AT337690B

AT337690B - Verfahren zur herstellung von neuen dibenzofuranderivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT337690B
Application number: AT870175A
Authority: AT
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1972-12-16
Filing date: 1975-11-14
Publication date: 1977-07-11
Also published as: ATA870175A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzofuranderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
EMI1.2

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) bei guter Verträglichkeit eine hervorragende antiphlogistische Wirkung besitzen und insbesondere die chronisch fortschreitenden Krankheitsprozesse an den Gelenken günstig beeinflussen. Ferner treten analgetische und antipyretische Wirkungen auf. Die Ver- bindungen der Formel (I) können daher als Arzneimittel, insbesondere zur Erzielung von antiphlogistischen
Wirkungen in Lebewesen, und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Der Rest R2 steht bevorzugt in 3-, 7-oder 8-Stellung. Er kann aber auch in 1-, 4-, 6-oder 9-Stellung stehen. (Die Bezifferung der einzelnen Stellungen erfolgt nach den Angaben in "The Ring Index", Second
Edition [1960], Nr. 3011.)
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For- mel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Keton der allgemeinen Formel
EMI1.3
mit Ammoniumpolysulfid oder mit einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart von Schwefel umsetzt und das gegebenenfalls erhaltene Thioamid hydrolysiert, und dass man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) gegebenenfalls einen Rest R1 in einen andern Rest Ri umwandelt und/oder dass man ein erhaltenes Produkt der Formel (I) gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Salz umwandelt.

Nach den in der Literatur beschriebenen Methoden einer Willgerodt-Reaktion können Ketone der Formel (II) mit Ammoniumpolysulfiden, die auch in situ aus Ammoniak und Schwefelwasserstoff bzw. Schwefel gebildet werden können, in wässeriger Lösung in Amide der Formel
EMI1.4
umgewandelt werden. Bei der Umsetzung der Ketone (n) mit primären oder sekundären Aminen (vorzugsweise Morpholin) in Gegenwart von Schwefel entstehen die entsprechenden substituierten Thioamide (vorzugsweise Thiomorpholide). Zweckmässig verwendet man einen Überschuss an Schwefel und an Aminen (etwa bis zu 1 Mol).

Bei diesen Reaktionen können inerte Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, zugesetzt werden ; die bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen 100 und 2000, insbesondere zwischen 120 und 1600C.

Bei Verwendung flüchtiger Lösungsmittel arbeitet man zweckmässig unter Druck.

Die erhaltenen Amide (oder Thioamide) können (oder müssen) anschliessend hydrolysiert werden. Man hydrolysiert die Thioamide bzw. Amide bevorzugt durch Erhitzen mit wässeriger Mineralsäure, z. B. Salzsäure, oder mit alkoholischen Alkalien. Partielle Hydrolyse der Thioamide, z. B. Erhitzen mit einem Gemisch aus einem niederen Alkohol und Wasser, führt zu den Amiden ; totale Hydrolyse führt zu Säuren. Zur Synthese von 2-Dibenzofurylessigsäuren hydrolysiert man bevorzugt die nach der Methode von WillgerodtKindler erhältlichen Thiomorpholide. Gegebenenfalls kann man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) einen Rest R1 in einen andern Rest Ri umwandeln.

Insbesondere ist es möglich, einen Rest Ri, z. B. durch Behandeln des Produktes mit solvolysierenden, thermolysierenden, veresternden, umesternden, amidierenden, dehydratisierenden, reduzierenden, oxydierenden oder salzbildenden Mitteln in einen andern Rest Ri umzuwandeln.

Funktionelle Derivate der Carbonsäuren der Formel (1) (R1 = COOH), sowie funktionelle Derivate der Alkohole der Formel (I) (R1 = CH OH) insbesondere die Ester dieser Verbindungen [R1 = COOAlkyl, COOCHCHN(CH) oder CHOCOCH ] können nach in der Literatur beschriebenen Methoden zu den freien Carbonsäuren bzw. den freien Alkoholen solvolysiert, insbesondere hydrolysiert bzw. thermolysiert werden.

Eine Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 200OC, vorzugsweise zwischen Raum- und Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt werden.

Als saure Katalysatoren eignen sich z. B. Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure, als basische z.B.Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxyd, Natrium-oder Kaliumearbonat. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser ; niedere Alkohole ; Äther wie THF, Dioxan ; Amide wie DMF ; Sulfone wie Tetramethylensulfon ; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische.

Zur Verseifung behandelt man die Ester vorzugsweise etwa 1 bis 48 h mit KCO in Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 800C. Falls sauer verseift wird, eignet sich auch Essigsäure als Lösungsmittel.

