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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzofuranderivaten der allgemeinen Formel
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worin
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CN, CHO, CH2OH oder CH2OCOCH3,
R2 H, Methyl oder Äthyl und RUZ H, Äthyl, F, Cl, Br oder J bedeuten, worin jedoch nur einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff bedeuten kann, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) bei guter Verträglichkeit eine hervorragende antiphlogistische Wirkung besitzen und insbesondere die chronisch fortschreitenden Krankheitsprozesse an den Gelenken günstig beeinflussen. Ferner treten analgetische und antipyretische Wirkungen auf. Die Verbindungen der Formel (I) können daher als Arzneimittel, insbesondere zur Erzielung von antiphlogistischen Wirkungen in Lebewesen, und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
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stehen (die Bezifferung der einzelnen Stellungen erfolgt nach den Angaben in"TheRing Index", Second Edition, [19601, Nr. 3011).
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Q-M, (H) worin
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bedeuten, wobei Hal Cl, Br oder J symbolisiert, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-L, (in) worin
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(faUs Q =RR-----nyldibenzofuran ; 2-Halogencarbonsäuren, 2-Halogenalkanale, 2-Halogenalkanole und deren funktionelle Derivate, vorzugsweise die Brom- und Jodverbindungen, z.
B. 2-Chlorpropionsäure, 2-Brompropionsäureäthylester, 2-Brompropionitril, 2-Chlorpropanol, ferner die Des-HX-Derivate dieser Verbindungen, wie Propylenoxyd, Allylalkohol ; Alkylhalogenide, z. B. Methylchlorid,-bromid oder-jodid, Äthylchlorid,-bromid ioder-jodid, ferner auch die entsprechenden Alkohole und deren reaktionsfähige Ester, z. B. die Schwefel- säure- und Sulfonsäureester, wie die p-Toluolsulfonate, z. B. Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäureäthyl-
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; KoMensäurederivatewieOrthokoMensäuretetraäthylester, COreäthylester ; Ameisensäurederivate, wie Äthylformiat, Orthoameisensäureäthylester.
Diese Ausgangsstoffe sind grösstenteils bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. So erhält man die Halogenverbindungen z. B. durch direkte Halogenierung der halogenfreien Grundkörper oder durch
Umsetzung der entsprechenden Hydroxyverbindungen mit SOCI 2, HBr oder PBr"die Jodverbindungen z. B. auch aus den Bromverbindungen mit KJ. Die metallorganischen Verbindungen sind z. B. durch Metallierung der entsprechenden Wasserstoff- oder Halogenverbindungen erhältlich, z. B. mit metallischem Na, Li oder
Mg, NaH, NaNH, Alkyl-oder Aryl-Li-Verbindungen, z. B. ButyllithiumoderPhenyllithium.
Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen eignen sich z. B. Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, 1, 2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, oder deren Gemische untereinander, oder mit Kohlen- wasserstoffen wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, ferner Amide wie Dimethylformamid (DMF), Hexame- thylphosphorsäuretriamid, Sulfoxyde wie Dimethylsulfoxyd (DMSO). Die Reaktionstemperaturen bewegen sich
Inder Regel zwischen etwa -20 und 180 C, vorzugsweise zwischen 0 und 70 C, die Reaktionszeiten zwischen
1/2 und 72 h. Es ist möglich, den Reaktionsgemischen Lewis-Säuren zuzusetzen, z. B. AlClg, FeClg, ZnCI .
Ferner kann man die Reaktion in einem niedrig-siedenden Lösungsmittel (wie Diäthyläther) beginnen, das- selbe dann durch ein höhersiedendes (z. B. Benzol) ersetzen und die Umsetzung, z. B. durch Kochen, darin zum Abschluss bringen.
Einige Varianten dieser metallorganischen Umsetzungen seien im besonderen erwähnt :
So werden Carbonsäuren der Formel (I) (Ri = COOH) durch Umsetzung von Verbindungen Z-mm2-M mit
CO2 erhalten. Hiezu kann man einen trockenen C02 -Strom in die gekühlte Lösung der metallorganischen
Verbindung einleiten oder man kann diese Lösung auf festes COg giessen. Bevorzugt verwendet man die
Grignard-Verbindungen Z-CHR2-MgHal, die man mit einem grossen Überschuss eines Gemisches von Magne- siumspänen und Magnesiumpulver hergestellt, und leitet schon während der Grignardierung einen kräftigen
CO2-Strom durch das Reaktionsgemisch.
Es ist auch möglich, eine metallorganische Verbindung insbesondere der Formel Z-M zu verwenden, worin M einen bor-organischen Rest, insbesondere einen 9-Bora-bicyclo-[3,3,1]-nonyl-(9)-Rest bedeutet. Diese Ausgangsstoffe sind z. B. erhältlich durch Umsetzung der entsprechenden Organolithiumverbindungen mit 9-Borabicyclo-(3,3,1)-nonan in einem Äther bei Temperaturen zwischen etwa -10 und +200C und nachfolgendes Ansäuern ; sie werden in der Regel nicht isoliert. Die eigentliche Umsetzung dieser Organoborverbindungen mit den Verbindungen der Formel (HI) erfolgt zweckmässig unter Zusatz eines niederen tert.
