CH495981A - 2-oxoindolines bactericides analgesics diuretics - Google Patents

2-oxoindolines bactericides analgesics diuretics

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CH495981A
CH495981A CH12568A CH12568A CH495981A CH 495981 A CH495981 A CH 495981A CH 12568 A CH12568 A CH 12568A CH 12568 A CH12568 A CH 12568A CH 495981 A CH495981 A CH 495981A
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CH
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ethyl
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oxo
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CH12568A
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Bourdais Jacques
Mahieu Claude
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Centre Nat Rech Scient
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Abstract

(A) Cpds. of general formula (I):- R and R'=H, alkyl, or aralkyl opt. substd., or together with the COO-group can form a 5- or 6-membered lactone ring R"=H or OH X and Y = H, halogen, (1-5)C alkyl, alkoxy, aralkoxy, CF3, OH, NH2, or sulphonamide (B) Process for the prepn. of (I) from (II) (X' and Y'=X and Y and may also be NO2). Ethyl 4,5-dimethoxy-6-methyl-(III))-2-oxoindoline Ethyl 6-dimethylamidosulphonyl-(IV))-3-carboxylate. Ethyl 6-amino-2-oxo-3-ethylindoline-3-carboxylate (V). Intermediates. Bactericides, analgesics, diuretics, spasmolytics, antiinflammatory agents.

Description

  

  
 



  Procédé de préparation de dérivés carboxyliques de   l'indoline-2    one
 La présente invention concerne un procédé de fabrication de nouveaux dérivés de   Findoline-2 one,    en l'espèce d'acides 2-oxo-indoline-3 carboxyliques et de leurs esters, ayant pour formule:

  :
EMI1.1     

 Dans cette formule, les symboles R et R' désignent un atome d'hydrogène ou des substituants identiques ou différents, constitués par les radicaux alcoyles ou aralcoyles, sans ou avec substituant, ou bien R et R' désignent ensemble et conjointement avec COO et l'atome de carbone 3 un cycle lactonique à 5 ou 6 éléments, y compris l'atome d'oxygène nucléaire et les symboles X et Y désignent un atome d'hydrogène ou des substituants identiques ou différents, constitués par les halogènes, les radicaux alcoyles et alcoxyles ayant 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux aralcoxyles, le groupe trifluorométhyle, le groupe hydroxyle, les groupes amino et les groupes sulfonamides.



   Les substituants que peuvent porter les radicaux alcoyles ou aralcoxyles que désignent R et R' peuvent être choisis dans la classe constituée par les atomes d'halogènes, les groupes hydroxyles libres, éthérifiés ou estérifiés, les groupes carboxyle et ester carboxylique, le groupe amide, le groupe nitrile, le groupe nitro et les groupes amino, y compris ceux qui sont salifiés et ceux qui sont quaternisés.



   Le procédé est caractérisé en ce qu'on réduit un dérivé 2-(2-nitro-phényl)-malonique répondant à la formule   (II),    dans laquelle les symboles R, R' ont les significations indiquées ci-dessus, tandis que X' et Y' ont celles qui ont été indiquées pour X et Y mais peuvent désigner, en outre, un groupe NO2
EMI1.2     

 La réduction ainsi effectuée donne, intermédiairement, un dérivé 2-(2-amino-phényl)-malonique qui répond à la formule (III):
EMI1.3     
 que   l'on    n'isole pas, en général, et qui conduit, par perte de ROH (eau ou un alcool), au lactame de formule I.



   Lorsque, dans le composé   (II),    X ou Y désignent soit NO2, soit un radical aralcoxyle, ceux-ci peuvent être modifiés, au cours de la réduction, pour donner, respectivement, un groupe amino ou un groupe hydroxy.



   On peut utiliser, comme agents de réduction, soit de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, soit des composés réducteurs agissant en milieu neutre ou alcalin, tels que, par exemple, le sulfate fer  reux ammoniacal, l'hydrosulfite de sodium et le sulfure d'ammonium.



   On peut utiliser les produits (I) ainsi obtenus en les soumettant à une alcoylation ou à une aralcoylation pour former un acide ou un ester d'acide 2-oxo-indoline-3carboxylique répondant à la formule IV, dans laquelle les symboles R, R', X et Y ont les significations indiquées précédemment et R" désigne un radical alcoyle ou aralcoyle:
EMI2.1     

 Par ce traitement, on remplace l'atome d'hydrogène en position 1 et le cas échéant l'atome d'hydrogène que peut représenter   l'un    ou chacun des symboles R et R' par un radical alcoyle ou aralcoyle, sans ou avec substituant. On peut, selon les cas, introduire un, deux ou trois radicaux alcoyle ou aralcoyle.



   Pour l'alcoylation ou aralcoylation on peut faire réagir avec un halogénure ou un ester d'alcoyle ou d'aralcoyle le sel que donne le composé (IV) avec une base forte, en particulier un hydroxyde, alcoolate, amidure ou hydrure de métal alcalin.



   On peut effectuer cette réaction en l'absence de diluant, ou dans un diluant ou mélange de diluants protoniques, tels qu'alcools, ou aprotoniques, tels que les hydrocarbures aromatiques, les éthers, les N,N-dialcoylamides, les sulfoxydes et les sulfones. Les sels des composés (IV) utilisés peuvent être formés   in situ  .



