogène ou un cation avec un agent approprié d'alkylation tel qu'un halogénure d'alkyle (par exemple le bromure ou l'iodure de méthyle) ou un dialkyl-sulfate (par exemple diméthyl-sulfate), The compound of formula (I) wherein Q is a hydrogen atom or a cation may be treated with a suitable alkylating agent such as an alkyl halide (eg methyl bromide or iodide) or a dialkyl sulphate (for example dimethyl sulphate),

pour produire le dérivé N-méthyl-l-alkyl-thio-2-nitroéthè- to produce the N-methyl-1-alkyl-thio-2-nitroethene derivative

ne-amine de formule (II) R Snon-amine of formula (II) R S

1 \CCH01 \ CCH0

C=CHNO (II)C = CHNO (II)

CH3NH dans laquelle R1 est un radical alkyle en C1_4, de CH 3 NH in which R 1 is a C 1-4 alkyl radical,

préférence méthyle.preferably methyl.

On a maintenant trouvé de façon surpre- We have now surprisingly found

nante que la formation du composé de formule (I) et, par voie de conséquence, la production des dérivés de N-méthyl-l-alkylthio-2nitroéthèneamine de formule (II) ont lieu avec un rendement particulièrement that the formation of the compound of formula (I) and, consequently, the production of the N-methyl-1-alkylthio-2-nitroetheneamine derivatives of formula (II) takes place with a particularly high yield.

élevé, à la condition que la réaction entre l'iso- high, provided that the reaction between the iso-

thiocyanate de méthyle et le carbanion de nitrométhane soit effectuée dans le diméthylsulfoxyde à titre de solvant, facultativement en présence d'un cosolvant. Ainsi, quand la réaction de l'isothiocyanate de méthyle avec le nitrométhane a lieu en présence d'hydrure de sodium à titre de base, le rendement augmente à partir de 22% (emploi du diméthylformamide comme solvant) methyl thiocyanate and the nitromethane carbanion is carried out in dimethylsulfoxide as a solvent, optionally in the presence of a cosolvent. Thus, when the reaction of methyl isothiocyanate with nitromethane takes place in the presence of sodium hydride as a base, the yield increases from 22% (use of dimethylformamide as solvent)

jusqu'à 59% (emploi du diméthylsulfoxyde comme solvant). up to 59% (use of dimethylsulfoxide as solvent).

De préférence, on fait réagir le composé de formule (I) in situ avec l'agent alkylant et dans ce cas, on effectue la réaction le plus souvent Preferably, the compound of formula (I) is reacted in situ with the alkylating agent and, in this case, the reaction is carried out most often.

aussi dans le même milieu solvant.also in the same solvent medium.

Un procédé préféré, selon l'invention, A preferred method according to the invention

pour préparer les dérivés de N-méthyl-1-alkylthio-2- to prepare N-methyl-1-alkylthio-2- derivatives

nitroéthèneamine de formule (II) consiste à faire réagir l'isothiocyanate de méthyle avec le carbanion de nitrométhane pour obtenir-le composé de formule (I) in - situ puis à alkyler par un agent approprié d'alkylation comme indiqué plus haut, la réaction ayant lieu en présence de diméthylsulfoxyde à titre de solvant et facultativement en présence d'un cosolvant. Parmi les cosolvants appropriés, dont le choix dépend de la base employée, on peut citer les solvants aprotiques nitroetheneamine of formula (II) consists in reacting methyl isothiocyanate with nitromethane carbanion to obtain the compound of formula (I) in situ and then alkylating with a suitable alkylating agent as indicated above, the reaction occurring in the presence of dimethylsulfoxide as a solvent and optionally in the presence of a cosolvent. Among the suitable cosolvents, the choice of which depends on the base employed, mention may be made of aprotic solvents

(tels que le diméthylformamide et la N-méthyl-pyrrolidi- (such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidine

none) et l'eau.none) and water.