Alkanols und eines Überschusses eines niederen Alkalimetall-tert. alkoxyds, vorzugsweise K-tert. butylat oder - pentylat, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und +200C.
Aldehyde der Formel (I) (Ri = CHO) sind erhältlich durch Umsetzung der metallorganischen Verbindung der Formel Z-CHR2-M mit Ameisensäurederivaten.
Die Reaktion von Verbindungen Z-CHROM mit Ameisensäureestem der Formel HCOOA führt direkt zu Aldehyden der Formel Z-CHR2-CHO. Da die Reaktion aber leicht über die Aldehydstufe hinausgeht, arbeitet man vorteilhafterweise mit einem Überschuss an Ester und bei tiefen Temperaturen von-100 bis -500C.
Orthoameisensäureester der Formel HC (OA) g reagieren mit den Verbindungen Z-CHR2-M unter Bildung von Acetalen der Formel Z-CHR-CH (OA) ; bei saurer Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gelangt man zu den freien Aldehyden Z-CHR2 -CHO. Die Umsetzung wird am besten mit äquimolaren Mengen der Reaktionspartner durchgeführt ; man lässt zunächst mehrere Stunden in der Kälte reagieren und erwärmt anschliessend auf 50 bis 80 C, eventuell unter Ersatz eines tiefsiedenden inerten Lösungsmittels wie Äther durch ein hoher siedendes Lösungsmittel wie Benzol.
Gegebenenfalls kann man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) einen oder beide Reste R1 und/oder R3 in andere Reste R1 und/oder R3 umwandeln.
Insbesondere ist es möglich, einen Rest Ri, z. B. durch Behandeln des Produkts mit solvolysierenden, thermolysierenden, veresternden, umesternden,-amidierenden, dehydratisierenden, reduzierenden, oxydierenden oder salzbildenden Mitteln in einen andern Rest R1 umzuwandeln.
Funktionelle Derivate der Carbonsäuren der Formel (I) (R1 = COOH), sowie funktionelle Derivate der Alkohole der Formel (I) (R = CH OH), insbesondere die Ester dieser Verbindungen (R1 = COOAlkyl,
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und etwa 200 C, vorzugsweise zwischen Raum- und Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels durchgeführt werden. Als saure Katalysatoren eignen sich z. B. Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure, als basische z. B. Natrium-, Kalium-oder Kalziumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser ; niedere Alkohole ; Äther wie THF, Dioxan ; Amide wie DMF ; Sulfone wie Tetramethylensulfon ; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische.
Zur Verseifung behandelt man die Ester vorzugsweise etwa 1 bis 48 h mit KCOg in Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und SOOC. Falls sauer verseift wird, eignet sich auch Essigsäure als Lösungsmittel. Man kann die Säure- bzw. Alkoholabkömmlinge z. B. auch in Äther oder Benzol und unter Zusatz von starken Basen wie Kaliumcarbonat oder ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen mit Alkalien wie KOH und/oder NaOH oder Erdalkalien oder durch Erhitzen mit Wasserunter Druck auf Temperaturen von 150 bis 2000C in Carbonsäuren bzw. Alkohole der Formel (I) (Ri = COOH bzw. CH OH) umwan- deln.
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Durch trockenes Erhitzen von insbesondere tertiären Alkylestern der Formel (I) (Ri = COO-tert. Alkyl) auf Temperaturen zwischen etwa 50 und 350 C erhält man Säuren der Formel (I) (Ri = COOH). Man kann die Thermolyse auch in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Wasser, DMF, Äthylenglykol, Glycerin, DMSO,
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weitere Ausführungsform der Erfindung(z. B. mit HCI oder H2 S04 in Wasser, einem niederen Alkohol, wässerigem Dioxan oder Essigsäure) oder alkalischem (z. B. mit KOH in wässerigen niederen Alkoholen oder in Cyclohexanol) Medium ausgeführt werden kann. Partielle Hydrolyse der Nitrile, z. B.
Behandeln mit konzentrierter Schwefelsäure bei Raum- temperatur oder mit HO in alkalischer Lösung, führt zu den Amiden [ (I), R1 = CONH].
Aus andern Verbindungen der Formel (I) können Ester der Formel (I) Ri = veresterte COOH- oder CH2OH-Gruppe) nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Säure der Formel (I) (R =COOH) mit dem betreffenden Alkohol in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCI, HBr, HJ, H2SO4, H3PO4, Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-To1uolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen etwa 0 C und vorzugsweise Siedetemperatur umsetzen. Der Alkohol wird bevorzugt im Überschuss eingesetzt. Man kann auch das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z.
