Verfahren zur Herstellung von b"Tocopherol
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von < 3-Toco- pherol, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.1
worin R einen niederen Alkylrest oder einen ge gebenenfalls in o- und/oder p-Stellung durch
Nitrogruppen oder Halogenatome substituierten
Phenylrest bedeutet, mit einer organischen Persäure behandelt, die gewonnene Monoacyloxyverbindung in Gegenwart eines sauren Mittels mit Isophytol oder Phytol kondensiert und das Reaktionsprodukt verseift.
Besonders geeignete Ausgangsmaterialien der Formel I stellen 4-Hydroxy-3-methyl-acetophenon oder 4-Hydroxy-3-methyl-benzophenon, das in 4' Stellung durch eine Nitrogruppe substituiert sein kann, dar. Diese Verbindungen können ausgehend von o-Kresol durch Acylierung der Hydroxylgruppe und Friessche Umlagerung erhalten werden.
Die Behandlung des Ausgangsstoffs der Formel I mit der Persäure erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur von 0-500, vorzugsweise bei 20400, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Als organische Persäuren sind die Peressigsäure, Perbenzoesäure und Permonophthalsäure besonders geeignet. Bei Verwendung von Peressigsäure hat es sich als zweckmässig erwiesen, als Lösungsmittel Eisessig mit einem Zusatz von Wasser zu benutzen. Im Falle der Verwendung von Perbenzoesäure wird mit Vorteil in Gegenwart von Chloroform als Lösungsmittel gearbeitet. Die erhaltene Monoacyloxyverbindung kann aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, zum Beispiel nach Zerstörung der überschüssigen Persäure durch Ausschütteln mit einem organischen Lösungsmittel.
In einer zweiten Reaktionsstufe werden, wie ge sagt, die gewonnenen Verbindungen in Gegenwart eines sauren Mittels mit Isophytol oder Phytol kondensiert. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 800 durchgeführt. Als saure Mittel sind Metallhalogenide, wie Zinkchlorid, Alu- miniumchlorid oder Bortrifluoridätherate, insbesondere das Bortrifluoriddiäthylätherat, und Mischungen derartiger Komponenten, besonders geeignet.
Bei Durchführung der Reaktion unter energischeren Bedingungen, z. B. bei erhöhten Temperaturen, längerer Reaktionszeit oder in Anwesenheit von Bor trifluoridätheraten, werden in einer einzigen Reaktionsfolge vorwiegend die Zyklisierungsprodukte erhalten. Wird als Kondensationsmittel z. B. Zinkchlorid allein verwendet bzw. die Temperatur relativ niedrig gehalten, ist es zwecks Zyklisierung des zuerst erhaltenen Kondensationsproduktes erforderlich, eine Nachbehandlung z. B. mit Bortrifluoridätheraten vorzunehmen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Kondensation in Gegenwart eines dieser sauren Mittel unter Zusatz von Eisessig durchgeführt. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird zweckmässig eine Erhitzung des Reaktionsgemisches auf über 800 vermieden.
Die Verseifung der gewonnenen Kondensationsprodukte erfolgt zweckmässig durch Behandlung mit Säure, z. B. mit Schwefelsäure, vorteilhaft in Gegen wart eines organischen Lösungsmittels, wie z. B.
Dioxan. Nach einer anderen Ausführungsform wird die Verseifung durch Behandlung mit einem Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder mit einer Grignardverbindung herbeigeführt.
Beispiel 1
100 g 4-Hydroxy-3-methyl-acetophenon werden in 800 ml Eisessig und 140 ml Wasser gelöst. Anschliessend werden 140 ml 40 0/obige Peressigsäure zugegeben, worauf sich die Mischung zu Beginn etwas erwärmt und deshalb durch Kühlen auf etwa 30-350 gehalten wird. Nun wird das Reaktionsgemisch noch 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Man verdünnt nun mit 8 Liter Wasser, zerstört die überschüssige Peressigsäure durch Zugabe von ungefähr 40 g Natriumpyrosulfit. Anschliessend wird mit Äther ausgezogen und die gewonnene Ätherlösung wiederholt mit Wasser, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers erhält man 99 g rohes 2-Hydroxy-5-acetoxytoluol (Toluhydrochinon-monoacetat), das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petrol äther in Form von farblosen Blättchen oder Nadeln vom Schmelzpunkt 97-98 anfällt; U. V.-Absorp tionsmaximum bei 278 m, u, es = 139 (in Alkohol).