Un mode de mise en oeuvre particulier de ce procédé consiste à méthyler le composé de formule A particular embodiment of this process consists of methylating the compound of formula

(I) préparé in situ en utilisant un agent de méthyla- (I) prepared in situ using a methylating agent

tion convenable tel que l'iodure de méthyle ou le such as methyl iodide or

sulfate de diméthyle pour donner une N-méthyl-l-méthyl- dimethyl sulfate to give N-methyl-1-methyl-

thio-2-nitro4thèneamine, c'est-à-dire le composé de thio-2-nitro4theneamine, that is the compound of

formule (II) dans lequel R1 est un radical méthyle. formula (II) in which R 1 is a methyl radical.

Les composés de formule (I) sont nouveaux. The compounds of formula (I) are new.

Ils peuvent exister sous des formes tautomères et la formule (I) englobe toutes ces formes. Les composés de formule (I) dans lesquels Q représente un atome They can exist in tautomeric forms and formula (I) encompasses all these forms. Compounds of formula (I) in which Q represents an atom

d'hydrogène ou un cation de métal alcalin (en parti- hydrogen or an alkali metal cation (in particular

culier le sodium ou le potassium) constituent un autre sodium or potassium) constitute another

aspect de l'invention.aspect of the invention.

Le procédé de l'invention permet d'obtenir The method of the invention makes it possible to obtain

en un bon rendement les N-méthyl-l-alkylthio-2-nitro- in good yield the N-methyl-1-alkylthio-2-nitro-

éthèneamines de formule (II) et sous une forme utilisa- etheneamines of formula (II) and in a form

ble pour préparer des composés tels que la ranitidine sans autre purification. Ce procédé qui utilise des matières premières bon marché, simples et disponibles dans le commerce, peut être mi-se en oeuvre en général en sécurité à grande échelle et dans des conditions douces. Le procédé de l'invention est particulièrement ble to prepare compounds such as ranitidine without further purification. This process, which uses inexpensive, simple and commercially available raw materials, can generally be carried out safely on a large scale and in mild conditions. The method of the invention is particularly

applicable à la préparation de la N-méthyl-l-méthylthio- applicable to the preparation of N-methyl-1-methylthio-

2-nitro-éthèneamine. Commodément, on prépare le carbanion de nitrométhane in situ en traitant le nitrométhane avec une base convenable. Les bases particulièrement appropriées sont notamment les hydrures et hydroxydes de métaux alcalins ou encore des alcoolates de métaux alcalins, par exemple l'hydrure ou l'hydroxyde de 2-nitro-éthèneamine. Conveniently, the nitromethane carbanion is prepared in situ by treating nitromethane with a suitable base. Particularly suitable bases are in particular alkali metal hydrides and hydroxides or alkali metal alkoxides, for example hydride or hydroxide of

sodium, l'hydroxyde de potassium, l'éthylate et l'iso- sodium, potassium hydroxide, ethylate and iso-

propylate de sodium et le t-butylate de potassium. Quand sodium propylate and potassium t-butoxide. When

la base est un hydroxyde de métal alcalin, on peut l'in- the base is an alkali metal hydroxide, it can be

troduire sous forme d'une solution aqueuse. troduce in the form of an aqueous solution.

Si l'on effectue la réaction ultérieure avec l'agent alkylant sur le composé de formule (I) préparé in situ, alors on utilise en général le même If the subsequent reaction with the alkylating agent is carried out on the compound of formula (I) prepared in situ, then the same is generally used.

milieusolvant que celui servant à la réaction d'alkylation. medium than that used for the alkylation reaction.

La température de la réaction est commodé- The temperature of the reaction is conveniently

ment entre O et 50 C et on préfère effectuer la réaction between 0 and 50 ° C and it is preferred to carry out the reaction

à température ambiante.at room temperature.

