CA1072113A

CA1072113A - Process for the preparation of alpha-phenyl-propionic acid derivatives

Info

Publication number: CA1072113A
Application number: CA251,644A
Authority: CA
Inventors: Clarissa Busolo
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1975-07-08
Filing date: 1976-05-03
Publication date: 1980-02-19
Also published as: NO762399L; SE7607753L; ES449613A1; DK306676A; GB1502089A; FR2317274A1; DE2626020A1; JPS5210245A; FR2317274B1; IT1036466B; BE837624A; FI761971A

Abstract

Pour la préparation de dérivés de l'acide .alpha.-phényl-propionique,un composé répondant à la formule ci-après: où Y est -CN, -COOR1 et R1 est un alcoyle à 1 à 3 atomes de carbone,est méthylé avec un agent méthylant en présence de NaOH aqueux et d'un catalyseur choisi dans le groupe constitué de sels de tétra-alcoylphosphonium,tétra-alcoylarsonium, tétra-alcoylammonium, tétra-arylphosphonium et arsonium et de sels mixtes alcoylaryle de phosphonium et d'arsonium, le produit obtenu étant éventuellement hydrolysé.La température est de 5, 5 à 20 ou 20 à 40.degree.C selon que Y du composé est respectivement CN, -CN et -COOR1.For the preparation of .alpha.-phenylpropionic acid derivatives, a compound corresponding to the following formula: where Y is -CN, -COOR1 and R1 is an alkyl with 1 to 3 carbon atoms, is methylated with a methylating agent in the presence of aqueous NaOH and a catalyst chosen from the group consisting of tetraalkylphosphonium, tetraalkylsonium, tetraalkylonium, tetraalkylphosphonium and arsonium salts and mixed alkylaryl phosphonium and arsonium salts , the product obtained being optionally hydrolyzed. The temperature is 5, 5 to 20 or 20 to 40.degree.C depending on whether Y of the compound is respectively CN, -CN and -COOR1.

Description

$~3'72~3 La prbsent~ invention est relative à un nouveau procbdb de pr~paration de d~ri~ mst~bsnzoyle de l'acide phsnylpropiDnique, répondant ~ la furmule cl-aprss:

(I) C~

'~

,, , ~ . . , ,,"~, .... .... .. . . .
ou A est -COOH, -CN, COORl st Rl e8t un alcoyle de 1 à 3 atome~ de carbone. :
La~ compns~s de la ~nrmule (I) ~ont bien oonnus en ce qui ooncerne leur structure et lsur~ applications verises, m~is on 8ait égalsment qU~ilB sont difficiles ~ pr~p~rsr~
En effet, la méthylatibn dir~cti3 du dérivs métab~nzoy9e lû du nitrils ph~nyl~cétiAue ou de l'sstsr phénylacétique (l~scide est :
tou~our~ obtsnu 0n un second tsmps psr hydroly~s ds ces dernier~
composbs) à 11~ids d~gants de méthylation oonnu~ sn prss0nc~ d'agent~ ~ :
de canden0ation ~r`ss snergiques, tel~ l'am1da de sodiuM, est prati~
quement impns~ibla, en ce sens que ces agents de m~thylation att~quent l~ groupe bunzoyla et rendent an outra le rs~ction de m~thylation ::
difficilemant ~ontr81able, avac uns tormation simultanés du dbriv~ ~.
dimsthyl~ ~n gr~nde quantitub. ~-Pour rendra poYsible la rsactien, il e~t n~ce~s~lre de . .
tr~ns~ormer le dérivs ph~nyl~c~tique (nitrila ou e~t~r) en un mono- :
ester ou di-a~ter du dériv~ ph~nylmalonique qui peut 8t~s ~acilement et ~lectivem0nt méthyl~ on prbsance d'agents de condens~tion, tels : ;:

que des alco41~t~s de oodium, st d~agent~ d0 méthylation, at~de 80um9ttre ensuita la .., , . ;','''.;

': , .

. -3~

composé obtenu à une décarboxylation et ~ une hydrolyse.
Comme on le voit, ce procédé 9 qui en définitive ~st le seul possible jusqu'à ce jour a est sensiblement complexe, en ce sens qu'il comprend diverses phases, lesquelles se déroulen~ ~outes dans des condi~ions opératoires diffe-rentes. Or, on a trouvé, et ~eci constitue l'objet de la présente invention 9 un procédé nouveau pour la prépara-tion des compos6s de la formule ~I), qui groupe en soi des avantages dus à une extrême simplicité, ~ un nombre lo limi~é de stades, a l'emploi de réae~ifs peu coûteux e~
iner~es vis-~-vis du groupe benzoyle, e~ ~ un hau~ rende-ment en produit utile.
Le procédé nouveau eonsiste essentiellement monométhyler directement les ~omposés répondant ~ la ~ormule gén~rale ci-aprèsO . -:
'.

Ç~ CH2 Y ."~ " ' . tIX) o~ Y ~st -CN ou -COORl et Rl e t un alcoyle de 1 a 3 ~tome~ de carbonel avee des agen~s de méthyla~ion en pré-sence de NaOH aqueux et de catalyseurs ehoisis dans le ~roupe constitué de sels de ~étra-alcoyl-phosphonium, ~o tétra-alcoylarsonium, et t~tra~alcoyl ammonium, tétra-arylphosphonium et tétra aryl-arsonium~ ainsi que de sels mix*es alcoyl-aryle de phosphonium et d'arsonium.
Comme agents de méthylation, il peu~ être uti~
lisé des halogénures méthyliques, le sulfate diméthylique et le~ sulfonates m~thyliques. Le sodium employe est le .