   Les nouveaux acides 2-oxo-indoline-3-carboxyliques et leurs esters offrent de l'intérêt soit comme intermédiaires de synthèse pour l'obtention de produits pharmaceutiques, soit pour leur utilisation en thérapeutique, en particulier comme bactéricides, analgésiques, spasmolytiques, anticonvulsivants, diurétiques ou antiinflammatoires.



   Les exemples suivants illustrent l'invention.



  Exemple 1:
   2-oxo-indoline-3-carboxylate    de méthyle
 On soumet à l'action d'hydrogène, à la température ordinaire, sous 50 atmosphères, pendant 30 minutes, 12,6 g (0,05 mole) de di-ester méthylique de l'acide   (2-nitro-phényl)-malonique    en solution dans   100 ml    d'acide acétique renfermant 1 g de charbon palladié à 10    /o.    Après avoir filtré le catalyseur et évaporé le solvant, on provoque la cristallisation du résidu par trituration avec de l'éther de pétrole. Par recristallisation dans 20   ml    de méthanol, on obtient 8,0 g (rendement de 84    /o)    de produit pur fondant à 1310.



   L'ester de départ, composé nouveau fondant à 520, peut être préparé comme il sera décrit plus loin pour le di-ester éthylique de l'acide   2-méthyl-2- (2-nitro-4-tri-    fluorométhyl-phényl)-malonique.



     Exem.ple    2:    6-méthoxy-2- oxo- indoline-3-carboxylate d' éthyle   
 On hydrogène, à la température ordinaire, sous la pression normale,   12,4 g    (0,04 mole) de (4-méthoxy-2nitro-phényl)-malonate d'éthyle (décrit dans C. R. Acad.



  Sci., série C, 263, 84 (1966)) dans   100ml    d'acide acétique, en présence de 1,2 g de charbon palladié à 5    /o.   



  Après que le volume d'hydrogène théorique a été absorbé en 30 minutes, on filtre pour enlever le catalyseur, on évapore le solvant sous vide et on   recristallise    le solide résiduel dans   20ml    de méthanol. On obtient 8,1 g (rendement de   86 0/o)    de produit pur fondant à   llOD.   



   En opérant dans des conditions semblables, on prépare les composés identifiés dans le tableau suivant par les valeurs des symboles de la formule I.



   Point de fusion
 (solvant
 R R' X Y de recristal.) Rendement   QH5    H H H 890   (CCl4)    89   o/o      C2H5    H 6-C1 H 1030   (CCl4)      82 oxo      QH5    H 6-CF3 H 1390 (benzène)   85 oxo      QH5    H 4-C1 H 1060 (CC14)   57 oxo      qH5    CH3 6-CF3 H 1310 (CCl4)   85 oxo      CH5      QH5    6-CF3 H 710 (CCl4)   60 /o   
 Les di-esters maloniques utilisés comme matières premières peuvent être préparés comme il va maintenant être décrit pour le   2-méthyl-(2-nitro-4-trifluorométhyl-    phényl)-malonate d'éthyle.



   A une solution de 52 g (0,3 mole) de méthyl malonate d'éthyle dans 300 g de diméthyl formamide, on ajoute, sous un courant d'azote, 14,4 g (0,3 mole) d'hydrure de sodium à   5O0/o.    Au dérivé sodé ainsi obtenu, on ajoute lentement une solution de 56,5 g (0,25 mole) de   2-nitro-4-trifluorométhyl-chlorobenzène    dans 23 g de diméthyl formamide et on chauffe le mélange, avec agitation, à 600, pendant 1 h 30, temps au bout duquel la réaction est complète. Après avoir distillé le solvant sous vide, on acidifie le résidu par   HC1    et on le soumet à une extraction à l'éther.

  Par évaporation de l'éther et refroidissement du résidu à 00, on obtient un solide que   l'on    recristallise dans   60ml    de méthanol: on recueille 58 g (soit 64   O/o)    de produit fondant à   440.   



   D'une manière analogue, on peut préparer le di-ester éthylique de l'acide   2-éthyl-2- (2-nitro-4-triflu orométhyl-    phényl)-2-malonique (F   =    450) et le di-ester méthylique de l'acide (2-nitro-2-phényl)-malonique (F   =    520).

 

     Exemple    3:
   4-méthoxy-2-oxo-indoline-3-carboxylate    d'éthyle
 On hydrogène, à la température ordinaire, sous 50 atmosphères, pendant 2 heures, 10g (0,032 mole) de   2- (2- méthoxy -6-    nitro - phényl) - malonate d'éthyle dans 60ml d'acide acétique, en présence de 0,25g de charbon palladié à 10    /o.    Après avoir filtré le catalyseur et évaporé le solvant, on provoque la cristallisation du résidu par trituration avec de l'éther de pétrole. On obtient 7,4 g (rendement de 98   0/o)    de produit brut, que   l'on    recristallise dans   10ml    d'un mélange de 2 volumes  de méthanol et 1 volume d'eau: on obtient 4,9 g (soit un rendement de   65  /o)    de produit pur fondant à 1300.



   L'ester de départ, composé nouveau fondant à 600, peut être préparé comme il va maintenant être décrit.



   A une suspension de 6,7 g (0,27 mole) d'hydrure de sodium à   100solo    dans 100g d'hexaméthyl phosphotriamide (hexamétapol) on ajoute lentement, sous un courant d'azote, 42,5 g (0,265 mole) de malonate d'éthyle.