Man kann die Säure- bzw. Alkoholabkömmlinge z. B. auch in Äther oder Benzol und unter Zusatz von starken Basen wie Kaliumcarbonat oder ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen mit Alkalien wie KOH
EMI2.1

Durch trockenes Erhitzen von insbesondere tertiären Alkylestern der Formel (I) (R1 = COO-tert. Alkyl) auf Temperaturen zwischen etwa 50 und 3500C erhält man Säuren der Formel (1) (R1 = COOH). Man kann die Thermolyse auch in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Wasser, DMF, Äthylenglykol, Glycerin, DMSO, Cyclohexanol, bevorzugt unter Zusatz katalytischer Mengen von Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, ausführen.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Hydrolyse von Nitrilen (I, Ri = CN), die in saurem (z. B. mit HCI oder H2S0 4 in Wasser, einem niederen Alkohol, wässerigem Dioxan oder Essigsäure) oder alkalischem (z. B. mit KOH in wässerigen niederen Alkoholen oder in Cyclohexanol) Medium ausgeführt werden kann. Partielle Hydrolyse der Nitrile, z. B. Behandeln mit konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur oder mit Hein alkalischer Lösung, führt zu den Amiden (I, R1 = CONH).

Aus andern Verbindungen der Formel (I) können Ester der Formel (I) (roi = veresterte COOH- oder
EMI2.2

EMI2.3
vorzugsweise Siedetemperatur umsetzen.

Der Alkohol wird bevorzugt im Überschuss eingesetzt. Man kann auch das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform oder 1, 2-Dichloräthan) zusetzt. Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von Carbodiimiden (z. B. N, N'-Dicyclohexylcarbodi- imid) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, CH Cl oder CECI verwendet und Basen wie Pyridin zusetzen kann.

Die Methylester (bzw. Äthylester) können auch durch Umsetzen der freien Säuren mit Diazomethan (bzw.

Diazoäthan) in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Methanol hergestellt werden. Man kann Ester der Formel (I) (R1 = veresterte COOH-Gruppe) auch durchanlagerung der Carbonsäuren (I, R1 = COOH) an Olefine (z. B. Isobutylen) erhalten, vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren (z. B. ZnCI,BF,HSO, Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure) bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 200 C, Drucken zwischen 1 und 300 at und inerten Lösungsmitteln wie Äther, THF, Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol.

Weiterhin kann man Ester der Formel (I) (R1 = veresterte COOH-Gruppe) herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen der Carbonsäuren der Formel (I) (R1 = COOH), vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei-oder Silbersalze, mit Alkylhalogeniden, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, Benzol, DMF oder Petroläther.
EMI2.4

der Formel (I) (R1 = verestertes COOH) umwandeln. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuss des betreffenden Alkohols und arbeitet bei Temperaturen zwischen OOC und Siedetemperatur.

Alkohole der Formel (1) (Ri = CH OH) oder deren Alkalimetallalkoholate können mit den Halogeniden oder Anhydriden der zu veresternden Säuren ohne oder unter Zusatz von säurebindenden Mitteln wie z. B. Natrium- 5 oder kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumearbonat oder Pyridin umgesetzt werden. Als Lösungsmittel kommen inerte organische wie Äther, THF oder Benzol in Frage. Man kann auch die überschüssigen Halogenide oder Anhydride als Lösungsmittel benutzen. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise gibt man den Alkohol der Formel (I) (Ri = CH OH) in Pyridinlösung mit dem Halogenid bzw. Anhydrid der zu veresternden Säure zusammen. Weiterhin ist es möglich, Alkohole der Formel (I) (R1 = CH OH) mit Keten zu verestern.

Man arbeitet vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Äther, Benzol oder Toluol und unter Zusatz von sauren Katalysatoren wie z. B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Weiterhin kann man Ester der Formel (I) (R1 = veresterte COOH-Gruppe) durch Umesterung anderer Ester der Formel (I) (Rl = COOR ; R = ein beliebiger organischer Rest, vorzugsweise Alkyl) mit einem Überschuss des betreffenden Alkohols oder durch Umsetzung der Carbonsäuren(I,R1=COOH)mit beliebigen andern Estern des betreffenden Alkohols, die vorzugsweise im Überschuss eingesetzt werden, herstellen.

Analog sind Acetate der Formel (1) (R1 = = CH OCOCH) erhältlich durch Umesterung von Alkoholen der Formel (I) (R1 = CH OH) mit einem Überschuss eines niederen Alkylacetats.

Man arbeitet nach den in der Literatur beschriebenen Umesterungsmethoden, insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, z. B. Natriumäthylat oder Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen etwa 0 C und Siedetemperatur. Vorzugsweise arbeitet man so, dass nach Einstellung des Gleichgewichtes ein Reaktionspartner dem Gleichgewicht durch Destillation entzogen wird.