~t~ 3 NaOH aqueux à 50%.
La réactian peut 8tra r~alis~e en pr~sence d'ue solvant inert3, tsl que la pyridine ou le t~trahydro~urann~.
Le nitrile DU l'ester m~tabenzoyl-phE~nylpropioni-que ainsi obtenu peut être hydrolys~ en acide correepondant.
Le proc~d~ est d~crit à préaent en d~tail ci-aprèe an sa r~férant en particulisr à la méthylatiDn du nitrile et de l'ester respectivem0nt.
En ce qui conoerne la m~thylation du nitrile m~taben~oyl phénylacbtique~ lea conditiuns de la réaction sont extrêmament critiques et varient selon le catalyseur mi~ en oeuurs.
AVBC des cataly3eur3 oe compoeant de selq d'alcoyle quaternairas d'~mmonium, ds ph~osphonium et d'arsonium, la r~action doit etre r~alie~s à des t3mpératures inf~rieures à 5C, et avec uns quantit~ stoachiométrique d'agent de méthylation. A une temp~r~ture ambiante ou ~vec des quantit~e Rupérieures à la quantit~ stoechiom~trique d'sgent da methy- ;
lation, il se ~orme d'impDrtantes quantité~ d~ d~riv~ di m~thyl~ qui, en pr~sence d'un e%cès d'agent ds m~thylation, peut devenir le principal produit de la r~o~tiD~ -En utilisant des c~tslyseur~ conskitu~s de sels d'aryle ou da triarylalooyls quatern~ire (elcoyle de 1 a 4 atomes ds carbone) de pho~phonium et d'ar~onium9 la temp~-rat~re peut 8tre maintenue a 5 a 20Cs tou~our~ avec une quantit~ ~toechio~étrique dlagent de méthylatian, maie les dùr~es de 1~ r~action doivent otre triplée~ par rapport ~u Ca8 précedent.
L'hydrolyee sub~quente acide ou alcaline produit llacide corrs~pondant avec un ~endement presque quentitati~
En op~rant dans ce~ conditiQn~9 on obti0nt, à
p~rtir du nitrils; des rendemente ou conver8ion~ de ,',~. ~' ' :~
', ' .

mbthylation de l'Drdre de 97 a 99% st la quantit~ d2 dbriu~
dimbthyle n'est pas sup~rieure ~ 20%o La s~paration du nitrile dim~thylé a liau pa~ la formation du sel ~odique du dbriv~ monombthyl~ et 1'0xtraction s~lective à ltaide da mélange~ de ~ol~ant~. Le d~rivé monométhyle psut ainsi etre obtenu une nouv011a fois par acidi~ication opportuns du sal sodiqu~ avec ds l'acide acetique dilue. Apres l'hydro-lyse du nitrile, 1es petite~ trac0s des dbrivés diméthyle et des dérivéa non méthylés sont élimin~e~ snti0r~msnt par cristalli~ation.
La m~thylation de l'~ster 8~ ~ait avsc le~ m8me~
catalyseurs qua ceux mentionnés ci-dessus paur le nitril0, et ce en double phase a~ec du NaOH aqusux a 50~ at un ag~nt de methylation 0n excèo, à une température ds 20 à
40 C.
En utilis~nt l'est0r comme produit de départ5 la m~thylation progre3se a~c lea plus grandes di~fisult~, en ce sens qu0 dans le~ conditions d0 la méthylation, il se produit un0 hydrolyae cancomitante du group~ ester et l~acide qui sa forme tond a p~s~er dans la pha~o aqueu~s sn ~e 30u8trayant a la m~thylatian.
Pour obtenir une bonne converaion ou bon rendsment, il ast néces~aire d~hydroly3er compl0t~m0nt le m01angs fi~
nal7 de transformer l~oide sn ester méthylique et de soum~ttre de nouve~u celui-ci à 1~ msthylation en doubl0 pha~e.
~ien que la rbantion 8 partir ds l'estsr donns d0s r6ndements trèa inférisurs et requisrt un procbdé plu~
~labor~q elle pr~aente n~anmoins l~avsntage de pnuvoir utiliser un produit do dbpart qui peut 8tre pr~paré d'une manier~ extr8mement avant~gsus0 et bconomiqu0 ~an~ d0voir faire u~age ds cy~nures ou dlacids cyanhydrique. ;

, .: , , ,. . ~ " ;. , -, . , , , ,: ". . ~, , : , "

Ceci consiste essentiellement ~ faire réagir en présence de oatalyseurs appropries1 un halogénure de benzoyle conforme à l'équation ci après:

< ~ CH2x+co+RloH+B ~ $ >-- CH2-COORl~BHX
CO ' CO
~' ~

o~ % es~ un Clg Br ou I; Rl es~ un alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone; B est un ac~ep tPur des acides d'halogane.
De préférence, on emploie, comme produit de départ, le bromure de benzyle dont la préparation est : :
facile.
Parmi les accep~eurs des acides d'halog~e, les amines ter$iaires, le carbonate de calcium et les bases ~imilaires conviennent particuli~rement bien.
Les catalyseurs sont chcisis dans le groupe ~:
, constitue des c~mplexes zérovalents des métaux de transi-tion, notamment,.par exemple, le cobal~ octacarbonyle, le nickel carbonyle, le fer carbonyle, le pailadium tétra~
oisphosphine 9 le nickel dicarbonyldiphosphine. Ces cataly-seurs peuven~ être ajou~és ~els quels au mélange réac~ion nel ou peuvent être pr~pares in situ ~ partir de sels métall;ques tels que lliodure ou le chlorure de cobalt, le chlorure de nicXelj le chlorure de bis-triph~nylphosphi-~e-palladium, etc., e~ de sub~tances réductrices~ ~ savoir :~
les hydrures alcalins, le borohydrure de sodium, l'hydra-zine31a potasse alcoolique, des ~étaux finement divisesg notamment le æinc~ le magnésium, le fer en poudre e~ les . ~1 ~D .
aliiages fer-manganèse.
La température de la réaction dépend du catalyseur utilisé, Avec des complexes de nickel e~ de cobalt carbonyle, on opère à une température d'environ 50 à 70C; avec du nickel carbo~yle9 on travaille à une temperaturP de l'ordre de 90C; et avec des complexes phosphiniques du palladium, 'il est nécessaire d'opér~r à une température comprise entre 80 e$ 100C.
L'ester qui se forme est séparé du mélange réa~tionnel par simple extraction et évaporation d~ solvant.
Dans le but de souligner davan*age le prncipe de la pr~sente invention, sans eependant la limiter en au~
cune façon, on renvoie aux quelques exemples'dé~rits ei-dessous.
~ ' - ~,.
: , ôO g de 3-bromométhyl-benzoph~none sont dissous ;
dans un.mélange d'alcool éthylique (100 cm3) et de tétra~
hydro~uranne tlOO cm3). On ajoute 70 ~ de NaCN dissout : dans un minimum d'eau 9 on chauffe au reflux pendant ~ix .':
- . .. .
: 20 . heures, on évapore le solvant et on traite le résidu avec un m~lang compos~ de 200 cm3 d'eau et de 600 cm3 de chloro- :
,r forme.
' :
On s~pare la couche chloroformique, on la s~che' ~: s~r du sulfate de sodium anhydre e~ on évapore ~'excès de 801vant SOU8 vide t20 mm H~) ju8qul~ l'obtention d'un peiit ` ..
volume .
On distille le résidu huileux sous vide poussé
~0,1 mm Hg) ~t on sépare 52 g d'une fraetion qui passe entre 200 et 215C; la fraction séparée est une huile qui parfois ' -' peut se cristalliser en un solide blanc d'un point de fusion extrêmement bas et qui, ~ 19analyse lH NMR tNMR - spectre ~e r~80nance magné~que nucl8aire)~ est cons~itu~ prinCi~
., .

.. . ~ .

~^ ^

p~l~m~nt de 3-benzoyl-ph~nyl~c~tonitrila (puret~ sup~rieure à 9~%). 30 grammse du 3-benzoyl-ph~nylacbtonitrila ~ont di~Y~us d~ns 150 c~3 ds t~t~hydrofua~nne ~ 3UXqUB18 80nt ajout~s 100 cm3 de ~eOH à 50% et 6,B g de bromure de t~trabutylsmmonium~ On chauf~a, 80ue ~orte s~it~tion, à
une temp~rature de 6 a 7 L et on A jOUta 16ntement9 en l'e~pace de 12 heures9 enuiron 1796 9 d'iodure de m~thyls di~80ut dena 50 cm3 de t'~trahydro~uranne. On arr8te l'agita-tion ~ la fin de l'~ddition. On s~pare la couche orqsnique ~ -par l'eddition de 150 cm3 de bsnz~ne, on eèohe sur du MgS04 et on ~vapore le ~olvent ~OU8 vide~ ce qui donna une hulle~ L~huil~ obtenua ~t die~uuta d~n~ un minimum de benzàne~ auquel on a~outa 3,3 9 de N,sOH, ou bien dane du mbth~nol ~nhydre~ ~u~uel on ajoute 7,3 q de m~th~nolate : .
sodique- On obtient UnG oolution, on ~v~pore le ~olu~nt - ~:
~U~qU~A 8iooit~ 9 oe qui donne un r~oidu~ Ce 3r~idu ~ot e~tr3it a~n~ un extr~cteur 0n oontlne ~eo 200 cm3 d~un ~leng~ b~nz~ne-hexane (1/2). L~ext3ralt e3t é,vapor~9 r~lntrodult d~ns lOU cm3 d'aoida scetique ~ ln~ et extrsit 2D de nouve~u ~v~o 200 om3 de benzène. L~extrait banzénique e~t ~n~lem0nt ~ch~ 0t évapor~ jusqu'à ce que 30it obtanue ~ `
une huile qui~ n~ly~e lH NMR~ montre qu'elle oompr0nd 9S ~ 96~ de d~riv~ monnm~thyle. --.
Catte huile eot ~d~itionn~e de 50 cm3 d~une ~olu~
tion aqueu a d~ NaOH et de 50 cm3 de mbthcnol. On porte à
l'~bullltion ~u repa~ pQndont 24 heures jusqugà l~obtenti~n d~un~ ~olution 8 chaud~ pUi~ on ~limine sou~ vide le m~th~nol~ on ~Joute 100 cm3 d~eeu et on acidi~ie avec du H2S0~ ~ 50%. :

3~ L'hulle qui ~e s~pere est extr~ite avec du benzene~ :.
la solution banz~nlque e~t axtr~ite aVBC du NsOH aqueux .
et 1~ ~olution s~ueuAa e~t acidifi~0 Qvec d~ l'aoide .