B. Benzol oder Toluol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform oder 1, 2-Dichloräthan) zusetzt. Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von Carbodiimiden (z. B. N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, 1, 2-Dimethoxyäthan, Benzol, CH2 C12 oder CHERS verwendet und Basen wie Pyridin zusetzen kann.
Die Methylester (bzw. Äthylester) können auch durch Umsetzen der freien Säuren mit Diazomethan (bzw.
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ster der FormelH2SO4, Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure) bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 200 C, Drucken zwischen 1 und 300 at und in inerten Lösungsmitteln wie Äther, THF, Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol.
Weiterhin kann man Ester der Formel (I) (Ri = entsprechend veresterte COOH-Gruppe) herstellen durch
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z. B. Äther, Benzol, DMF oder Petroläther.
Man kann auch Nitrile der Formel (I) (Ri = CN) durch Umsetzung mit einem Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder einer Base wie NaOH, KOH, NaCOg, K COg oder Pyridin, in Ester der Formel (I) (Ri = entsprechend verestertes COOH) umwandeln. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuss des betreffenden Alkohols und arbeitet bei Temperaturen zwischen 0 C und Siedetemperatur. Alkohole der Formel (I) (Ri = CH2 OH) oder deren Alkalimetallalkoholate können mit Acetylhalogeniden oder Acetanhydrid ohne oder unter Zusatz von säurebindenden Mitteln wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Pyridin umgesetzt werden. Als Lösungsmittel kommen inerte organische wie Äther, THF oder Benzol in Frage.
Man kann auch die überschüssigen Halogenide oder Anhydride als Lösungsmittel benutzen. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise gibt man den Alkohol der Formel (I) (R = CH, OH) in Pyridinlösung mit dem Acetylhalogenid bzw. Acetanhydrid zusammen.
Weiterhin ist es möglich, Alkohole der Formel (I) (Ri = C% OH) mit Keten zu verestern. Man arbeitet vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Äther, Benzol oder Toluol und unter Zusatz von sauren Kataly - satoren wie z. B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
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Weiterhin kann man Ester der Formel (I) (R1 =-COOCHzCHN-Hg und-COOAlkyl, wobei die Alkylgruppe 1 bis 8 C-Atome besitzt) durch Umsetzung der Carbonsäuren (I) (R1 = COOH) mit Estern des betreffenden Alkohols, die vorzugsweise im Überschuss eingesetzt werden, herstellen. Analog sind Acetate der Formel (I) (R1 = CH2 OCOCH3) erhältlich durch Umesterung von Alkoholen der Formel (I) (R1 = CH OH) mit einem Überschuss eines niederen Alkylacetats. Man arbeitet nach den in der Literatur beschriebenen Umesterungsmethoden, insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, z. B. Natriumäthylat oder Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen etwa OOC und Siedetemperatur. Vorzugsweise arbeitet man so, dass nach Einstellung des Gleichgewichtes ein Reaktionspartner dem Gleichgewicht durch Destillation entzogen wird.
Es ist ferner möglich, die Säuren der Formel (I) (Ri = COOH), vorzugsweise über ihre Halogenide oder Ester, durch Behandeln mit Ammoniak in die entsprechenden Amide umzuwandeln.
Bei der Herstellung der Amide ist der Zusatz eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol oder eines chlorierten Kohlenwasserstoffs wie CHClg, sowie die Anwendung von Druck (bis zu etwa 200 at) möglich, aber nicht erforderlich. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa -20 und +150 C, vorzugsweise zwischen 0 und 1000C. Eine Variante der Amidierung besteht darin, dass man die Säure der Formel (I) (R1 = COOH) zunächstmit einem Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin in das gemischte Anhydrid entsprechend der Formel (I) (-CO-O-CO-OAlkyl an Stelle von R1) umwandelt und dieses dann mit Ammoniak weiter umsetzt.
Weiterhin kann man Amide der Formel (I) (Ri = CONH2) gewünschtenfalls zu den Nitrilen [ (I), R1 = CN] dehydratisieren, z. B. mit Dehydratisierungsmitteln wie POg, POCIg, p-ToluoIsulfochlorid/Pyridin, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 200 C, vorzugsweise 20 und 1000C.
Weiterhin ist es möglich, in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) einen Rest R1 (vorzugsweise eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte COOH- oder CHO-Gruppe) durch Behandeln mit reduzierenden Mitteln in einen andern Rest R1 (vorzugsweise eine CHO- oder CH2 OH-Gruppe) umzuwandeln.
Für derartige Reduktionen geeignet sind z. B. Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R1 die nachstehende Bedeutung hat :-COOH,-CN,-COOAlkyl,-CHO.
