DE2223391B2

DE2223391B2 - Dibenzofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen

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Publication number: DE2223391B2
Application number: DE2223391A
Authority: DE
Inventors: Dipl.-Chem. Dr. Joachim 6100 Darmstadt-Arheilgen Gante; Dipl.-Chem. Der. Werner 6101 Malchen Mehrhof; Albrecht Dr. 6149 Sonderbach Wild
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1972-05-13
Filing date: 1972-05-13
Publication date: 1981-04-09
Also published as: DE2223391C3; AU5533173A; BE799363A; DE2223391A1; ZA732682B; BR7303462D0

Description

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine 2-DiäthylamiDoäthylgruppe

bedeutet.

io

15

und deren physiologisch unbedenkliche Sajze und Verfahren zu ihrer HersteJJung sowie phBimsseutiscfce Zubereitung mit einem Gehalt dieser Verbindungen.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I bei guter Verträglichkeit eine hervorragende antiphlogistiscbe Wirkung besitzen und insbesondere die chronisch fortschreitenden Krankheitsprozesse an den Gelenken günstig beeinflussen. Ferner treten analgetische und antipyretjsche Wirkungen auf. Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel, insbesondere zur Erzielung von antiphlogistischen Wirkungen in Lebewesen, und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Es wurde die antiphlogistische Wirkung von drei der beanspruchten Verbindungen im Vergleich zu dem bekannten Handelspräparat Phenylbutazon an Ratten im »Adjuvant Arthritis Test« untersucht, in Anlehnung an die Methodik von B. B. Newbould, Brit J. Pharmacol., Band "21,1963, Seiten 127-136.

Folgende Ergebnisse wurden erhalten;

Substanz

Dosis Prozentuale Hemmung der Zunahme

des Pfotenvolumens, bezogen auf die Zunahme des Volumens (=100% gesetzt) einer placebo-behandelten Kontrollgruppe von Ratten an der

	mg/kg	injizierten rechten Pfote	nicht injizierten linken Pfote
Phenylbutazon (Vergleichspräparat)	100	69	66
2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure (Beispiel 1)	30	74	65
2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure- (2-diäthyIaminoäthylester) (Beispiel 20b)	30	70	63
2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure- natriumsalz	30	63	68
(Beispiel 18a)

Es zeigt sich also, daß die vorliegenden Verbindungen bereits in mehr als dreifach geringerer Dosis etwa gleich wirksam wie das Handelspräparat sind.

In der Literatur, vgl. z. B. DjP-AS 17 68 370, FR-PS 20 53 028 und US-PS 36 49 651, sind andere Dibenzofuran-Abkömmlinge beschrieben, die ebenfalls antiphlogistische bzw. äntiinflammatorische Wirkungen zeigen. Diese Verbindungen sind jedoch keine Handels-Präparate.

Die erfindungsgemäQen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise

worm

X" Cl, Br, J, OH oder eine reakt'onsfähig funktio-

nalisierte OH-Gruppe bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat

umsetzt, oder daß man (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

Q-M

(IV)

(a) Dibenzofuran der Formel It

(Π)

55

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHa oder 1Mb

X¹ —CH(CH₃)-COOR

(ma)

65

Q Z, -CH(CH₃)COOR, Z-CH(COOR)- oder

Z-CH(CH₃)-, _m M MgHaI oder ein Äquivalent eines Metallatoms

oder metallorganischen Restes, Z den 2-Dibenzofurylrest und Hal Cl, Br oder J bedeuten und R die obige Bedeutung hat

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

H₂C = CH-COOR

(fflb)

(V)

worin

L - CH(CHj)-COOR (falls Q = Z), Z (falls Q =-CH(CH₃)-COOR), -CH₃ (falls Q = Z-CH(COOR)-) oder -COOR (falls Q = Z-CH(CH₃)-)

bedeutet und

X¹ die unter (a) angegebene Bedeutung hat,

oder mit einem Des-HX¹ -Derivat einer solchen Verbindung umsetzt, oder daß man (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl

to

X²

r>

(Vl)

worin

X² -CH(CHj)-CH = CHR',

-CH(CHj)-CHOH-CHOH-R'. '"

-CH(CHj)-CHOH-CO-R', -CH(CHj)-CHOH-COORi, -CH(CHj)-CHOH-CHNH₂-R'.

-CH(CHj)-CsC-R', -CH(CHj)-CO-R', -CH(CHj)-CH₂-R² oder -C(CHj)=RJ,

R' H, Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Aryl mit R² eine Hydroxy-, Borwasserstoff-, Boralkyl-

oder Aluminiumalkylgruppe, ein Alkalimetall- "' oder eine Erdalkalimetallhalogenid-Gruppe und

OH

CH,

CHO

—— C H?

oder die Gruppe

CH₂

bedeuten und

Z die unter (b) angegebene Bedeutung hat

mit einem Oxydationsmittel behandelt, oder daß man (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

X³

(VIT)

X3 -QCOOR)=CH₂ oder

-qCHj) (COOR)-R⁴ und R⁴ einen hydrogenolytisch entfernbaren Rest

bedeuten und

R und Z die oben bzw. unter (b) angegebene Bedeutung haben,

65

mit einem Reduktionsmittel behandelt, oder daß man
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

Z-C(CHjXCOOH)-COOR

(VIII)

worin

R und Z die obige bzw. unter (b) angegebenen Bedeutungen haben,

decarboxyliert.
oder daß man
(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

Z-C(CH₁XAc)-COOR

(IX)

Ac eine Acylgruppe bedeutet und

R und Z die obige bzw. unter (b) angegebenen Bedeutungen haben

mit einer starken Base behandelt, oder daß man
(g) eine Verbindung der allgemeinen Formel X

/— \V

(X)

R⁵ -CH(CHj)-X¹ oder -CH = CH₂ be

deutet und

X' und Z die unter (a) bzw. (b) angegebenen Bedeutungen haben

mit CO und/oder einem Metallcarbonyl umsetzt, oder daß man
(h) ein Halogenketon der allgemeinen Formel XI

CFI(CH-,)—Hal

(XI)

und Z die unter (a) bzw. (b) angegebenen Bedeutungen haben

mit einer starken Base behandelt oder daß man
(i) ein Diphenylderivat der allgemeinen Formel XII

E E

CH(CHj)-COOR (ΧΠ)

worin die eine der beiden Gruppen

E den Rest E', die andere den Rest O—E², E' eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine Amino-

gruppe und
E² ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls bedeuten

und
R die oben angegebene Bedeutung hat

mit einem E¹—E²-abspaItenden Mittel behandelt oder daß man

(j) ein Diphenylätherderivat der allgemeinen Formel XIII

CH(CHj)-COOR (XIII)

worin die eine der beiden Gruppen

G eine Hydroxy- oder eine Diazoniumsalzgruppe, die andere ein Wasserstoffatom bedeutet und

R die oben angegebene Bedeutung hat

thermisch cyclisiert oder daß man (k) eine Verbindung der allgemeinen Formel XiV

Z-CH(CHj)-R⁶

(XIV)

worin

21)

R⁶ eine Amid-, Thioamid- oder Nitrilgruppe be- "'

deutet und Z die unter (b) angegebene Bedeutung hat

hydrolysiert

und daß man gegebenenfalls einen nach (a) bis (J) m erhaltenen Ester verseift oder mit einem entsprechenden Alkohol umestert und/oder eine erhaltene Säure in entsprechender Weise verestert oder durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt

In den vorstehend genannten Verbindungen bedeutet M neben MgCl, MgBr oder Mg] vor allem ein Äquivalent eines Alkalimetall- (z.B. Li-, Na-, K-), Erdalkalimetall- (z. B. Mg-, Ca-), Cu-, Cd- oder Zn-Atoms oder eines metallorganischen Restes wie Mg—Z, Cd—Z oder Zn-Z. Der Begriff »metallorganischer Rest« umfaßt auch bor-organische Reste, z. B. 9-Borabicyclo-[33,l]-nonyl-(9). Im Rest X¹ werden unter reaktionsfähig funktionalisierten Hydroxygruppen insbesondere solche Reste verstanden, die unter den Reaktionsbedingungen analog Cl, Br oder J als HX' abgespalten werden können, z. B. ASO2O— (worin A eine Alkylgruppe mit 1 —8, vorzugsweise 1 —4, C-Atomen bedeutet; z. B. Methansulfonyloxy), ArSO₂O- (worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit insgesamt 6 bis 10 C-Atomen bedeutet; z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy), AcO (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy) oder eine verätherte OH-Gruppe mit insbesondere 1—7 C-Atomen (z. B. Meth- oxy, Benzyloxy).

