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Nouveaux dérivés du fulvène.
La présente invention concerne'une nouvelle série de composés organiques. Plus particulièrement, elle concerne les
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2-(R-Rl-R2-méthyl)-(Rb)-6-R3-6-R4-fulvènes leurs sels d'addition d'acide, leurs composés d'ammonium quaternaires et leurs N-oxyde3 ainsi que les procédés pour les préparer. Les fulvènes suivant l'invention répondent à la formule :
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Dans cette formule, R représente 'un atome d'hydro- gène ou un radical hydroxy et R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur.
Dans les formes de réalisation préférées de l'invention, R représentant un radical alkyle ou un atome d'halogène occupe la position 3 des nouveaux fulvénes. Chacun des radicaux'que représentent R1, R2, R3 et R, est choisi dans la classe formée par les radicaux alkyle inférieure, aryle hétérocycliques, phényle et phényle substitués étant enten- du que lorsque R représente un radical hydroxy au moins un de ces radicaux représentés par R1, R2, R3 et R4 n'est pas un radi- cal alkyle inférieur. Lorsque R représente un atome d'hydrogène, les nouveaux composés peuvent être appelés [alpha]-R1-[alpha]-[(6-R3-6-R4)- (R6)-2-fulvényl]-R2-méthanes.
Lorsque R représente un radical hydroxy, on peut ils appeler [alpha]-R1-[alpha]-[(6-R3-6-R4)-(R6)-2-fulvényl]- R-méthanols. '
Aux fins de l'invention, les radicaux'phényle substi- tués sont des radicaux phényle portant un ou plusieurs substituants, .tels que des radicaux alkyle inférieurs, hydroxy, hydroxy éthérifiés, comme alkoxy inférieurs, aryloxy ou aralkoxy, tels que méthoxy, éthoxy, isopropoxy, propoxy, allyloxy, phénoxy, benzyloxy, halobenzyloxy, 'alkoxybenzyloxy inférieurs, etc, et hydroxy estérifiés ,comme alkyle oarbonyloxy inférieurs ou arylcarbonyloxy.
Ces substituants peuvent être également des radicaux nitro ou des atomes d'halogène, par exemple de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, ou des radi- caux amino ou amino substitués, des exemples représentatifs étant des radicaux acylamino, alkoxy-carbonylamino inférieurs, alkyl- ' amino inférieurs, dialkylamino inférieurs, amidino, hydr&zino ou hydrazino substituéset amino sulfonés. En outre, ces substituants peuvent être des radicaux mercapto ou mercapto substitués, tels que des radicaux alkylthio,comme méthylthio, éthylthio et propylthio et arylthio pu aralkylthio,comme benzylthio et phénylthio.
Le ra- dical phényle peut, si on le désire, être haloalkylé, par exem- ple à l'aide d'un radical chlorométhyle trifluorométhyle, trifluo-
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roéthyle, perfluoroéthyle, ss-chloroéthyle, etc., ou acylé, par exemple, à l'aide d'un radical acétyle, propionyle, benzoyle, phénylacétyle, trifluoroacétyle et autres radicaux acyle analo- . gues. En outre, l'invention a pour objet des composés dans les- quels le radical phényle porte un radical sulfamyle, benzylthio- méthyle ou cyano. Le radical peut porter, en outre, un substituant carboxy pouvant apparaître à l'état de dérivation, par exemple dans 'Un sel de métal alcalin ou dans un ester d'alkyle inférieur du radical carboxy, amide, hydrazide, etc.
Il convient de noter que le radical phényle des composés suivant l'invention peut por- ter d'autres substituants que ceux cités en particulier ci-dessus , -et, qu'il peut être polysubstitué, ces substituants étant alors identiques ou différents,sans sortir du cadre de l'invention, la seule limitation étant celle imposée par les procédés permettant de fixer les divers substituants sur le radical phényle.
. Les radicaux aryle hétérocycliques peuvent être des radicaux hétéroaromatiques, penta à décagonaux dont les hétéro- atomes sont un ou plusieurs atomes ayant les fonctions thia, . aza ou oxa. On citera, par exemple, les radicaux aryle hétérocy- cliques monocycliques, pentagonaux ou hexagonaux comptant au moins un atome de soufre , d'azote ou d'oxygène et les radicaux aryle hétérocycles bicycliques jusqu'aux radicaux décagonaux et dont l'un des cycles est un noyau hétéroaromatique..pentagonal ' ou hexagonal comptant au moins un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène.
Des exemples spécifiques de tels radicaux sont les ra- dicaux pyridyle, quinolyle, imidazolyle, pyrazinyle, pyrrolyle, thiényle, furanyle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, oxazo- lyle et pyrimidinyle. De préférence,le radical aryle hétérocycli- que est un hétérocycle hexagonal comprenant uniquement un atome d'azote comme hétéroatome. Les radicaux aryle azahétérocycliques peuvent, si on le désire, être davantage.substituésau niveau des atomes d'azote. Par exemple une fonction 2- pyrrolyle peut être alkylée en fonction N-alkyl-2-pyrrolyle.
En outre, la liaison entre l'ato-
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me de carbone et le radical aryle hétérocyclique, peut se faire à l'un quelconque des atomes de carbone de l'hétérocycle, par exemple en position 2, 3 ou 4 dans le cas du radical pyridyle.
L'atome d'azote des radicaux azahétérocycliques con- stitue également une base permettant d'obtenir les sels d'addi- tion d'acides,composes d'ammonium quaternaires et N-oxydes corres- pondants suivant l'invention. Les sels d'addition d'acides peuvent être préparés par réaction avec un acide approprié, par exemple arec un acide inorganique,tel qu'.un hydracide halogéné,comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, ou tel que les acides sulfurique, nitrique, thiocyanique ou phosphorique, ou avec un acide organique,tel que les acides acétique,propionique, glyco-
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lique, lactique,pyruvique, oxalique,malonique, succinique, ma- léique,picrique, fumarique, malique.tartrique,citrique.benzoïque, cinnamique, mandélique,
mthanesulfonique, éthanesulfonique,hydro-
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xyèthanesulfonique.benzènesultoniquepp-toluènesulfonique,salicylique, p-aminosalcyliquee 2-phénoxy-benzolque, ou 2-acétoxy- benzolque.
Les composés d'ammonium quaternaires peuvent être préparés, en faisant réagir les bases tertiaires avec des agents d'akylation comme des halogénures d'alkyle, d'alkényle ou d'aralkyl ou les esters correspondants formés en .faisant ,
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"',1:"' es ,satQls avec un acide contenant de l'oxygène, comme .'iad de.mê ,thyle, le bromure de méthyle, le chlorure de pro- .pyle, le bromure d'allyle, le chlorure de benzyle, les sulfates de dialkyle inférieurs,tels que le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle, les arylsulfonates d'alkyle inférieurs tels que le p-toluènésulfonate de méthyle.
La quaternisation peut être exécutée en présence ou non d'un solvant à la température ambiante ou avec refroidissement et sous la pression atmosphéri- que ou sous pression dans un récipient scellé. Les solvants con- venant à cette fin sont les éthers, comme l'éther diéthylique et
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le tétrahydrofuranne, les hydrocarbures,comme le benzène et l'hep-' tane, les cétones,comme l'acétone et la butanone, les alcanols inférieurs comme l'éthanol, le propanol ou le butanol, les amides d'acides organiques comme le formamide et le diméthylformamide.
On utilise comme agents de quaternisation des halogénures d'alkyle ' inférieureton préfère l'éther diéthylique et le benzène comme solvants.
Les composés d'ammonium quaternaires obtenus peuvent être transformés en hydroxydes d'ammonium quaternaires corres- pondants. Cela peut se faire par réaction des halogénures d'am- monium quaternaires avec de l'oxyde d'argent,par réaction des sulfates d'ammonium quaternaires avec l'hydroxyde de baryum et par traitement des sels d'ammonium quaternaires à l'aide d'un échangeur d'anions,ou encore par électrodialyse. Les sels d'am- monium quaternaires peuvent être préparés à partir de la base correspondante par réaction avec des acides tels que ceux cités ci-dessus pour la préparation des sels d'addition d'acides,si on le désire avec un sulfate de monoalkyle inférieur,comme le sul- fate de méthyle ou le sulfate d'éthyle.