So sind beispielsweise Aldehyde der Formel (I) (Ri = CHO) erhältlich aus den Carbonsäuren über die Säurechloride entsprechend (I) (COC1 an Stelle von Ri) durch katalytische Hydrierung nach der Methode von Rosenmund (zweckmässig bei Normaldruck an Pd/BaS04-Katalysatoren in Benzol, Toluol oder Xylol als Lösungsmittel), durch Umsetzung mit Chinolin und NaCN nach der Methode von Reissert oder mit Lithium- - tri-tert. alkoxyaluminiumhydriden wie Lithium-tri-tert.butoxyaluminiumhydrid, aus Nitrilen der Formel (I) (R1 = CN) durch Reduktion mit SnCl2/HCI nach der Methode von Stephen oder mit Dialkylaluminiumhydridenwie Diisobutylaluminlumhydrid, oder aus den entsprechenden Estern der Formel (I) (Ri = COOAlkyl) mit Dialkylaluminiumhydriden oder Lithium-tri-tert. alkoxyaluminiumhydriden.
Alkohole der Formel (I) (R1 = CH OH) erhält man beispielsweise aus Säuren der Formel (I) (R1 = COOH) bzw. Estern der Formel (I) (R1 = COOAlky1) mit LiAlH ; aus Aldehyden der Formel (I) (Ri = CHO) mit einer
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in Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 110 C) ; aus Säureamiden der Formel (I) (Ri = CONH2) mit Alkalimetallen in niederen Alkoholen, z. B. mit Na in Äthanol.
Umgekehrt ist es auch möglich, in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) einen Rest Ri = CH2OH oder CHO zu einem andern Rest R1 CHO oder COOH zu oxydieren.
Alkohole der Formel (I) (Ri = CH2 OH) und Aldehyde der Formel (I) (Ri = CHO) können leicht mit einer Vielzahl von Oxydationsmitteln in die entsprechenden Carbonsäuren der Formel (I) (Ri = COOH) umgewandelt werden. Unter diesen Oxydationsmitteln seien erwähnt : Chromsäure bzw. deren Salze, z. B. Natriumdichromat, vorzugsweise in wässerig-schwefelsaurem Medium und/oder unter Zusatz von Aceton, Essigsäure und/oder Benzol als Lösungsmittel ; Silberoxyd, das zweckmässig in situ aus Silbernitrat und NaOH bereitet werden kann, vorzugsweise in wässerig-alkalischem Milieu ; KMnO4, z. B. inPyridin ; NiO , z. B. inTHFin Gegenwart einer Base wie Na 2C03.
Ebenfalls möglich ist eine Oxydation von Alkoholen der Formel (I) (Ri = CH2OH) zu den entsprechenden Aldehyden, die nach in der Literatur ausführlich beschriebenen Methoden durchgeführt werden kann.
Beispielsweise kann man diese Alkohole katalytisch unter Wasserstoffabspaltung oder unter Zuhilfenahme von Oxydationsmitteln dehydrieren.
Die katalytische Dehydrierung wird zweckmässig unter vermindertem Druck in der Dampfphase durchgeführt. Als Katalysatoren eignen sich in erster Linie Kupfer-, Silber- und Zinkverbindungen. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 100 und 4500C. Man kann die Dehydrierung auch in Gegenwart von Wasserstoffazeptoren durchführen. Als solche kommen vor allem aromatische Nitroverbindungen, z. B. Nitrobenzol oder m-Dinitrobenzol, in Betracht. Als Katalysator dient z. B. Kupferpulver. Die Reaktion wird durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Xylol, unter Durchleiten von Luft
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durchgeführt.
Die Oxydation kann ferner z. B. mit Chromsäure durchgeführt werden. Man arbeitet in wässeriger Lösung oder einem andern inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C. Auch der Chromsäure-Pyridin-Komplex eignet sich als Oxydationsmittel. In das Reaktionsgemisch kann man Stickstoff oder Kohlendioxyd einleiten, um die Weiteroxydation des gebildeten Aldehyds zu unterdrücken. Eine Variante der Croc-Oxydation ist die Dehydrierung mit tert. Butylchromat, die in überschüssigem tert. Butanol oder in einem inerten Verdünnungsmittel wie Petroläther, Benzol oder CCl4 durchgeführt wird.
Weitere Oxydationsmittel zur Oxydation der Alkohole (I) (R1 = CH OH) zu den Aldehyden (I) (Ri = CHO) sind MnO, das in verdünnter Schwefelsäure zur Anwendung kommt, aber auch in inerten organischen Lö-
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; Pb02 ; Bleitetraacetat,1-Chlor-benzotriazol.
Unter Verwendung sehr schwerflüchtiger Carbonylverbindungen als Wasserstoffakzeptoren, z. B. Di- phenylcarbaldehyd, Benzochinon oder Phenanthrenchinon, kann man Alkohole der Formel (I) (R1 = CH20H) auch nach der Methode von Oppenauer in die Aldehyde umwandeln. Hiebei wird der Alkohol zunächst mit der berechneten Menge Aluminium-isopropylat oder Aluminium-phenoxyd in das Alkoholat übergeführt und dann mit einem Überschuss des hochsiedenden Wasserstoffakzeptors versetzt ; der gebildete Aldehyd kann z. B. un- ter vermindertem Druck aus dem Redox-Gleichgewicht herausdestilliert werden.