  Au dérivé sodé ainsi formé, on ajoute 24,7 g (0,132 mole) de   2 - chloro -3- nitro - anisole (F      940,    composé décrit dans J. amer. chem. Soc., 77, 543 (1955)) dissous dans 65 g d'hexamétapol. On chauffe ensuite le mélange pendant 30 heures, sous une atmosphère d'azote, à la température de 1000: un dosage montre qu'à ce moment la réaction est effectuée à 85    /o.   



   On filtre le mélange après refroidissement, on le dilue par 1000   ml    d'eau et on l'acidifie par HCI. L'huile qui a précipité est extraite par l'éther; on sèche la couche éthérée et on l'évapore: on obtient un résidu huileux qui cristallise. Après avoir essoré les cristaux et lavé ceux-ci par un mélange d'éther de pétrole et de cyclohexane, on les recristallise dans 50 ml de méthanol: on obtient 18 g (soit un rendement de   44  /o)    de produit pur qui fond à 600.



   D'une manière analogue, en opérant soit dans l'hexamétapol, soit dans le diméthyl formamide, on peut préparer
 le 2-(5-méthoxy-2-nitro-phényl)-malonate d'éthyle
 (F = 900),
 le 2-(4-méthyl-2-nitro-phényl)-malonate d'éthyle
 (F = 370),
 le   2- (4-N,N-diméthyl-sulfonamido)-2-nitro-phényî)-   
 malonate d'éthyle (huile),
 le   2-(2,6-dinitro-phényl)-malonate    d'éthyle
 (F = 520), et
 le 2-(2,4-dinitro-phényl)-2-éthyl-malonate d'éthyle
 (F = 71 ).



  Exemple 4:
 2-oxo-indoline-3-carboxylate d'éthyle
 On opère de la façon suivante à partir du di-ester éthylique de l'acide (2-nitro-phényl)-malonique (F =   45O)    qui peut lui-même être préparé par réaction du dérivé sodé du malonate d'éthyle avec du 2-nitro chlorobenzène dans du diméthyl formamide:
 On soumet le di-ester éthylique (14 g; 0,05 mole) à l'action d'hydrogène, à la température ordinaire, sous une pression de 50 atmosphères, pendant 30 minutes dans de l'acide acétique (100 ml) renfermant du charbon palladié à   10 O/o      (il).    On filtre pour éliminer le catalyseur, on évapore le solvant et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole pour provoquer une cristallisation.



  On recristallise les cristaux obtenus dans du tétrachlorure de carbone et on obtient à l'état pur, à raison de 9,1 g (rendement 89    /o),    le 2-oxo-indoline-3-carboxylate d'éthyle fondant à 890.



   En opérant d'une manière analogue aux exemples ci-dessus, on prépare les composés identifiés par la signification des symboles de la formule I dans le tableau suivant:
EMI3.1     


<tb>  <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb>  <SEP> R <SEP> R' <SEP> X <SEP> Y <SEP> (solvant <SEP> de <SEP> recristallisation) <SEP> Rendement
<tb> Ç2H3 <SEP> -CH2-CH <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 990 <SEP> (cyclohexane <SEP> + <SEP> CHCl3) <SEP> 65 <SEP> oxo
<tb>  <SEP> CH(CH,),
<tb> C2H5 <SEP> - <SEP> (CH2 <SEP> N <SEP> , <SEP> HCl <SEP> H <SEP> H <SEP> 1790 <SEP> (acétone) <SEP> 60 /o
<tb>  <SEP> CH(CH3)2
<tb>  <SEP> C1
<tb>  <SEP> \ <SEP> H <SEP> H <SEP> 162  <SEP> (MeOH) <SEP> 61 <SEP>  /o
<tb> H <SEP> -CHo- <SEP> H <SEP> -CH2 < 
<tb> QH5 <SEP> \w
<tb> CH2- <SEP> -OCH.

  <SEP> H <SEP> H <SEP> 1140 <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> eau) <SEP> 92 /o
<tb> C2H <SEP> -CI- <SEP> 5-OCH,, <SEP> H <SEP> 122  <SEP> (MeOH <SEP> t <SEP> eau) <SEP> 92 <SEP> oxo
<tb>  <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> 6OCH: <SEP> H <SEP> 1076 <SEP> (cyclohexane <SEP> + <SEP> CHCl3) <SEP> 72 <SEP> oxo
<tb> QH1 <SEP> CH2#\/\Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 137  <SEP> (MeOH) <SEP> 68 <SEP> oxo
<tb> QH <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> 1510 <SEP> (MeOH) <SEP> 67 <SEP> O/o
<tb> C2H5 <SEP> -CH2-C <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 174ç) <SEP> (MeOH) <SEP> 70 <SEP> O/o
<tb> Q0H5 <SEP> ¯CH2-COOC2H  <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 131O <SEP> (MeOH) <SEP> 56 <SEP> O/o
<tb>   
EMI4.1     


 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb>  <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb>  <SEP> R <SEP> R' <SEP> X <SEP> Y <SEP> (solvant <SEP> de <SEP> recristallisation) <SEP> Rendement
<tb> C2H5 <SEP> -CH2-G <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> 1770 