Selon un autre aspect de l'invention, celle-ci fournit un procédé de préparation de composés, en particulier d'antagonistes H2 à l'histamine, contenant un groupe terminal -NHC(=CHNO2)NHCH3, qui consiste According to another aspect of the invention, this provides a process for the preparation of compounds, particularly histamine H2-antagonists, containing a terminal group -NHC (= CHNO2) NHCH3, which consists of

à faire réagir un dérivé de N-méthyl-I-alkylthio- reacting an N-methyl-I-alkylthio derivative

éthèneamine de formule (II), préparé comme décrit plus haut, avec une amine appropriée. Ainsi, selon cet aspect de l'invention, on peut préparer la ranitidine etheneamine of formula (II), prepared as described above, with an appropriate amine. Thus, according to this aspect of the invention, ranitidine can be prepared.

à partir de 2-5-(N,N-diméthylaminométhyl)-2-furan- from 2-5- (N, N-dimethylaminomethyl) -2-furan

méthylthiQ7éthylamine à titre d'amine, en utilisant methylthiQ7ethylamine as an amine, using

de préférence la N-méthyl-l-méthylthio-2-nitroéthêne- preferably N-methyl-1-methylthio-2-nitroethylene

amine à titre de composé de formule (II). On peut effec- amine as a compound of formula (II). We can do

tuer la réaction dans un solvant tel que l'eau, kill the reaction in a solvent such as water,

facultativement avec chauffage.optionally with heating.

Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée: The following examples serve to illustrate the invention without in any way limiting its scope:

EXEMPLE 1EXAMPLE 1

N-méthyl- 1 -méthylthio-2-nitroéthèneamine (1) On ajoute 1,25 g de nitrométhane au cours d'une minute à une suspension de 1,15 g de paillettes d'hydroxyde de potassium dans 18 ml de diméthylsulfoxyde contenant 7,5% d'eau. On ajoute 2,5 ml d'une solution de 1,5 g d'isothiocyanate de méthyle dans le diméthylsulfoxyde contenant 7,5% N-methyl-1-methylthio-2-nitroetheneamine (1) 1.25 g of nitromethane are added over one minute to a suspension of 1.15 g of potassium hydroxide flakes in 18 ml of dimethylsulfoxide containing , 5% water. 2.5 ml of a solution of 1.5 g of methyl isothiocyanate in dimethylsulfoxide containing 7.5% is added

d'eau au cours de 2 minutes en maintenant la tempé- of water during 2 minutes while keeping the temperature

rature à 20-260C. On agite la solution pendant 30 minutes de plus à température ambiante et on ajoute goutte à goutte en deux minutes 3,19 g d'iodure de méthyle en maintenant la température à 22-240C. On poursuit l'agitation pendant 1 heure à température ambiante, on dilue ensuite la solution avec 200 ml d'eau et on extrait avec du dichlorométhane. On lave les extraits combinés avec de l'eau, on évapore à siccité et on cristallise le résidu dans le 2-propanol pour obtenir 1,5 g du composé du titre avec un rendement de 49,4%, erase at 20-260C. The solution is stirred for a further 30 minutes at room temperature and 3.19 g of methyl iodide are added dropwise over two minutes while maintaining the temperature at 22-240 ° C. Stirring is continued for 1 hour at room temperature, the solution is then diluted with 200 ml of water and extracted with dichloromethane. The combined extracts were washed with water, evaporated to dryness and the residue crystallized from 2-propanol to give 1.5 g of the title compound in 49.4% yield.

P.F: 113-116,5 C.M.p. 113-116.5 ° C.

(2) On ajoute au cours de 5 minutes 1,32 g de nitrométhane dans 5 ml de diméthylsulfoxyde contenant 7,5% d'eau à une température de O à 5 C (2) 1.32 g of nitromethane in 5 ml of dimethylsulfoxide containing 7.5% of water at a temperature of 0 to 5 ° C. are added over 5 minutes.