Auch die anodische Oxydation kann zur Dehydrierung von Alkoholen der Formel (I) (R1 = CHgOH) heran- gezogen werden.
Eine bevorzugte Oxydationsmethodebesteht darin, die Alkohole Z-CHR-CHg OH mitDMSOin dieAldehyde (I) (R1 = CHO) zu überführen. Man arbeitet zweckmässig in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie Acetanhydrid oder, noch milder, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter Zusatz einer geeigneten
Säure wie Trifluoressigsäure oder Hg PO4, indem man die Komponenten bei Temperaturen zwischen 0 und
50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, etwa 1/2 bis 24 h aufeinander einwirken lässt.
Weiterhin kann man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) einen Rest R durch Substitutionsreaktionen in einen andern Rest Ra umwandeln.
Beispielsweise ist es möglich, durch Halogenierung ein Halogenatom in den Dibenzofuranring einzufüh- ren.
So kann man nach in der Literatur beschriebenen Methoden einen der folgenden Substituenten in den Dibenzofuranring einführen : a) Chlor, beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Chlor in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, wässeriger Natronlauge, Äther, Tetrachlormethan, Essigsäure, ohne oder unter Zusatz spezifischer Katalysatoren wie z. B. FeClg, AlClg, SbClg oder SnC14'vorzugsweise zwischen -10 und 100 C oder durch Umsetzung in stark salzsaurer Lösung mit H2 02 oder mit NaClOg, wobei die Chlorierung durch das in statu nascendi entstehende Chlor bewirkt wird oder durch Umsetzung mit SO2 C12 in einem inerten Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, in Gegenwart von radikalbildenden Katalysatoren, z. B.
Peroxyden, bei vorzugsweise 80 bis 1800C ; b) Brom, beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, wässeriger Natronlauge, Schwefelkohlenstoff, Essigsäure, Chloroform, Tetrachlormethan oder Dioxan, insbesondere unter Zusatz von Katalysatoren, die als Bromüberträger wirken, z. B.
Eisenspäne, All3, AlBrg, FeClg, Jod oder Pyridin, vorzugsweise zwischen -30 und 900C, oder durch Umsetzung mit unter- bromiger Säure, Acylhypobromiten, N-Brom-imiden, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid oder andern bromabgebenden Mitteln, wie 1, 3-Dibrom-5, 5-dimethyl-hydantoin, in inerten Lösungsmitteln, wie Nitrobenzol oder Schwefelkohlenstoff, vorzugsweise bei-10 bis 1500C ;
c) Jod, beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Jod, insbesondere in Gegenwart von Salpetersäure in Chloroform oder von HgO in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkohol, Essigsäure oder Benzol, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 120 C, oder durch Umsetzung mit Jod-Alkalimetalljodidlösungen in Gegenwart von Carbonaten, Acetaten, Alkalimetallhydroxydlösungen, Ammoniak oder Aminen, oder durch Umsetzung von Mischungen aus Alkalimetalljodiden und Oxydationsmitteln, wie Alkalimetalljodaten, Alkalimetallnitraten oder H202, in inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Essigsäure oder Äthanol, wobei das freiwerdende Jod in statu nascendi reagiert, oder durch Umsetzung mit CIJ in verdünnter Essigsäure, vorzugsweise bei 50 bis 100 C,
oder nach Mercurierung beispielsweise in wässerigem oder essigsaurem Medium mit Quecksilber-II-acetat zur Hg-O-COCHg-Verbindung und Austausch des metallorganischen Restes gegen
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Jod, z. B. durch Umsetzung mit Jod oder Jod-Alkalimetallhydroxyd-Lösungen.
Ein basischer Ester der Formel (I) [R = COOCH CH N (C Hg)] kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physio- logisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, wie z.
B. aliphati- i sehe, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder
Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäu- re, Benzoesäure, Salicylsäure, a- oder ss-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäu- re, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, p-ToluolsuIfonsäure, Naphthalinmono-und-disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasser- stoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophos- phorsäure.
Anderseits können die freien Carbonsäuren der Formel (I) (Ri = COOH) durch Umsetzung mit einer Ba- se in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Di- äthanol- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium-undDibenzyläihylen- diammoniumsalze.
Umgekehrt können basische bzw. saure Verbindungen der Formel (I) aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie
Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.
Falls die Verbindungen der Formel (I) ein Asymmetriezentrum enthalten, liegen sie gewöhnlich in race- mischer Form vor.
Die Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt. Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet. So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe oder eine optisch aktive
Säure mit der Aminogruppe einer Verbindung der Formel (I) umsetzen.