Die einzelnen Verfahrensvarianten werden im folgenden erläutert:

(a) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung von Dibenzofuran mit Verbindungen der allgemeinen Formel IHa, in denen X¹ vorzugsweise Cl oder Br bedeutet, unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Alkylierung. Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IHa eignen sich insbesondere 2-Halogenpropionsäuren wie 2-Chlor- oder 2-Brom-propionsäure und deren Ester. Ferner eignen sich ihre »Des-HX'-Derivate« der allgemeinen Formel nib. Die Umsetzung verläuft im allge meinen nach Methoden, die in der Literatur angegeben sind. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Lewis-Säuren wie AlCb, AIBr₃, BF₃ und dessen Ätherat, BCI3, BBr₃, ZnCIj, ZnBr₂, FeCl₃, SbCIs oder Mineralsäuren wie HF, H2SO4, H₃PO₄ oder deren Anhydride wie P₂Os. Vorzugsweise verwendet man ein inertes Lösungsmittel wie Hexan, 1,2-Dichloräthan, 1,1,2-Trichloräthan, Trichloräthylen, CS₂ oder Nitrobenzol. In der Regel arbeitet man zunächst unter Kühlung und bringt die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°, zweckmäßig bei Raumtemperatur zum Abschluß, wobei Reaktionszeiten zwischen etwa 1 und 100 Stunden erforderlich sind.

Eine Variante dieser Methode besteht darin, daß man die Verbindung II mit einer Halogenpropionsäure in Gegenwart eines Schwermetalloxids wie Fe₂O₃ und eines Metallhalogenide wie KBr auf Temperaturen von etwa 100 bis 250° erhitzt.

(b) Weiterhin sind die Verbindungen der allgemeinen Formel ί erhäitüch durch Umsetzung einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Halogenverbindung oder deren Analogen der allgemeinen Formel V unter Bedingungen, unter denen MX¹ abgespalten wird und die den aus der Literatur bekannten Bedingungen für metallorganische Synthesen entsprechen.

Typische Ausgangsstoffe für diese Reaktion sind zum Beispiel folgende:

Z-M(IV, Q = Z):

2-Dibenzofuryl-lithium, 2-Dibenzofurylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, Bis-(2-dibenzofuryl)-cadmium;

M-CH(CH₃)-COOR (IV, Q= -CH(CH₃)COOR): die von 2-Halogenpropionsäuren bzw. deren Salzen und Estern abgeleiteten Grignardverbindungen und Organolithiumverbindungen, z. B. das Lithiumsalz der 2-Lithium-propionsäure; Z-CH(COOR)-M (IV, Q = Z-CH(COOR)-): die in «-Stellung z. B. durch Na oder einen MgHaI-Rest metallierten Derivate von 2-Dibenzofury'· essigsäure bzw. deren Salzen und Estern;

Z-CH(CH,)-M (IV, Q = Z-CH(CH₃)-):

1 -(2-Dibenzofuryl)-äthylIithium, -magnesiumchlorid oder -magnes'iumbromid;

X' -CH(CH₃J-COOR (V, L= -CH(CH₃)-COOR): 2-Halogenpropionsäuren und deren Salze und Ester, vorzugsweise die Brom- und Iodverbindungen, z. B. 2-Chlorpropionsäure, 2-Brompropionsäureäthylester;

X<-Z(V,L=Z):

2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Hydroxy-dibenzofuran;

Xi-CH₃(V, L= -CH₃):

Methylchlorid, -bromid oder -jodid, ferner auch Methanol und dessen reaktionsfähige Ester, z.B. Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester;

X'-COOR (V, L=COOR):

Kohlensäurederivate wie CO2 (als »Des-HX¹-Derivat«), Diäthylcarbonat, Chlorameisensäureäthylester.

Diese Ausgangsstoffe sind größtenteils bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. So erhält man die Halogenverbindungen z. B. durch direkte Halogenierung der halogenfreien Grundkörper oder durch Umsetzung der entsprechenden Hydroxyverbindungen mit SOa₂, HBr oder PBr₃, die Iodverbindungen z. B.

auch aus den Bromverbindungen mit KJ. Die metallorganischen Verbindungen sind z. B. durch Metallierung der entsprechenden Wasserstoff- oder Halogenverbindungen erhältlich, z.B. mit metallischem Na, Li oder Mg, NaH, NaNH₂, Alkyl- oder Aryl-Li-Verbindungen, z. B. Butyllithium oder Phenyllithiurrt.

Als Lösungsmittel HIr diese Umsetzungen eignen sich z. B. Äther wie Di3»hyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetfahydrofuran (THF), Dioxan oder deren Gemische untereinander, oder mit Kohlenwasserstoffen wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, ferner Amide wie Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO). Die Reaktionstemperaturen bewegen sich in der Regel zwischen etwa -20° und 180°, vorzugsweise zwischen 0 und 70°, die Reaktionszeiten zwischen 0,5 und 72 Stunden. Es ist möglich, den Reaktionsgemischen Lewis-Säuren zuzusetzen, z. B. AICI3, FeCU ZnCl₂. Ferner kann man die Reaktion in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel (wie Diäthyläther) beginnen, dasselbe dann durch ein höhersiedendes (z. B. Benzol) ersetzen und die Umsetzung, z. B. durch Kochen, darin zum Abschluß bringen.

Einige Varianten dieser metallorganischen Umsetzungen seien im besonderen erwähnt:

So wird 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure der Formel I (R = H) durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

Z-CH(CH₃J-M

30

mit CO2 erhalten. Hierzu kann man einen trockenen COrStrom in die gekühlte Lösung der metallorganischen Verbindung einleiten, oder man kann diese Lösung auf festes CO₂ gießen. Bevorzugt verwendet man die Grignard-Verbindungen der allgemeinen Formel

Z-CH(CHs)-MgHaI,

die man mit einem großen Überschuß eines Gemisches von Magnesiumspänen und Magnesiumpulver herstellt, und leitet schon während der Grignardierung einen kräftigen CO₂-Strom durch das Reaktionsgemisch.

Es ist auch möglich, eine metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel IV, insbesondere der allgemeinen Formel Z—M, aber auch der allgemeinen Formeln

M-CH(CH₃)-COOR,
Z-CH(COOR)-M bzw.
Z-CH(CH₃J-M

45

50

zu verwenden, worin M einen bor-organischen Rest, insbesondere einen 9-Bora-bicyclo-(3,3,l)-nonyI-(9)-Rest bedeutet Diese Ausgangsstoffe sind z. B. erhältlich durch Umsetzung der entsprechenden Organolithiumverbindungen mit 9-Borabicyclo-(33,l)-nonan in einem Äther bei Temperaturen zwischen etwa —10 und + 20° und nachfolgendes Ansäuern; sie werden in der Regel nicht isoliert Die eigentliche Umsetzung dieser Organoborverbindungen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt zweckmäBig unter Zusatz eines niederen tert-Alkanols und eines Oberschusses eines niederen Alkalimetall-tert-alkoxids, vorzugsweise K-tert-butylat oder -pentylat, bei Temperaturen zwischen etwa —10 und +20°.

(c) Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner Verbindungen der allgemeinen Formel Z-X² (VI) mit einem dehydrierenden bzw. oxydierenden Mittel behandelt werden.

Gemäß den in der Literatur beschriebenen Oxydationsmethoden können als Oxydationsmittel beispielsweise verwendet werden: Luft oder Sauerstoff, bevorzugt unter Zusatz von Katalysatoren wie Mn, Co, Fe, Ag, V2O5; Silberoxid, eventuell auch zusammen mit Kupferoxid; H₂O2, bevorzugt in Gegenwart von Alkalien; organische Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure; Kaliumpermanganat in wässeriger oder acetonischer Lösung und/oder saurem, neutralem oder alkalischem Medium, gegebenenfalls unter Zusatz von MgSO^ Chromsäure oder CrO₃, z. B. in Essigsäure oder Aceton oder in wässerig-ace tonischer Lösung in Gegenwart von Schwefelsäure; HNO₂ und deren Salze; HNO₃ und deren Salze, z. B. 2- bis 68%ige Salpetersäure, gegebenenfalls unter Druck (bis zu 100 at); Stickoxide; HCIO oder deren Salze, z.B. NaCIO; MnO₂, z. B. in verdünnter Schwefelsäure oder in Suspension in inerten organischen Lösungsmitteln, z. B. Petroläther; PbO₂; Bleitetraacetat, ζ. B. in Essigsäure oder Benzol, evtl. unter Zusatz von etwas Pyridin; SeO₂; N-Halogenamide, z. B. N-Bromsuccinimid, z. B. in Essigsäure/Natriumacetat oder in Pyridin; m-Nitrobenzolsulfonsäure; HsJOe und deren Salze; Ozon; NaBiO₃; ein Gemisch von Schwefel und einem wasserfreien primären oder sekundären Amin, wie Morpholin.

