Verfahren zur Herstellung von Oxybenzoesäureäthern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Oxybenzoesäure- äthern der Formel
EMI1.1
worin R einen Alkylrest mit 1-12 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2
in der X die Carboxylgruppe oder eine Carbalkoxy-, Carbonamido-oder Nitrilgruppe und Z Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeuten, mit Verbindungen der Formel
EMI1.3
in der Ri ein Halogenatom, R2 eine Hydroxylgruppe oder die Reste Ri und R2 zusammen eine Oxidobriicke bedeuten, umsetzt und anschliessend den Rest X, falls er eine andere Bedeutung als die einer Carboxylgruppe besitzt, mit verdünnten Säuren oder verdünnten Alkalien in die Carboxylgruppe überführt.
Die Umsetzung wird zweckmässig bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. niederen Alkoholen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels, vorgenommen.
Die Reaktion kann mit Hilfe eines Katalysators, z. B. Piperidinhydrochlorid, beschleunigt werden.
Sofern die Oxybenzoesäureäther bei ihrer Herstellung nicht schon als Alkali-bzw. Erdalkalisalze anfallen, können dieselben, nach an sich bekannten Methoden, in solche überführt werden.
Für die therapeutische Anwendung der wasserunlöslichen Oxybenzoesäureäther kann es zweckmässig sein, daraus in an sich bekannter Weise was serlösliche Salze wie z. B. Natrium-oder Calciumsalze herzustellen.
Die Oxybenzoesäureäther und ihre Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und können insbesondere als hochwirksame Choleretica Verwendung finden.
Beispiel 1 54 g m- (3-Isopropoxy-2-hydroxy)-propoxy-ben- zoesäureäthylester (erhalten durch Kondensation von m-Oxybenzoesäureäthylester und 3-Isopropoxy-2 hydroxy-1-chlorpropan mit Natriumäthylat, Kp. 168 bis 172 /0, 04 mm Hg) werden mit 220 ml 2normaler Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird zweimal mit Ather geschüt- telt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Das ausgefallene 01 wird in Ather aufgenommen, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man einen öligen Rückstand, der beim Anreiben durchkristallisiert.
Nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther erhält man 30 g m- (3-Isopropoxy-2-hydroxy)-propoxy-ben- zoesäure vom Fp. 92 C.
Nach derselben Methode werden erhalten : a) m- (3-Athoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure,
F. 84-85 C, b) m- (3-Propoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 57-60 C, c) m- (3-Hexoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 72 C, d) m- (3-Oxtoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 54 C, e) m- (3-Nonoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 55 C, f) m-(3-Methoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 115-116 C, g) p- (3-Methoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 115-117 C.
Beispiel 2 62 g p- (3-Isopropoxy-2-hydroxy)-propoxy-ben- zoesäure-methylester (erhalten durch Kondensation von p-Oxybenzoesäure-methylester und 3-Isopropoxy-2-hydroxy-l-chlorpropan mit Natriumäthylat, Kp. 165-167 /0, 05 mm Hg) werden mit 250 ml 2normaler Natronlauge 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und das ausgefallene 01 in Ather aufgenommen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein kristallinisches Produkt.
Nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther verbleiben 27 g p- (3-Isopropoxy-2-hydroxy)-propoxy- benzoesäure vom F. 98-99 C.
Nach derselben Methode werden erhalten : a) m- (3-Butoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 45-48 C, b) m- (3-Heptoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 63-65 C, c) m- (3-Decyloxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 53-54 C, d) p- (3-Athoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 98-100 C, e) p- (3-Propoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 108-110 C, f) p- (3-Butoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 82-84 C, g) p- (3-Isobutoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 91-93 C, h) p- (3-Amyloxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F.
73-75 C, i) p- (3-Hexoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 68 C, k) p- (3-Heptoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 74-75 C, 1) p- (3-Octoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 85 C, m) p- (3-Nonoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 64 C, n) p- (3-Decoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 88-91 C.
Beispiel 3
60 g o- (3-Isopropoxy-2-hydroxy)-propoxy-benz- amid (aus Salicylamid und 3-Isopropoxy-2-hydroxy 1-chlor-propan mit Natriumäthylat erhalten, F. 70 C) werden mit 300 ml 2normaler Natronlauge unter ständigem Hindurchleiten von Stickstoff 2,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird aus geäthert und die wässrige Phase unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Das aus geschiedene Produkt wird in Ather aufgenommen und durch Aufnehmen in Natriumbikarbonatlösung und Wiederausfällen gereinigt. Die erhaltene Säure wird in Ather aufgenommen, die Lösung getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rück- stand mit Natriumbikarbonatlösung genau neutral gestellt, das Wasser im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus absolutem Athanol/Ather umkristallisiert. Man erhält 44 g Natriumsalz der o- (3- Isopropoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure vom F. 162-164 C.