Zum Beispiel kann man diastereo- mere Salze der Verbindungen der Formel (I) (R = COOH) mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Cinchonidin,
Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, 1-Phenyläthylamin, 1-Naphthyläthylamin, Phenyloxy- naphthylmethylamin, Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern, oder diastereomere Salze von basischen Verbindungen der Formel (I) mit optisch aktiven Säuren, wie und
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Alkoholen, wie Borneol, Menthol, 2-Octanol, herstellen. Die erhaltenen Gemische diastereomerer Salze bzw. Ester können durch selektive Kristallisation getrennt werden.
Durch hydrolytische Zerlegung der isolierten diastereomeren Verbindung erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen der Formel (1
Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Verbindungen der Formel (I) und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze kön- nen im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.
Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten.
Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
Nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. "Übliche Aufarbeitung" bedeutet: Man gibt, falls erforderlich, Wasser zu, extrahiert mit Äthylacetat, Äther oder Chloroform, trennt ab, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, destilliert das Lösungsmittel
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ab und destilliert und/oder kristallisiert den Rückstand aus dem In Klammern angegebenen Lösungsmittel.
DMF = Dimethylformamid, DMSO = Dimethylsulfoxyd, THF = Tetrahydrofuran.
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einer Bis-(2-dibenzofuryl)-cadmiumlösung (erhalten durch Zutropfen von 24, 7 g 2-Bromdibenzofuran in
300ml THF zu 2, 5 g Mg-Spänen in 100 ml THF unter Rühren und Kochen, Zufügen von 20 g Cadmiumchlorid und 10-minütiges Kochen) zugegeben und 24 h bei 200 stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2- (2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 173 bis 177 /0, 2 mm. 40%.
Beispiel 2 : a) Eine Lösung von 2-Dibenzofuryl-lithium (erhalten aus 24, 7 g 2-Bromdibenzofuran und 1, 4 g Lithium in 300 ml Äther) wird zu einer Lösung von 12,2 g 9-Borabicyclo-[3,3,1]-nonan in 100 ml THF bei 0 zuge- fügt. Man rührt 1 h bei 00, gibt 9, 5 g Methansulfonsäure zu, wobei die entsprechende Organoborverbindung entsteht, rührt eine weitere Stunde, gibt dann eine Lösung von 18 g 2-Brompropionsäureäthylester (oder
22, 8 g 2-Jodpropionsäureäthylester) in 50 ml Äther und darauf eine Suspension von 25 g Kalium-tert. butylat in 100 ml tert. Butanol hinzu.
Man hält 24 h bei 10 , säuert mit 500 ml 6n Salzsäure an, kocht 6 h, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Dibenzofuryl) -propionsäure, Fp. 139 bis 140 . 49%. b) 6 g Thionylchlorid und 11 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure werden in 80 ml Benzol 24 h bei 250 stehengelassen. Man dampft unter vermindertem Druck ein und erhält als Rückstand 2- (2-Dibenzofuryl) -
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(2-Dibenzofuryl)-propionylchlorid inc) Eine Suspension von 2, 39g 2- (2-Dibenzofuryl)-propionsäureamid in 40 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur mit 2, 85 g p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt und danach 45 h bei 600 gerührt. Es wird auf Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2- (2-Dibenzofuryl)propionitril, Fp. 58 bis 610. 86%. d) Zu einer Lösung von 26, 5 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionylaziridin (erhältlich durch Umsetzung von 2- (2-Dibenzofuryl)-propionylchlorid mit Äthylenimin) in 800 ml absolutem Äther werden bei 00 während 20 min 60 ml einer 1, 1 molaren ätherischen LiAlH-Lösung zugetropft.
Man rührt das Reaktionsgemisch 1 1/2 h bei 00, hydrolysiert danach durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Dibenzofuryl)-propanal, Fp. 52 bis 540. 42%. e) Zu einer Lösung von 25, 85 g 2- (2-Dibenzofuryl)-propionylchlorid in 100 ml absolutem Diglykoldimethyläther wird bei -70 bis -800 unter Rühren und Einleiten von trockenem Stickstoff eine Lösung von 25, 5 g
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DiglykoldimethylätherMan lässt die Temperatur des Gemisches innerhalb 1 h auf 200 ansteigen. Das Gemisch wird auf Eis gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal, Fp. 52 bis 540. 67%. f) 25, 85 g 2- (2-Dibenzofuryl)-propionylchlorid werden an 7 g 2%igem Pd-BaSO4-Katalysator in 500 ml Toluol bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert.
Man arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal, Fp. 52 bis 54 . 57%. g) 12, 9 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionylchlorid werden in 150 ml Äther gelöst und langsam zu einer Suspension von 2 g LiAlH4 in 100 ml Äther zugetropft. Man rührt 4 h bei 250, zersetzt mit Methanol, dann mit 15%iger wässeriger Natronlauge, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propanol, Fp. 48 bis 500. 67%.