~ 3 _ g _ chlorhydrique concentr~. On sépars un produit semi-huileux qui 99t extrait avec un minimum d0 bsnzènD. A partir de la ~olution benzénique sache, on forme un précipits blanc par addition d'~ther ds p~trole. Par das criRtsllis3ticns dans un mélange benzena-éther de p~trole, rép~tées 2 ou 3 fois, on obtiant 20 9 d'un acida ~ -métabenzoyl-ph~nylpropin-nique ~ous la forme d'un prnduit bl~nc cri~tallin, dont le point de ~usion est de 92 à 94 C.
Exem~le 2 30 g de 3-benzoyl-phénylaoétonitrila, pr~paréa comme dacrit à l'axampl~ 1, sont dis~ous dans 20û cm3 da tétrahydro~uranne, auxquel~ 50 cm3 de Na3H a 50% et 2,5 9 d'iodura de triphénylméthylpho~phonium ont étfi ~jDutbs.
On chauffa, 60U9 forte ~gitation, à une température d'anvi-ron 20C at on ajoute goutte à goutts, en l'esp~ce de 10 heurec, 16,8 9 d'iodura de méthyle~ Puis on arrête l'agitation~ on ajo~te 200 om3 de benzèna, on dilue la couohe aqueuae avec 100 cm3 d'aau, on s~pAra la oouche organique, on la lave à l'eau et an distilla l'excès de : ~ ' benzbne 80U~ v~da jU3qUSR l'obtention d'un petit volume.
Le ~ai~u hulleux7 ~oumi~ à l'analy~e H NMR, ua compose de 92% d' ~ -m~t~benzoyl-ph~nylproprionitrile et , de 8% d' ~ -~stabanzoyl-phénylisobutyronitrile.
Ce produi~ est purifi~ et hydrolys~ en acido ~-m~t~benzoyl-ph~nylpropionique ex~ctement comme décrit à
l'~xemple 1.

B2 grammas do 3-bromom~thyl-benzoph~none sont m~lsngé~ avec 63 gr~mme~ de trinorm~lbutylsmina, 30 g d'al~ -cool n-butyliqua et 0,50 9 de ci~-Pd ~P (C6H5)3~ 2C12 .
On verse le m~lunge d~na un bullon de 250 cm3 muni J%~ ~3 d'un r~frigbrant, d'un agitateur et d'un tube d'immersion pour le gaz, flt on fait barboter du CO en maintenant la temp~rature à 100 C pendant 55 hsures. Apre~ cette p~riode~
on refroidit le melange réactionnel9 on dilue svec de l'~thsr diéthylique et on e~trait plusieurs fois avec du HCl 1/1, puis du H20, du Na2C03 a 10% et finalemant avsc de l'eau encoraO
La phase organique e~t sépar~e, anhydrisbe et le ~olvant Bfit évapor~ 30US vide ju~qu'à l'obtantion d'un r~idu huileux con3titué de l'ester butylique de l'acide -m~tabenzoyl~ph~nylacétique.
L'e~ter butylique e~t dissous dans du m~thanol anhydre et transform~ en ester méthylique au moyen d'un catalyseur de transestérificstion quelconque connuO
Cst ester purifib par distillation 90U~ vide pou~sé
(0,1 mm Hg à 200-210 C~ est obtenu 90U8 la forme d'huile qui cristalli~s lentement en donnant un prodult blanc crème d'un point de fusion da 95 à 96C (73 9).
20 grammes d'~stsr m~thyliqus de l'acide m~taben-zoyl-phénylac~tique sont dissou~ dan~ lOD cm3 da tétrahydro-furanne at la solution ast additionnée de 70 cm3 de NaOH à
50~ et de 2 q de bromurs de tétr~butylammonium.
On maintient ~8 température à 2D~C at on sjouta -~
20 9 dliodure de méthyle, on poursuit l'agitation pendsnt ~ `
trois heures environ, pUi8 on dilue avec 50 cm3 d'eau et on porte la tempbrat4re ~ 50C penda~t una heureO
On ajoute 100 cm3 de benz~ne et on aépare las deux phases. La pha~e a~ueuee diluaa à 200 cm3 est ~cidi- -~i~e avec du HCl concentré; on aépare une huile blsnche qui e~t extr~ite avec du tétrachlorure de c~rbone.
Le spectr~ H d~ r~conance magnétique nucléaire (NMR) de cette aolut$on montrfl qu'elle contient un mélange ,,:

., ~ .. . . . . . ..

~ 3~2~L3 d'acide~ form~ à 22~ d'acide ~ -m~tabenzoyl-ph~nylpropionique et à 78~ d'a~ide ~ -m~tabenzoyl phbnylacetique.
Le m~lange d'acide~ est tr~n~orm~ en m~langs d'esters m~thyliques soit pRr l'addition d'une solution ~th~r~a de diazombthans, soit per l'élimination du t~tra-chlorurs ds carbone at le retraitement avec du méthanol anhydre et du HCl gazeux.
Le mélange d'e~ter3 méthyliques est ~oumis ds nouveau à une m~thyl~tion dans de~ canditions semblables à
celles d~crites ci-deRsus et la solution d'acide3 obtenua, soumise A l'an~ly~s 1H NMR, indique un contenu de 36~
d'acide ~-m~t~banzoyl-ph~nylpropionique st de 64% d'acide métaben20yl-phénylac~tique, : - :
En rép~tant tro~ ~oi~ l'op~ration d'e~t~ri~ic~
tion et de m~thylation a 1 ~aide d~a9snt~ m~thyl3nts, on obtient~ par cri~tallisation dan$ du benzène-ester de p~trola~ 6,1 9 d'acid0 ~ -m~t~benzoyl-phbnylpropioniqLIe (point de ~u~ion 92-9~C) ~vec un rendemont de 62%.
Exempl~ 4 Dans un ballon de 500 cm3 muni d'un agitateur, d'un entonnoir de oharge d~ liquide, d'un entonnoir de h ch~rg6 de solide, dlun agitateur et d'un r~frigerant, on introduit 3 9 ds CoCl2.6H205 0,1 9 d0 Na2St 0,3 9 de thiosulfsta de sodium et 50 cm3 ds méthanol. Un amorce l'agit~tion et, 90U9 etmesphera ds CO~ on ajoute enuiron $ ~ 3'72 ~ 3 The present ~ invention relates to a new procbdb of preparation of d ~ ri ~ mst ~ bsnzoyle of phsnylpropidic acid, answering ~ the bo cl-aprss:

(I) C ~

'~

,,, ~. . , ,, "~, .... .... .....
or A is -COOH, -CN, COORl st Rl e8t an alkyl of 1 to 3 atom ~ of carbon. :
The ~ compns ~ s of the ~ nrmule (I) ~ have a good understanding in what ooncerne their structure and lsur ~ veris applications, m ~ is on 8ait also qU ~ ilB are difficult ~ pr ~ p ~ rsr ~
Indeed, the methylatibn dir ~ cti3 of the metab derivatives ~ nzoy9e lû of nitrils ph ~ nyl ~ ketiAue or phenylacetic sstsr (l ~ scide is:
tou ~ our ~ obtsnu 0n a second tsmps hydrolyzed psr ~ s ds these last ~
composbs) to 11 ~ ids d ~ known methylation gloves ~ sn prss0nc ~ agent ~ ~:
of canden0ation ~ r`ss snergiques, such ~ the am1da of sodiuM, is practi ~
only impns ~ ibla, in the sense that these methylating agents the bunzoyla group and return to the outskirts of methylation:
difficulty ~ ontr81able, with simultaneous training of the dbriv ~ ~.
dimsthyl ~ ~ n gr ~ nde quantitub. ~ -To make the trainer poYsible, it is ~ ~
. .
tr ~ ns ~ ormer the derivative ph ~ nyl ~ c ~ tick (nitrila or e ~ t ~ r) in a mono-:
ester or di-a ~ ter of the derivative ~ ph ~ nylmalonique which can 8t ~ s ~ acilely and ~ lectivem0nt methyl ~ on the presence of condensing agents, such as:;:

that alco41 ~ t ~ s of oodium, st d ~ agent ~ d0 methylation, at ~
80um9ttre ensuit la ..,,. ; ','''.;

':,.

. -3 ~

compound obtained by decarboxylation and ~ hydrolysis.
As we can see, this process 9 which ultimately ~ is the only possible to date a is substantially complex, in that it includes various phases, which are unfolding ~ ~ all under different operating conditions ~
annuities. Now, we have found, and ~ eci constitutes the object of the present invention 9 a new process for the preparation tion of the compounds of the formula ~ I), which group in itself advantages due to extreme simplicity, ~ a number lo limited ~ é of stages, the use of inexpensive reae ~ ifs e ~
iner ~ es vis- ~ -vis the benzoyl group, e ~ ~ un hau ~ rende-useful product.
The new process is essentially monomethylate directly the ~ omposed answering ~ the ~ ormule gen ~ rale belowO. -:
'.

Ç ~ CH2 Y. "~"' . tIX) o ~ Y ~ st -CN or -COORl and Rl and an alkyl from 1 to 3 ~ tome ~ of carbonel with agen ~ s of methyla ~ ion in pre-sence of aqueous NaOH and selected catalysts in the ~ group consisting of ~ etra-alkyl-phosphonium salts, ~ o tétra-alcoylarsonium, et t ~ tra ~ alcoyl ammonium, tétra-arylphosphonium and tetra aryl-arsonium ~ as well as salts mix * es alkyl-aryl of phosphonium and arsonium.
As methylating agents, it can ~ be useful ~
read methyl halides, dimethyl sulfate and ~ methyl sulfonates. The sodium used is .

~ t ~ 3 50% aqueous NaOH.
The reactian can 8tra realized in the presence of eu solvent inert3, tsl as pyridine or t ~ trahydro ~ urann ~.
Nitrile DU ester m ~ tabenzoyl-phE ~ nylpropioni-that thus obtained can be hydrolys ~ in correepondant acid.
The process is described in detail in detail below.
r ~ referring in particular to the methylation of nitrile and the respective ester.
Regarding the nitrile methylation m ~ taben ~ oyl phenylacbtique ~ lea conditions of the reaction are extremely critical and vary by catalyst mi ~ in eggs.
AVBC of cataly3eur3 oe consisting of alkyl selq ~ mmonium, ds ph ~ osphonium and arsonium quaternaries, r ~ action must be r ~ alie ~ s at lower temperatures at 5C, and with a stoachiometric quantity of methylation. At room temperature or with quantities Greater than the quantity ~ stoechiom ~ trique of sgent da methy-;
lation, it is ~ important quantities ~ of ~ d ~ riv ~ di m ~ thyl ~ which, in the presence of a loss of agent in methylation, may become the main product of r ~ o ~ tiD ~ -Using c ~ tslyseur ~ conskitu ~ s of salts d'aryl or da triarylalooyls quatern ~ ire (elcoyle from 1 to 4 carbon atoms) of pho ~ phonium and ar ~ onium9 temp ~ -rat ~ re can be maintained at 5 to 20Cs tou ~ our ~ with a quantity ~ ~ toechio ~ metric dlagent de methylatian, maie les dùr ~ es de 1 ~ r ~ action must otre triplée ~ compared ~ u Ca8 previous.
Sub ~ quente acid or alkaline hydrolysis produced The acid corrs ~ laying with a ~ almost quentitati endement ~
By op ~ rant in this ~ conditiQn ~ 9 we obtain, p ~ rtir nitrils; yields or conver8ion ~ of , ', ~. ~ '' : ~
','.