   <SEP> (MeOH) <SEP> 61 <SEP>  /o
<tb> Cj- <SEP> -CHo-t-Ci <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> 1590 <SEP> (MeOH) <SEP> 54 <SEP> 0/o
<tb> C5 <SEP> -CH2 < -C1 <SEP> 6-CF3 <SEP> H <SEP> 1710 <SEP> (MeOH) <SEP> 83 <SEP> oxo
<tb> C2H5 <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> N(C2H5)2, <SEP> HCl <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> 1560 <SEP> (acétone) <SEP> 74 <SEP> 0/o
<tb>  <SEP> Cl
<tb> C2H <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 1550 <SEP> (méthanol) <SEP> 90 /e
<tb> CL3HJ <SEP> -CH2 <SEP> O-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1570 <SEP> (méthanol) <SEP> 89 <SEP> 0/o
<tb>  <SEP> Cl
<tb> C2Ho- <SEP> - <SEP> C > H5 <SEP> 6-CF3 <SEP> H <SEP> 1160 <SEP> (méthanol) <SEP> 66 <SEP> O/o
<tb> C2H5 <SEP> -CHa-t <SEP> 6-CF8 <SEP> H <SEP> 1590 <SEP> (méthanol) <SEP> 77 <SEP> O/o
<tb> C2H5 <SEP> -CH3 <SEP> 6-CF3 <SEP> H <SEP> 1310 <SEP> (méthanol) <SEP> 66 <SEP> 0/o
<tb> C2H5 <SEP> -CH2COOC2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 

   940 <SEP> (éthanol) <SEP> 79 <SEP> 0/o
<tb> C2H5 <SEP> -CH2-CH2-N(C2H5)2,HCI <SEP> 6-OCH3 <SEP> H <SEP> 1900 <SEP> (acétone) <SEP> 60 <SEP> O/o
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> 6-OCH8 <SEP> H <SEP> 1240 <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> eau) <SEP> 52 <SEP> 0/o
<tb> C2H5 <SEP> CH2-CH2-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 890 <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> eau) <SEP> 54 <SEP> 0/o
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> 1480 <SEP> (MeOH) <SEP> 85 <SEP> ou,
<tb> C3Hj, <SEP> CH2-COOC2H5 <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> 1400 <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> eau) <SEP> 58 <SEP> oxo
<tb> -H;

  <SEP> H <SEP> 5-OCHs <SEP> H <SEP> 930 <SEP> (CCl4) <SEP> 80 <SEP>  /o
<tb> C-,HJ <SEP> H <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> 1300 <SEP> (méthanol) <SEP> 72 <SEP> 0/o
<tb> C2Hj- <SEP> H <SEP> 6-SO2N(CH, )2 <SEP> H <SEP> 1500 <SEP> (méthanol <SEP> + <SEP> eau) <SEP> 58 <SEP> O/o
<tb> C2H5 <SEP> C2Hj- <SEP> 6-NH2 <SEP> H <SEP> 1790 <SEP> (méthanol) <SEP> 57 <SEP>  /o
<tb> 
 On peut encore citer le 4-méthoxy-2-oxo-indoline-3carboxylate d'éthyle qui a un point de fusion de 1300, le 5-méthoxy qui a un point de fusion de   930    et le 6-méthyle qui a un point de fusion de 1300.



      I-benzyl-3-méthyl-2-oxo-indoline-3-   
 carboxylate d'éthyle
 On peut utiliser le 3-méthyl-2-oxo-indoline-3-carboxylate d'éthyle (décrit dans l'exemple 1) en formant son dérivé sodé à partir de 4,4 g (0,02 mole) de ce composé et de 0,022 mole d'éthylate de sodium dans 20 ml d'éthanol anhydre; on ajoute à la solution 3,8 g (0,022 mole) de bromure de benzyle et on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. On évapore celui-ci sous vide pour éliminer le solvant et on reprend le résidu par de l'éther et de l'eau. Par évaporation de la couche éthérée, on obtient 5,9 g (soit un rendement de   950/o)    du produit brut attendu, sous la forme d'une huile qui cristallise.

 

  Par recristallisation dans 25ml d'éthanol à   8O0/o,    on obtient 4 g (rendement de   65 0/o)    de produit pur   (F=900).



   3-benzyl -1-(2-d iéthylamino-éthyl)-2-oxo-   
   indoline-3-carboxylate    d'éthyle
 On peut utiliser le 3-benzyl-2-oxo- indoline-3-carboxylate d'éthyle (préparé comme décrit plus haut) en formant le dérivé sodé à partir de 2,95 g (0,01 mole) de ce composé et de 0,01 mole d'éthylate de sodium dans 50ml d'éthanol anhydre puis on ajoute à la solution 1,5 g (0,011 mole) de 2 - diéthylamino - chloro - éthane.

 

  Après repos, à température ambiante, pendant trois heures, on filtre pour enlever le chlorure de sodium puis on distille le solvant sous vide. On reprend le résidu par de l'eau et de l'éther, on décante la couche éthérée et on  la sèche sur du sulfate de sodium, la base contenue dans cette solution est un composé huileux incristallisable; à ladite solution, on ajoute une solution de   HC1    dans l'éthanol pour précipiter le chlorhydrate de la base. Par recristallisation dans 60   ml    d'acétone anhydre, on obtient 5   2,8 g    (rendement de 65   O/o)    de chlorhydrate fondant à 820.