Les sels d'ammonium qua- ternaires peuvent êtr transformés également en aures sels d'am- monium quaternaires directement sans passer par les hydroxydes d'ammonium quaternaires. 'Ainsi, un iodure d'ammonium quaternaire peut être mis à réagir avec du chlorure d'argent fraîchement préparé pour obtenir le chlorure d'ammonium quaternaire,ou bien il peut être transformé en chlorure correspondant par traitement à l'aide d'acide chlorhydrique dans le méthanol anhy- dre,.
Pour obtenii, les N-oxydes suivant l'mvention, ' 1'roxy- ,
Pour obtenir les N-oxydes suivant l'invention, l'oxy- , dation du radical aryle azahétérocyclique des cétones R1-CO-R2 et R3-CO-R4 de départ,comme décrit ci-après,est exécutée avan- tageusement à l'aide d'oxydants,comme le peroxyde d'hydrogène, aqueux dans l'acide acétique glacial. Par exemple, un groupe 2-pyridyle dans les positions occupées par les radicaux que repré-
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sentent R1, R2, R ou R4 peut être oxydé en 2-pyridyl-1-oxyde par traitement à l'aide de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30% en- tre 70 et 80 C dans l'acide acétique glacial.
Aux fins de l'invention, les radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs, peuvent être des radicaux en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle,
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pentyle, hexyleheptge etc ou méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoX1, butoxy, etc.,les atomes' d'halogène représentent des atomes de chlore, de fluor, de brome ou d'iode, mais de préférence de chlore, et le radical aryle est de préférence un radical phényle ou phényle substitué.
Les composés suivant l'invention absorbent la lumière ultraviolette et.sont intéressants comme agents filtrant la lu- mière solaire dans des pommades et onguents. En outre,. en raison de leur solubilité dans les composés organiques, ils peuvent être utilisés comme agents absorbant la lumière ultraviolette dans les matières plastiques et résines,comme le polystyrène, le polyéthylène, le polypropylène, les résines polyacryliques (polyméthacrylates) les polyacylamides et les polyacrylonitriles,
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les polyamides (Nylon) et lespclyesters.
Dans ce dernier cas, l'ad- dition de l'agent absorbant la lumière ultraviolette peut se faire à raison de 0,01 à 5% du poids du polymère pour obtenir une protection suffisante contre la lumière ultraviolette,par exem- ple dans les pellicules en matière plastique.et filtres optiques,,.
L'agent absorbant peut être incorporé au mélange des monomères avant la polymérisation ou bien au polymère à un stade quelconque de sa manipulation, par exemple par malaxage dans le polymère en même temps que d'autres constituants ou pendant le filage du polymère en fibres, etc.
Beaucoup des composés suivant l'invention sont égale- ment intéressants pour le traitement des arythmies cardiaques en raison de leur activité antiarythmi@ue et antifibrillatoire
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marquée.
Il convient de noter que les composes suivant l'inven-. tion peuvent être obtenus sous l'une ou l'autre des deux formes stéré@isomères géométriquement possibles ou sous les deux suivant les conditions de réaction et la nature des composés de départ.
Les nouveaux composés peuvent avoir l'une ou l'autre des configu- rations. Les exemples ci-après concernent donc des espèces chi- miques et l'invention n'est nullement limitée par la configura- tion spécifique d'une telle espèce.
Les 2-(R-R1-R2-méthyl)-(R6)-6-R3-6-R4-fulvènes peuvent être préparés de diverses façons. Par exemple, les [alpha]-R-[alpha]-[(6-R1- 6-R2)-(R6)-2-fulvényl]-R2-méthanols peuvent être obtenus en condensant une cétone de formule R1-CO-R2, par exemple la phényl- 2-pyridyl cétone,avec du cyclopentadiène ou un cyclopentadiène R6 substitué en présence d'un catalyseur basique comme un hydro- xyde, un alcoolate, un hydrure ou un amidure de métal alcalin, une amine tertiaire, une résine échangeuse d'ions basique ou un hydroxyde d'ammonium quaternaire ou d'autres composés analogues, dans un solvant organique approprié. Des exemples de catalyseurs basiques appropriés sont les alcoolates de sodium, les alcoolates de potassium, la triéthylamine et l'hydroxyde de triméthylbenzyl ammonium.
Parmi les solvants organiques appropriés, il convient de citer les hydrocarbures aromatiques comme le benzèhe, le toluè- ne, le xylène, etc., les alcools aliphatiques inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le t-butanol, etc., les mé- langes de tels hydrocarbures aromatiques et alcools aliphatiques, le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane, la pyridine, etc.
Lorsque la condensation est terminée, 1'[alpha]-R1-[alpha]-[(6-R1-6-R2)-2- fulvényl]-R2-méthanol est isolé par des procédés classiques par exem- ple par filtration, dilution avec de l'eau puis extraction avec un solvant organique, chromatographie, etc. Un 6-R1-6-R2-fulvène peut apparaître également au cours de la condensationet peut être isolé par des procédés classiques également.
Pour cette con-
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densation, on peut remplacer le cyclopentadiène par un cyclopenta-
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diène' R6 substitue auquel cas le produit final contient égalemmt%'
Dans certains cas, la condensation entre le cyclopenta- diène ou un cyclopentadiène R6 substitué et un composé de formule R1-CO-R2 en présence d'un alcoolate de métal alcalin dans un solvant alcoolique donne le fulvénol correspondant ou son sel 'de métal alcalin.
Le remplacement du solvant alcoolique par un solvant non hydroxylique comme le monoglyme, l'éther, le tétra- hydrofuranne, etc. et l'addition d'une base forte,comme un hydrure ou un amidure de métal alcalin'ainsi que.l'introduction d'une
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cétone de formule R)-C-R4 permet d'obtenir les a-R-a-t(6-R-6- R4)-(R6)-2-fulvényl>-R2-méthanols.
Un autre procédé pour obtenir les a-Rl-a (b-R3-b-R4)- (R6)-2-tulvényl-7-R2-méthanols consiste à faire réagir le réac- tif de Grignard dérivant du cyclopentadiène,,par exemple un halo- génure de cycloperitadiényl.magnésium,comme le bromure de cyclo- pentadiényl magnésium,avec un composé de formule R1-CO-R2 dans un solvant non hydroxylique pour former l'halogénure de fulvényl magnésium correspondant qui, à son tour, peut'être traité par une base forte et un composé de formule R3-CO-R4 pour obtenir le fulvényl méthanol recherché.
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Les a-Rl-a--(6-R3-6-R4)-(R6)-2-fulvényl-7-R2-méthanes sont obtenus en traitant un dérivé du cyclopentadiène et d'un métal)comme le cyclopentadiényl-sodium, par un agent d'alkylation de formule QH(,1 (R2-X, où X.représente un atome, d'halogène, par exemple le chlorure de benzhydryle, le bromure d "le, l orù 'd'a-(2-pyridyl)-benzyle, etc., dans un solvant organique,comme l'éthanol, le 1,2-diméthoxyéthane, benzène, etc., pour former le cyclopentadiène #( (R± -substitué correspondartqui,traité alors par une cétone de formule R--00-R, en présence d'un catalyseur bail sique dans.un solvant organique approprié,donne le fulvényl-méthane recherché. On peut 'emplacer le cyclopentadiényl sodium par un réactif de Grignard dérivant du cyclopentadiène, par exemple par un halogénure de cyclopentadiényl magnésium.
En outre, le cyclo-
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pentadiène CH(R1)(R2) substitué peut être préparé par réduction
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d'un 6-Rl-6-R2-fulvène, par exemple à l'aide d'hydrures métalli ques complexes,comme l'hydrure de lithium aluminium dans(un sol- vant organique anhydre inerte,comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique du diéthylène glycol (diglyme) etc...' - , -
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Les a-RI-a--(6-R3-6-R4)-(R6 )-2-fu.vényl Rz-méthanea peuvent être transformés ena-R1-a (b-R3-6-R)-(R6)-2-fu1vényl, , R2-méthanols de diverses façons.