Es ist ferner möglich, die Säuren der Formel (I) (Ri = COOH), vorzugsweise über ihre Halogenide oder Ester, durch Behandeln mit Ammoniak in die entsprechenden Amide umzuwandeln.

Bei der Herstellung der Amide ist der Zusatz eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol oder eines chlorierten Kohlenwasserstoffes wie CHCI3'sowie die Anwendung von Druck (bis zu etwa 200 at) möglich, aber nicht erforderlich. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa - 20 und + 1500C, vorzugsweise zwischen 0 und 1000C. Eine Variante der Amidierung besteht darin, dass man die Säure der Formel (I) (Ri = COOH) zunächst mit einem Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin in das gemischte Anhydrid entsprechend der Formel (1) (- CO - 0 - CO - OAlkyl an Stelle von R1) umwandelt und dieses dann mit Ammoniak weiter umsetzt.

Weiterhin kann man Amide der Formel (1) (R1 = CONH) gewünschtenfalls zu den Nitrilen (I, Ri = CN) dehydratisieren, z. B. mit Dehydratisierungsmitteln wie P2O5,pocl3,p-Toluolsulfochlorid/Pyridin, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 2000C, vorzugsweise 20 und IOOOC.

Weiterhin ist es möglich, in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) einen Rest Rt (vorzugsweise eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte COOH-oder CHO-Gruppe) durch Behandeln mit reduzierenden Mitteln in einen andern Rest Ri (vorzugsweise eine CHO-oder CH OH-Gruppe) umzuwandeln.

Für derartige Reduktionen geeignet sind z. B. Verbindungen der Formel (1), in denen der Rest Ri die nachstehende Bedeutung hat :-COOH,-CN,-COOAlkyl,-CHO.

So sind beispielsweise Aldehyde der Formel (I) (R1 = CHO) erhältlich aus den Carbonsäuren über die Säurechloride entsprechend (I) (COCI an Stelle von R1) durch katalytische Hydrierung nach der Methode von Rosenmund (zweckmässig bei Normaldruck an Pd/BaSO-Katalysatoren in Benzol, Toluol oder Xylol als Lösungsmittel), durch Umsetzung mit Chinolin und NaCN nach der Methode von Reissert oder mit Lithiumtritert. alkoxyaluminiumhydriden wie Lithium-tri-tert. butoxyaluminiumhydrid, aus Nitrilen der Formel (1) (Rl = CN) durch Reduktion mit SnCI/HCI nach der Methode von Stephen oder mit Dialkylaluminiumhydriden wie Diisobutylaluminiumhydrid, oder aus Estern der Formel (I) (R1 = COOAlkyl) mit Dialkylaluminiumhydriden oder Lithium-tri-tert. alkoxyaluminiumhydriden.
EMI3.1
zol oder Toluol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 1100C) ;

aus Säureamiden der Formel (I) (R1 = CONH) mit Alkalimetallen in niederen Alkoholen, z. B. mit Na in Äthanol.

Umgekehrt ist es auch möglich, in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) einen Rest Ri, insbesondere eine CH OH-oder CHO-Gruppe, zu einem andern Rest Ri, insbesondere einer CHO-oder COOH-Gruppe, zu oxydieren.
EMI3.2
Vielzahl von Oxydationsmitteln in die entsprechenden Carbonsäuren der Formel (1) (R1 = COOH) umgewandelt werden. Unter diesen Oxydationsmitteln seien erwähnt : Chromsäure bzw. deren Salze, z. B. Natriumdichromat, vorzugsweise in wässerig-schwefelsaurem Medium und/oder unter Zusatz von Aceton, Essigsäure

und/oder Benzol als Lösungsmittel ; Silberoxyd, das zweckmässig in situ aus Silbernitrat und NaOH bereitet werden kann, vorzugsweise in wässerig-alkalischem Milieu ; KMnO, z. B. in Pyridin ; NiO. z.

B. inTHF in Gegenwart einer Base wie Na CO.

Ebenfalls möglich ist eine Oxydation von Alkoholen der Formel (I) (R1 =CH OH) zu den entsprechenden Aldehyden, die nach in der Literatur ausführlich beschriebenen Methoden durchgeführt werden kann.

Beispielsweise kann man diese Alkohole katalytisch unter Wasserstoffabspaltung oder unter Zuhilfenahme von Oxydationsmitteln dehydrieren.

Die katalytische Dehydrierung wird zweckmässig unter vermindertem Druck in der Dampfphase durchgeführt. Als Katalysatoren eignen sich in erster Linie Kupfer-, Silber-und Zinkverbindungen. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 100 und 450OC. Man kann die Dehydrierung auch in Gegenwart von Wasserstoffakzeptoren durchführen. Als solche kommen vor allem aromatische Nitroverbindungen, z. B. Nitrobenzol oder m-Dinitrobenzol, in Betracht. Als Katalysator dient z. B. Kupferpulver. Die Reaktion wird durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Xylol, unter Durchleiten von Luft durchgeführt.