Als Lösungsmittel für diese Oxydationen eignen sich beispielsweise Wasser bzw. wässerige Alkalilaugen; Carbonsäuren wie Essigsäure; Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol; Äther wie Diäthyläther, THF₁ Dioxan, Ketone wie Aceton; Kohlenwasserstoffe wie Benzol; Amide wie DMF oder Hexamethyiphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie DMSO. Ferner sind Gemische dieser Lösungsmittel, insbesondere Gemische von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel geeignet Die Temperaturen bei der Oxydation liegen zwischen —30 und 300°, je nach der angewandten Methode.

Charakteristische Oxydationsmethoden sind beispielsweise die folgenden:

2-(2-Dibenzofuryl)-propanol und 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal können leicht mit einer Vielzahl von Oxydationsmitteln in 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure umgewandelt werden. Unter diesen Oxydationsmitteln seien erwähnt: Chromsäure bzw. deren Salz, z. B. Natriumdichromat, vorzugsweise in wässerig-schwefelsaurem Medium und/oder unter Zusatz von Aceton, Essigsäure und/oder Benzol als Lösungsmittel; Silberoxid, das zweckmäßig in situ aus Silbemitrat und NaOH bereitet werden kann, vorzugsweise in wässerig-alkalischem Milieu; KMnO* z. B. in Pyridin; NiO₂, z. B. in THF in Gegenwart einer Base wie Na₂COj.

2-Oxo-3-(2-dibenzofuryl)-buttersäure der Formel

Z-CH(CHj)-CO-COOH

kann oxydativ z. B. mit wässerig-alkalischem H₂O₂, zu 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure decarbonyliert werden. Eine Decarbonylierung ist auch in schwefelsaurer oder salzsaurer Lösung in Gegenwart eines Oxydationsmittels möglich. In alkalischer Lösung arbeitet man zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und 25°.
Ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formeln

Z-CH(CHj)-CH=CH-R'

(z.B. mit Ri=CN: erhältlich durch Umsetzung von 2-Acetyl-dibenzofuran mit Acrylnitril in Gegenwart

von Triphenylphosphin in Cyclohexanol) bzw. Z-CH(CH₃)-CsCRi

können ζ. B. oxydativ in 2-(2-Dibenzofuryl)¹piOpionsäure übergeführt werden.

Oxydation der olefinischen Doppelbindung mit Ozon z. B. in CH₂Cb oder Äthylacetat führt zu Ozoniden, die mit stärkeren Oxydationsmitteln in 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure umgewandelt werden können. Verbindungen der allgemeinen Formel

Z-CH(CHj)-CH₂-R²

lassen sich oxydativ in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandeln. Hierzu braucht man die als Ausgangsmaterialien benötigten Bor- oder metallorganischen Verbindungen nicht rein zu isolieren, sondern man kann sie in dem Reaktionsgemisch, in dem sie entstanden sind, direkt oxydieren. In einer Ausführungsform dieser Verfahrensweise setzt man ?unächst ein Äthylenderivat der Formel

Z-QCH₃J = CH₂

mit Diboran um. Hierzu fügt man beispielsweise eine B₂He-Lösung oder ein komplexes Borhydrid, wie NaBH-I, und eine Lewis-Säure wie BF3-Ätherat, zu einer Lösung des Olefins in z. B. THF oder Di- oder Triäthylenglykoldimethyläther bei Temperaturen zwischen etwa —80° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels hinzu und oxydiert, gegebenenfalls nach Zersetzung des überschüssigen komplexen Hydrids mit Wasser, das entstandene trisubstituierte Boran. Eine Oxydation mit einem Überschuß an CrO3, vorzugsweise in wässeriger Essigsäure bei etwa 0—40°, führt nach Reaktionszeiten von etwa 1—48 Stunden zu 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure. Anstelle des Diborans kann man auch Aluminiumalkyle einsetzen, die sich in analoger Weise addieren und oxydativ spalten lassen.

Eine Modifikation dieser Verfahrensvariante besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Z-C(CHj)=CH₂

Z-C(CHj)₂-OH

Z-C(CH₃)

CH₂

mit Schwefel und einem wasserfreien Amin bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei mindestens 100°, bis zur Bildung eines Thioamids behandelt Das Reaktionsgemisch sollte mindestens 2, vorzugsweise mindestens 3 Moläquivalente Schwefel in feinverteilter Form enthalten; es sollten mindestens 2 Moläquivalente Amin verwendet werden. Alle primären oder Sekundären aliphatischen oder alicyclischen Amine, wie primäre oder sekundäre Kohlenwasserstoffamine mit bis zu 12 C-Atomen, können in dieser Reaktion verwendet werden, z.B. Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin, n-Butylamin, n-Hexylamin, n-Octylamin; ferner cyclische Amine, die durch Alkylgruppen substituiert sein und in der Ringstruktur Sauerstoff enthalten können, wie Piperidin, Morpholin. Vorzugsweise wird Morpholin verwendet, da es die Durchführung der Reaktion bei Normaldruck ermöglicht In dem Reaktionsgemisch ist kein Lösungsmittel notwendig. Gegebenenfalls kann jedoch Pyridin oder überschüssiges Amin, DMF verwendet werden. Die für diese Reaktion notwendige Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab; gewöhnlich sind 4 bis 48 Stunden ausreichend. Das erhaltene Thioamid der allgemeinen Formel

Z-CH(CH₃J-CSNR⁷

(worin der Rest R⁷N dem verwendeten Amin R⁷NH ίο entspricht) kann gewünschtenfalls zu 2-(2-Dibenzofuryi)-propionsäure (I; R = H) hydrolysiert werden; man braucht es nicht notwendigerweise aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren.

(d) Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhältlich.

Die Reduktion dieser Ausgangsstoffe kann zweckmäßig durch katalytische Hydrierung oder auf chemischem Wege erfolgen.

Die Ausgangsstoffe können z. B. in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff bei Drücken zwischen 1 und etwa 200 at und bei Temperaturen zwischen etwa -80 und 200°, vorzugsweise zwischen 20 und 100° behandelt werden. Man hydriert zweckmäßig in Gegen-2ί wart eines inerten Lösungsmittels wie Wasser, wässeriger Natronlauge, niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Estern wie Äthylacetat, Äthern wie THF oder Dioxan, Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure. Man kann auch Löjo sungsmittelgemische anwenden. Zur Hydrierung können die freien Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder auch die entsprechenden Salze, beispielsweise die Hydrochloride oder Natriumsalze, eingesetzt werden. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise J5 Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren. Die Edelmetallkatalysatoren können auf Trägern (z. B. auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat) als Oxidkatalysatoren oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Bevorzugt werden Platin und Palladium verwendet ferner z. B. Ruthenium oder Rhodium. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt.

Bei der Hydrierung von Mehrfachbindungen arbeitet man vorzugsweise bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht Man kann grundsätzlich in saurem, neutralem oder basischem Bereich arbeiten. Weiterhin ist als Reduktionsmethode für die Verbindüngen die Umsetzung mit nascierendem Wasserstoff geeignet Diesen kann man beispielsweise durch Behandeln von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z. B. die Systeme Zink/Säure, Zink/Alkalilauge, Eisen/Säure, Zinn/Säure verwenden. Als Säuren eignen sich z. B. Salzsäure oder Essigsäure. Auch Natrium oder ein anderes Alkalimetall in einem niederen Alkohol wie Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol oder auch Phenol ist zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs verwendbar. Ferner kann man eine Aluminium-Nickei-Legierung in alkalisch-wässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Methanol verwenden. Auch Natrium- oder Aluminiuinamalgam in wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig eine wässerige und eine Benzol- oder Toluolphase verwendet Bei dieser Reduktionsmethode

arbeitet man bei Temperaturen zwischen, etwa O und etwa 150", vorzugsweise zwischen 20" und dein Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels,

Ein weiteres bevorzugtes Reduktionsmittel, das insbesondere zur Entfernung einer tertiären OH-Gruppe in einer Ausgangsverbuidung der aUgemeinen Formel

Z-QCH₃)(COOR)-OH

geeignet ist, ist Zinndichlorid, das insbesondere in Form seines Dihydrate in wässeriger, wässerig-alkoholischer oder wässerig-saurer Lösurjg, z, B. in Gegenwart von Essigsäure und/oder Salzsäure, zur Anwendung kommt Dieses Reagenz wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa O und 120° angewendet Es eignet sich als Reduktionsmittel in dem folgenden bevor- zugten Syntheseweg für die Säuren und Ester der Formel I:

Dibenzofuran wird nach Friedel-Crafts mit Äthoxalylchlorid zu 2-(2-DibenzofuryI)-glyoxylsäureäthyI-ester umgesetzt Dieser wird mit einer metallorgani- sehen Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃-M

in den entsprechenden tertiären Hydroxyester der Formel

Z-QCH₃)(OH)-COOC₂H₅

übergeführt, der mit Zinndichlorid zum gewünschten Ester dar Formel

Z-CH(CHs)-COOC₂H₅

reduziert werden kann. Falls man unter hydrolysierenden Bedingungen arbeitet, erhält man die Carbonsäure der Formel

30

Z-CH(CH₃J-COOH.