à 0,52 g d'hydrure de sodium dans 20 ml de diméthyl- 0.52 g of sodium hydride in 20 ml of dimethyl

sulfoxyde contenant 7,5% d'eau. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et après 30 minutes sulfoxide containing 7.5% water. The mixture is allowed to come to room temperature and after 30 minutes

de plus, on ajoute en 5 minutes 1,58 g d'isothio- in addition, 1.58 g of isothiol

cyanate de méthyle dans 5 ml de diméthylsulfoxyde contenant 7,5% d'eau. On traite le mélange avec methyl cyanate in 5 ml dimethylsulfoxide containing 7.5% water. The mixture is treated with

3,07 g d'iodure de méthyle dans 5 ml de diméthyl- 3.07 g of methyl iodide in 5 ml of dimethyl

sulfoxyde contenant 7,5% d'eau en maintenant la tempé- sulphoxide containing 7.5% water while maintaining the temperature

rature au dessous de 30 C et on agite pendant 16 heures la solution résultante. On élimine le solvant, on ajoute 50 ml d'eau au résidu et on travaille le mélange comme décrit dans le paragraphe (1) de l'exemple (1) pour obtenir 1,88 g du composé du below 30 ° C. and the resulting solution is stirred for 16 hours. The solvent is removed, 50 ml of water is added to the residue and the mixture is worked up as described in (1) of Example (1) to obtain 1.88 g of the title compound.

titre avec un rendement de 58,7%, P.F: 112-114 C. title with a yield of 58.7%, m.p. 112-114 C.

(3) On ajoute goutte à goutte en 2 minutes 0,62 g de nitrométhane à une suspension de 1,1 g (3) 0.62 g of nitromethane is added dropwise over 2 minutes to a suspension of 1.1 g

de t-butylate de potassium dans 9 ml de diméthyl- of potassium t-butoxide in 9 ml of dimethyl

sulfoxyde sous une atmosphère d'azote en maintenant la température entre 20 et 25 C. On agite le mélange pendant minutes, et on ajoute goutte à goutte en deux minutes une solution de 0,715 g d'isothiocyanate de méthyle sulfoxide under a nitrogen atmosphere while maintaining the temperature between 20 and 25 C. The mixture is stirred for minutes, and a solution of 0.715 g of methylisothiocyanate is added dropwise in two minutes.

dans 3 ml de diméthylsulfoxyde contenant 7,5% d'eau. in 3 ml of dimethylsulfoxide containing 7.5% water.

On poursuit l'agitation pendant 30 minutes à température ambiante et ensuite on ajoute en deux minutes 1,52 g d'iodure de méthyle, goutte à goutte, en maintenant la température entre 20 et 25 C. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures. On dilue avec 100 ml d'eau et on travaille comme décrit dans le paragraphe 1 de l'exemple 1 pour obtenir 0,96 g du composé Stirring is continued for 30 minutes at room temperature and then 1.52 g of methyl iodide are added dropwise in two minutes, keeping the temperature between 20 and 25 ° C. The mixture is stirred at ambient temperature for 20 minutes. 2 hours. Dilute with 100 ml of water and work as described in paragraph 1 of Example 1 to obtain 0.96 g of the compound

du titre, avec un rendement de 66,1%, P.F 113-115,5 C. of the title, with a yield of 66.1%, mp 113-115.5 C.

(4) Par le même procédé que dans le para- (4) By the same process as in para.

graphe 3 de l'exemple 1 mais en remplaçant le t-butylate de potassium par 1,6 g d'hydroxyde de sodium, 2,42 g zs659z72 graph 3 of Example 1 but replacing potassium t-butoxide with 1.6 g of sodium hydroxide, 2.42 g zs659z72

de nitrométhane dans 35 ml de diméthylsulfoxyde conte- nitromethane in 35 ml of dimethylsulfoxide

nant 7,5% d'eau et 2,92 g d'isothiocyanate de méthyle dans 5 ml de diméthylsulfoxyde contenant 7,5% d'eau, qu'on fait suivre d'une alkylation avec 6,25 g d'iodure de méthyle, on obtient 2,64 g du composé 'du titre 7.5% water and 2.92 g of methyl isothiocyanate in 5 ml of dimethylsulfoxide containing 7.5% water, followed by alkylation with 6.25 g of sodium iodide. methyl, 2.64 g of the title compound are obtained.

avec un rendement de 44,5%, P.F: 113-116 C. with a yield of 44.5%, mp 113-116 ° C.