Die Oxydation kann ferner z. B. mit Chromsäure durchgeführt werden. Man arbeitet in wässeriger Lösung oder einem andern inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und IOOOC. Auch der Chromsäure-Pyridin-Komplex eignet sich als Oxydationsmittel. In das Reaktionsgemisch kann man Stickstoff- oder Kohlendioxyd einleiten, um die Weiteroxydation des gebildeten Aldehyds zu unterdrücken. Eine Variante der CrO-Oxydation ist die Dehydrierung mit tert. Butylchromat, die in überschüssigem tert. Butanol oder in einem inerten Verdünnungsmittel wie Petroläther, Benzol oder CCl4 durchgeführt wird.

Weitere Oxydationsmittel zur Oxydation der Alkohole (I, Ri = CHOH) zu den Aldehyden (I, Ri = CHO) sind MnO,, das in verdünnter Schwefelsäure zur Anwendung kommt, aber auch in inerten organischen Lösungsmitteln (z. B. Petroläther oder Acetonitril) suspendiert gebraucht werden kann ; PbO ; Bleitetraacetat, das man in Essigsäure oder auch in Benzol, eventuell unter Zusatz von etwas Pyridin verwendet;SeO; NO
EMI4.1

CHClacetat oder in Pyridin angewendet werden können ; konzentrierte HNO oder m-Nitrobenzolsulfonsäure ; 1Chlor-benzotriazol.

Unter Verwendung sehr schwerflüchtiger Carbonylverbindungen als Wasserstoffakzeptoren, z. B. Di-
EMI4.2
auch nach der Methode von Oppenauer in die Aldehyde umwandeln. Hiebei wird der Alkohol zunächst mit der berechneten Menge Aluminium-isopropylat oder Aluminium-phenoxyd in das Alkoholat übergeführt und dann mit einem Überschuss des hochsiedenden Wasserstoffakzeptors versetzt ; der gebildete Aldehyd kann z.

B. unter vermindertem Druck aus dem Redox-Gleichgewicht herausdestilliert werden.
EMI4.3

EMI4.4

EMI4.5
abspaltenden Mittels wie Acetanhydrid oder, noch milder, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter Zusatz einer geeigneten Säure wie Trifluoressigsäure oder H PO, indem man die Komponenten bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, etwa 0,5 bis 24 h aufeinander einwirken lässt.

Ein basischer Ester der Formel (I) [R1 = COOCHCHN(CH)] kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiolo- gisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Ben-
EMI4.6
Salicylsäure, cf-odervie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.

Anderseits können die freien Carbonsäuren der Formel (1) (R1 = COOH) durch Umsetzung mit einer Base n eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze

kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl-undDiäthylammonium-, Monoäthanol-, Di- äthanol- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylen- diammonium-Salze.

Umgekehrt können basische bzw. saure Verbindungen der Formel (I) aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie
Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.

Falls die Verbindungen der Formel (I) ein Asymmetriezentrum enthalten, liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor.

Die Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden.

Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Die Verbindungen der Formel (I) und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigenArzneimittelträgernalsArzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorgani- schen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkoho- le, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin.

Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösun- gen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten,
Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.

Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konser- vierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes,
Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten.

Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg pro Dosierungseinheit ver- abreicht.

Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. "Übliche Aufarbeitung" be- deutet : Man gibt, falls erforderlich, Wasser zu, extrahiert mit Äthylacetat, Äther oder Chloroform, trennt ab, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, destilliert das Lö- sungsmittel ab und destilliert und/oder kristallisiert den Rückstand aus dem in Klammern angegebenen Lö-
EMI5.1
b) 1 g 7-Fluor-2-dibenzofuryl-thioaceto-morpholid wird mit 0, 3 g KOH in 15 ml Äthanol 4 h gekocht.

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 7-Fluor-2-dibenzofurylessigsäure, Fp. 160 bis 1620C. 46%.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzofuranderivaten der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R1 COOH, COOAlkyl (worin die Alkylgruppe 1 bis 8 C-Atome besitzt), COOCH2CH2N(C2H5)2,CONH2, EMI5.3 bedeuten, sowievonderenphysiologischunbedenklichensalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 mit Ammoniumpolysulfid oder mit einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart von Schwefel umsetzt und das gegebenenfalls erhaltene Thioamid hydrolysiert, und dass man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) gegebenenfalls einen Rest R1 in einen andern Rest Ri umwandelt und/oder dass man ein erhaltenes Produkt der Formel (I) gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Salz umwandelt.