Par exemple l'a R1-a (6 H3-6- R4)-(R6)-2-fulvénYl-7-R2-méthane peut ette traité par un agent d'halogénation radicalaire,comme le N-bomosuco.iide,$as un solvant halocarboné,comme le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme,pour obtenir l'a-R1-a-Rb-R3-b-R)-(Rb)-2-fulvényl"l halométhane correspondant qui, par hydrolyse par l'eau dans l'acé- tone ou les hydroxydes alcalins dilués dans l'alcool aqueux donne
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3-6-R 4)-(R6)-2-fulvényl¯7-R,,-méthanol correspondant. En variante, l'a-Rl-a (b-R3-b-R)-(Rb)-2-fulvényl",7- R2-méthane peut être transformé en hexachloroantimoniate par ad- dition d'une solution de pentachlorure d'antimoine dans le sul- fure de carbone à une solution du fulvényl méthane dans le sulfure de carbone.
Après environ 1 heure à la température ambiante, le solvant est chassé par évaporation puis de l'eau et du chloroforme sont ajoutés et le mélange est agité.
Le fulvényl méthanol obtenu passe dans la couche chloroformique qui peut être isolée par des procédés classiques.
Les fulvényl méthanols peuvent être obtenus également
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par hydroxylation d'un a-R1-a (b-R3-b-R)-(56)-2-fulvényl-R2- :rulvényl¯/-R,-méthane en solution dans l'acide acétique à l'aide d'anhydride chromique dans l'acide acétique à la température ambiante en 4 à 24 heures.
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D'autres procédés pour synthétiser les a-Rl-a-±-(6-R3-6- R4)-(R6)-2-fUlvényl-7-R2-méthanols consistent à condenser un 6-R3-b-R-fulvène.avec un composé de formule R i-CO-R2 en présence
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d'oxychlorure de phosphore, d'acide sulfurique concentré;ou d'un l'acide Lewis comme trifluorure de bore etc,dans un solvant appro.. prié comme le sulfure de carbone, l'éther, le monoglyme, etc.
L'invention est illustrée,sans être limitée par les exemples suivants..
EXEMPLE 1. -
Une solution froide (bain de glace) d'éthylate de sodium, préparée par dissolution de 0,8 partie en poids de sodium métal- lique dans 380 parties en volume d'éthanol absolu,est additionnée
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de 64 parties en poids de phényl-2-pyrldylcétone, puis de 40 parties en-poids de cyclopentadiène fraîchement distillé qu'on introduit en 20 minutes. La solution de réaction est maintenue en atmosphère d'azote et s'assombrit rapidement pendant l'addition. La solu- tion est agitée la température du bain de glace pendant 2 heures, au terme desquelles des cristaux du produit commencent à se former.
Après que le mélange ait été agité pendant 15 heures en atmosphère. d'azote à la température du bain de glace, le produit cristallin est recueilli par filtration. Le filtrat contient du 6-phényl-6-
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(2-pyridyl)-fulvne. Le produit solide est constitué par 49 par- ties en poids de cristaux oranges fondant de 144 à 168 C. Une
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recristallisation dans l'éthanol absolu donne l'a-phényl-a-/j5-phé- nyl-6-(2-pyridyl)-2-fulvényjy-2-pyridineméthanol pur en prismes oranges P.F. 164 C à 170 C. .
EXEMPLE 2. -
Une solution tiède (35 C) d'éthylate de sodium pré- parée par dissolution de 2,3 parties en poids de sodium métallique dans 150 parties en volume d'éthanol absolu est additionnée en 20 minutes de 18,3 parties en poids de phényl-4-pyridylcétone,puis de 11,5 parties en poids de cyclopentadiène fraîchement distillé.
La solution de réaction est maintenue en atmosphère d'azote et s'assombrit rapidement pendant l'addition. Elle est agitée à la température du bain de glace pendant 2 heures,au terme desquelles des cristaux du produit commencent à se former. Après que le mé-
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lange ait été agité pendant 15 heures en atmosphère d'azote à la température du bain de glace, le produit cristallin est recueilli par filtration.
Le filtrat contient du 6-phényl-6-(4-pyridyl)-' fulvène. Le produit solide est constitué par 12,8 parties en poids de cristaux oranges fondant de 192 à 195 C. Deux recristal-
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lisations (dans l'éthanol absolu) donnante l'a-phényl=a 6-phényl- 6-(4-pyridyl)-2-fulvény>-4-pyridineméthanol pur en prismes organes P.F. 206 C à 209 C.
EXEMPLE 3.-
Une solution froide (bain de glace) d'éthylate de sodium préparée par dissolution de 0,8 partie en poids de sodium métallique dans 380 parties en volume d'éthanol absolu est additionnée en 20 minutes de 64 parties en poids de phényl-3- pyridylcétone puis de 40 parties en poids de cyclopentadiène fraîchement distillé. La solution de réaction est maintenue en atmosphère d'azote et s'assombrit rapidement pendant l'addition.
Après que le mélange ait été agité pendant 15 heures en atmosphè- re d'azote à la température du bain de glace, le produit est sé-
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paré .La solution contient du 6-phényl-6(3-pyr;dyl)-fulvène.
Le produit est constitué par l'a-phényl-a -phényl-6-(3-pyridyl)' -2-fulvény>-3-pyridineméthanol.
EXEMPLE 4.-
Une solution froide (bain de glace) d'éthylate de sodium,préparée par dissolution de 0,3 partie en poids de sodium métallique dans 100 parties en volume d'éthanol absolu,est ad- ditionnée en 20 minutes de 25 parties en poids de 2,2-dipyridyl- cétone,puis de 15,7 parties en poids de cyclopentadiène fraîche- ment distillé. La solution de réaction est maintenue en atmosphère d'azote et s'assombrit rapidement pendant l'addition. Elle est agitée à la température du bain de glace pendant 2 heuresau terme desquelles des cristaux du produit commencent à apparaître. Après que le mélange ait été agité pendant 15 heures à la température du bain de glace, le produit cristallin est recueilli par filtra-
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tion. Le filtrat contient du 6,6(di-2-pyxidyl)-fulvéne.
Le pro- duit solide est constitué par 13.parties en poids de cristaux oranges fondant à 141-144 C. Une recristallisation dans l'acétate
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.d'éthyle donne le di-2-pyridyl-(b,b-di-2-pyridyl-2-fulvényl) méthanol pur en prismes organes P. F. 146,5 C à 147.5 C.
EXEMPLE 5. -
A 400 cm3 d'éthanol absolu,on ajoute 1,2 g de sodium métallique. Lorsque la dissolution du sodium es achevée, on refroidit le ballon'entre 0 et 5 C dans un bain de glace puis on y introduit en une fois, sous agitation, 3,3 g (0,05 mole) de cyclopentadiène fraîchement distillé. Cette solution est addi-
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tionnée de 21,75 g (0,1 mole) d'a-u-chlorobenzoylpyr1dine. La suspension obtenue est agitée jusqu'au lendemain et réchauffée jusqu'à la température ambiante. La solution rouge foncé limpide obtenue est évaporée presque jusqu'à siccité sous pression rédui- te. Le sirop visqueux foncé est repris dans l'éther (600 cm3) .puis lavé avec de l'eau (600 cm3). La couche aqueuse est extraite trois fois par des fractions de 250 cm3 d'éther.
Les extraits éthérés combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium,puis l'éther est chassé sous vide. Le solide amorphe orange obtenu
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qui est l'a-R-chlorophényl-<ï-/j6-p-chlorophényl-6-(2-pyridyl)-2fulvény-2-pyridineméthanol,fond (ramollissement graduel) à 90-108 C.