   De manière similaire, on peut obtenir le 3-benzyl-l   méthyl-2-oxo-indoline-3-carboxylate    d'éthyle fondant à 1320 après recristallisation dans le méthanol. 



  
 



  Process for the preparation of carboxylic derivatives of indolin-2 one
 The present invention relates to a process for the manufacture of novel Findolin-2 one derivatives, in this case 2-oxo-indoline-3 carboxylic acids and their esters, having the formula:

  :
EMI1.1

 In this formula, the symbols R and R 'denote a hydrogen atom or identical or different substituents, consisting of the alkyl or aralkyl radicals, without or with a substituent, or else R and R' denote together and jointly with COO and l 'carbon atom 3 a lactonic ring with 5 or 6 elements, including the nuclear oxygen atom and the symbols X and Y denote a hydrogen atom or identical or different substituents, consisting of halogens, alkyl radicals and alkoxyls having 1 to 5 carbon atoms, aralkoxyl radicals, trifluoromethyl group, hydroxyl group, amino groups and sulfonamide groups.



   The substituents which the alkyl or aralkoxyl radicals designated by R and R ′ may bear can be chosen from the class consisting of halogen atoms, free, etherified or esterified hydroxyl groups, carboxyl and carboxylic ester groups, the amide group, the nitrile group, the nitro group and the amino groups, including those which are salified and those which are quaternized.



   The process is characterized by reducing a 2- (2-nitro-phenyl) -malonic derivative corresponding to formula (II), in which the symbols R, R 'have the meanings indicated above, while X 'and Y' have those which have been indicated for X and Y but can also designate an NO2 group
EMI1.2

 The reduction thus carried out gives, intermediately, a 2- (2-amino-phenyl) -malonic derivative which corresponds to formula (III):
EMI1.3
 which is not isolated, in general, and which leads, by loss of ROH (water or an alcohol), to the lactam of formula I.



   When, in compound (II), X or Y denote either NO2 or an aralkoxyl radical, these can be modified, during the reduction, to give, respectively, an amino group or a hydroxyl group.



   It is possible to use, as reducing agents, either hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, or reducing compounds acting in a neutral or alkaline medium, such as, for example, ammoniacal iron sulphate, hydrosulphite. sodium and ammonium sulfide.



   The products (I) thus obtained can be used by subjecting them to an alkylation or to an aralkylation to form an acid or an ester of 2-oxo-indoline-3carboxylic acid corresponding to formula IV, in which the symbols R, R ', X and Y have the meanings indicated above and R "denotes an alkyl or aralkyl radical:
EMI2.1

 By this treatment, the hydrogen atom in position 1 and, where appropriate, the hydrogen atom which one or each of the symbols R and R 'may represent is replaced by an alkyl or aralkyl radical, without or with a substituent . One can, depending on the case, introduce one, two or three alkyl or aralkyl radicals.



   For alkylation or aralkylation, it is possible to react with a halide or an alkyl or aralkyl ester the salt which the compound (IV) gives with a strong base, in particular an alkali metal hydroxide, alcoholate, amide or hydride. .



   This reaction can be carried out in the absence of a diluent, or in a diluent or mixture of protonic diluents, such as alcohols, or aprotonics, such as aromatic hydrocarbons, ethers, N, N-dialkoylamides, sulfoxides and sulfones. The salts of the compounds (IV) used can be formed in situ.



   The new 2-oxo-indoline-3-carboxylic acids and their esters are of interest either as synthetic intermediates for obtaining pharmaceutical products, or for their use in therapy, in particular as bactericides, analgesics, spasmolytics, anticonvulsants. , diuretics or anti-inflammatories.



   The following examples illustrate the invention.



  Example 1:
   Methyl 2-oxo-indoline-3-carboxylate
 Is subjected to the action of hydrogen, at room temperature, under 50 atmospheres, for 30 minutes, 12.6 g (0.05 mol) of methyl di-ester of (2-nitro-phenyl) acid - malonic in solution in 100 ml of acetic acid containing 1 g of 10 / o palladium on charcoal. After filtering off the catalyst and evaporating the solvent, the residue is crystallized by trituration with petroleum ether. By recrystallization from 20 ml of methanol, 8.0 g (yield of 84%) of pure product is obtained, melting at 1310.



   The starting ester, a new compound melting at 520, can be prepared as will be described later for the 2-methyl-2- (2-nitro-4-tri-fluoromethyl-phenyl) acid di-ester. -maloniki.



     Example 2: Ethyl 6-methoxy-2-oxo-indoline-3-carboxylate
 12.4 g (0.04 mole) of ethyl (4-methoxy-2nitro-phenyl) -malonate (described in C. R. Acad.) Were hydrogenated at room temperature under normal pressure.



  Sci., Series C, 263, 84 (1966)) in 100 ml of acetic acid, in the presence of 1.2 g of 5 / o palladium on carbon.



  After the theoretical volume of hydrogen has been absorbed in 30 minutes, it is filtered to remove the catalyst, the solvent is evaporated in vacuo and the residual solid is recrystallized from 20 ml of methanol. 8.1 g (yield 86 0 / o) of pure product, melting at 11OD, are obtained.



   By operating under similar conditions, the compounds identified in the following table by the values of the symbols of formula I.