1,66 g Toluhydrochinon-monoacetat, 3 g Isophytol, 0,8 g Zinkchlorid, 16 ml Äther, 0,15 ml Eisessig und 0,15 ml Bortrifluoridätherat werden miteinander vermischt und die erhaltene klare Lösung am Wasserstrahl-Vakuum in einem Bad von 60 abgedampft und der Rückstand hierauf noch ungefähr eineinhalb Stunden auf 60 erwärmt. Sodann verdünnt man mit Wasser und Petroläther (Siedepunkt 60-900) und wäscht die Petrolätheriösung mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser.
Die Ätherlösung wird nun getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 4,1 g des Kondensationsproduktes erhält, das zwecks Verseifung mit 40 mol Dioxan, 5 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gekocht wird. Nach dem Abkühlen wird mit 600 ml Wasser verdünnt, mit Petrol äther (Siedepunkt 60-90 ) extrahiert und die Petrol ätherlösung mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Man erhält nach dem Abdampfen des Petroläthers 3,85 g rohes dl- < 3-Tocopherol; U. V. Maximum 294-296 mu, E: = 67 (in Petroläther).
Dieses Produkt wird durch Chromatographie an Alu- miniumoxyd (Aktivität I mit 7 O/o Wasser) und Destillation im Hochvakuum gereinigt, wodurch man zu einem farblosen dicken Ö1 gelangt; U. V.-Absorptionsmaximum bei 294-296m, a, Ej = 92 (in Petrol äther).
Beispiel 2
15 g 4-Hydroxy-3-methyl-acetophenon werden zu einer Lösung von 15g Perbenzoesäure in 200ml Chloroform gegeben und die Mischung drei Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf wird die Chloroformlösung mit verdünnter Natriumpyrosulfitlösung, dann mit Wasser und schliesslich mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen der Chloroformlösung erhält man 14,5 g 2-Hydroxy-5-acetoxytoluol, das wie in Beispiel 1 durch Umkristallisieren gereinigt und schliesslich mit Isophytol umgesetzt wird.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 4 Hydroxy-3-methyl-benzophenon das 2-Hydroxy-5benzoyloxy-toluol.
Beispiel 3
155 g 2-Hydroxy-5-benzoyloxy-toluol, 155 g Isophytol, 51,5 g wasserfreies Zinkchlorid, 10,3 Liter Eisessig, 10,3mol Bortrifluoridätherat und 515 ml Äther werden miteinander vermischt und über Nacht am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels am Vakuum bei 70" wird eine halbe Stunde weiter auf dem Wasserbad erwärmt. Sodann wird mit etwa 2 Liter Äther extrahiert, dreimal mit je 200ml Wasser und anschliessend dreimal mit je 200 ml 3n Natronlauge gewaschen, bis die Lauge nicht mehr rot gefärbt erscheint. Nach dem Neutralwaschen mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther am Vakuum entfernt.
Das erhaltene rohe b- Tocopherylbenzoat (6-Benzoyloxy-d-tocopherol) wird in 450 ml Ather gelöst und die Lösung zu einer Mischung von 1200 ml Äther mit 16,1 g Lithiumaluminiumhydrid getropft. Anschliessend wird während vier Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nun werden 200 ml Alkohol, anschliessend 800 ml Wasser, 1200 ml 3n Schwefelsäure und 5 Liter Äther zugesetzt und schliesslich mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum eingedampft.
Durch Chromatographie wird nun von beigemengtem Diphenyläther abgetrennt, worauf man durch Molekulardestillation (Siedepunkt etwa 1350/0,001 mm) dl-a-Tocopherol in Form eines leicht gelblichen Öls gewinnt; U. V.-Absorptions maximum bei 297 m, u, E = = 83,5.