methylation of the Order from 97 to 99% st the quantity ~ d2 dbriu ~
dimethyl is not greater than 20% o The separation of nitrile dim ~ thyle a liau pa ~ salt formation ~ odic dbriv ~ monombthyl ~ and selective extraction with help da mixture ~ of ~ ol ~ ant ~. The d ~ rivé monomététhyl psut thus to be obtained again by timely acidi ~ ication sodium salt with dilute acetic acid. After the hydro-nitrile lysis, the small ~ trac0s of dimethyl derivatives and unmethylated derivative are eliminated ~ e ~ snti0r ~ msnt by crystallization.
The methylation of the ster 8 ~ avsc with the ~ m8me ~
catalysts than those mentioned above for nitril0, and this in double phase with ~ NaOH aqusux at 50 ~ at a ag ~ nt of methylation 0n excess, at a temperature of 20 to 40 C.
Using est0r as the starting material5 m ~ thylation progre3se a ~ c lea plus di ~ fisult ~, in the sense that under the methylation conditions, there occurs a cancerous hydrolyae of the group ~ ester and the acid which forms its shape after entering the aqueous phase sn ~ e 30u8trayant to the m ~ thylatian.
To get a good convergence or a good return, it is necessary ~ hydrol3er area complete ~ m0nt the m01angs fi ~
nal7 to transform the methyl ester snide and submit ~ new ~ u this one to 1 ~ doubling msthylation pha ~ e.
~ as well as the rbantion 8 from the given estr d0s r6ndements trèa inférisurs and requisrt a procbé plu ~
~ labor ~ q it nevertheless presents the avsntage of pnuvoir use a starting product which can be prepared handle ~ extremely before ~ gsus0 and bconomiqu0 ~ year ~ to see make age in cyanides or hydrocyanic dlacids. ;

,.:,,,. . ~ ";., -,.,,,,:". . ~,,:, "

This basically consists of reacting in the presence of suitable oatalysts1 a halide of benzoyl conforms to the following equation:

<~ CH2x + co + RloH + B ~ $> - CH2-COORl ~ BHX
CO 'CO
~ '~

o ~% es ~ a Clg Br or I; Rl es ~ an alkyl of 1 to 3 atoms of carbon; B is an ac ~ ep tPur of halogen acids.
Preferably, as the product of starting point, benzyl bromide, the preparation of which is::
easy.
Among the halogen acid acceptors, the terine amines, calcium carbonate and bases ~ imilaires are particularly suitable.
The catalysts are chosen from the group ~:
, constitutes zerovalent c ~ mplexes of the transition metals tion, in particular, for example, cobal ~ octacarbonyl, nickel carbonyl, iron carbonyl, pailadium tetra ~
oisphosphine 9 nickel dicarbonyldiphosphine. These cataly-seurs peuven ~ be added ~ és ~ els which to the reaction mixture ~ ion nel or can be prepared ~ in situ ~ from salts metallics such as iodide or cobalt chloride, nicXelj chloride bis-triph chloride ~ nylphosphi-~ e-palladium, etc., e ~ of reducing substances ~ ~ namely: ~
alkali hydrides, sodium borohydride, hydra-zine31a alcoholic potash, ~ finely divided vices especially æinc ~ magnesium, iron powder e ~

. ~ 1 ~ D.
iron-manganese alloys.
The reaction temperature depends on the catalyst used, with nickel e ~ cobalt carbonyl complexes, one operates at a temperature of about 50 to 70C; with some nickel carbo ~ yle9 we are working at a temperaturP of the order 90C; and with palladium phosphine complexes, 'it is necessary to operate ~ r at a temperature between 80 th $ 100C.
The ester which forms is separated from the mixture Reactional by simple extraction and evaporation of solvent.
In order to further emphasize the principle of the present invention, without however limiting it to the ~
In a way, we refer to the few examples of deits below.
~ '- ~ ,.
:, ôO g of 3-bromomethyl-benzoph ~ none are dissolved;
in a mixture of ethyl alcohol (100 cm3) and tetra ~
hydro ~ uranne tlOO cm3). 70 ~ of dissolved NaCN are added : in a minimum of water 9, the mixture is heated under reflux for ~ ix. ':
-. ...
: 20. hours, the solvent is evaporated off and the residue is treated with a mixture composed of 200 cm3 of water and 600 cm3 of chloro-:
, r form.
':
We cover the chloroform layer, we dry it ~: s ~ r anhydrous sodium sulfate e ~ evaporated ~ 'excess of 801vant SOU8 empty t20 mm H ~) ju8qul ~ obtaining a small ...
volume.
The oily residue is distilled under high vacuum ~ 0.1 mm Hg) ~ t 52 g of a drop which separates between 200 and 215C; the separate fraction is an oil which sometimes '-' can crystallize into a white solid with a melting point extremely low and which ~ 19 analyzes lH NMR tNMR - spectrum ~ er ~ 80nance magné ~ that nucl8aire) ~ is cons ~ itu ~ prinCi ~
.,.

... ~.