Nach derselben Methode werden erhalten : a) o- (3-Methoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesaures
Natrium F. 209-210 C, b) o- (3-Äthoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure
F. 58-59 C, c) o- (3-Propoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesaures
Natrium F. 143-144 C, d) o- (3-Isobutoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesaures
Natrium F. 185-187 C, e) o- (3-Amyloxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesaures
Natrium F. 137-139 C, f) o- (3-Hexoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesaures
Natrium F. 147 C, g) o- (3-Heptoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesaures
Natrium F.
140-142 C, h) o- (3-Octoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesaures
Natrium F. 141 C, i) o- (3-Nonoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesaures
Natrium F. 132 C.
Beispiel 4
12 g o- (3-Butoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzamid (erhalten durch Kondensation von Salicylamid und 3-Butoxy-2-hydroxy-1-chlorpropan in Gegenwart von Natriumäthylat, F. 62-63 Q werden unter Hindurchleiten von Stickstoff 3 Stunden mit 27 ml 2normaler Natronlauge zum Rückfluss erhitzt. Die erkaltete Lösung wird zweimal ausgeäthert und dann mit 2normaler Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene O1 wird in Ather aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 20 ml Wasser überschichtet und in mehreren Portionen mit 6 g Calciumcarbonat versetzt.
Nach kräftigem Rühren wird der erhaltene Brei noch 1 Stunde stehengelassen, danach mit 50 ml Wasser versetzt und vom überschüssigen Calciumcarbonat abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 4 g Calciumsalz der o- (3-Butoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure vom F. 101-103 C.
Nach derselben Methode wird erhalten : a) m- (3-Isobutoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesaures
Calcium F. 128-130 C.
Beispiel S
15,2 g p-Oxybenzoesäuremethylester, 17,6 g Glycidylmethyläther und 0,5 g Piperidin-hydrochlorid werden 5 Stunden auf 110-120 C erhitzt. Der tuber- schuss an Glycidyläther wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch zweistündiges Kochen mit 200 ml 2normaler Natronlauge verseift. Die erhaltene Lösung wird angesäuert und der ausgefallene Nieder- schlag aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 13 g p- (3-Methoxy-2-hydroxy)-propoxy-ben- zoesäure vom F. 117-118 C.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 1,9 g Natriummetall in 70 ml absolutem Athanol werden 9,5 g Salicylsäure- nitril gegeben und das Gemisch zum Sieden erhitzt.
Man versetzt unter kräftigem Rühren mit 12 g 3 Amyloxy-2-hydroxy-propylchlorid und kocht 10 Stunden unter Rückfluss. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, das Filtrat eingeengt und der Rück- stand in Äther aufgenommen. Der Extrakt wird zweimal mit 2nNatronlauge geschütteltund danneingeengt.
Der Rückstand wird unter ständigem Hindurchleiten von Stickstoff 3 Stunden mit 100 ml 2normaler Natronlauge zum Rückfluss erhitzt. Das erkaltete Reak tionsgemisch wird ausgeäthert und die wässrige Phase mit 2normaler Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene 01 wird in Chloroform aufgenommen, der Extrakt eingedampft und der Rückstand mit Natriumbicarbonatlösung genau neutralisiert. Nach Eindampfen und Verreiben mit trockenem Aceton erhält man 9 g Natriumsalz der o- (3-Amyloxy-2-hydroxy)-prop- oxy-benzoesäure vom F. 137-139 C.
Beispiel 7
4,5 g o- (3-Methoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzo- nitril (erhalten aus Salicylsäurenitril und Glycid methyläther, Kp. 146 /0, 3 mm Hg) werden mit 50 ml 2normaler Natronlauge unter Hindurchleiten von Stickstoff 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird ausgeäthert und dann mit 2normaler Salzsäure angesäuert. Man sättigt mit Kochsalz und schüttelt dann mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wird eingedampft und das zurückbleibende 51 mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert.
Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Methanol/Aceton erhält man 2,8 g Natriumsalz der o- (3-Methoxy-2-hydroxy)-propoxy-benzoesäure vom F. 209-210 C.
Beispiel 8
13,8 g p-Oxybenzoesäure, 22 g Glycidmethyl- äther und 0,5 g Piperidin-hydrochlorid werden 20 Stunden auf 120 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Chloroform aufgenommen und mit 2normaler Natronlauge ausgezogen. Die Chloroformlösung wird eingedampft und das zurückbleibende 01 durch dreistündiges Kochen und 100 ml 2normaler Natronlauge zur Säure verseift. Man äthert die Lösung aus und säuert die wässrige Phase mit 2normaler Salzsäure an. Die ausgefallene p- (3-Methoxy-2-hy droxy)-propoxy-benzoesäure wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 9 g, F. 118 C.