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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzofuranderivaten der allgemeinen Formel
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worin
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COOAlkyl (worin die Alkylgruppe 1R H, Äthyl, F, Cl, Br oder J bedeuten, worin jedoch nur einer der Reste R2 und R 3 Wasserstoff bedeuten kann, sowie ihren physiologisch unbedenklichen Salzen.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (1) bei guter Verträglichkeit eine hervorragende antiphlogistische Wirkung besitzen und insbesondere die chronisch fortschreitenden Krankheitsprozesse an den Gelenken günstig beeinflussen. Ferner treten analgetische und antipyretische Wirkungen auf. Die Verbindungen der Formel (1) können daher als Arzneimittel, insbesondere zur Erzielung von antiphlogistischen Wirkungen in Lebewesen und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Der Rest R3 steht bevorzugt in 3-, 7-oder 8-Stellung. Er kann aber auch in 1-, 4-, 6-oder 9-Stellung stehen. (Die Bezifferung der einzelnen Stellungen erfolgt nach den Angaben in "The Ring Index", Second Edi- tion'[1960], Nr. 3011).
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Hal Cl, Br oder J bedeutet, mit einer starken Base behandelt oder in wässerig-äthanolischer Silber- nitratlösung erhitzt, und dass man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) gegebenenfalls einen oder beide der Reste R1 und/oder R3 ineinenoder zwei andere Reste R und/oder R3 umwandelt und/oder dass man ein erhaltenes Produkt der Formel (I) gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Salz umwandelt.
Die Halogenketone der Formel (II) sind herstellbar durch Halogenierung von Ketonen der Formel
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aus Diazoketonen der Formel
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mit Halogenwasserstoff in Äther oder durch Friedel-Crafts-Acylierung der Dibenzofurane der Formel
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mit Halogenacylhalogeniden der Formel CHR Hal-COHal (z. B. 2-Chlorpropionylchlorid). Sie können nach der in der Literatur beschriebenen Methode von Faworskij, beispielsweise in siedendem Toluol oder Xylol in Gegenwart einer starken Base, wie NaOH, oder durch Erhitzen in wässerig-äthanolischer Silbernitratlösung in Säuren der Formel
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Man kann auch Nitrile der Formel (I) (Ri = CN) durch Umsetzung mit einem Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder einer Base wie NaOH, KOH, NaCO3, K2C03 oder Pyridin, in Ester der Formel (I) (Ri = verestertes COOH) umwandeln. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuss des betreffenden Alkohols und arbeitet bei Temperaturen zwischen 0 C und Siedetemperatur. Alkohole der Formel (I) (Ri = CH OH) oder deren Alkalimetallalkoholate können mit den Halogeniden oder Anhydriden der zu veresternden Säuren ohne oder unter Zusatz von säurebindenden Mitteln wie z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd, Natrium-oder Kaliumcarbonat oder Pyridin umgesetzt werden. Als Lösungsmittel kommen inerte organische wie Äther, THF oder Benzol in Frage. Man kann auch die überschüssigen Halogenide oder Anhy-
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Weiterhin ist es möglich, Alkohole der Formel (I) (Ri = CHOH) mit Keten zu verestern. Man arbeitet vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Äther, Benzol oder Toluol und unter Zusatz von sauren Kataly- satoren wie z. B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Weiterhin kann man Ester der Formel (I) (Ri = veresterte COOH-Gruppe) durch Umesterung anderer
Ester der Formel (I) (R COOR ; R = ein beliebiger organischer Rest, vorzugsweise Alkyl) mit einem Überschuss des betreffenden Alkohols oder durch Umsetzung der Carbonsäuren (I) (Ri = COOH) mit beliebigen andern Estern des betreffenden Alkohols, die vorzugsweise im Überschuss eingesetzt werden, herstellen. Analog sind Acetat der Formel (I) (R1=CH2OCOCH3)erhältlich durch Umesterung von Alkoholen der Formel (I) (Ri = CHOH) mit einem Überschuss eines niederen Alkylacetats. Man arbeitet nach den in der Literatur beschriebenen Umesterungsmethoden, insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, z. B.
Natriumäthylatoder Schweflsäure. bei Temperaturen zwischen etwa 0 C und Siedetemperatur. Vorzugsweise arbeitet man so, dass nach Einstellung des Gleichgewichtes ein Reaktionspartner dem Gleichgewicht durch Destillation entzogen wird.
Es ist ferner möglich, die Säuren der Formel (I) (Ri = COOH), vorzugsweise über ihre Halogenide oder Ester, durch Behandeln mit Ammoniak in die entsprechenden Amide umzuwandeln.
Bei der Herstellung der Amide ist der Zusatz eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol oder eines chlorierten Kohlenwasserstoffs wie CHC13, sowie die Anwendung von Druck (bis zu etwa 200 at) möglich, aber nicht erforderlich. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa-20 und + 150 C, vorzugsweise zwischen 0 und IOOOC. Eine Variante der Amidierung besteht darin, dass man die Säure der Formel (ly (R1 = COOH) zunächst mit einem Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin in das gemischte Anhydrid entsprechend der Formel (I) (-CO-O-CO-OAlkyl an Stelle von R umwandeltund dieses dann mit Ammoniak weiter umsetzt.