EXEMPLE 2EXAMPLE 2

N-méthyl-1-méthylthio-2-nitroéthèneamine L'hydroxyde de potassium (20,88 g) dans de l'eau (12,4 ml) a été additionnée à une solution agitée d'isothiocyanate de méthyl (27,22 g) et de nitrométhane (22,75 g) dans du diméthyl de sulfoxyde N-methyl-1-methylthio-2-nitroetheneamine Potassium hydroxide (20.88 g) in water (12.4 ml) was added to a stirred solution of methyl isothiocyanate (27.22 g). ) and nitromethane (22.75 g) in sulfoxide dimethyl

(185 ml), tout en conservant la température à 10-15 C. (185 ml), while keeping the temperature at 10-15 C.

L'agitation s'est poursuivi pendant 60 minutes à 10-15 C, puis la solution a été divisée en Stirring continued for 60 minutes at 10-15 C, then the solution was divided into

2 portions égales de 120 ml chacune. 2 equal portions of 120 ml each.

(i) La première partie a été agitée à -15 C pendant l'addition en 15 minutes de diméthyl (i) The first part was stirred at -15 ° C. during the addition in 15 minutes of dimethyl

sulfate (17,62 ml).sulfate (17.62 ml).

On a continué l'agitation pendant minutes puis on a ajouté de l'eau (90 ml) et le mélange a été traité. Selon la procédure de l'exemple 1(i) pour donner le composé du titre (12,45 g), avec Stirring was continued for minutes, then water (90 ml) was added and the mixture was treated. According to the procedure of Example 1 (i) to give the title compound (12.45 g), with

un rendement de 45,1%, P.F: 112,5-114 C. a yield of 45.1%, m.p. 112.5-114C.

(ii) La seconde partie a été traitée avec de l'iodure de méthyl (11,66 ml) et travaillée de la même manière pour donner le composé du titre (ii) The second part was treated with methyl iodide (11.66 ml) and worked in the same way to give the title compound

(14,61 g) avec un rendement de 52,9%, P.F: 112,5-114 C. (14.61 g) with a yield of 52.9%, m.p. 112.5-114 ° C.

EXEMPLE 3EXAMPLE 3

N-méthyl-l-méthylthio-2-nitroéthaneamine N-methyl-l-methylthio-2-nitroéthaneamine

On ajoute en 70 minutes 1,O5 g de nitro- 0.15 g of nitro-

méthane et 1,26 g d'isothiocyanate de méthyle dans 6,71 g de diméthylsulfoxyde sec à une suspension agitée methane and 1.26 g of methylisothiocyanate in 6.71 g of dry dimethylsulfoxide to a stirred suspension

de 0,41 g d'hydrure de sodium dans 4,3 ml de diméthyl- 0.41 g of sodium hydride in 4.3 ml of dimethyl

formamide en maintenant la température au-dessous de 25 C. formamide by keeping the temperature below 25 C.

On poursuit l'agitation pendant 3 heures, puis on ajoute en 15 minutes 2, 45 g d'iodure de méthyle en maintenant la température au-dessous de 30 C. On agite la solution résultante pendant 30 minutes, on ajoute 9 ml d'eau et on travaille la solution comme décrit dans le paragraphe (1) de l'exemple 1 pour obtenir 1,30 g du composé du titre, avec un Stirring was continued for 3 hours, then 2.45 g of methyl iodide were added over 15 minutes while maintaining the temperature below 30 ° C. The resulting solution was stirred for 30 minutes, 9 ml of water and the solution is worked up as described in (1) of Example 1 to give 1.30 g of the title compound, with

rendement de 50,8%, P.F: 113,5-115,5 C. yield of 50.8%, mp 113.5-115.5.