   Fusion point
 (solvent
 RR 'XY of recrystal.) Yield QH5 HHH 890 (CCl4) 89 o / o C2H5 H 6-C1 H 1030 (CCl4) 82 oxo QH5 H 6-CF3 H 1390 (benzene) 85 oxo QH5 H 4-C1 H 1060 ( CC14) 57 oxo qH5 CH3 6-CF3 H 1310 (CCl4) 85 oxo CH5 QH5 6-CF3 H 710 (CCl4) 60 / o
 The malonic di-esters used as raw materials can be prepared as will now be described for ethyl 2-methyl- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -malonate.



   To a solution of 52 g (0.3 mol) of ethyl methyl malonate in 300 g of dimethyl formamide is added, under a stream of nitrogen, 14.4 g (0.3 mol) of sodium hydride at 5O0 / o. To the sodium derivative thus obtained, a solution of 56.5 g (0.25 mol) of 2-nitro-4-trifluoromethyl-chlorobenzene in 23 g of dimethyl formamide is slowly added and the mixture is heated, with stirring, to 600, for 1 hour 30 minutes, after which the reaction is complete. After having distilled off the solvent in vacuo, the residue is acidified with HCl and subjected to extraction with ether.

  By evaporation of the ether and cooling of the residue to 00, a solid is obtained which is recrystallized from 60 ml of methanol: 58 g (ie 64 O / o) of product melting at 440 are collected.



   Similarly, 2-ethyl-2- (2-nitro-4-triflu oromethyl-phenyl) -2-malonic acid di-ester can be prepared (M = 450) and di-ester (2-nitro-2-phenyl) -malonic acid methyl (F = 520).

 

     Example 3:
   Ethyl 4-methoxy-2-oxo-indoline-3-carboxylate
 Is hydrogenated, at room temperature, under 50 atmospheres, for 2 hours, 10g (0.032 mole) of 2- (2-methoxy -6-nitro-phenyl) - ethyl malonate in 60 ml of acetic acid, in the presence of 0.25g of 10 / o palladium on charcoal. After filtering off the catalyst and evaporating the solvent, the residue is crystallized by trituration with petroleum ether. 7.4 g (yield 98 0 / o) of crude product are obtained, which is recrystallized from 10 ml of a mixture of 2 volumes of methanol and 1 volume of water: 4.9 g (i.e. a yield of 65 / o) of pure product melting at 1300.



   The starting ester, a new compound melting at 600, can be prepared as will now be described.



   To a suspension of 6.7 g (0.27 mol) of sodium hydride at 100 sol in 100 g of hexamethyl phosphotriamide (hexametapol) is slowly added, under a stream of nitrogen, 42.5 g (0.265 mol) of ethyl malonate.



  24.7 g (0.132 mol) of 2 - chloro -3-nitro - anisole (F 940, compound described in J. amer. Chem. Soc., 77, 543 (1955)) are added to the sodium derivative thus formed. in 65 g of hexametapol. The mixture is then heated for 30 hours, under a nitrogen atmosphere, to a temperature of 1000: an assay shows that at this time the reaction is carried out at 85%.



   The mixture is filtered after cooling, diluted with 1000 ml of water and acidified with HCl. The oil which has precipitated is extracted with ether; the ethereal layer is dried and evaporated: an oily residue is obtained which crystallizes. After having drained the crystals and washed them with a mixture of petroleum ether and cyclohexane, they are recrystallized in 50 ml of methanol: 18 g (i.e. a yield of 44 / o) of pure product are obtained which melts at 600.



   In an analogous manner, by operating either in hexametapol or in dimethyl formamide, it is possible to prepare
 ethyl 2- (5-methoxy-2-nitro-phenyl) -malonate
 (F = 900),
 ethyl 2- (4-methyl-2-nitro-phenyl) -malonate
 (F = 370),
 2- (4-N, N-dimethyl-sulfonamido) -2-nitro-phenyl) -
 ethyl malonate (oil),
 ethyl 2- (2,6-dinitro-phenyl) -malonate
 (F = 520), and
 ethyl 2- (2,4-dinitro-phenyl) -2-ethyl-malonate
 (F = 71).



  Example 4:
 Ethyl 2-oxo-indoline-3-carboxylate
 The operation is carried out as follows from the ethyl di-ester of (2-nitro-phenyl) -malonic acid (F = 45O) which can itself be prepared by reaction of the sodium derivative of ethyl malonate with 2-nitro chlorobenzene in dimethyl formamide:
 The ethyl di-ester (14 g; 0.05 mol) is subjected to the action of hydrogen, at room temperature, under a pressure of 50 atmospheres, for 30 minutes in acetic acid (100 ml) containing palladium on 10 O / o (il). Filter to remove the catalyst, evaporate the solvent and triturate the residue with petroleum ether to cause crystallization.



  The crystals obtained are recrystallized from carbon tetrachloride and ethyl 2-oxo-indoline-3-carboxylate, melting at 890, is obtained in the pure state, in an amount of 9.1 g (yield 89%).