Weiterhin kann man Amide der Formel (I) (Ri = CONCH2) gewünschtenfalls zu den Nitrilen (I) (Ri = CN) dehydratisieren, z. B. mit Dehydratisierungsmitteln wie P2O5, POCL3,p-Toluolsulfochlorid/Pyridin, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 200 C, vorzugsweise 20 und 100 C.
Weiterhin ist es möglich, in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) einen Rest Ri (vorzugsweise eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte COOH- oder CHO-Gruppe) durch Behandeln mit reduzierenden Mitteln in einen andern Rest R (vorzugsweise eine CHO-, oder CH2OH-Gruppe) umzuwandeln.
Für derartige Reduktionen geeignet sind z. B. Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest Ri die nachstehende Bedeutung hat :-COOH,-CN,-COOAlkyl,-CHO.
So sind beispielsweise Aldehyde der Formel (I) (Ri = CHO) erhältlich aus den Carbonsäuren über die Säurechloride entsprechend (I) (COCl an Stelle von R i) durch katalytische Hydrierung nach der Methode von Rosenmund (zweckmässig bei Normaldruck an Pd/BaSO-Katalysatoren in Benzol, Toluol oder Xylol als Lösungsmittel), durch Umsetzung mit Chinolin und NaCN nach der Methode von Reissert oder mit Lithium- - tri-tert. alkoxyaluminiumhydridenwie Lithium-tri-tert.
butoxyaluminiumhydrid, aus Nitrilen der Formel (I) (Ri = CN) durch Reduktion mit SnCl/HCl nach der Methode von Stephen oder mit Dialkylaluminiumhydriden wie Diisobutylaluminiumhydrid, oder aus Estern der Formel (I) (Ri = COOAlkyl) mit Dialkylaluminiumhydriden oder Lithium-tri-tert. alkoxyaluminiumhydriden.
Alkohole der Formel (I) (Ri = CH2OH) erhält man beispielsweise aus Säuren der Formel (I) (Ri = COOH)
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Reihe der verschiedenartigsten Reduktionsmittel, z. B. Eisenpulver in wässeriger Essigsäure, LiAlH4, NaBHt, Aluminium-alkoholaten, wie Aluminiumisopropylat (nach der Methode von Meerwein-Ponndorf, z. B. in Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 1100C) ; aus Säureamiden der Formel (I)
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= CONHdere eine CHOH-oder CHO-Gruppe, zu einem andern Rest Ri, insbesondere einer CHO- oder COOHGruppe, zu oxydieren.
Alkohole der Formel (I) (Ri = CHOH) und Aldehyde der Formel (I) (Ri= CHO) können leicht mit einer Vielzahl von Oxydationsmitteln in die entsprechenden Carbonsäuren der Formel (I) (Ri = COOH) umgewandelt
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mit DMSO in die Aldehyde (I) (R ! = CHO) zu überführen. Man arbeitet zweckmässig in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie Acetanhydrid oder, noch milder, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter Zusatz einer geeigneten Säure wie Trifluoressigsäure oder HgP04, indem man die Komponenten bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, etwa 0, 5 bis 24 h aufeinander einwirken lässt.
Weiterhin kann man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) einen Rest R durch Substitutionsreaktionen in einen andern Rest R umwandeln.
Beispielsweise ist es möglich, durch Halogenierung ein Halogenatom in den Dibenzofuranring einzuführen.
So kann man nach in der Literatur beschriebenen Methoden einen der folgenden Substituenten in den Dibenzofuranring einführen : a) Chlor, beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Chlor in einem inerten Lösungsmittel,
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halten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Verbindungen der Formel (I) und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und /oder halbflüssigen Arzneimittelträgernals Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorgani- schen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole,
Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder Aromastoffe enthalten.
Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. "Übliche Aufarbeitung" bedeutet : Man gibt, falls erforderlich, Wasser zu, extrahiert mit Äthylacetat, Äther oder Chloroform, trennt ab, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und destilliert und/oder kristallisiert den Rückstand aus dem in Klammern angegebenen Lösungsmittel. DMF = Dimethylformamid, DMSO = Dimethylsulfoxyd, THF = Tetrahydrofuran.
Beispiel a) Ein Gemisch von 25, 85g 2- (2-Chlorpropionyl)-dibenzofuran (erhältlich durch Reaktion von Dibenzofuran mit 2-Chlorpropionylchlorid in Gegenwart von AlCl3), 8 g feinst gepulvertem NaOH und 500 ml Toluol wird unter Rühren 30 h gekocht. Man kühlt ab, gibt Wasser hinzu, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Dibenzofuryl) -propionsäure, Fp. : 139 bis 140 C ; 45%. b) Eine Lösung von 12 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäue in 80 ml absolutem THF wird in ein Gemisch von
2, 84g LiAlH4 in 100ml absolutem THF eingetropft. Man kocht 8 h, gibt 10 ml Wasser in 15 ml THF so- wie 20ml25%igeNatronlauge zu, dekantiert ab und wäscht den Rückstand mit Äther.
Nach dem Trocknen,
Filtrieren und Eindampfen der vereinten organischen Basen erhält man 2- (2-Dibenzofuryl)-propanol,
Fp. : 48 bis 50 C ; 68%.
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