EXEMPLE 6.- EXEf. lPLE ilne solution agitée froide ( 0 à 5 C) de 0,345 g de sodium dans 300 cm3 d'éthanol absolu est additionnée de 1,0 g (0,015 mole) de cyclopentadiène fraîchement distillé, ' puis de 7,0 g (0,03 mole) de 2-benzoylquinoléine. La suspension formée est agitée à 0 C jusqu'au lendemain. Le mélange de réac- tion est réchauffé à température ambiante tandis que l'agitation est poursuivie. Après 3 heures, le mélange de réaction devient homogène et prend une couleur rouge.
Après 3 heures encore, le mélange de réaction est additionné d'un supplément de 0,25 g
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(0,004 mole) de cyclopentadiène et la réaction est poursuivie pendant encore 66 heures à la température ambiante. Un solide rouge-orange' se sépare du mélange de réaction et est recueilli par filtration sous vide puis séché à l'air, P. F. 203,5-204,5 C (décomposition). Deux recristallisations dans un mélange de ben- '
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zène et de cyclohexane donnent l'a-phényl-a-±$-phényll(2-quinolyl) -2-fulvénxl7-2-quino.léine-méthanol pur; P.F.xO?-207.5 C.(dec.) ; mCN 33g m (C = 22.300) , 321 mu ((21.600), 302 mu (#:19.700).
'EXEMPLE 7.-
Une solution de 2,1 g (0,03 mole) d'éthylate de so- dium anhydre dans 400 cm3 de pyridine est additionnée de 54 g (0,3 mole) de benzophénone..La solution refroidie (bain de glace) est additionnée, sous agitation, de 20 g (0,3 mole) de cyclopen- tadiène, puis la solution brun rouge formée est agitée à 25 C , pendant 24 heures. La solution est alors concentrée sous vide, -diluée avec de l'éther et lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau puis séchée sur du sulfate de magnésium an- hydre et concentrée sous vide. L'huile brun rouge résiduelle est chromatographiée sur de l'alumine neutre.
Après élution du diphénylfulvène et de la benzophénone à l'aide de 50% d'éther dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 30 à 60 C), le produit recherché est élue à l'aide de 50% d'éther dans le chloroforme et est obtenu sous la forme d'une huile rouge qui est recristallisée. La recristallisation dans le cyclohexane
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donne l'a-(6,6-diphényl-2-fulvénßl)-benzhydrol en cristaux oranges P.F. 129-130.5 C.
Analyse Calculé pour C31H24O: C, 90,26 ; H, 5,86%
Trouvé : C,89,96 , H, 5,99% EXEMPLE 8. -
Une solution.de 10 g'(0,043 mole) de benzhydryl
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cyclopentadiénee de 7,16 g (0,039 mole) de 2-benzoylpyridiney' et de 0,0043 mole d'éthylate de sodium dans 100 cm3 d'éthanol
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est chauffée, à ébullition 7'jainutes et au reflux. pen- dant 30 minutes. La solution rouge foncé.est verses dans de l'eau glacée contenant 90 cm3 d'acide chlorhydrique dilué. Le mélange faiblement acide formé dépose une gomme rouge. La so- lution surnageante est décantée et extraite à l'aide d'une so- lution d'éther dans le benzène.
La couche organique est alors extraite à l'aide'd'eau jùsqu'à ce que les eaux de lavage soient ' neutres. La couche organique est combinée avec la solution dans l'éther et le benzène de la gomme rouge et séchée sur du sulfate de magnésium. Après élimination de l'agent desséchant, la solu- tion est évaporée à siccité pour donner 15 g d'un produit huileux.
Un échantillon de 8,3 g de l'huile est soumis à trois extrac- tions à l'aide de fractions de 250 cm3 d'éther de pétrole bouil-'
EMI14.2
lant (1ntervaIJ,." d"ébullition :30-60oc Les extraits combinés sont refroidis à 0 C pour donner des aiguilles, oranges en amas qui sont recueillies par filtration, P.F. 134-136 C et purifiées par recristallisation dans l'hexane pour donner le 2-benzhdryl-6-
EMI14.3
phényl-6-(2-pyridyl)-tulvène en cristaux oranges; P.F. '135-136 C.
Analyse:(Calculé pour C30H23N: C, 90,64 ; H, 5,83; N, 3,52%
Trouvé C, 90,49; H, 5,85; N, 3,77%.
EXEMPLE 9.-
Une solution d'éthylate de sodium préparée à partir
3 de 2,4 g de sodium et de 15 cm d'éthanol est additionnée de 36,6 g de 2-benzopyridine (0,2 mole) et de 16 g(0,2 mole) de
EMI14.4
methyieyclopentadiéne. Le mélange de réaction est mis à repo- ser pendant 3 jours en étant refroidi à OC. Le précipité orange est recueilli par filtration, P.F. 139-145 C.
La cristallisa- tion fractionnée'dans l'éthanol à 95% donne 3,2 g d'[alpha]-phényl-[alpha]-
EMI14.5
-phényl-b-(2-pyridyl)-3-méthyl-2-fulvény 2-pyridineméthanol " en cristaux; P.F.167-168 C., (isomère A du fulvéne).
EMI14.6
Analyse (Calculé pour C30HZ4N20 : C, 84,08; Hue5-65; $ N,6,54% Trouvé C, 84,20 ; Il,-5.,70 ; N, 6,41%.
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En refroidissant les liqueurs mères de"l'isomère A du fulvène" puis en recristallisant le précipité obtenu deux fois dans l'éthanol et une fois dans l'hexane, on obtient 4,6 g
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d'a-hényl-a -phényl-6-(2-pyridyl)-3-méthyl-2-tulvény-2- pyridine-méthanol en cristaux oranges, P.F. 147-148 C., (isomère de tulvène)
EMI15.2
Analyse (Calculé pour C;OH24N20: c,'84,08 ; H, 5,fi5; N , 6,54%.
Trouvé : C, 84,,11; H, 5,71 ; N, 6,1,gaz.
EXEMPLE 10.- EXEMPLE échantiiion 18,3 (0,1 nole) 2-benzoylpyri- Un échantillon de 18,3 g (0,1 mole) de 2-benzoylpyri- dîne dans 60 cm3 d'acide acétique glacial est mis à réagir avec 14,7 cm3 de peroxyde d'hydrogène à 30% par chauffage entre 60 et 80 C sous agitation pendant 12 heures. Le mélange de réac- tion est alors agité à la température ambiante pendant 16 heures..
La solution est distillée sous pression réduite pour chasser la majeure partie du solvant. L'huile résiduelle est dissoute dans le chloroforme et lavée avec une solution de carbonate de potas- sium puis séchée sur du. sulfate de magnésium après quoi le sol- vant est évaporé. Le résidu cristallise par refroidissement et est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther
EMI15.3
pour donner des cristaux blancs de 2-benzvylpyriàIne-3-oxyde }P.3 99-100 C.
EMI15.4
Analyse (Calculé pour C12I9 N02 : C, '72,5; Ey,,55âNy 7,03%
Trouvé C, 72,18 , H,4,67;
N, 7,31% EXEMPLE 11.-
Une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 0,63 g (0,027 atome-gramme) de sodium et de 60 cm3 d'éthanol est additionnée de 2,5g (0,037 mole) de cyclopentadiène et 'dit!
EMI15.5
5,0 g (0,025 mole) de wbenzoylpyridine-N-oX1de. La eol'utîon obtenue est mise à reposer en atmosphère d'azote à 0 C pendent
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65 heures. Le solide jaune formé est recueilli par filtration et recristallisé dans l'éthanol aqueux pour donner l'a-phényl-
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a--phénYl-6-(2-pyridYI-N-oXYde)-2-fulvény17-2-pyridine-N- oxyde-méthanol en cristaux jaunes ; P.F. 220 C. (déc.).
EXEMPLE 12. -
Une solution d'éthylate de sodium préparée en dis- ' solvant 0,2 g de sodium dans 350 cm3 d'éthanol absolu est addi- ; tionnée de 16,2 g (0,088.mole) de di-4-pyridyl cétone. Du cycle'* pentadiène fraîchement préparé (8 g, 0,12 mole) est ajouté rapi- dement à la suspension chaude de cétone non dissoute. Une colo-, ration rouge apparaît immédiatement et le mélange de réaction ., est refroidi au bain de glace. Après agitation à froid pendant 19 heures, des cristaux oranges sont recueillis par filtration.