   By operating in a manner analogous to the examples above, the compounds identified by the meaning of the symbols of formula I in the following table are prepared:
EMI3.1


<tb> <SEP> Point <SEP> of <SEP> merge
<tb> <SEP> R <SEP> R '<SEP> X <SEP> Y <SEP> (solvent <SEP> for <SEP> recrystallization) <SEP> Yield
<tb> Ç2H3 <SEP> -CH2-CH <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 990 <SEP> (cyclohexane <SEP> + <SEP> CHCl3) <SEP> 65 < SEP> oxo
<tb> <SEP> CH (CH,),
<tb> C2H5 <SEP> - <SEP> (CH2 <SEP> N <SEP>, <SEP> HCl <SEP> H <SEP> H <SEP> 1790 <SEP> (acetone) <SEP> 60 / o
<tb> <SEP> CH (CH3) 2
<tb> <SEP> C1
<tb> <SEP> \ <SEP> H <SEP> H <SEP> 162 <SEP> (MeOH) <SEP> 61 <SEP> / o
<tb> H <SEP> -CHo- <SEP> H <SEP> -CH2 <
<tb> QH5 <SEP> \ w
<tb> CH2- <SEP> -OCH.

  <SEP> H <SEP> H <SEP> 1140 <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> water) <SEP> 92 / o
<tb> C2H <SEP> -CI- <SEP> 5-OCH ,, <SEP> H <SEP> 122 <SEP> (MeOH <SEP> t <SEP> water) <SEP> 92 <SEP> oxo
<tb> <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> 6OCH: <SEP> H <SEP> 1076 <SEP> (cyclohexane <SEP> + <SEP> CHCl3) <SEP> 72 <SEP> oxo
<tb> QH1 <SEP> CH2 # \ / \ Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 137 <SEP> (MeOH) <SEP> 68 <SEP> oxo
<tb> QH <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> 1510 <SEP> (MeOH) <SEP> 67 <SEP> Y / o
<tb> C2H5 <SEP> -CH2-C <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 174ç) <SEP> (MeOH) <SEP> 70 <SEP> O / o
<tb> Q0H5 <SEP> ¯CH2-COOC2H <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 131O <SEP> (MeOH) <SEP> 56 <SEP> O / o
<tb>
EMI4.1


 <SEP> <SEP> point of <SEP> merge
<tb> <SEP> Point <SEP> of <SEP> merge
<tb> <SEP> R <SEP> R '<SEP> X <SEP> Y <SEP> (solvent <SEP> for <SEP> recrystallization) <SEP> Yield
<tb> C2H5 <SEP> -CH2-G <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> 1770

   <SEP> (MeOH) <SEP> 61 <SEP> / o
<tb> Cj- <SEP> -CHo-t-Ci <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> 1590 <SEP> (MeOH) <SEP> 54 <SEP> 0 / o
<tb> C5 <SEP> -CH2 <-C1 <SEP> 6-CF3 <SEP> H <SEP> 1710 <SEP> (MeOH) <SEP> 83 <SEP> oxo
<tb> C2H5 <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> N (C2H5) 2, <SEP> HCl <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> 1560 <SEP> (acetone) <SEP> 74 <SEP> 0 / o
<tb> <SEP> Cl
<tb> C2H <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 1550 <SEP> (methanol) <SEP> 90 / e
<tb> CL3HJ <SEP> -CH2 <SEP> O-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1570 <SEP> (methanol) <SEP> 89 <SEP> 0 / o
<tb> <SEP> Cl
<tb> C2Ho- <SEP> - <SEP> C> H5 <SEP> 6-CF3 <SEP> H <SEP> 1160 <SEP> (methanol) <SEP> 66 <SEP> O / o
<tb> C2H5 <SEP> -CHa-t <SEP> 6-CF8 <SEP> H <SEP> 1590 <SEP> (methanol) <SEP> 77 <SEP> Y / o
<tb> C2H5 <SEP> -CH3 <SEP> 6-CF3 <SEP> H <SEP> 1310 <SEP> (methanol) <SEP> 66 <SEP> 0 / o
<tb> C2H5 <SEP> -CH2COOC2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP>

   940 <SEP> (ethanol) <SEP> 79 <SEP> 0 / o
<tb> C2H5 <SEP> -CH2-CH2-N (C2H5) 2, HCI <SEP> 6-OCH3 <SEP> H <SEP> 1900 <SEP> (acetone) <SEP> 60 <SEP> Y / o
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> 6-OCH8 <SEP> H <SEP> 1240 <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> water) <SEP> 52 <SEP> 0 / o
<tb> C2H5 <SEP> CH2-CH2-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 890 <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> water) <SEP> 54 <SEP> 0 / o
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> 1480 <SEP> (MeOH) <SEP> 85 <SEP> or,
<tb> C3Hj, <SEP> CH2-COOC2H5 <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> 1400 <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> water) <SEP> 58 <SEP> oxo
<tb> -H;

  <SEP> H <SEP> 5-OCHs <SEP> H <SEP> 930 <SEP> (CCl4) <SEP> 80 <SEP> / o
<tb> C-, HJ <SEP> H <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> 1300 <SEP> (methanol) <SEP> 72 <SEP> 0 / o
<tb> C2Hj- <SEP> H <SEP> 6-SO2N (CH,) 2 <SEP> H <SEP> 1500 <SEP> (methanol <SEP> + <SEP> water) <SEP> 58 <SEP> O / o
<tb> C2H5 <SEP> C2Hj- <SEP> 6-NH2 <SEP> H <SEP> 1790 <SEP> (methanol) <SEP> 57 <SEP> / o
<tb>
 Mention may also be made of ethyl 4-methoxy-2-oxo-indoline-3carboxylate which has a melting point of 1300, 5-methoxy which has a melting point of 930 and 6-methyl which has a melting point. merger of 1300.