35

Ein anderes Reduktionsmittel ist Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von Phosphor und/ oder Lösungsmitteln wie Essigsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100° und Siedetemperatur.

Weitere geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumdithionit in alkalischer oder ammoniakalischer Lösung; Eisen(II)hydroxid; Schwefelwasserstoff und dessen Abkömmlinge, insbesondere Metallhydrogensulfide, Metallsulfide und -polysulfide; SO₂ und dessen Abkömmlinge, z. B. Bisulfite und Sulfite.

(ti) Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner durch Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhältlich.

Diese Malonsäurederivate der allgemeinen Formel VIII sind ihrerseits beispielsweise erhältlich durch Kondensation eines 2-Dibenzofurylessigsäureesters der allgemeinen Formel

Z-CH₂-COOA

mit einem Oxalsäuredialkylester zu dem entsprechenden 2-(2-Dibenzofuryl)-3-oxo-bernsteinjäure-diesler; Decarbonylierung dieser Verbindung führt zu 2-(2-Dibenzofurylj-malonestern", die in Form ihrer Natriumderivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃-HaI

alkyliert werden können. Die so erhaltenen Diester der Formel

Z-C(CHj)(COOA)₂

können anschließend, gegebenenfalls partiell, verseift werden.

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⁶⁵ Eine Decarboxylierung dieser Ausgangsstoffe kann, wie in der Literatur beschrieben, beispielsweise durch trockenes Erhitzen oder durch Erwärmen in Lösungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Dioxan oder Xylol auf Temperaturen zwischen 50 und 300° erfolgen. Zweckmäßig erhitzt man bis zum Ende der COrEntwicklung, wobei man auch unter vermindertem Druck arbeiten kann. Es ist jedoch auch möglich, CO₂ durch Erhitzen mit Säuren, z.B. einem Gemisch aus wässeriger Salzsäure und Essigsäure, abzuspalten, wobei man unter einem Inertgas wie Stickstoff arbeiten kann.

(f) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin durch Behandeln von Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit starken Basen erhältlich. Zu dieser Säurespaltung eignen sich insbesondere Ketoester der allgemeinen Formel

Z-CiCH₃)Ac-COOAUCy],

worin die Alkylgruppe 1—4 C-Atome besitzt und Ac vorzugsweise Acetyl oder Benzoyl bedeutet Diese Ketoester sind zum Beispiel erhältlich durch Kondensation von Estern der allgemeinen Formel

AcOA,

insbesondere Essigsäure- bzw. Benzoesäure-alkylestern, mit Estern der allgemeinen Formel

Z-CH₂COOAHCyL

Die erhaltenen Ketoester der allgemeinen Formel Z-CHAc-COOAIkyl

können anschließend wie vorstehend beschrieben methyliert werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel

Z-C(CH₃)Ac-COOAlkyl

erhält Die Säurespaltung erfolgt in der Regel durch Behandeln mit einer starken Base wie NaOH, KOH oder Ca(OH)₂ in Lösungsmitteln wie Wasser, niederen Alkoholen wie Methanol oder Äthanol, Äthern wie Diäthyläther, THF, Dioxan, Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Gemischen derselben. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa —10 und 200°. Will man die freie 2-(2-DibenzofuryI)-propionsäure (I, R = H) erhalten, dann erhitzt man vorzugsweise einige Stunden auf Temperaturen zwischen etwa 60 und 100°, gewönschtenfalls unter einem Inertgas wie Stickstoff.

(g) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind ferner durch Carbonylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel X, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kiitalysators, erhältlich.

Als Ausgangsstoffe für die Carbonylierung eignen sich beispielsweise l-(2-Dibenzofuryl)-äthylchlorid, •bromid oder -jodid, l*(2-DibenzofuryI)-äthanol oder 2-Vinyldibenzofuran.

Die Carbonylierung kann, wie in der Literatur beschrieben, durch Einwirkung von gasförmigem CO, vorzugsweise unter Drücken bis zu 700 at und bei Temperaturen bis zu 300" unter Zusatz eines Schwermetallkatalysators erfolgen. Es ist auch möglich, das CO in Form eines Schwermetallcarbonyls auf das Ausgangsmaterial einwirken zu lassen. Weiterhin ist es möglich, das zur Carbonylierung erforderliche CO in situ aus einem Gemisch von Ameisensäure und einer Mineralsäure, insbesondere konzentrierter Schwefelsäure, direkt zu erzeugen.

Einige typische Verfahrensvarianten der Carbonylierung sind die folgenden:

130115/58

Verbindungen der allgemeinen Formeln Z-CH(CH₃)HaI, Z-CH(CH3)-OH oder Z-CH=CH₂

können zweckmäßig mit einem Schwermetallcarbony] wie Nickelcarbonyl umgesetzt werden, wobei man in einer AusfOhrungsform vorzugsweise von den Halogenderivaten ausgeht, ein Alkalimetall-lert-alkoholat als to Katalysator zusetzt und in einem niederen tert-AlkanoI als Lösungsmittel arbeitet Man verwendet mindestens ein und vorzugsweise 3—20 Moläquivalente SchwermetallcarbonyL Als Lösungsmittel dienen bevorzugt tert-Butanol, tert-PentanoI, 2-MethyI-2-pentanol, 3-MethyI-3-pentanoI. Als Alkalimetallalkoholate eignen sich insbesondere die Natrium-, Kalium- und Lithiumderivate der genannten tert-AlkanoIe, wie Natrium-, Kalium- und Lithium-tert-butylat Das Reaktionsgemisch sollte mindestens 1 und vorzugsweise 2—5 Mol- äquivalente des Alkalimetallalkoholats enthalten. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0 und etwa 120°, vorzugsweise zwischen 30 und 100°. Reaktionszeiten von 1 Stunde bis zu etwa 4 Tagen sind für die Umsetzung erforderlich. Unter diesen Bedingungen werden die tert-Alkylester der ?-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure erhalten, die nicht isoliert zu werden brauchen, sondern in situ zu der freien Säure verseift werden können.

In einer anderen Ausführungsform setzt man die Verbindung der allgemeinen Formel X, mit dem Schwermetallcarbonyl, vorzugsweise Nickelcarbonyl, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Aceton in Gegenwart von Wasser um, wobei eine organische Säure wie HQ, H₂SO* HBr, HJ, H₃PO₄ anwe- send sein kann. Die Reaktionstemperaturen liegen z. B. zwischen etwa 20 und etwa 100°; die Umsetzung kann durch Bestrahlung, z.B. mit einer Quecksilberdampflampe, beschleunigt werden. Je nach den Bedingungen benötigt man für die Reaktion etwa 2 Stunden bis zu 2 Tage.

Bei der Verwendung von Ameisensäure/Schwefelsäure als Carbonylierungs-Reagenz geht man zweckmäßig von 2-VinyIdibenzofuran oder dem Carbinol der Formel

Z-CH(CH₃J-OH

aus. Die Ausgangsstoffe werden z. B. bei Temperaturen von etwa 0—40° mit einem Gemisch von Ameisensäure und konzentrierter Schwefelsäure, das 0—50% Essig' so säure oder Trifluoressigsäure enthalten kann, umgesetzt, wobei gewöhnlich Reaktionszeiten zwischen 1 Minute und 4 Stunden erforderlich sind. Die Gemische sollen mindestens 2 und vorzugsweise 5 bis 20 Moläquivalente Ameisensäure enthalten. ss

Eine Carbonylierung mit gasformigem CO erfolgt zweckmäßig unter 100 bis 700 at Druck in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol, lsopropanol, n-Butanol, n-Pentanol, n-Hexanol oder einem Cycloalkanol wie Cyclohexanol.