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Deux recristallisati <ns 'dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (1:3) donnent le di-h-pyridyl.-(6,6..di-l-py'idyl-1. vényl)-méthanol ,en cristaux oranges ;p'. 236-238 C.; mat 238 (14.900) 259 (12.600) 266 (12.300) et 318 m (24.400).
EXEMPLE 13 . -,
EMI16.3
Un échantillon de 1,0 g d'a-phényl-a-/"6-phényl-6- (2-pyridyl)-2-fulvényl"-2-pyrid3ne méthanol et 2 g d'ioduré de méthyle sont dissous dans 125 cm3 d'une solution éther-acé- tone (6: 1). Le ballon est bouché et abandonné pendant 11 jours à la température ambiante au terme desquels,les parois se sont recouvertes d'un dépôt de fins cristaux. Le contenu du ballon est évaporé à petit volume à la température ambiante.
Le produit
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qui est le diméthiodure d'Ct-phényl-a-/"6phényl-6-(2'-pyrldyl)-2-' fulvényl> 2-pyridine méthanol et séparé par décantation et ob-.. tenu ainsi en quantité de 0,6 g. après séchage: EXEMPLE 14.-
A 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, on ajoute 4,15 g
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dea-phênyl-a-Z-6-phényl-6-(2-pyridyl)-2-tulvënyl¯7-2-pyrîdine méthanol. Le mélange est agité à'la température ambiante jusqu'à
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dissolution des solides pour donner une solution de chlorhydrate
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da-phényl-a b-phényl-6-(2-pyridyl)-2-fulvényl",' 2-pyridine méthanol.
REVENDICATIONS.
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--ww-w---we-.w--www-w--wwWw-.1 1.- Composé de formule déstructure générale
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où R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, Il,$ R2, R3 et R4 représentent des radicaux alkyle inférieurs, aryle hétérocycliques, phényle ou phényle substitués, ces radicaux
EMI17.4
aryle hétérocycliquescomprenant un hétérocycle aromatique penta. gonal ou hexagonal comptant au moins un atomq de soufre, d'azo- te ou d'oxygène, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,étant entendu que lorsque R représente un radical hydroxy, au moins un des radicaux représentés par les symboles R1,R2,R3,R4 t'est pas un radical alkyle inférieur,ainsi que leurs sels d'addition d'acides,composés d'ammonium quaternai- res et amine oxydes.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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New derivatives of fulvene.
The present invention relates to a new series of organic compounds. More particularly, it concerns
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2- (R-Rl-R2-methyl) - (Rb) -6-R3-6-R4-fulvenes their acid addition salts, their quaternary ammonium compounds and their N-oxides3 as well as processes for prepare them. The fulvenes according to the invention correspond to the formula:
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In this formula, R represents a hydrogen atom or a hydroxy radical and R represents a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl radical.
In the preferred embodiments of the invention, R representing an alkyl radical or a halogen atom occupies the 3 position of the new fulvins. Each of the radicals which represent R1, R2, R3 and R, is chosen from the class formed by lower alkyl, heterocyclic aryl, phenyl and substituted phenyl radicals being understood that when R represents a hydroxyl radical at least one of these radicals represented by R1, R2, R3 and R4 is not a lower alkyl radical. When R represents a hydrogen atom, the new compounds can be called [alpha] -R1- [alpha] - [(6-R3-6-R4) - (R6) -2-fulvenyl] -R2-methanes.
When R represents a hydroxyl radical, they can be called [alpha] -R1- [alpha] - [(6-R3-6-R4) - (R6) -2-fulvenyl] - R-methanols. '
For the purposes of the invention, the substituted phenyl radicals are phenyl radicals bearing one or more substituents, such as lower alkyl, hydroxy, etherified hydroxy radicals, such as lower alkoxy, aryloxy or aralkoxy, such as methoxy, ethoxy. , isopropoxy, propoxy, allyloxy, phenoxy, benzyloxy, halobenzyloxy, lower alkoxybenzyloxy, etc., and esterified hydroxy, such as lower alkyl oarbonyloxy or arylcarbonyloxy.
These substituents can also be nitro radicals or halogen atoms, for example of chlorine, bromine, fluorine or iodine, or amino or substituted amino radicals, representative examples being acylamino, alkoxy- radicals. lower carbonylamino, lower alkylamino, lower dialkylamino, amidino, substituted hydr & zino or hydrazino and sulfonated amino. In addition, these substituents can be mercapto or substituted mercapto radicals, such as alkylthio radicals, such as methylthio, ethylthio and propylthio and arylthio or aralkylthio, such as benzylthio and phenylthio.
The phenyl radical can, if desired, be haloalkylated, for example with the aid of a chloromethyl, trifluoromethyl, trifluo-
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roethyl, perfluoroethyl, ss-chloroethyl, etc., or acylated, for example, with acetyl, propionyl, benzoyl, phenylacetyl, trifluoroacetyl and other analogous acyl radicals. gues. In addition, a subject of the invention is compounds in which the phenyl radical carries a sulfamyl, benzylthiomethyl or cyano radical. The radical may additionally bear a carboxy substituent which may appear in the derivative state, for example in an alkali metal salt or in a lower alkyl ester of the carboxy, amide, hydrazide radical, etc.
It should be noted that the phenyl radical of the compounds according to the invention can bear other substituents than those mentioned in particular above, and, that it can be polysubstituted, these substituents then being identical or different, without to depart from the scope of the invention, the only limitation being that imposed by the processes allowing the various substituents to be attached to the phenyl radical.
. The heterocyclic aryl radicals can be heteroaromatic, penta to decagonal radicals, the hetero atoms of which are one or more atoms having thia functions,. aza or oxa. Mention will be made, for example, of monocyclic, pentagonal or hexagonal heterocyclic aryl radicals containing at least one sulfur, nitrogen or oxygen atom and bicyclic heterocycles aryl radicals up to decagonal radicals and of which one of the rings is a heteroaromatic ... pentagonal or hexagonal ring having at least one atom of sulfur, nitrogen or oxygen.
Specific examples of such radicals are the pyridyl, quinolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyrrolyl, thienyl, furanyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl and pyrimidinyl radicals. Preferably, the heterocyclic aryl radical is a 6-membered heterocycle comprising only one nitrogen atom as a heteroatom. Azaheterocyclic aryl radicals can, if desired, be further substituted at the nitrogen atom level. For example, a 2-pyrrolyl function can be alkylated into an N-alkyl-2-pyrrolyl function.
Moreover, the bond between the ato-
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me of carbon and the heterocyclic aryl radical, can occur at any one of the carbon atoms of the heterocycle, for example in position 2, 3 or 4 in the case of the pyridyl radical.
The nitrogen atom of the azaheterocyclic radicals also constitutes a base for obtaining the corresponding acid addition salts, quaternary ammonium compounds and N-oxides according to the invention. The acid addition salts can be prepared by reaction with a suitable acid, for example with an inorganic acid, such as a halogenated hydracid, such as hydrochloric, hydrobromic or hydriodic acid, or such as sulfuric acids, nitric, thiocyanic or phosphoric, or with an organic acid, such as acetic, propionic, glyco-
EMI4.1
lic, lactic, pyruvic, oxalic, malonic, succinic, malic, picric, fumaric, malic.tartaric, citric.benzoic, cinnamic, mandelic,
methanesulfonic, ethanesulfonic, hydro-
EMI4.2
xyethanesulfonique.benzenesultoniquepp-toluenesulfonic, salicylic, p-aminosalkylic 2-phenoxy-benzol, or 2-acetoxy-benzol.