      I-benzyl-3-methyl-2-oxo-indoline-3-
 ethyl carboxylate
 Ethyl 3-methyl-2-oxo-indoline-3-carboxylate (described in Example 1) can be used by forming its sodium derivative from 4.4 g (0.02 mol) of this compound and 0.022 moles of sodium ethoxide in 20 ml of anhydrous ethanol; 3.8 g (0.022 mol) of benzyl bromide are added to the solution and the mixture is heated under reflux for 2 hours. The latter is evaporated off in vacuo to remove the solvent and the residue is taken up in ether and water. By evaporation of the ethereal layer, 5.9 g (ie a yield of 950 / o) of the expected crude product are obtained in the form of an oil which crystallizes.

 

  By recrystallization from 25 ml of 800 / o ethanol, 4 g (yield of 65 0 / o) of pure product (Mp = 900) are obtained.



   3-benzyl -1- (2-d iethylamino-ethyl) -2-oxo-
   ethyl indoline-3-carboxylate
 Ethyl 3-benzyl-2-oxo-indoline-3-carboxylate (prepared as described above) can be used by forming the sodium derivative from 2.95 g (0.01 mole) of this compound and 0.01 mole of sodium ethoxide in 50 ml of anhydrous ethanol is then added to the solution 1.5 g (0.011 mole) of 2 - diethylamino - chloro - ethane.

 

  After standing at room temperature for three hours, filtered to remove sodium chloride and then the solvent is distilled off under vacuum. The residue is taken up in water and ether, the ethereal layer is decanted and dried over sodium sulphate, the base contained in this solution is an oily compound which can be incrystallized; to said solution, a solution of HCl in ethanol is added to precipitate the hydrochloride from the base. By recrystallization from 60 ml of anhydrous acetone, 2.8 g (yield 65 O / o) of hydrochloride, melting point 820, are obtained.



   Similarly, ethyl 3-benzyl-1 methyl-2-oxo-indoline-3-carboxylate melting at 1320 can be obtained after recrystallization from methanol.

 

Claims (1)

REVENDICATIONS I. Procédé de préparation de composés répondant à la formule: EMI5.1 dans laquelle les symboles R et R' désignent un atome d'hydrogène ou des substituants, identiques ou différents, constitués par les radicaux alcoyles ou aralcoyles, sans ou avec substituant, ou bien R et R' désignent ensemble et conjointement avec COO et l'atome de carbone 3 un cycle lactonique à 5 ou 6 éléments, y compris l'atome d'oxygène nucléaire et les symboles X et Y désignent un atome d'hydrogène ou des substituants identiques ou différents, constitués par les halogènes, les radicaux alcoyles et alcoxyles ayant 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux aralcoxyles, le groupe trifluorométhyle, le groupe hydroxyle, les groupes amino et les groupes sulfonamides, caractérisé en ce qu'on réduit un composé 2-nitro-phényl-malonique répondant à la formule: I. Process for preparing compounds corresponding to the formula: EMI5.1 in which the symbols R and R 'denote a hydrogen atom or substituents, identical or different, consisting of the alkyl or aralkyl radicals, without or with a substituent, or else R and R' denote together and jointly with COO and the carbon atom 3 a lactonic ring with 5 or 6 elements, including the nuclear oxygen atom and the symbols X and Y denote a hydrogen atom or identical or different substituents, consisting of halogens, alkyl radicals and alkoxyls having 1 to 5 carbon atoms, the aralkoxyl radicals, the trifluoromethyl group, the hydroxyl group, the amino groups and the sulfonamide groups, characterized in that a 2-nitro-phenyl-malonic compound corresponding to the formula: : EMI5.2 dans laquelle les symboles R et R' ont les significations indiquées ci-dessus tandis que X' et Y' ont celles qui ont été indiquées pour X et Y mais peuvent, en outre, désigner NO3. : EMI5.2 in which the symbols R and R 'have the meanings indicated above while X' and Y 'have those which have been indicated for X and Y but can, in addition, denote NO3. II. Utilisation des produits obtenus conformément au procédé selon la revendication I, pour la préparation des dérivés répondant à la formule: EMI5.3 dans laquelle R" désigne un radical alcoyle non substitué ou substitué ou aralcoyle et les autres symboles ont la signification indiquée précédemment, en soumettant ces produits à une alcoylation ou une aralcoylation. II. Use of the products obtained according to the process according to Claim I, for the preparation of the derivatives corresponding to the formula: EMI5.3 in which R "denotes an unsubstituted or substituted alkyl or aralkyl radical and the other symbols have the meaning indicated above, by subjecting these products to an alkylation or an aralkylation. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. SUB-CLAIMS 1. Method according to claim I, characterized in that the reduction is carried out with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst. 2. Utilisation selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on effectue l'alcoylation ou 1'aralcoylation dans un diluant protonique. 2. Use according to claim II, characterized in that the alkylation or 1'aralkyllation is carried out in a proton diluent. 3. Utilisation selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on effectue l'alcoylation ou l'aralcoylation dans un diluant aprotonique. 3. Use according to claim II, characterized in that the alkylation or aralkylation is carried out in an aprotonic diluent.
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