EXEMPLE 4EXAMPLE 4

N-méthyl-l-méthylthio-2-nitro-éthèneamine On ajoute 22,7 g de nitrométhane en 8 minutes à une suspension agitée de 20,86 g de paillettes N-methyl-1-methylthio-2-nitro-etheneamine 22.7 g of nitromethane are added in 8 minutes to a stirred suspension of 20.86 g of flakes.

d'hydroxyde de potassium dans 157,5 ml de diméthyl- of potassium hydroxide in 157.5 ml of dimethyl

sulfoxyde et 6,4 ml d'eau en maintenant la température entre 15 et 20 C. On ajoute goutte à goutte en minutes une solution de 27,19 g d'isothiocyanate de méthyle dans 27 ml de diméthylsulfoxyde et 1 ml d'eau en maintenant la température entre 15 et 25 C. On sulfoxide and 6.4 ml of water while maintaining the temperature between 15 and 20 C. A solution of 27.19 g of methylisothiocyanate in 27 ml of dimethylsulfoxide and 1 ml of water is added dropwise in minutes. now the temperature between 15 and 25 C.

poursuit l'agitation pendant 1 heure de plus à tempé- continue stirring for another hour at room temperature

rature ambiante et on ajoute en 10 minutes 52,78 g d'iodure de méthyle en maintenant la température entre 15 et 20 C. On agite le mélange résultant pendant 1 heure à température ambiante, puis on ajoute 178 mi d'eau et on travaille le mélange comme décrit dans le paragraphe (1) de l'exemple 1 pour obtenir ,68 g de composé du titre avec un rendement de ambient temperature and add in 52.78 g of methyl iodide in 10 minutes maintaining the temperature between 15 and 20 C. The resulting mixture is stirred for 1 hour at room temperature, then 178 ml of water is added and worked the mixture as described in paragraph (1) of Example 1 to obtain 68 g of the title compound with a yield of

46,6%, P.F: 113-116 C.46.6%, m.p .: 113-116C.

EXEMPLE 5EXAMPLE 5

N-e-e-(diméthylamino)méthyl-2-furanylméthylthio7 N-e-e- (dimethylamino) methyl-2-furanylméthylthio7

éthyl7-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine. éthyl7-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine.

On ajoute goutte à goutte en 4 heures It is added drop by drop in 4 hours

une solution de 32,1 g de 2-C.-(N,N-diméthylaminométhyl)- a solution of 32.1 g of 2-C- (N, N-dimethylaminomethyl)

2-furan-méthylthio7éthylamine dans 25 ml d'eau à une 2-furan-methylthioethylamine in 25 ml of water at a

solution agitée de 23 g de N-méthyl-l-méthylthio-2- stirred solution of 23 g of N-methyl-1-methylthio-2-

nitro-éthèneamine dans 40 ml d'eau à 50 C. On chauffe le mélange de réaction à 50 C pendant 2 heures de plus et ensuite on chauffe à 90 C. On ajoute 150 ml de méthylisobutylcétone à la solution et on élimine l'eau par distillation azéotropique. On refroidit la solution à 60 C et on ajoute 1,5 g de charbon de bois. On filtre le mélange, on lave le résidu de charbon de bois avec 50 ml de méthylisobutylcétone et on refroidit nitroetheneamine in 40 ml of water at 50 ° C. The reaction mixture is heated at 50 ° C. for a further 2 hours and then heated to 90 ° C. 150 ml of methyl isobutyl ketone are added to the solution and the water is removed. by azeotropic distillation. The solution is cooled to 60 ° C. and 1.5 g of charcoal is added. The mixture is filtered, the charcoal residue is washed with 50 ml of methyl isobutyl ketone and cooled.

le filtrat et les liqueurs de lavage combinés à 0 C. the filtrate and the washing liquors combined at 0 C.

