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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thianthren-, Thioxanthen- und Phenoxathiin- derivate der allgemeinen Formel
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oder Br,R4 Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
R5 Alkanoyl mit 2 bis 4 C-Atomen, die eine der Gruppen
Y S und die andere CH2, 0 oder S bedeuten, sowie von ihren physiologisch unbedenklichen Salzen.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) bei guter Verträglichkeit eine hervorragende antiphlogistische Wirkung besitzen und insbesondere die chronisch fortschreitenden Krankheitsprozesse an den Gelenken gunstig beeinflussen. Ferner treten analgetische und antipyretische Wirkungen auf. Die Verbindungen der Formel (I) können daher als Arzneimittel, insbesondere zur Erzielung von antiphlogistischen Wirkungen in Lebewesen, und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Ähnliche Verbindungen sind bekannt (vgl. Chem. AbstractsBd. 44 [1950], S. 2559j Bd. 55 [1961], S. 23542), aber weniger wirksam.
Definitionsgemäss umschliessen die Verbindungen der Formel (I) die besonders bevorzugten Thianthrene der Formel (la), weiterhin die Thioxanthene der Formeln (Ib) und (le) und die Phenoxathiine der Formeln (Id) und (Ie):
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Von den Thioxanthenen sind diejenigen der Formel (tub), von den Phenoxathiinendiejenigender Formel (Id) bevorzugt.
Die Bezifferung der einzelnen Stellungen dieser Formeln erfolgt nach den Angaben in "The Ring Index", Second Edition, [1960], (Nr. 3449,3607 und 3408).
R1 bedeutet vorzugsweise COOH, ferner insbesondere COOCHg, COOC2H5, CH2OH oder CH2 OCOCH3.
: a2 bedeutet vorzugsweise Chug.
B ? bedeutet vorzugsweise H. Falls dieser Rest nicht H bedeutet, steht er bevorzugt in einer der beiden
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(-LU).
R bedeutet vorzugsweise Methyl oder Äthyl, ferner z. B. n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Isoamyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Äthylhexyl.
R 5 bedeutet vorzugsweise Acetyl, ferner Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Q-M, (II) worin
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von R1 gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, Benzol, DMF oder Petroläther.
Man kann auch die Säuren zunächst in ihre Halogenide, Anhydride oder Nitrile überführen und diese mit dem betreffenden Alkohol umsetzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder einer Base wie Na. OH, KOH, Na2C03, KCOg oder Pyridin. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuss des Alkohols und/oder ein inertes Lösungsmittel und arbeitet bei Temperaturen zwischen 00C und Siedetempera-
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mittel kommen inerte organische wie Äther, THF oder Benzol in Frage. Man kann auch die überschüssigen Halogenide oder Anhydride als Lösungsmittel benutzen. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise gibt man den Alkohol der Formel (I) (R1 = CH2 OH) in Pyridinlösung mit dem Halogenid bzw. Anhydrid der zu veresternden Säure zusammen.
Weiterhin ist es möglich, Alkohole der Formel (1) (R1 = CH2 OH) mit Ketenen zu verestern, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Äther, Benzol oder Toluol und unter Zusatz von sauren Katalysatoren
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B.(R1 = COOR ; R = ein beliebiger organischer Rest, vorzugsweise CH3 oder C2H5) mit einem Überschuss des betreffenden Alkohols oder durch Umsetzung der Carbonsäuren (1) (R1 = COOH) mit beliebigen andern Estern
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wart basischer oder saurer Katalysatoren, z. B. Natriumäthylat oder Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen etwa 0 C und Stedetemperatur. Vorzugsweise arbeitet man so, dass nach Einstellung des Gleichgewichtes ein Reaktionspartner dem Gleichgewicht durch Destillation entzogen wird.
Weiterhin ist es möglich, ein erhaltenes Produkt der Formel (I) (R1 = COOH, COUR4 oder CHOR)
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ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanol- und
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Falls die Verbindungen der Formel (1) ein Asymmetriezentrum enthalten, liegen sie gewöhnlich in ra- cemischer Form vor.
Die Racemate können nach Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (1) und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin.
Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragées, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabiisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zurBeeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/) der Aromastoffe enthalten.
Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
Nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. "Übliche Aufarbeitung" bedeutet: Man gibt, falls erforderlich, Wasser zu, extrahiert mit Äthylacetat, Äther oder Chloroform, trennt ab, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und destilliert und/oder kristallisiert den Rückstand aus dem in Klammern angegebenen Lösungsmittel. DMF = Dimethylformamid, DMSO = Dimethylsulfoxyd, THF = Tetrahydrofuran.
Beispiel l : Eine Lösung von 18,1 g 2-Brom-propionsäureäthylester in 20 ml THF wird bei 20 zu einer Bis-(2-thianthrenyl)-cadmiumlösung (erhalten durch Zutropfen von 29,5 g 2-Bromthianthren in 300 ml
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THF zu 2, 5 g Mg-Spänen in 100 ml THF unter Rühren und Kochen, Zufügen von 20 g Cadmiumchlorid und 10-minütiges Kochen) zugegeben und 24 h bei 200 stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2- (2-Thianthrenyl)-propionsäureäthylester, Kp. 225 bis 2290/0, 2 mm. 36%.
Beispiel 2 : a) Eine Lösung von 2-Thianthrenyl-lithium (erhalten aus 29, 5 g 2-Bromthianthren und 1, 4 g Lithium in 300 ml Äther) wird zu einer Lösung von 12, 2 g 9-Borabicyclo[3,3,1]-nonan in 100 ml THF bei 00 zugefügt. Man rührt 1h bei 00, gibt 9,5 g Methansulfonsäure zu, rührt 1 weitere h, gibt dann eine Lösung von 18 g 2-Brompropionsäureäthylester (oder 22, 8 g 2-Jodpropionsäureäthylester) in 50 ml Äther und darauf eine Suspension von 25 g Kalium-tert. butylat in 100 ml tert. Butanol hinzu.
Man hält 24 h bei 100, säuert mit 500 ml 6 n Salzsäure an, kocht 6 h, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-ThianthrenyIr propionsäure, Bp. 130 bis 1320. 50%. b) 6 gThionylchlorid und 11 g 2- (2-Thianthrenyl)-propionsäure werden in 80 ml Benzol 24 h bei 250 stehengelassen. Man dampft unter vermindertem Druck ein und erhitzt als Rückstand 2- (2- (Thianthrenyl)'propionyl- chlorid. 95% roh.
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(2-Thianthrenyl)-propionylchloridKalium-tert. butylat versetzt. Man rührt 30 min bei 20 , saugt ab, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thiauthrenyl)-proplonsäure-tert.butylester. Kp. 225 bis 236 /0, 1 mm ; 56%.
Beispiel 3 : a) Man bringt 2, 95 g 2-Brom-thianthren mit 0, 5 g Magnesiumspänen in 60 ml absolutem THF unter Zusatz einer Spur Jod und unter Erwärmen zur Reaktion, setzt portionsweise 10 g 2-jodpropionsaures Kalium hinzu und kocht 20 h unter Rühren. Anschliessend dampft man zur Trockne, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Thianthrenyl) -propionsäure, Fp. 130 bis 1320. 50%. b) 11, 5 g 2- (2-Thianthrenyl)-propionsäure werden in 75 ml absolutem THF gelöst und mit 3, 5 ml Tri- äthylamin versetzt.
Bei-100 tropft man eine Lösung von 2, 4 ml Chlorameisensäureäthylester in 16 ml THF in 15 min zu, rührt 30 min bei-10 und trägt in die Lösung, die das gemischte Anhydrid aus Monoäthyl-
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den erhaltenen Rückstand 30min lang mit einer Lösung von Ig KOH in 30 ml Äthanol. Nach Abdestillation des Äthanols, üblicher Aufarbeitung und Chromatographie an Al203 erhält man 2- (2-Thianthrenyl)-propanol.
Kp. 212 bis 215 /0, 05 mm. 61%.
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die benzolische Lösung 1 h. Nach Zersetzen mit wässeriger NH4Cl-Lösung und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propanol, Kp. 212 bis 2150/0, 05 mm. 55%.