Beispiel 3 : a) Man bringt 2, 47 g 2-Brom-dibenzofuran mit 0, 5 g Magnesiumspänen in 60 ml absolutem THF unter Zusatz einer SpurJodundunter Erwärmen zur Reaktion, setzt portionsweise 10 g 2-jodpropionsaures Kalium hinzu und kocht 20 h unter Rühren. Anschliessend dampft man zur Trockne, arbeitet wie üblich auf und erhält
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15 min zu, rührt 30 min bei-100 und trägt in die Lösung, die das gemischte Anhydrid aus Monoäthylcarbonat und der genannten Säure, 2-(2-Dibenzofuryl)-4,6-dioxa-octan-3,5-dion, enthält, 1, 9 g NaBH4 ein. Man rührt anschliessend 90 min bei 250, gibt 40 ml Wasser zu, extrahiert mit Äther, dampft ein und kocht den erhaltenenRückstand 30 min lang mit einer Lösung von 1 g KOH in 30 ml Äthanol.
Nach Abdestillation des Äthanols, üblicher Aufarbeitung und Chromatographie an Al203 erhält man 2- (2-Dibenzofuryl)-propanol, Fp. 48 bis 500. 65%.
Bei s pie 1 4 : Zu einer aus 2, 6 g Mg-Spänen und 24, 7 g 2-Bromdibenzofuran in 120 ml absolutem Äther erhaltenen Lösung gibt man unter Rühren und Kühlen bei 0 bis 5 eine Lösung von 5, 8 g Propylenoxyd in 10 ml absolutem Äther und lässt über Nacht stehen. Dann gibt man 80 ml Benzol zu, destilliert den Äther ab und kocht die benzolische Lösung 1 h. Nach Zersetzen mit wässeriger NH4Cl-Lösung und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propanol, Fp. 48 bis 500. 56%.
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behandelt. Man erhitzt 15 min auf 650, giesst in verdünnte Salzsäure, extrahiert mit Hexan und dampft den Extrakt zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 20 g NaOH in 75 ml Wasser 1 h gekocht.
Man säuert mit HC1 an, filtriert ab und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-pripionsäure, Fp. 139 bis 1400. 41%.
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6 : Zumethoxyäthan) gibt man 1, 5g Methyljodid und rührt 12 h lang bei 200. Man verdünnt mit Äther, arbeitet wie üblichauf und erhält2- (2-Dibenzofuryl)-propionsäure-tert. butylester. Das erhaltene Rohprodukt wird 30 min auf 2600 erhitzt, wobei 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure erhalten wird, Fp. 139 bis 1400. 61%.
Beispiel 7 : Zu einem Gemisch aus 24 g 2-Dibenzofurylessigsäure-methylester und 2,5 g NaH in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden nach 15 min langem Rühren bei 20025 g Methyljodid zugegeben. Man lässt einige Stunden stehen, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Dibenzofuryl)-propionsäure-methyleste,r Kp. 154 bis 1600/0, 1 mm. 63%.
Beispiel 8 : a) Zu 2, 6 g NaH in 20 ml DMSO wird unter Stickstoff eine Lösung von 20,7 g 2-Dibenzofuryl-acetonitril in 40 ml DMSO unter Rühren und Kühlung zugetropft. Man rührt 1 h bei 250, tropft unter Rühren bei der gleichen Temperatur 14, 6 g Methyljodid in 20 ml DMSO zu, rührt über Nacht bei 250, versetzt mit verdünnter Essigsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Dibenzofuryl) -propionitril, Fp. 65 bis 610. 77%.
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2- (2-Dibenzofuryl)-propionitril1 g rohes 2- (2-Dibenzofuryl)-propionsäure-iminoäthyläther-hydrochlorid wird mit 25 ml Wasser 1 h gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 173 bis 177 /0, 2 mm. 70%, bezogen auf das Nitril.
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eingedampft und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet. Man erhält nach Ansäuern 2- (2-Dibenzofuryl)propionsäure, Fp. 139 bis 1400. 83%. d) 1 g 2- (2-DibenzofuryI)-propionitril wird mit 6 ml Essigsäure und 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 h unter Stickstoff gekocht.
Man dampft ein, löst den Rückstand in verdünnter NaOH, wäscht mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält nach Ansäuern 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 139 bis 140 . 72%. e) 1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionitril wird mit 3 ml n-Hexanol und 0, 1 g konzentrierter H2 S04 48 h gekocht. Man gibt 3 ml Wasser zu, kocht weitere 48 h, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Dibenzofuryl)propionsäure, Fp. 139 bis 1400. 79%.