Als Katalysatoren eignen sich z. B. Nickel- oder !Cobaltcarbonyle oder 'halogenide, Palladtumdtchlorid, Rhodiumtrichlorid (vorzugsweise in Form des Trihydrats) oder eine Verbindung der Formel

(Ri₃P)₇PdCI₂, worin R« für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aral-

kylgruppe mit vorzugsweise bis zu, 10 CrAtonien steht, Z, B, Bis-triphenjrlphosphjn-paUadiumdJchlorid, Bef dieser Reaktion Können bis zu 10 Gewichtsprozent einer organischen oder anorganischen Säwre, vorzugsweise einer starken Säure, wje HCI, HBr, H₂SO₄, p-ToJuo]-sulfonsäure, Methansulfonsäure usw, anwesend sein,

(h) Halogenketone der allgemeinen Formel XI, hefstellbar durch Halogenierung von 2-PropionyL-dibenzofuran, aus dem Diazoketon der Formel

Z-CO-CiCHj)=N₂

mit Halogenwasserstoff in Äther oder durch Friedel-Crafts-Acyliemng von Dibenzofuran mit Halogenpropionylhaliden (z.B. 2-Chlorpropionylchlorid), können nach der in der Literatur beschriebenen Methode von Faworskij, beispielsweise in siedendem Toluol oder Xylol in Gegenwart einer starken Base, wie NaOH, oder durch Erhitzen in wässerig-äthanolisphsr Silbernitratlösung in 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure umgelagert werden. ^v

(i) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner erhältlich, indem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XIIE¹—E² abspaltet Die eine der beiden Gruppen E in XII ist eine phenolische Hydroxygruppe; sie kann auch in Form eines'davon abgeleiteten Metallsalzes (Phenolate) vorliegen, vorzugsweise in Form eines Natriumsalzes. Die andere der beiden Gruppen E kann die gleiche Bedeutung haben; sie kann aber auch ein Halogenatom, vorzugsweise Cl oder Br, oder eine Aminogruppe oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten. Die abzuspaltende Verbindung E^f—E² ist dementsprechend je nach der Natur der Gruppe E verschieden; sie kann z. B. Wasser, Ammoniak, Halogenwasserstoff wie HCl oder HBr, bedeuten. Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindungen verwendet man als E¹ — E²-abspaltende Mittel verschiedene Reagentien. Soll Wasser abgespalten werden, so eignen sich Dehydratisierungsmittel, wie ZnCI₂, P₂Oj, Poryphosphorsäure. Halogenwasserstoff wird zweckmäßig unter Einwirkung von Basen, wie NaOH, KOH oder Ca(OH)₂ abgespalten, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Schwermetalls wie Kupfer, vorzugsweise in Pulverform. Die Abspaltung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten, vorzugsweise hochsiedenden Lösungsmittels vorgenommen werden, z. B. in Gegenwart von Xylol oder Tetralin. Bevorzugt ist es jedoch, in Abwesenheit eines Lösungsmittels zu arbeiten. Die Reaktionstemperaturen bewegen sich zwischen etwa 0 und etwa 250° und liegen vorzugsweise zwischen 80 und 220",

Es ist auch möglich, so zu arbeiten, daß das Ausgangsmaterial (XIl) nicht isoliert wird, sondern in dem Reaktionsgemisch in situ entsteht So kann man z.B. von einer Verbindung ausgehen, die sonst der Formel XII entspricht, worin jedoch beide Gruppen E Aminogruppen bedeuten, die anschließend diazotiert und verkocht werden: als nicht isoliertes Zwischenprodukt entsteht dabei ein Oiphenol (XII, beide Gruppen E-OH), das durch Erhitzen in saurer Lösung dehydratisiert wird. Ferner ist es z.B. möglich, Brenzcatechin zusammen mit 2-(p'Hydföxyphenyl)-propionsäure zu erhitzen, wobei sich als Zwischenprodukt vermutlich das vorgenannte Diphenol oder aber eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII (eine der Gruppen G»OH; siehe unten) bildet

(j) Weiterhin sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhältlich, indem man ein Diphenylätherderivat der allgemeinen Formel XIII₁ worin eine der

Gruppen G eine pjewnromsalzfruppe bedeutet, er' bitzt, wpbe» unter stickstofFentwlcWung der Ffinfring geschlossen wirqVZweckniftßig erhitzt man die saure

' (z, B, salzsäure oder schwefelsaure) Lösung, in der das Oiazonmmsafc Hergestellt worden ist, auf Temperatu-

; ren zwischen 80 und 150°, Eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel XIIt, worin eine der Gruppen G , eine Hydroxygruppe bedeutet, kann auch als Zwischenprodukt bei der Umsetzung von Brenzcatechin mit 2-(p-HydrqxyphenyI)-propionsäure auftreten. ι ο

(k) Eine weitere Methode ist die Herstellung einer Verbindung der Formel I (R=H) durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV.

Man hydrolysiert die Thioamide bzw. Amide bevorzugt durch Erhitzen mit wässeriger Mineralsäure, z. B. is Salzsäure, oder mit alkoholischen Alkalien. Die Hydrolyse eines Nitrite der Formel

Z-CH(CH₃)CN

20

kann in saurem U-B. mit HCl oder H₂SO₄ in Wasser, einem niederen Alkohol, wässeriges: Dioxan oder Essigsäure) oder alkalischem (z. B. mit KOH in wässerigen niederen Alkoholen oder in Cyclohexanol) Medium ausgeführt werden.

Gegebenenfalls kann man einen nach (a) bis (j) erhaltenen Ester nach in der Literatur beschriebenen Methoden zur freien Carbonsäure verseif en.. Die Verseifung kann in saurem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen etwa —20° und etwa 200°, vorzugsweise zwischen Raum- und Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels durchgeführt werden. Als saure Katalysatoren eignen sich z.B. Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder BromwasserstoliSäure, als basische z.B. Natrium-, Kalium- oderOaiciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser; niedere Alkohole; Äther wie THF, Dioxan; Amide wie DMF; Sulfone wie Tetramethylensulfon; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische.

Zur Verseifung behandelt man die Ester vorzugsweise etwa 1—48 Stunden mit K₂CO₃ in Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 80". Falls sauer verseift wird, eignet sich auch Essigsäure als Lösungsmittel. Man kann die Ester z. B. auch in Äther oder Benzol und unter Zusatz von starken Basen wie Kaliumcarbonat oder ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen mit Alkalien wie KOH und/ oder NaOH oder Erdalkalien oder durch Erhitzen mit Wasser unter Druck auf Temperaturen von 150—200° verseifen.

Weiterhin kann man nach (a) bis (j) erhaltene Ester mit einem Überschuß des betreffenden Alkohols um· estern. Man arbeitet nach den in der Literatur beschriebenen Umesterungsmethoden, insbesondere in Gegen· wart basischer oder saurer Katalysatoren, z. B. Natri· umäthylat oder Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen etwa 0^s und Siedetemperatur. Vorzugsweise arbeitet man so, daß nach Einstellung des Gleichgewichtes ein Reaktionspartner dem Gleichgewicht durch Destillation entzogen wird.

Andererseits kauft" dfi€ erhaltene Säure in entsprechender Weise nach in der Literatur beschriebenen Methoden verestert werden, beispielsweise mit dem betreffenden Alkohol in Gegenwart einer anorgnischen oder organischen Säure, wie HCI₁ HBr₁ H], H₂SO₄, H3PO4, Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers gegebenenfalls in Gegenwart eines Inerten Lösungsmittels, wie ζ,Β, Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen ^wischen etwa o° und vorzugsweise Siedetemperatur, Per Alkohol wird bevorzugt im Überschuß eingesetzt, Weiterhin, kann man in Gegenwart wasserbindender Agenden arbeiten, z. B. von wasserfreien Schwermetallsulfaten«dervon Molekularsieben, Man kann auch das Reäktionswasser azeotrop entfernet, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z, B, Benzol oder Toluol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z, B. Chloroform oder 1,2-DichIoräthan) zusetzt Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von Carbodiimiden (z.B. Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid) bindet wob«i man inerte Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, CH₂Cb oder CHCI3 verwendet und Basen wie Pyridin zusetzen kann. Der Methylester (bzw. Äthylester) kann auch durch Umsetzen der freien Säure mit Diazomethan ((bzw. Diazoäthan) in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol· oder Methanol hergestellt werden. Man kann Ester auch durch Anlagerung der 2-(2-DibenzofuryQ-prbpionsäure an Olefine (z. B. Isobutylen) erhalten, vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren (z. B. ZnCl₂, BF₃, H₂SO₄, Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure) bei Temperaturen zwischen etwa 0 uid etwa 200°, Drücken zwischen 1 und 300 at und in inenen Lösungsmitteln wie Äther, THF, Dioxan, Benzol, Toluol oder XyIoL

Weiterhin kann man Ester herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen der 2-(2-pibenzofuryl)-propionsäure, vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- oder Silbersalze, mit Alkylhalogeniden, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, Benzol, DMF oder Petroläther, oder mit Alkylchlorsulfiten, z.B. solchen der Formel Alkyl—OSOCl (worin die Alkylgruppe 1—4 C-Atome hat) und nachfolgende Thermolyse der erhaltenen Addukte.

