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Verfahren zur Herstellung von neuen Oxybenzoesäureäthern und ihren Alkali- bzw. Erdalkalisalzen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von therapeutisch wertvollen Oxybenzoesäureäthern der allgemeinen Formel
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worin R einen Alkylrest mit 1-12 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest bedeutet und deren Alkali- und Erdalkalisalzen.
Diese Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Als besonders geeignet haben sich die folgenden Verfahren erwiesen : a) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X eine Carboxyl-, oder eine in eine solche überführbare Gruppe, wie beispielsweise eine Ester-, Säure amid- oder Nitrilgruppe, und Z Wasserstoff oder ein Alkalikation bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. niedere Alkohole.
Vorzugsweise wird die Verätherung bei der Siedetemperatur des angewendeten Lösungsmittels vorgenommen. Falls in den erhaltenen Reaktionsprodukten X eine Ester-, Säureamid- oder Nitrilgruppe bedeutet,
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wird dieselbe anschliessend durch Verseifung mit verdünnter Mineralsäure oder verdünnter Lauge in die Säuregruppe überführt.
Sofern die in Rede stehenden Verbindungen bei ihrer Herstellung nicht schon als Alkali-bzw. Erdalkalisalze anfallen, können dieselben nach an sich bekannten Methoden in solche überführt werden. b) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X eine Carboxyl- oder eine in eine solche überfuhrbare Gruppe, wie beispielsweise eine Ester-, Säureamid- oder Nitrilgruppe bedeutet, mit Epoxyden der allgemeinen Formel
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worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels.
Die Reaktion kann durch die Verwendung von Katalysatoren, z. B. Piperidinhydrochlorid, beschleunigt werden. Bedeutet X in dem erhaltenen Reaktionsprodukt eine Ester-, Säureamid- oder Nitrilgruppe, so kann dieselbe wie unter a) beschrieben in die Carboxylgruppe überführt werden.
c) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Y eine Ester-, Säureamid-oder Nitrilgruppe und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit Alkalialkoholaten der allgemeinen Formel
RO-MeI, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und MeI ein Alkalimetall bedeutet, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise in Alkoholen der allgemeinen Formel
R-OH, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, bei Temperaturen von 60 bis 2000C. Gegebenenfalls kann auch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels gearbeitet werden.
Die Gruppe Y wird anschliessend in der unter a) beschriebenen Weise in die Carboxylgruppe überführt.
Die unter a), b) und c) als Zwischenprodukt erwähnten Esteräther, Säureamidäther oder Nitriläther brauchen nicht in reiner Form isoliert zu werden. Es können auch die erhaltenen Rohprodukte, gegebenenfalls nach Entfernung der im Überschuss vorhandenen Reaktionspartner, zur Säure verseift werden.
Für die therapeutische Anwendung der wasserunlöslichen Oxybenzoesäureäther kann es zweckmässig sein, daraus in an sich bekannter Weise wasserlösliche Salze, wie z. B. Natrium- oder Calciumsalze herzustellen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und können insbesondere als hochwirksame Choleretika Verwendung finden.
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l : 54g m- (3-Isopropoxy- 2-hydroxy-propoxy)-benzoesaureäthylester (erhalten durch Kon-äthylat, Kp 168-172 /0, 04 mm Hg) werden mit 220 ml 2n-Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird zweimal mit Äther geschüttelt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Öl wird in Äther aufgenommen, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man einen öligen Rückstand, der beim Anreiben durchkristalli- siert. Nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther erhält man 30 g m- (3-lsopropoxy-2-hydroxy-propoxy)- - benzoesäure vom Fp 92 C.
Nach derselben Methode werden erhalten : a) m-(3-Äthoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure F 84-850C b) m-(3-Propoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure F 57-60 C c) m- (3-Hexoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure F 729C d) m- (3-0ctoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure F 540C e) m- (3-Nonoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure F 550C f) m-(3-Methoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure F 115-1160C g)p- (3-Methoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäureF155-117 C.
Beispiel 2 : 62 g p-(3-Isopropoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäurementhylester (erhalten durch Kondensation von p-Oxybenzoesäuremethylester und 3-Isopropoxy-2-hydroxy-1-chlorpropan mit Natrium- äthylat, Kp 165-167 /0, 05 mm Hg) werden mit 250 ml 2n-Natronlauge 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und das ausgefallene öl in Äther aufgenommen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein kristallinisches Produkt. Nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther verbleiben 27 g p-(3-Isopropoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure vom F 98-990C.
Nach derselben Methode werden erhalten :
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e) p-(3-Propoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure F 108-1100C f) p- (3-Butoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure F 82-84 C g) p-(3-Isobutoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure F 91-93 C h) p-(3-Amyloxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure F 73-75 C
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n) p- (3-Decoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure F 88-910C.
Beispiel 3 ; 60 g o-(3-Isopropoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzamid (aus Salicylamid und 3-Isopropoxy-2-hydroxy-1-chlorpropan mit Natriumäthylat erhalten, F 700C) werden mit 300 ml 2n-Natronlauge unter ständigem Hindurchleiten von Stickstoff 2,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird ausgeäthert und die wässerige Phase unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt.