Beispiel5 :EineLösungvon2,74gThianthrenyl-essigsäurein25mlHexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 5 ml einer 4 n Lösung von Propylmagnesiumbromid in Äther und dann mit 3 g Methyljodid be-
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an, filtriert ab und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-proplonsäure, Fp. 130 bis 1320. 42%.
Beispiel 6: Zu einem 15 min bei 200 gerührten Gemisch von 3,28 g 2-Thianthrenyl-essigsäuretert. butylester (erhältlich durch Reaktion des Säurechlorids mit K-tert. butylat), 0, 3 g NaH und 20 mll, 2-Di- methoxyäthan gibt man 1, 5 g Methyljodid und rührt 12 h lang bei 200. Man verdünnt mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-tert.butylester. Das erhaltene Rohprodukt wird 30 min auf 260 erhitzt, wobei 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure erhalten wird, Fp. 130 bis 132 . 60%.
Beispiel 7 : Zu einem Gemisch aus 2,88 g 2-Thianthrenylessigsäuremethylester und 0,25 g NaH in 15 ml1, 2-Dimethoxyäthan werden nach 15 min langem Rühren bei 200 2, 5 g Methyljodid zugegeben. Man lässt einige Stunden stehen, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Thianthrenyl)-propionsäuremethylester, Kp. 210 bis 2150/0, 2 mm. 64%.
Beispiel 8 : In eine Lösung von 1-(2-Thianthrenyl)-äthylithium [erhältlich durch Zutropfen von 35 ml einer 20%igen Lösung von n-Butylli8thium in Hexan zu einer Lösung von 32,3 g 2-(1-Bromäthyl)thianthren in 300 ml absolutem Äther bei-600 und halbstündiges Rühren bei-60 ] wird bei-200 ein trockener CO2-Strom eingeleitet. Nach 2 h giesst man in Wasser, säuert an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Thianthrenyl)-propionsäure, Fp. 130 bis 1320. 36%.
2- (l-Bromäthyl)-thianthren ist erhältlich durch Reduktion von 2-Acetylthianthren mit NaBH zu 2- (l-Hydr- oxyäthyl)-thianthren (Kp. 222 bis 228 /0, 6 mm) und anschliessende Umsetzung mit wässeriger HBr-Lösung.
Beispiel 9 : Man erhitzt 1, 2 g Magnesiumspäne und 1, 2 g Magnesiumpulver unter Rühren in 60 ml absolutem Äther, leitet einen mässigen trockenen C02 -Strom ein, gibt ein Körnchen Jod dazu und tropft eine
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wie üblich auf und erhält 2-(2-thianthrenyl)-propionsäure, Fp. 130 bis 1320. 45%.
Beispiel 10 : Eine Lösung von 3, 23 g 2- (1-Bromäthyl)-thianthren in 20 ml THF wird langsam unter Rühren zu einem Gemisch von 0, 26 g Magnesiumpulver und 20 ml THF bei 450 zugegeben. Man rührt noch 15 min, filtriert, giesst die Lösung auf 1 kg festes Kohlendioxyd, lässt auf 200 erwärmen, entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, Fp. 130 bis 1320. 66%.
Beispiel11 :2gOrthokohlensäure-tetraäthylesterwerdenzueinerLösungvon1-(2-Thianthrenyl)- 1-äthylmagnesiumbromid [hergestellt aus 3, 23 g 2-(1-Bromäthyl)-thianthrenyl in 30 ml THF zugegeben und das Gemisch 4 h bei 25 gerührt, Man gibt langsam überschüssige halbkonzentrierte Salzsäure zu, kocht 24 h, lässt abkühlen, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, Fp. 130 bis 1320.
44%.
Beispiel 12 : Eine aus 3, 23 g 2-(1-Bromäthyl)-thanthren hergestellte Grlgnard-Lösung in 20 ml THF wird langsam zu einer Lösung aus 1, 2 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml THF zugegeben. Man gibt 15 ml konzentrierte Salzsäure zu, kocht 24 h, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Thianthrenyl)- propionsäure, Fp. 130 bis 132 . 62%.