Eine basische Verbindung der Formel I (R=2-Diäthylaminoäthyl) kann mit einer Säurf- in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sülfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure. Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Athandisulfonsäure, ^-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.

Andererseits kann die freie Carbonsäure der Formel I (R-H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metal!- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclo-

hexylammonnun- und Piben^ylphylendiammonium-Salze, ·-; ;; . :■■■■;■■ .

Umgekehrt können basische bzw, satire Verbindungen der allgemeinen Formel 1aus ihren S&ureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium'· oder Kaliumcarbonat, bzw, aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden,

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein Asymmetriezentrum, sie liegen gewöhnlich in raceraischer Form vor.

Die Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diästereomere gebildet So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe oder eine optisch aktive Säure mit der der Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindung der Formel I (R=H) mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, l-Phenyläthylamin, 1-Naphthyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern, oder diastereomere Salze einer basischen Verbindung der Formel I (R=2-Diäthylaminoäthyl) mit optisch aktiven Säuren, wie

(+)- und (—)-Weinsäure,
Dibenzoyl-(+)- und -(—)-weinsäure,
Diacetyl-(+)- und -(—)-weinsäure,
Camphersäure, /?-Camphersulfonsäure,
(+)- und (-^Mandelsäure,
l+y und (—)-Äpfelsäure,
l+y und (-)-2-Phenylbuttersäure,
ly und (-)-Dinitrodiphensäüre oder
und (-)-MiIchsäure

35

40

bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Eeter-Diastereomere durch Veresterung einer Verbindung der Formel I (R=H) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, 2-Octanol, herstellen. Die erhaltenen Gemische diastereomerer Salze bzw. Ester können durch selektive Kristallisation getrennt werden. Durch hydrolytische Zerlegung der isolierten diastereomcren Verbindung erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und/ oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Präge, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseliqe, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wSsserige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, For die entarme Applikation eignen sieb Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Syppositorien, für die topikäle Anwendung Salben, Cremes oder Puder, Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder übliche rSlfsstoffe, wie Gleit-, Kon^ servierungs-, Stabilisierung- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotjschen Drukkes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten.

Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg pro Dosierungseinheit verabreicht

Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. »Übliche Aufarbeitung« bedeutet: Man gibt, falls erforderlich, Wasser zu, extrahiert mit Äthylacetat, Äther oder Chloroform, trennt ab, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und destilliert imd/^er kristallisiert den Rückstand aus dem in'"Klammern angegebenen Lösungsmittel. DMF = Dimethylformamid, DMSO = Dimethylsulfoxid, THF = Tetrahydrofuran.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 10 g Dibenzofuran, 1,5 g 2-Chlorpropionsäure, 0,015 g Fe₂O₃ und 0,07 g KBr wird 15 Stunden auf 200° erhitzt Das Reaklionsprodukt wird in Äther aufgenommen, mit Natronlauge extrahiert und schließlich mit Salzsäure aus der wässerigen Phase ausgefällt Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.

Anstelle der 2-Chlorpropionsäure können auch äquivalente Mengen 2-Brom- bzw. 2-Jodpropionsäure verwendet werden.

Beispiel 2

Eine Lösung von 16,8 g Dibenzofuran in 300 ml Nitrobenzol wird mit 18,1 g 2-Brompropionsäureäthyljster und 26,7 g AlCl₃ 24 Stunden bei 25° gerührt Man gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthy!ester, Kp. 173—177°/ 0,2«« mbar.

An Stelle des AICl₃ können auch äquivalente Mengen AlBr₃, BF₃ oder dessen Ätherat, BCl₃, BBr₃, ZnCl₂ oder ZnBr₂, an Stelle des 2-Brom-propionsäureäthylesters auch äquivalente Mengen 2-Chlor-, 2-Jod-, 2-Hydroxy- oder 2-Acetoxypropionsäureäthylester verwendet werden.

Beispiel 3

^) 5,3 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propanol werden in 40 ml 10%iger H₂SO4 mit 23 g Natriumdichromat-dihydrat 2 Stunden bei 60° gerührt Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. l39-rl40°.

b) Aus 6,4 gi\gNO₃ und 1,6 g NaOH in 50 ml Wasser frisch bereitetes Silberoxid wird zu einem Gemisch von 43 g 2-(2-Dibenzofury!)"proparioI und 4 g NaOH in 40 ml Wasser gegebea Man kocht zwei Stunden, filtriert das ausgefällte Silber ab, arbeitet das Filtrat wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propk/iisäure, F. 139—140°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 16,8 g Dibenzofuran in 150 ml Trichlorethylen gibt man 14 g gepulvertes wasserfreies AIClj und tropft bei 0—5° eine Lösung von 8 g Propylenoxid in 50 ml Trichlorethylen hinzu. Man rührt 21 Stunden bei 5—10°, zersetzt durch Zugabe von Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propanol, F. 48-50°.

Beispiel 4

Eine Lösung von 18,1 g 2-Brom-propionsäureäthylester in 20 ml THF wird bei 20° zu einer Bis-(2-dibenzofuryl)-cadmiumlösung (erhalten worden durch Zutropfen von 24,7 g 2-Bromdibenzofuran in 300 ml THF zu 2,5 g Mg-Spänen in 100 ml THF unter Rühren und Kochen, Zufügen von 20 g Cadmiumchlorid und lOminüti- r> ges Kochen) zugegeben und 24 Stunden bei 20° stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthy!ester, Kp. 173 bis 177°/0,266 mbar.

Be i s pi e I 5

Eine Lösung von 2-Dibenzofuryl-lithium (erhalten worden aus 24,7 g 2-Bromdibenzofuran und 1,4 g Lithium in 300 ml Äther) wird zu einer Lösung von 12,2 g 9-Borabicyclo-(3,3,l)-nonan in 100 ml THF bei 0° zu- r> gefügt. Man rührt 1 Stunde bei 0°, gibt 9,5 g Methansulfonsäure zu, rührt eine weitere Stunde, gibt dann eine Lösung von 18 g 2-Brompropionsäureäthylester (oder 22,8 g 2-Jodpropionsäureäthylester) in 50 ml Äther und darauf eine Suspension von 25 g Kalium-tert.-butylat so in 100 ml tert.-Butanol hinzu. Man hält 24 Stunden bei 10°, säuert mit 500 ml 6 η Salzsäure an, kocht 6 Stunden, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.

B e i s ρ i e I 6

Man bringt 2,47 g 2-Brom-dibenzofuran mit 0,5 g Magnesiumspänen in 60 ml absolutem THF unter Zusatz einer Spur Jod und unter Erwärmen zur Reaktion, setzt portionsweise 10 g 2-jodpropionsaures Kalium -»o hinzu und kocht 20 Stunden unter Rühren. Anschließend dampft man zur Trockne, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139 bis

B e ι s ρ ι e 1 7 ₄_

Man bringt unter Rühren 25 g 2-jodpropionsaures Kalium mit 0.85 g Magnesiumspänen unter Zusatz von Spuren Jod durch 6stündiges Kochen in 350 ml absolutem THF zur Reaktion, setzt 5 g 2-Brom-dibenzofuran hinzu und kocht weitere 24 Stunden. Nach dem Ein- v> dampfen zur Trockne arbeitet man wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofurl)-propionsäure. F. 139—140^c.

Beispiel 8

Eine Lösung von 22,6 g 2-Dibenzofuryl-essigsäure in -,5 250 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 50 ml einer 4 η Lösung von Propylmagnesiumbromid in Äther und dann mit 30 g Methyljodid behandelt. Man erhitzt 15 Minuten auf 65°. gießt in verdünnte Salzsäure, extrahiert mit Hexan und dampft den Extrat zur tu Trockne ein. Der Rückstand wird mit 20 g NaOH in 75 ml Wasser eine Stunde gekocht. Man säuert mit HCl an, filtriert ab und erhält 2-(2-Dibenzofury!)-propionsäure. F. 139-140°.

Beispiel 9 "

Zu einem 15 Minuten bei 20" gerührten Gemisch von 2.8 g 2-Dibenzofuryl-essigsäure-tert.-butylester (erhältlich durch Reaktion des Säurechlorids mit K-tert.-Butylat), 0,3 g NaH und 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan gibt man 1,5 g Methyljodid und rührt 12 Stunden lang bei 20°. Man verdünnt mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-tert.-butylester. Das erhaltene Rohprodukt wird 30 Minuten auf 260° erhitzt, wobei 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure erhalten wird. F. 139-140°.