Le composé du titre (39 g), P.F 68-70 C cristallise The title compound (39 g), mp 68-70 C crystallizes

et on le sépare par filtration.and separated by filtration.

Il va de soi qu'on peut apporter diverses modifications aux exemples décrits sans sortir pour It goes without saying that we can make various modifications to the examples described without going out for

cela du cadre de l'invention.that of the scope of the invention.

Claims

1 - Process for preparing a compound of formula (I) QS

/ C = CHNO2 (I)

CH3NH characterized in that the isothiocyanate is reacted

of methyl with nitromethane carbanion in pre-

dimethylsulfoxide solvent as the solvent, wherein Q is a cation derived from a suitable base for generating the carbanion

of nitromethane in situ.

2 - Process according to claim 1, characterized in that dimethylsulfoxide is used

together with a cosolvent.

3 - 7roc'_dé according to claim 1 or 2,

characterized in that the base is an alkali metal hydroxide.

4 - Process according to claim 3, characterized

in that the base is an alkali metal hydroxide used

as an aqueous solution.

- Process according to claim 3 or 4, characterized in that the alkali metal hydroxide is

Potassium hydroxide.

6 - Process according to claim 1 or 2, characterized in that the base is an alkali metal hydride or

an alkali metal alkoxide.

7 - Process according to claim 6, characterized in that the base is sodium hydride or potassium t-butoxide 8 - Process for preparing an N-methyl-1-alkyl-thio-2- derivative nitroetheneamine of formula (II) R1 S

C = CHNO2 (I)

In which R 1 is a C 1 -C 4 alkyl radical, characterized in that a compound of formula (I) as defined in claim 1, is prepared by a

method defined in any one of the claims

1 to 7 and then the compound of

formula (I) with an alkylating agent suitable for

a derivative of N-methyl-1-alkylthio-2-nitro-

etheneamine of formula (II).

9 - Process for preparing an N-methyl-1-alkylthio-2-nitroetheneamine derivative of formula II according to claim 3 in which R is a C 1 -C 4 alkyl radical, characterized in that a compound of formula (I) is reacted s QS>;

C = CHNO2 - I)

CH3NH wherein Q is a hydrogen atom or a cation derived from a suitable base with a suitable alkylating agent. - Process according to claim 8, characterized in that the reaction with the alkylating agent is carried out on the compound of formula (I)

prepared in situ.

11- Method according to any one of the

8 to 10 characterized in that the agent

of alkylation is an alkyl halide or dialkyl-

sulfate.

12- Process according to any one of

Claims 8 to 11 for the preparation of the compound

of formula (II) wherein R 1 is a methyl radical, characterized in that the alkylating agent is iodide

methyl or dimethyl sulphate.

13 - Process for the preparation of a compound containing a terminal group NHC (= CHNO2) NHCH3,

characterized in that an N-methyl derivative is prepared

1-alkylthio-2-etheneamine of the formula (II) according to claim 1, by a process according to any one of

X of claims 8 to 12 and then reacted

the derivative of formula (II) with a suitable amine.

14 - Process according to claim 13, characterized in that the compound containing the terminal group -NHC (= CHNO2) NHCH3 is ranitidine and in

that the amine is 2-L- (N, N-dimethylamino-methyl) -

2-furanméthylthio7éthylamine. - Process according to claim 14, characterized in that the compound of formula (II)

is N-methyl-1-methylthio-2-nitroetheneamine.

16 - Compound of formula (I) QS

C = CHNO2 (I)

CH3NH

wherein Q is a hydrogen atom or a cation

of alkali metal.

17 - Compound according to claim 16, characterized in that Q represents sodium or potassium.