Quaternary ammonium compounds can be prepared by reacting the tertiary bases with alkylating agents such as alkyl, alkenyl or aralkyl halides or the corresponding esters formed by doing,
EMI4.3
"', 1:"' es, satQls with an acid containing oxygen, such as .'iad de.mê, thyl, methyl bromide, propyl chloride, allyl bromide, chloride benzyl, lower dialkyl sulfates, such as dimethyl sulfate and diethyl sulfate, lower alkyl arylsulfonates such as methyl p-toluene sulfonate.
Quaternization can be carried out in the presence or absence of a solvent at room temperature or with cooling and under atmospheric pressure or under pressure in a sealed container. Solvents suitable for this purpose are ethers, such as diethyl ether and
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tetrahydrofuran, hydrocarbons, such as benzene and heptane, ketones, such as acetone and butanone, lower alkanols such as ethanol, propanol or butanol, amides of organic acids such as formamide and dimethylformamide.
Lower alkyl halides are used as quaternizing agents, and diethyl ether and benzene are preferred as solvents.
The resulting quaternary ammonium compounds can be converted to the corresponding quaternary ammonium hydroxides. This can be done by reacting the quaternary ammonium halides with silver oxide, by reacting the quaternary ammonium sulphates with barium hydroxide and by treating the quaternary ammonium salts with the aid of barium hydroxide. an anion exchanger, or else by electrodialysis. The quaternary ammonium salts can be prepared from the corresponding base by reaction with acids such as those cited above for the preparation of the acid addition salts, if desired with a monoalkyl sulfate. lower, such as methyl sulfate or ethyl sulfate.
The quaternary ammonium salts can also be converted into the other quaternary ammonium salts directly without passing through the quaternary ammonium hydroxides. Thus, a quaternary ammonium iodide can be reacted with freshly prepared silver chloride to obtain the quaternary ammonium chloride, or it can be converted into the corresponding chloride by treatment with hydrochloric acid. in anhydrous methanol ,.
To obtain the N-oxides according to the invention, 'hydroxy-,
To obtain the N-oxides according to the invention, the oxidation of the aryl azaheterocyclic radical of the starting ketones R1-CO-R2 and R3-CO-R4, as described below, is advantageously carried out using using oxidants, such as hydrogen peroxide, aqueous in glacial acetic acid. For example, a 2-pyridyl group in the positions occupied by the radicals represented by
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If R1, R2, R or R4 can be oxidized to 2-pyridyl-1-oxide by treatment with 30% aqueous hydrogen peroxide between 70 and 80 C in glacial acetic acid.
For the purposes of the invention, the lower alkyl and lower alkoxy radicals can be straight or branched chain radicals of 1 to 7 carbon atoms, for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t- radicals. butyl,
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pentyl, hexyleheptge etc or methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoX1, butoxy, etc., the atoms' of halogen represent atoms of chlorine, fluorine, bromine or iodine, but preferably chlorine, and the aryl radical is preferably a phenyl or substituted phenyl radical.
The compounds according to the invention absorb ultraviolet light and are useful as solar light filtering agents in ointments and ointments. In addition,. due to their solubility in organic compounds, they can be used as ultraviolet light absorbing agents in plastics and resins, such as polystyrene, polyethylene, polypropylene, polyacrylic resins (polymethacrylates), polyacylamides and polyacrylonitriles,
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polyamides (Nylon) and polyesters.
In the latter case, the addition of the ultraviolet light absorbing agent can be made in an amount of 0.01 to 5% of the weight of the polymer to obtain sufficient protection against ultraviolet light, for example in plastic films. and optical filters ,,.
The absorbent agent can be incorporated into the mixture of monomers before polymerization or else into the polymer at any stage of its handling, for example by kneading in the polymer together with other constituents or during the spinning of the polymer into fibers, etc.
Many of the compounds according to the invention are also of interest for the treatment of cardiac arrhythmias because of their antiarrhythmic and antifibrillatory activity.
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marked.
It should be noted that the compounds according to the invention. tion can be obtained in either of the two geometrically possible stereoisomeric forms or in both depending on the reaction conditions and the nature of the starting compounds.
The new compounds can have either of the configurations. The following examples therefore relate to chemical species and the invention is in no way limited by the specific configuration of such a species.
2- (R-R1-R2-methyl) - (R6) -6-R3-6-R4-fulvenes can be prepared in various ways. For example, [alpha] -R- [alpha] - [(6-R1- 6-R2) - (R6) -2-fulvenyl] -R2-methanols can be obtained by condensing a ketone of formula R1-CO- R2, for example phenyl-2-pyridyl ketone, with cyclopentadiene or a substituted cyclopentadiene R6 in the presence of a basic catalyst such as an alkali metal hydroxide, alcoholate, hydride or amide, a tertiary amine, a basic ion exchange resin or a quaternary ammonium hydroxide or other analogous compounds, in a suitable organic solvent. Examples of suitable basic catalysts are sodium alcoholates, potassium alcoholates, triethylamine and trimethylbenzyl ammonium hydroxide.
Among the suitable organic solvents, there should be mentioned aromatic hydrocarbons such as benzenes, toluene, xylene, etc., lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, t-butanol, etc., the mixtures of such aromatic hydrocarbons and aliphatic alcohols, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, pyridine, etc.
When the condensation is complete, the [alpha] -R1- [alpha] - [(6-R1-6-R2) -2-fulvenyl] -R2-methanol is isolated by conventional methods, for example by filtration, dilution with water then extraction with an organic solvent, chromatography, etc. 6-R1-6-R2-fulvene can also appear during condensation and can be isolated by conventional methods as well.
For this con-
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densation, cyclopentadiene can be replaced by a cyclopentadiene.
EMI8.1
diene 'R6 substitutes in which case the final product also contains%'
In some cases, condensation between cyclopentadiene or a substituted cyclopentadiene R6 and a compound of the formula R1-CO-R2 in the presence of an alkali metal alcoholate in an alcoholic solvent gives the corresponding fulvenol or its alkali metal salt. .
Replacing the alcoholic solvent with a non-hydroxylic solvent such as monoglyme, ether, tetrahydrofuran, etc. and the addition of a strong base, such as an alkali metal hydride or amide, as well as the introduction of a
EMI8.2
ketone of formula R) -C-R4 makes it possible to obtain a-R-a-t (6-R-6- R4) - (R6) -2-fulvenyl> -R2-methanols.
Another process for obtaining a-Rl-a (b-R3-b-R4) - (R6) -2-tulvenyl-7-R2-methanols consists in reacting the Grignard reagent derived from cyclopentadiene, by example a cycloperitadienyl.magnesium halide, such as cyclopentadienylmagnesium bromide, with a compound of the formula R1-CO-R2 in a non-hydroxylic solvent to form the corresponding fulvenylmagnesium halide which in turn can 'be treated with a strong base and a compound of formula R3-CO-R4 to obtain the desired fulvenyl methanol.
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The a-Rl-a - (6-R3-6-R4) - (R6) -2-fulvenyl-7-R2-methanes are obtained by treating a derivative of cyclopentadiene and a metal) such as cyclopentadienyl-sodium , by an alkylating agent of the formula QH (, 1 (R2-X, where X represents an atom, halogen, for example benzhydryl chloride, le bromide, l orù 'a- ( 2-pyridyl) -benzyl, etc., in an organic solvent, such as ethanol, 1,2-dimethoxyethane, benzene, etc., to form cyclopentadiene # ((R ± -substituted corresponds to which, then treated with a ketone of formula R - 00-R, in the presence of a sodium catalyst in a suitable organic solvent, gives the desired fulvenyl-methane. Cyclopentadienyl sodium can be replaced by a Grignard reagent derived from cyclopentadiene, for example by a cyclopentadienyl magnesium halide.
In addition, the cyclo-
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Substituted CH (R1) (R2) pentadiene can be prepared by reduction
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of a 6-Rl-6-R2-fulvene, for example using complex metal hydrides, such as lithium aluminum hydride in (an inert anhydrous organic solvent, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl ether of diethylene glycol (diglyme) etc ... '-, -
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The a-RI-a - (6-R3-6-R4) - (R6) -2-fu.venyl Rz-methanea can be transformed into a-R1-a (b-R3-6-R) - (R6 ) -2-Fulvenyl,, R2-methanols in various ways.