Das ausgeschiedene Produkt wird in Äther aufgenommen und durch Aufnehmen in Natriumbikarbonatlösung und Wiederausfällen gereinigt. Die erhaltene Säure wird in Äther aufgenommen, die Lösung getrock- net. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Natriumbikarbonatlösung genau neutral gestellt, das Wasser im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus absolutem Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 44 g Natriumsalz der o- (3-Isopropoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure vom F 162-164 C.
Nach derselben Methode werden erhalten : a) o- (3-methoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesaures Natrium F 209-210 C
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g) o- (3-heptoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesaures Natrium F 140-142 C h) o- (3-octoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesaures Natrium F 1410C i) o- (3-nonoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesaures Natrium F 1329C
Beispiel 4 : 12 g o- (3-Butoxy-2-hydroxy-propoxy) -benzamid (erhalten durch Kondensation von Salicylamid und 3-Butoxy-2-hydroxy-l-chlorpropan in Gegenwart von Natriumäthylat, F 62-630C) werden unter Hindurchleiten von Stickstoff 3 Stunden mit 27 ml 2n-Natronlauge zum Rückfluss erhitzt. Die erkaltete Lösung wird zweimal ausgeäthert und dann mit 2n -Salzsäure angesäuert.
Das ausgefallene Öl wird in Äther aufgenommen, aber Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 20 ml Wasser überschichtet und in mehreren Portionen mit 6 g Calciumcarbonat versetzt.
Nach kräftigem Rühren wird der erhaltene Brei noch 1 Stunde stehen gelassen, danach mit 50 ml Wasser versetzt und vom überschüssigen Calciumcarbonat abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 4gCalciumsalzdero- (3-Butoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäurevomF 101 bis 103 C.
Nach derselben Methode wird erhalten :
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(3-isobutoxy-2-hydroxy-propoxy} -benzoesaures Calcium- hydrochlorid werden 5 Stunden auf 110-120 C erhitzt. Der Überschuss an Glycidäther wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch 2stündiges Kochen mit 200 ml 2n-Natronlauge verseift. Die erhalte- ne Lösung wird angesäuert und der ausgefallene Niederschlag aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 13 g p- (3-Methoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure vom F 117-1I8 C.
Beisiiel 6: 24,4 g p-(3-Chlor-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäuremethylester (hergestellt aus p-Oxybenzoesäuremethylester und Epichlorhydrin, Kp 158-161 /0, 3 mm Hg) werden in 50 ml absolutem
Methanol gelöst und zu einer Lösung von 2,3 g Natriummetall in 50ml absolutem Methanol getropft. Man erhitzt 4 Stunden unter Rühren zum Rückfluss und filtriert dann den ausgefallenen Niederschlag ab. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand 3 Stunden mit 100 ml 2n-Salzsäure zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und der erhaltene Niederschlag aus verdünntem
Alkohol umkristallisiert. Man erhält 14 g p- (3-Methoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure vom F 117 bis 118 C.
Beispiel 7 :. Zu einer Lösung von 1, 9 g Natriummetall in 70 ml absolutem Äthanol werden 9,5 g 5Alicylsäurenitril gegeben und das Gemisch zum Sieden erhitzt. Man versetzt unter kräftigem Rühren mit
12 g 3-Amyloxy-2-hydroxy-propylchlorid und kocht 10 Stunden unter Rückfluss. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Der Extrakt wird zweimal mit 2n-Natronlauge geschüttelt und dann eingeengt. Der Rückstand wird unter ständigem Hindurchleiten von Stickstoff 3 Stunden mit 100 ml 2n-Natronlauge zum Rückfluss erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird ausgeäthert und die wässerige Phase mit 2n-Salzsäure sauer gestellt.
Das ausgefallene Öl wird in Chloroform aufgenommen, der Extrakt eingedampft und der Rückstand mit Natriumbicarbonatlösung genau neutralisiert. Nach Eindampfen und Verreiben mit trockenem Aceton erhält man 9 g Natriumsalz der o- (3-Amyloxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure vom F 137-1390C.
Beispiel 8 : 4, 5 g o- (3-Methoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzonitril (erhalten aus Salicylsäurenitril und Glycidmethyläther, Kp 1460/0, 3 mm Hg) werdenmit 50 ml. 2n-Natronlauge unter Hindurchleiten von Stickstoff 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird ausgeäthert und dann mit 2n-Salzsäure angesäuert. Man sättigt mit Kochsalz und schüttelt dann mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wird eingedampft und das zurückbleibende Öl mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Nach dem Ein-
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82n-Natronlauge ausgezogen. Die Chloroformlösung wird eingedampft und das zurückbleibende Öldurch stündiges Kochen mit 100 ml 2n-Natronlauge zur Säure verseift. Man äthert die Lösung aus und säuert die wässerige Phase mit 2n-Salzsäure an.
Die ausgefallene p- (3-Methoxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 9 g, F 1180C.
Beispiel 10: 14 groher p-(3-Cyclohexyloxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäuremethylester (erhalten durch Kondensation von p-(3-Chlor-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäuremethylester und Cyclohexanol mit Natrium) werden mit 100 ml 2n-Natronlauge 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird zweimal ausgeäthert und die wässerige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das
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ausgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, Über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillierendes Lösungsmittels bleibt ein öliger Rückstand, der beim Anreiben durchkristallisiert. Nach Umkristallisation aus verdünntem Methanol erhält man 8g p-(3-cyclohexyloxy-2-hydroxy-propoxy)-benzoesäure vom F 118 bis 120 C.