Beispiel 10

Zu einem Gemisch von 24 g 2-Dibenzofurylessigsäuremethylester und 2,5 g NaH in 150 ml I.2-Dimethoxyäthan werden nach 15 Minuten langem Rühren bei 20° 25 g Methyljodid zugegeben. Man läßt einige Stunden stehen, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-methvlester. Kp. 154 bis 160°/0,1 ii mbar.

Beispiel 11

a) lg 2-(2-L)ibenzofuryi)-prnpionitrii wird in l5mi Äthanol und 2 ml Wasser mit 2 g KOH 40 Stunden gekocht, eingedampft und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure. F. 139—140°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 2,86 g 2-Dibenzofuryl-bromacetonitril (erhältlich durch Bromierung von 2-Dibenzofui^l-acetonitril) in 40 ml absolutem THF wird eine Lösung von 1 g CHjLi in 40 ml absolutem THF getropft. Anschließend kocht man noch eine Stunde, kühlt ab, zersetzt mit gesättigter NH^CI-Lösung und extrahiert mit Äthylacetat. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionitril, F. 58—6Γ.

b) 1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionitril wird mit 6 ml Essigsäure und 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Stickstoff gekocht. Man dampft ein, löst den Rückstand in verdünnter NaOH, wäscht mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139-140°.

c) 1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionitril wird mit 3 ml n-Hexanol und 0,1 g konzentrierter H2SO4 48 Stunden gekocht. Man gibt 3 ml Wasser zu. kocht weitere 48 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure. F. 139-140°.

Beispie! 12

In eine Lösung von 1-(2-Dibenzofuryl)-äthyllithium (erhältlich durch Zutropfen von 35 ml einer 20%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu einer Lösung von 27,5 g 2-(!-Bromäthyl)-dibenzofuran in 300ml absolutem Äther bis —60° und halbständiges Rühren bei —60°) wird bei —20° ein trockener CO2-Strom eingeleitet. Nach 2 Stunden gießt man in Wasser, säuert an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-DibenzofuryI)-propionsäure. F. 139—140°.

2-(l-Bromäthyl)-dibenzofuranist erhältlich durch Reduktion von 2-AcetyIdibenzofuran mit NaBH4 zu 2-(l-Hydroxyäthy!)-dibenzofuran und anschließende Umsetzung mit wässeriger HBr-Lösung.

Beispiel 13

Eine aus 27.5 g 2-(l-Bromäthyl)-dibenzofuran hergestellte Grignard-Lösung in 200 ml THF wird langsam zu einer Lösung aus 12 g Chlorameisensäureäthylester in 2öömi THF zugegeben. Man gibt iSOmi konzentrierte Salzsäure zu, kocht 24 Stunden, arbeitet wie

üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofurylj-propionsäure, F. 139-140°.

Beispiel 14

a) 2,4 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionamid und 5 g KOH werden in 100 ml Äthanol unter N₂ 3 Stunden gekocht. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und *-?hält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139 bis 140°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

27,S g 2-(!-Bromäthyl)-dibenzofuran werden innerhalb 15 Minuten bei 60° unter Rühren zu einem Gemisch von 5,5 g NaCN und 40 ml DMSO zugegeben. Man erhitzt 6 Stunden auf 70°, arbeitet wie ι üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionitril. F. 58-6Γ.
2,21 g des obigen 2-(2-Dibenzofuryl)-propionitrils

Beispiel 18

!5!Γ>! Schwefelsäure ·»!*«.! >>nd über

Nacht bei 25" stehengelassen. Man gießt auf Eiswasser, gibt Natronlauge bis pH 8 zu und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionamid. F. 180—182°.
b) Ein Gemisch von 1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionamid, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 2 ml Essigsäure wird 48 Stunden gekocht und nach Zugabe 2"> von Wasser wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139-140°.

B e i s ρ i e I 15

2f .2 g 2-Oxo-3-(2-dibenzofuryl)-buttersäure (erhältlich durch Kondensation von 2-Acetyldibenzofuran mit Acetylglycin zu 2-Methyl-4-[l-(2-dibenzofuryl)-äthyliden]-5-oxazolon und alkalische Hydrolyse) werden in 280 ml 5%iger Natronlauge gelöst. Man kühlt auf 0° ab, js tropft bei 5—10° unter Rühren eine Lösung von 150 ml 10%igem H₂O₂ zu, rührt 2 Stunden bei 5° und 24 Stunden bei 20°, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-DibenzofuryO-propionsäure, F. 139—140°.

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 22,6 g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-propanol (erhältlich aus 2-Acetyldibenzofuran und CH₃MgJ mit anschließender Hydrolyse), 10 g Schwefel und 17,4 g Morpholin wird 18 Stunden gekocht Man entfernt das überschüssige Morpholin unter vermindertem Druck und kocht den Rückstand mit 100 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Essigsäure 4 Stunden. Man gießt in Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°C

Als Ausgangsstoff kann man auch äquivalente Mengen an 2-(2-Propenyl)-dibenzofuran oder 2-(2-Dibenzofuryl)-l,2-pröpyienoxid verwenden.

Beispiel 17 "

Eine Lösung von 203 g 2-(2-Propenyl)-dibenzofuran (erhältlich durch Reaktion von 2-Acetyldibenzofuran mit CHiMgJ, Hydrolyse und Wasserabspaltung) in 200 ml Äther wird mit einer Lösung von Diboran in THF behandelt, bis eine dünnschichtchromatographische Analyse das Ende der Reaktion anzeigt Man behandelt anschließend das Gemisch bei 0° mit 20 g CrO₃ in 100 ml Wasser und gibt innerhalb 30 Minuten 20 ml Essigsäure portionsweise zu. Nach 2stündigem Rühren bei 20' wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und wie üblich aufgearbeitet Man erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-DroDionsäure. F. 139—140°.

a) 1 g rohe 2-(2-Dibenzofuryl)-acrylsäure (erhältlich durch Kochen ihres Äthylesters mit wässerig-

\ äthanolischer KOH) wird in 25 ml Dioxan gelöst, mit 0,1 g PtO₂ versetzt und bei 20° und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoff-Aufnahme hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140° (Äthylacetat/Hexan). Natriumsalz (erhältlich durch Lösen molarer Mengen der Säure und NaOH in Äthanol und Eindampfen), F.277-280°.
Anstelle des Dioxans kann auch Äthylacetat, anstelle des PtO₂ auch 5%iges Pd/C verwendet werden.

b) 1 g der obigen 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure wird in 15 ml methanolischer Salzsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft pin arhpitpl u/jp iihlirh auf ijnH erhält 2-'2-DibenZ0-furyl)-propionsäuremethylester. Kp. 154—160°/ 0,133 mbar.

Analog erhält man durch Umsetzung mit HCI in

Äthanol:

2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-äthylester,

Kp. 173- 17 7°/0,266 mbar.

Beispiel 19

a) Man löst 28,2 g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-hydroxy-propion-säureäthylester (Kp. 195—200°/0,2 mm; erhältlich durch Umsetzung von Dibenzofuran mit Äthoxalylchlorid in 1,2-Dichloräthan in Gegenwart von AICl₃ bei 10—20° und Reaktion des erhaltenen 2-Dibenzofuryl-glyoxylsäureäthylesters (Kp. 196-200°/0,3 mm) mit CH₃MgJ in Äther) in 500 ml Xylol, setzt 1 g p-Toluolsulfonsäure zu und kocht 3'/2 Stunden mit Wasserabscheider. Nach dem Abkühlen wäscht man mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trennt ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der erhaltene ölige 2-(2-Dibenzofuryl)-acrylsäureäthylester wird in 270 ml Äthanol gelöst und an 8 g 5%iger Palladium-Kohle bei 50° und 6 at bis zum Ende der Wasserstoff-Aufnahme (3 Stunden) hydriert Man filtriert dampft ein und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 173—177°/0,266 mbar.

b) 171 g des obigen 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylesters werden mit 53 g KOH in 1350 ml Äthanol 2 Stunden gekocht Man dampft ein, löst den Rückstand in Wasser, wäscht mit Äther, säuert mit Salzsäure bis pH 3 an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139 bis 140° (Düsopropyläther), 4-Carbäthoxycyclohexylammoniumsalz, F. 159—166°.