For example a R1-a (6 H3-6- R4) - (R6) -2-fulvenYl-7-R2-methane can be treated with a radical halogenating agent, such as N-bomosuco.iide, $ as a halocarbon solvent, such as carbon tetrachloride or chloroform, to obtain a-R1-a-Rb-R3-bR) - (Rb) -2-fulvenyl "l halomethane which, by hydrolysis with water in acetone or alkali hydroxides diluted in aqueous alcohol gives
EMI9.3
3-6-R 4) - (R6) -2-fulvenyl¯7-R ,, - corresponding methanol. Alternatively, a-Rl-a (b-R3-bR) - (Rb) -2-fulvenyl ", 7-R2-methane can be converted to hexachloroantimonate by adding a solution of antimony pentachloride. in carbon sulphide to a solution of fulvenyl methane in carbon disulphide.
After about 1 hour at room temperature, the solvent is removed by evaporation then water and chloroform are added and the mixture is stirred.
The fulvenyl methanol obtained passes into the chloroform layer which can be isolated by conventional methods.
Fulvenyl methanols can also be obtained
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by hydroxylation of an a-R1-a (b-R3-bR) - (56) -2-fulvenyl-R2-: rulvenyl¯ / -R, -methane in solution in acetic acid with the aid of Chromic anhydride in acetic acid at room temperature over 4 to 24 hours.
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Other methods for synthesizing α-R1-α- ± - (6-R3-6-R4) - (R6) -2-fUlvenyl-7-R2-methanols consist of condensing a 6-R3-bR-fulvene. with a compound of formula R i-CO-R2 in the presence
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phosphorus oxychloride, concentrated sulfuric acid, or Lewis acid such as boron trifluoride etc., in a suitable solvent such as carbon disulfide, ether, monoglyme, etc.
The invention is illustrated, without being limited by the following examples.
EXAMPLE 1. -
A cold solution (ice bath) of sodium ethoxide, prepared by dissolving 0.8 part by weight of metallic sodium in 380 parts by volume of absolute ethanol, is added
EMI10.1
64 parts by weight of phenyl-2-pyrldylketone, then 40 parts by weight of freshly distilled cyclopentadiene which is introduced over 20 minutes. The reaction solution is maintained in a nitrogen atmosphere and darkens rapidly during the addition. The solution is stirred at ice bath temperature for 2 hours, after which time crystals of the product begin to form.
After the mixture has been stirred for 15 hours in atmosphere. nitrogen at the temperature of the ice bath, the crystalline product is collected by filtration. The filtrate contains 6-phenyl-6-
EMI10.2
(2-pyridyl) -fulvne. The solid product consists of 49 parts by weight of orange crystals melting from 144 to 168 C.
EMI10.3
Recrystallization from absolute ethanol gives pure α-phenyl-α- / j5-phenyl-6- (2-pyridyl) -2-fulveny-2-pyridinemethanol in orange prisms m.p. 164 C at 170 C.
EXAMPLE 2. -
A lukewarm solution (35 C) of sodium ethoxide prepared by dissolving 2.3 parts by weight of metallic sodium in 150 parts by volume of absolute ethanol is added over 20 minutes with 18.3 parts by weight of phenyl -4-pyridyl ketone, then 11.5 parts by weight of freshly distilled cyclopentadiene.
The reaction solution is maintained in a nitrogen atmosphere and darkens rapidly during the addition. It is stirred at the temperature of the ice bath for 2 hours, at the end of which crystals of the product begin to form. After the m-
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The mixture has been stirred for 15 hours in a nitrogen atmosphere at the temperature of the ice bath, the crystalline product is collected by filtration.
The filtrate contains 6-phenyl-6- (4-pyridyl) - 'fulvene. The solid product consists of 12.8 parts by weight of orange crystals melting from 192 to 195 C. Two recrystals
EMI11.1
lizations (in absolute ethanol) giving a-phenyl = a 6-phenyl- 6- (4-pyridyl) -2-fulveny> -4-pyridinemethanol in pure organ prisms m.p. 206 C to 209 C.
EXAMPLE 3.-
A cold solution (ice bath) of sodium ethoxide prepared by dissolving 0.8 part by weight of metallic sodium in 380 parts by volume of absolute ethanol is added over 20 minutes with 64 parts by weight of phenyl-3- pyridyl ketone and then 40 parts by weight of freshly distilled cyclopentadiene. The reaction solution is maintained in a nitrogen atmosphere and darkens rapidly during the addition.
After the mixture has been stirred for 15 hours in a nitrogen atmosphere at ice bath temperature, the product is dried.
EMI11.2
The solution contains 6-phenyl-6 (3-pyr; dyl) -fulvene.
The product consists of α-phenyl-α -phenyl-6- (3-pyridyl) '-2-fulveny> -3-pyridinemethanol.
EXAMPLE 4.-
A cold solution (ice bath) of sodium ethoxide, prepared by dissolving 0.3 part by weight of metallic sodium in 100 parts by volume of absolute ethanol, is added over 20 minutes to 25 parts by weight of 2,2-dipyridyl ketone followed by 15.7 parts by weight of freshly distilled cyclopentadiene. The reaction solution is maintained in a nitrogen atmosphere and darkens rapidly during the addition. It is stirred at the temperature of the ice bath for 2 hours after which crystals of the product begin to appear. After the mixture has been stirred for 15 hours at ice bath temperature, the crystalline product is collected by filtration.
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EMI12.1
tion. The filtrate contains 6,6 (di-2-pyxidyl) -fulvene.
The solid product consists of 13 parts by weight of orange crystals melting at 141-144 ° C. Recrystallization from acetate
EMI12.2
ethyl gives pure di-2-pyridyl- (b, b-di-2-pyridyl-2-fulvenyl) methanol in organ prisms P. F. 146.5 C to 147.5 C.
EXAMPLE 5. -
1.2 g of metallic sodium are added to 400 cm3 of absolute ethanol. When the sodium dissolution is complete, the flask is cooled to between 0 and 5 ° C. in an ice bath and then 3.3 g (0.05 mole) of freshly distilled cyclopentadiene are introduced all at once with stirring. This solution is addi-
EMI12.3
containing 21.75 g (0.1 mol) of α-u-chlorobenzoylpyr1dine. The suspension obtained is stirred overnight and warmed to room temperature. The resulting clear dark red solution is evaporated almost to dryness under reduced pressure. The dark viscous syrup is taken up in ether (600 cm3), then washed with water (600 cm3). The aqueous layer is extracted three times with 250 cm3 fractions of ether.
The combined ethereal extracts are dried over magnesium sulfate, then the ether is removed in vacuo. The amorphous orange solid obtained
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which is α-R-chlorophenyl- <ï- / j6-p-chlorophenyl-6- (2-pyridyl) -2fulvény-2-pyridinemethanol, melts (gradually softening) at 90-108 C.
EXAMPLE 6. A cold stirred solution (0 to 5 C) of 0.345 g of sodium in 300 cm3 of absolute ethanol is added to 1.0 g (0.015 mol) of freshly distilled cyclopentadiene, then 7.0 g (0.03 mole) of 2-benzoylquinoline. The suspension formed is stirred at 0 C overnight. The reaction mixture is warmed to room temperature while stirring is continued. After 3 hours, the reaction mixture becomes homogeneous and takes on a red color.
After a further 3 hours, the reaction mixture is added an additional 0.25 g.
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(0.004 mol) of cyclopentadiene and the reaction is continued for a further 66 hours at room temperature. A red-orange solid separated from the reaction mixture and was collected by vacuum filtration then air dried, mp 203.5-204.5 C (decomp.). Two recrystallizations from a mixture of ben- '
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zene and cyclohexane give pure α-phenyl-α- ± $ -phenyll (2-quinolyl) -2-fulvenxl7-2-quino.léine-methanol; M.p. xO? -207.5 C. (dec.); mCN 33g m (C = 22.300), 321 mu ((21.600), 302 mu (#: 19.700).