Beispiel 9 : a) In eine Lösung von 1-(2-Dibenzofuryl)-äthyllithium (erhältlich durch Zutropfen von 35 ml einer 20%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu einer Lösung von 27, 5 g 2-(1-Bromäthyl)-dibenzofuran in 300 ml absolutem Äther bis-600 und halbstündiges Rühren bei -600) wird bei-200 ein trockener COg-Strom eingelei- tet. Nach 2 h giesst man in Wasser, säuert an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Dibenzofuryl) -propion- säure, Fp. 139 bis 1400. 37%. b) 24 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure werden in 250 ml absolutem Benzol mit 15 g POCl3 15 min auf demDampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 120 ml konzentriertem wässerigem NH3 versetzt. Die Benzollösung wird abgetrennt und eingeengt.
Man erhält 2- (2-Dibenzofuryl)-propion- amid, Fp. 180 bis 1820. 78%.
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dem C02 umsetzt. Man kocht noch 20 min, kühlt ab, filtriert, dampft ein, gibt Wasser zu, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 139 bis 1400. 45%.
Beispiel 11 : a) Eine Lösung von 27, 5 g 2-(1-Bromäthyl)-dibenzofuran in 200 ml Tetrahydrofuran wird langsam unter Rühren zu einem Gemisch von 2, 6 g Magnesiumpulver und 200 ml Tetrahydrofuran bei 450 zugegeben. Man rührt noch 15 min, filtriert, giesst die Lösung auf 1 kg festes Kohlendioxyd, lässt auf 200 erwärmen, entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 139 bis 1400.
69%. b) 24 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure werden mit 14 ml Triäthylamin in 260 ml Chloroform gelöst und auf -100 abgekühlt. Innerhalb 15 min tropft man eine Lösung von 9, 5 ml Chlorameisensäureäthylester in 60 ml Chloroform hinzu, rührt 30 min bei -10 bis -150, wobei das gemischte Anhydrid 2- (2-Dibenzofuryl) -
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4, 6-dioxa-octan-3, 5-dion entsteht und leitet Ammoniak bis zur Sättigung ein. Nach 1-stündigem Rühren bei
0 bis-100 wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und wie üblich aufgear- beitet.
Man erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionamid, Fp. 180 bis 1820. 71%. c) 30 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-(2-chloräthylester) [erhätlich durch Lösen von 2- (2-Dibenzoi furyl)-propionamid in 2-Chloräthanol und 5-stündiges Einleiten von HCI-Gas bei 100 ] werden mit 15 g Di- äthylamininl20mlabsolutem Benzol 10 h im Rohr auf 1000 erhitzt. Das ausgefallene Diäthylaminhydrochlo- rid wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Man erhält 2- (2-Dibenzofuryl)-propionsäure- (2-diäthylamino- äthylester), Fp. 180 bis 1830/0, 1 mm. 59%.
Beispiel 12:20 g Orthokohlensäure-tetraäthylester werden zu einer Lösung von 1-(2-Dibenzofuryl)- @ 1-äthylmagnesiumbromid [hergestellt aus 27, 5 g 2-(1-Bromäthyl)-dibenzofuran] in 300 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch wird 4 h bei 250 gerührt. Man gibt langsam überschüssige halbkonzentrierte
Salzsäure zu, kocht 24 h, lässt abkühlen, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure,
Fp. 139 bis 1400. 47%.
Beispiel 13 : Eine aus 27, 5 g 2- (1-Bromäthyl) -dibenzofuran und Magnesiumpulver unter den erfor- derlichenBedingungen hergestellte Grignardlösung in 200 ml Tetrahydrofuran wird langsam zu einer Lösung aus 12 g Chlorameisensäureäthylester in 200 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man gibt 150 ml konzentrierte
Salzsäure zu, kocht 24 h, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 139 bis
1400. 66%.
Beispiel 14 : a) 27, 5 g 2-(1-Bromäthyl)-diben zofuran werden innerhalb 15 min bei 60 unter Rühren zu einem Gemisch von 5, 5 g NaCN und 40 ml DMSO zugegeben. Man erhitzt 6 h auf 700, arbeitet wie üblich auf und erhält
2-(2-Dibenzofuryl)-propionitril, Fp. 58 bis 610. 87%.
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propionamid, Fp. 180 bis 1820. 89%. e) 2, 4 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionamid und 5 g KOH werden in 100 ml Äthanol unter N2 3 h gekocht.
Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 139 bis 1400. 91%. d) Ein Gemisch von 1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionamid, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 2 ml Essigsäure wird 48 h gekocht und nach Zugabe von Wasser wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2- (2-Dibenzofuryl)-propionsäure, Fp. 139 bis 1400. 84%. e) Zu einer Lösung von 16, 5 g Diisobutylaluminiumhydrid in 350 ml absolutem Äther werden unter N2 bei 25 22, 1g 2- (2-Dibenzofuryl)-propionitril in 350ml absolutem Äther innerhalb 1 h zugetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 h bei 250, zersetzt mit wässeriger NH4 Cl-Lösung, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal, Fp. 52 bis 540. 63%.
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