~ ^ ^

p ~ l ~ m ~ nt of 3-benzoyl-ph ~ nyl ~ c ~ tonitrila (purity ~ sup ~ superior at 9 ~%). 30 gramms of 3-benzoyl-ph ~ nylacbtonitrila ~ have di ~ Y ~ us d ~ ns 150 c ~ 3 ds t ~ t ~ hydrofua ~ nne ~ 3UXqUB18 80nt addition of 100 cc of 50% eOH and 6.2 g of bromide t ~ trabutylsmmonium ~ On chauf ~ a, 80ue ~ orte s ~ it ~ tion, to a temperature of 6 to 7 L and we added 16 to 9 the space of 12 hours9 about 1796 9 of methyl iodide di ~ 80ut dena 50 cm3 of t ~ trahydro ~ uranne. We stop the agitation tion at the end of the edition. We adorn the organic layer ~ -by the addition of 150 cm3 of bsnz ~ ne, we eèohe on MgS04 and we ~ vaporize the ~ olvent ~ OU8 empty ~ which gave a hulle ~ L ~ huil ~ obtua ~ t die ~ uuta d ~ n ~ a minimum of benzàne ~ which we have ~ outa 3.3 9 of N, sOH, or dane of mbth ~ nol ~ nhydrous ~ ~ u ~ ual is added 7.3 q of m ~ th ~ nolate:.
sodium- We obtain UnG oolution, we ~ v ~ pore the ~ olu ~ nt - ~:
~ U ~ qU ~ A 8iooit ~ 9 oe which gives a r ~ oidu ~ Ce 3r ~ idu ~ ot e ~ tr3it a ~ n ~ an extractor 0n oontlne ~ eo 200 cm3 of a ~ leng ~ b ~ nz ~ ne-hexane (1/2). L ~ ext3ralt e3t é, vapor ~ 9 r ~ lntrodult d ~ ns lOU cm3 of aoida scetique ~ ln ~ et extrsit 2D of new ~ u ~ v ~ o 200 om3 of benzene. Banzene extract e ~ t ~ n ~ lem0nt ~ ch ~ 0t evaporate ~ until 30it obtanue ~ `
an oil which ~ n ~ ly ~ e lH NMR ~ shows that it oompr0nd 9S ~ 96 ~ of d ~ riv ~ monnm ~ thyle. -.
Oil cate with 50 cm3 of an iteration tion aqueu ad ~ NaOH and 50 cm3 of mbthcnol. We bring to ~ bullltion ~ u repa ~ pQontont 24 hours until you get ~ n d ~ a ~ ~ hot olution 8 ~ pUi ~ on ~ penny limine ~ empties m ~ th ~ nol ~ on ~ Joust 100 cm3 of water and we acidify with H2S0 ~ ~ 50%. :

3 ~ The hulle which ~ es ~ father is extr ~ ite with benzene ~:.
the banz ~ nlque solution is axtr ~ ite aVBC of aqueous NsOH.
and 1 ~ ~ olution s ~ ueuAa e ~ t acidifi ~ 0 With help .

~ 3 _ g _ concentrated hydrochloric acid. We separate a semi-oily product which 99t extracted with a minimum of 0 bsnzènD. From the benzene solution knows, we form a white precipitate by addition of oil. By das criRtsllis3ticns in a benzena-ether mixture of p ~ trole, rep ~ tées 2 or 3 times, one obtaining 20 9 of an acida ~ -metabenzoyl-ph ~ nylpropin-nique ~ ou the form of a prnduit bl ~ nc cri ~ tallin, whose ~ usion point is 92 to 94 C.
Example 2 30 g of 3-benzoyl-phenylaoétonitrila, pr ~ paréa as dacrit to axampl ~ 1, are dis ~ ou in 20û cm3 da tetrahydro ~ uranne, auxquel ~ 50 cm3 of Na3H at 50% and 2.5 9 triphenylmethylpho iodura ~ phonium etfi ~ jDutbs.
It was heated, 60U9 forte ~ gitation, to a temperature of invi-ron 20C at drop by drop, in the esp ~ ce de 10 hours, 16.8 9 of methyl iodura ~ Then we stop agitation ~ we add ~ te 200 om3 of benzene, we dilute the couohe aqueuae with 100 cm3 of water, we s ~ pAra the oouche organic, washed with water and distilled off the excess : ~ ' benzbne 80U ~ v ~ da jU3qUSR obtaining a small volume.
The ~ ai ~ u hulleux7 ~ oumi ~ to the analysis ~ e H NMR, ua consists of 92% of ~ -m ~ t ~ benzoyl-ph ~ nylproprionitrile and , 8% of ~ - ~ stabanzoyl-phenylisobutyronitrile.
This product is purified and hydrolysed in acid ~ -m ~ t ~ benzoyl-ph ~ nylpropionic ex ~ ctement as described in example 1.

B2 grammas do 3-bromom ~ thyl-benzoph ~ none are m ~ lsngé ~ with 63 gr ~ mme ~ of trinorm ~ lbutylsmina, 30 g al ~ -cool n-butyliqua and 0.50 9 of ci ~ -Pd ~ P (C6H5) 3 ~ 2C12.
We pour the m ~ lunge d ~ na a 250 cm3 bullon fitted J% ~ ~ 3 a refrigerant, an agitator and a dip tube for gas, flt we bubbled CO while maintaining the temperature at 100 ° C for 55 hrs. After ~ this period ~
the reaction mixture is cooled9 diluted with diethyl ~ thsr and it is treated several times with HCl 1/1, then H20, 10% Na2CO3 and finally avsc still water The organic phase is separated, anhydrous and the ~ olvant Bfit evaporates ~ 30US vacuum ju ~ only when a r ~ idu oily con3titué of the butyl ester of the acid -m ~ tabenzoyl ~ ph ~ nylacetic.
The butyl ester is dissolved in methanol anhydrous and transformed ~ into methyl ester by means of a any known transesterification catalyst O
Cst ester purifib by distillation 90U ~ vacuum pou ~ sé
(0.1 mm Hg at 200-210 C ~ 90U8 is obtained the form of oil which crystallizes slowly giving a creamy white product from a melting point of 95 to 96C (73 9).
20 grams of ~ stsr m ~ ethyliqus of m ~ taben- acid zoyl-phenylac ~ tick are dissolved ~ dan ~ lOD cm3 da tétrahydro-furanne at the solution ast added with 70 cm3 of NaOH to 50 ~ and 2 q of tet bromurs ~ butylammonium.
We maintain ~ 8 temperature at 2D ~ C at we added - ~
20 9 methyl dliodide, stirring is continued for ~
about three hours, then diluted with 50 cm3 of water and we wear the temperature ~ 50C during ~ an hourO
100 cm3 of benz ~ ne are added and the las are separated two phases. The pha ~ ea ~ ueuee diluaa to 200 cm3 is ~ cidi- -~ i ~ e with concentrated HCl; we separate a blsnche oil which is extracted with carbon tetrachloride.
The nuclear magnetic H spectr (NMR) of this aolut $ we show that it contains a mixture ,,:

., ~ ... . . . . ..

~ 3 ~ 2 ~ L3 acid ~ form ~ to 22 ~ acid ~ -m ~ tabenzoyl-ph ~ nylpropionic and 78 ~ a ~ ide ~ -m ~ tabenzoyl phbnylacetique.
The mixture of acid ~ is very ~ n ~ orm ~ in m ~ langs of methyl esters either by adding a solution ~ th ~ r ~ has diazombthans, or for the elimination of t ~ tra-carbon chlorurs and reprocessing with methanol anhydrous and gaseous HCl.
The mixture of methyl ter3 is ~ oumis ds new to a m ~ thyl ~ tion in ~ canditions similar to those described above and the acid solution obtained, subject to the year ~ ly ~ s 1H NMR, indicates a content of 36 ~
acid ~ -m ~ t ~ banzoyl-ph ~ nylpropionic st 64% acid metaben20yl-phenylac ~ tick,: -:
By repo ~ so much ~ ~ oi ~ the op ~ ration of e ~ t ~ ri ~ ic ~
tion and m ~ thylation using 1 ~ a9snt ~ m ~ thyl3nts, we obtains ~ by cry ~ tallisation dan $ of benzene-ester p ~ trola ~ 6.1 9 of acid0 ~ -m ~ t ~ benzoyl-phbnylpropioniqLIe (point of ~ u ~ ion 92-9 ~ C) ~ with a return of 62%.
Example ~ 4 In a 500 cm3 flask fitted with an agitator, a liquid charging funnel, a h funnel solid ch, a stirrer and a refrigerant, introduced 3 9 ds CoCl2.6H205 0.1 9 d0 Na2St 0.3 9 de sodium thiosulfsta and 50 cm3 in methanol. A primer agitation ~ and, 90U9 etmesphera ds CO ~ we add about

2 9 d'alliage ~er-mang-n~se (Mn 80%) ~re~ fin~ment broy~
On prolonge pendant tro~s h-ures l'absorption de CO. ~ "
A la ~uspan~ion méthanolique ~insi obtinue, on~
3û ajoute 100 cm3 d~ msth~nol st 70 cm3 d'eau, pUi3 80 9 de bromure de métabenzoyl-b~nzyle en aolution m~thanolique et environ 50 9 dH OaO ou MgO. 2 9 of alloy ~ er-mang-n ~ se (Mn 80%) ~ re ~ fin ~ ment crushed ~
It prolongs for three ~ s h-ures the absorption of CO. ~ "
At the ~ uspan ~ methanolic ion ~ insi obtinue, on ~
3û add 100 cm3 of ~ msth ~ nol st 70 cm3 of water, pUi3 80 9 of metabenzoyl-b ~ nzyle bromide in m ~ thanolic solution and about 50 9 dH OaO or MgO.

Claims

ACHIEVEMENTS OF THE INVENTION, ABOUT WHICH AN EXCLUSIVE RIGHT
OF OWNERSHIP OR PRIVILEGE IS CLAIMED, ARE DEFINED AS FOLLOWS:

1. Process for the preparation of acid.alpha.-phenylpropio- derivatives picnic, answering the above formula:
(I) where A is chosen from the group -COOH, -CN, and -COOR1 and R1 is a alkyl of 1 to 3 carbon atoms, characterized in that a compound, of which the formula is given below:
(II) where is chosen from the group -CN, and -COOR1 and R1 is an alkyl of 1 with 3 carbon atoms, is methylated using a methylating agent in presence of aqueous NaOH and a catalyst chosen from the group consisting of tetraalkylphosphonium, tetraalkylsonium, tetra-alkylammonium, tetra-aryl-phosphonium and tetra-aryl-arsonium and salts mixed alkyl-aryl of phosphomium and arsonium.

2. The method of claim 1, wherein in the compound (II), Y is CN, and methylation is carried out with catalysts chosen from the group consisting of tetraalkylphosphonium salts, tetra-alkyloyonium, tetra-alkylammonium at a temperature not higher at 5 ° C and with a stoichiometric amount of methylating agent.

3. The method of claim 1, wherein in the compound (II), Y is -CN, and methylation is carried out with catalysts chosen from the group consisting of triaryl-alkyl or aryl quater-phosphonium and arsium naires, at a temperature of 5 to 20 ° C and with a stoichiometric amount of methylating agent.

4. The method of claim 1, wherein in the compound (II), Y is -COOR1, and methylation is carried out with an agent methylating in excess, at a temperature of 20 to 40 ° C.