'EXAMPLE 7.-
A solution of 2.1 g (0.03 mol) of anhydrous sodium ethoxide in 400 cm3 of pyridine is added 54 g (0.3 mol) of benzophenone. The cooled solution (ice bath) is added. 20 g (0.3 mol) of cyclopentadiene are added, with stirring, then the red-brown solution formed is stirred at 25 ° C. for 24 hours. The solution is then concentrated in vacuo, diluted with ether and washed with dilute hydrochloric acid and water, then dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residual reddish brown oil is chromatographed on neutral alumina.
After elution of the diphenylfulvene and of the benzophenone using 50% ether in petroleum ether (boiling range 30 to 60 C), the desired product is eluted using 50% ether in chloroform and is obtained as a red oil which is recrystallized. Recrystallization from cyclohexane
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gives α- (6,6-diphenyl-2-fulvenßl) -benzhydrol as orange crystals m.p. 129-130.5 C.
Analysis Calculated for C31H24O: C, 90.26; H, 5.86%
Found: C, 89.96, H, 5.99% EXAMPLE 8 -
A solution of 10 g '(0.043 mole) of benzhydryl
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cyclopentadiene of 7.16 g (0.039 mole) of 2-benzoylpyridiney 'and 0.0043 mole of sodium ethoxide in 100 cm3 of ethanol
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is heated, to boil 7'jainutes and to reflux. during 30 minutes. The dark red solution is poured into ice water containing 90 cm3 of dilute hydrochloric acid. The weakly acidic mixture formed deposits a red gum. The supernatant solution is decanted and extracted with a solution of ether in benzene.
The organic layer is then extracted with water until the washings are neutral. The organic layer is combined with the ether-benzene solution of the red gum and dried over magnesium sulfate. After removing the drying agent, the solution is evaporated to dryness to give 15 g of an oily product.
An 8.3 g sample of the oil is subjected to three extractions using 250 cc fractions of boiled petroleum ether.
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lant (1ntervaIJ ,. "boiling point: 30-60oc The combined extracts are cooled to 0 C to give needles, oranges in clusters which are collected by filtration, mp 134-136 C and purified by recrystallization from hexane to give 2-benzhdryl-6-
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phenyl-6- (2-pyridyl) -tulvene in orange crystals; P.F. '135-136 C.
Analysis: (Calculated for C30H23N: C, 90.64; H, 5.83; N, 3.52%
Found C, 90.49; H, 5.85; N, 3.77%.
EXAMPLE 9.-
A sodium ethoxide solution prepared from
3 of 2.4 g of sodium and 15 cm of ethanol is added 36.6 g of 2-benzopyridine (0.2 mole) and 16 g (0.2 mole) of
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methyieyclopentadiene. The reaction mixture is allowed to stand for 3 days while being cooled to OC. The orange precipitate is collected by filtration, m.p. 139-145 C.
Fractional crystallization from 95% ethanol gives 3.2 g of [alpha] -phenyl- [alpha] -
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-phenyl-b- (2-pyridyl) -3-methyl-2-fulveny 2-pyridinemethanol "crystallized; m.p. 167-168 C., (isomer A of fulvene).
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Analysis (Calculated for C30HZ4N2O: C, 84.08; Hue5-65; $ N, 6.54% Found C, 84.20; II, -5., 70; N, 6.41%.
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By cooling the mother liquors of "isomer A of fulvene" then by recrystallizing the precipitate obtained twice in ethanol and once in hexane, 4.6 g are obtained.
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a-henyl-a -phenyl-6- (2-pyridyl) -3-methyl-2-tulveny-2-pyridine-methanol in orange crystals, m.p. 147-148 C., (isomer of tulvene)
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Analysis (Calculated for C; OH24N2O: c, '84, 08; H, 5, fi5; N, 6.54%.
Found: C, 84,, 11; H, 5.71; N, 6.1, gas.
EXAMPLE 10.- SAMPLE SAMPLE 18.3 (0.1 nole) 2-Benzoylpyri- A sample of 18.3 g (0.1 mole) of 2-benzoylpyri- dine in 60 cm3 of glacial acetic acid is reacted with 14.7 cm3 of 30% hydrogen peroxide by heating between 60 and 80 C with stirring for 12 hours. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 16 hours.
The solution is distilled under reduced pressure to remove most of the solvent. The residual oil is dissolved in chloroform and washed with a solution of potassium carbonate then dried over water. magnesium sulfate after which the solvent is evaporated. The residue crystallizes on cooling and is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and ether.
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to give white crystals of 2-benzvylpyria-3-oxide} P.3 99-100 C.
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Analysis (Calculated for C12I9 NO2: C, '72.5; Ey ,, 55âNy 7.03%
Found C, 72.18, H, 4.67;
N, 7.31% EXAMPLE 11.-
A sodium ethoxide solution prepared from 0.63 g (0.027 gram-atom) of sodium and 60 cm3 of ethanol is added 2.5 g (0.037 mole) of cyclopentadiene and 'said!
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5.0 g (0.025 mole) of wbenzoylpyridine-N-oX1de. The eol'utîon obtained is left to stand in a nitrogen atmosphere at 0 C during
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65 hours. The yellow solid formed is collected by filtration and recrystallized from aqueous ethanol to give α-phenyl-
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a - phenYl-6- (2-pyridYI-N-oXYde) -2-fulveny17-2-pyridine-N-oxide-methanol in yellow crystals; P.F. 220 C. (dec.).
EXAMPLE 12. -
A solution of sodium ethoxide prepared in dissolving 0.2 g of sodium in 350 cm3 of absolute ethanol is added; 16.2 g (0.088.mole) of di-4-pyridyl ketone. Freshly prepared pentadiene ring (8 g, 0.12 moles) is quickly added to the hot suspension of undissolved ketone. A red color appears immediately and the reaction mixture is cooled in an ice bath. After stirring in the cold for 19 hours, orange crystals are collected by filtration.
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Two recrystallizations from a mixture of ethyl acetate and methanol (1: 3) give di-h-pyridyl .- (6,6..di-1-py'idyl-1. Venyl) - methanol, in orange crystals; p '. 236-238 C .; mat 238 (14.900) 259 (12.600) 266 (12.300) and 318 m (24.400).
EXAMPLE 13. -,
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A sample of 1.0 g of α-phenyl-a - / "6-phenyl-6- (2-pyridyl) -2-fulvenyl" -2-pyrid3ne methanol and 2 g of methyl iodide are dissolved in 125 cm3 of an ether-acetone solution (6: 1). The flask is stoppered and left for 11 days at room temperature, at the end of which time the walls are covered with a deposit of fine crystals. The contents of the flask are evaporated at a small volume at room temperature.
The product
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which is Ct-phenyl-a - / "6phenyl-6- (2'-pyrldyl) -2- 'fulvenyl> 2-pyridine dimethiodide methanol and separated by decantation and thus obtained in an amount of 0, 6 g. After drying: EXAMPLE 14.-
To 50 cm3 of 0.5N hydrochloric acid, 4.15 g are added
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dea-phenyl-a-Z-6-phenyl-6- (2-pyridyl) -2-tulvenyl¯7-2-pyridine methanol. The mixture is stirred at room temperature until
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dissolving solids to give hydrochloride solution
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da-phenyl-a b-phenyl-6- (2-pyridyl) -2-fulvenyl ", '2-pyridine methanol.
CLAIMS.
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--ww-w --- we-.w - www-w - wwWw-.1 1.- Compound of formula general destructure
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where R represents a hydrogen atom or a hydroxy radical, II, $ R2, R3 and R4 represent lower alkyl, heterocyclic aryl, phenyl or substituted phenyl radicals, these radicals
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heterocyclic aryl comprising a penta aromatic heterocycle. gonal or hexagonal having at least one atom of sulfur, nitrogen or oxygen, and R6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, it being understood that when R represents a hydroxyl radical, at least one of the radicals represented by the symbols R1, R2, R3, R4 is not a lower alkyl radical, as are their acid addition salts, quaternary ammonium compounds and amine oxides.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.