Anstelle des KOH kann man auch äquivalente Mengen NaOH, Na₂CO₃ oder K₂CO₃ verwenden.

c) 2,68 g nach a) erhaltener 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester werden in einem Gemisch aus 25 ml Essigsäure und 25 ml 25%iger Salzsäure 90 Minuten gekocht Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139 bis 140° (Äthylacetat/Hexan).

d) Ein Gemisch aus 1 g nach a) erhaltener 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester und 100 ml Wasser wird in einem Autoklaven 24 Stunden auf 180° erhitzt Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139 bis 140°.

2/

Beispiel 20

a) 26,6 g 2-(2-Dibenzofuryl)-acrylsäure-äthy!ester werden in HOmI In Natronlauge und 300ml Äthanol 3 Stunden gekocht. Man fügt 400 ml Wasser zu, trägt bei ?5° unter Rühren im Verlauf von 5 Stunden 550 g 2,5%iges Natriumamalgam portionsweise ein, führt kräftig weitere 5 Stunden, erwärmt auf dem Wasserbad, dekantiert vom Quecksilber, destilliert den Alkohol ab, arbeitet wie üblieh auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139-140°.

b) 2,4 g der obigen 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure und 1,72g 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid werden in einer aus 0,46 g Na und 30 ml Isopro- ι > panol bereiteten Lösung 8 Stunden gekocht. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-(2-diäthylaminoäthylester). Kp. 180— i$3^e/0_;i-33mhar.

c) Man suspendiert 2,7 g CH₃ONa in 100 ml DMF, trägt 8,6 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid ein und rührt das Gemisch 30 Minuten bei 20°. Danach werden 11,3 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-Natriumsalz eingetragen. Unter Rühren wird das Gemisch 10 Stunden auf 80° erwärmt, auf Wasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-(2-diäthylaminoäthylester).

Beispiel 21 _J0

a) Eine Lösung von 2,1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-hydroxypropionsäure (erhältlich durch Umsetzung von 2-Acetyldibenzofuran mit Natriumcyanid und Benzoylchlorid in THF zu 2-(2-Dibenzofuryl)-2-benzoyloxy-propionitril und Hydrolyse desselben mit HCl/Essigsäure) in 30 ml Essigsäure wird an 0,2 g 10%igem Pd/C in Gegenwart von 0,01 ml HCIO4 bei 20° und Normaldruck hydriert. Man filtriert, verdünnt mit Wasser und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure. F. 139—140°.

Als Ausgangsmaterial können mit gleichem Erfolg auch 2-(2-DibenzofuryI)-2-acetoxypropionsäure, 2-(2-Dibenzofuryl)-2-chlorpropionsäure, 2-(2-Dibenzofuryl)-2-brom-propionsäure, 2-(2-Dibenzofuryl)-2-jodpropionsäure oder 2-(2-Dibenzofuryl)-2-methoxypropionsäure verwendet werden.

b) Man löst 1 g nach a) erhaltene 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure in 10 ml THF und tropft unter Rühren soviel ätherische Diazomethan-Lösung zu, bis keine Stickstoff-Entwicklung mehr zu beobachten ist. Nach 20 Minuten dampft man ein und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäuremethylester.

Kp. 154-160°/0,133 mbar.

Beispiel 22

55

2,84 g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-hydroxy-propionsäureäithylester (Kp. 195—200° /0,2 mm; erhältlich durch Umsetzung von Dibenzofuran mit Äthoxalylchlorid in 1,2-Dichloräthan in Gegenwart von AlQ₃ bei 10—20° und Reaktion des erhaltenen 2-Dibenzofuryl-gIyoxylsäureilthylesters (Kp. 196-200°/0,3 mm) mit CH₃MgJ in Äther) werden in 40 ml Essigsäure gelöst und in eine Lösung von 9 g SnCb · 2 H2O in 20 ml konzentrierter Salzsäure eingetragen. Man kocht 3 Stunden, puffert die !lösung mit verdünnter Natronlauge auf pH 2 ab, leitet es Schwefelwasserstoff bis zum Ende der Ausfällung des SnS ein, filtriert, arbeitet wie üblich auf und erhält 2K2-DibenzofuryI)-propionsäure, F. 139—140°.

Beispiel 23

a) Man löst 140 g SnCI₂ · 2 H₂O in 650 ml 96%igem Äthanol, leitet HCI-Gas bis zur Sättigung ein, fügt 69 g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-hydroxy-propionsäureäthylester zu und läßt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach gießt man auf Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die wässerige Phase mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet, dampft ein und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 173—177°/0,268 mbar.

b) 2,68 g des obigen 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylesters werden in 20 g 2-Diäthylaminoäthanol gelöst und 20 Stunden auf 165° erhitzt. Man destilliert den überschüssigen Alkohol ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure-(2-diäthylaminoäthylester). Kp. 180-183°/ 0.133 mbar.

Beispiel 24

a) 0,9 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal werden in einem Gemisch von 20 ml Essigsäure und 20 ml Benzol auf 0° abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 0,25 g CrO₃ in 1 ml Wasser und 20 ml Essigsäure innerhalb von 10 Minuten versetzt. Nach lstündigem Rühren bei 25° gibt man 10 ml Methanol zu, verdünnt anschließend mit Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird mit 4%iger NaOH extrahiert und die alkalischen Auszüge wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu 1,1 g LiAlH₄ in 100 ml absolutem THF läßt man langsam bei 20° eine Lösung von 8 g 2-(2-Dibenzofuryl)-acry)säureäthylester zutropfen. Man kocht anschließend 18 Stunden, zerstört überschüssiges LiAlH₄ mit Athylacetat und versetzt das Reaktionsgemisch mit 20%iger NaOH-Lösung. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal, F. 52—54°.

b) Man rührt ein Gemisch von 2,24 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal, 4 g pulverisiertem KMnO₄ und 50 ml Pyridin 24 Stunden, filtriert, verdünnt mit 2 η H₂SO₄, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.

c) Eine Lösung von 4,48 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal in 110 ml Methanol wird zu einer Lösung von 6,7 g AgNO₃ in 12 ml Wasser gegeben. Innerhalb 2 Stunden tropft man unter Rühren bei 20° 120 ml 0,5 π NaOH hinzu, filtriert, verdünnt mit Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.

d) Eine Lösung von 2,24 g 2-(2-Dibenzofuryl)-propanal in 50 ml THF wird mit 44 g Nickelperoxid und 6 ml wässeriger 10%iger Na₂CO3-Lösung versetzt Man rührt das Gemisch 24 Stunden, säuert mit H2SO4 an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.

Beispiel 25

g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-methyl-malonsäurediäthylester (erhältlich durch Umsetzung von 2-Dibenzofurylessigsäureäthylester mit Oxalsäurediäthylester zu

2-f2-Dibenzomryl)-3-OÄobern3tein3äure-diäthy!ester, Decarbonylierung zu 2-Dibenzofuryl-malonsäurediäthylester und Methylierung mit Methyljodid) werden 3

Stünden mit 300 ml 10%iger äthanolischer KOH-Lösung gekocht. Man destilliert das Äthanol ab, gibt den Rückstand in 600 ml Wasser und säuert mit Salzsäure auf pH 4 an. Die ausgefallene 2-(2-Dibenzofuryl)-2-methyl-malonsäure wird abfiltriert, getrocknet, in Aceton > gelöst, die Lösung filtriert und eingedampft. Man erhitzt den Rückstand bis zum Ende der CO₂-Entwicklung auf 100—120°/20 mm und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.

Beispiel 26

Eine Lösung von roher 2-(2-Dibenzofuryl)-2-methylmalonsäure (erhältlich durch Verseifung von 20 g

2-(2-Dibenzofuryl)-2-methyl-malonsäurediäthylester
mit äthano'ischem KOH unter N₂) in 200 ml Essigsäure , ί und 200 ml 15%iger HCl wird unter N₂ bis zum Ende der CO2-Entwicklung gekocht. Nach Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139-140°.

B e i s ρ i e I 27

1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-2-methyl-malonsäure-monoäthylester (erhältlich durch partielle Verseifung des Diäthylesters mit 1 Mol KOH in Äthanol und Ansäuern) wird bei 23,94 mbar langsam bis zum Ende der CO₂-Em- 2 > wicklung auf 100—130° erhitzt. Man erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 173—177°/ 0,266 mbar.

B e i s ρ i e 1 28 _J()

1 g 2-(2-Dibenzofuryl)-2 methyl-butan-3-on-säureäthylester (erhältlich durch Kondensation von 2-Dibenzofurylessigsäureäthylester mit Äthylacetat zu 2-(2-Dibenzofuryl)-butan-3-on-säureäthylester und Methylierung mit Methyljodid) wird mit 15 ml 50%igem r> KOH 45 Minuten bei 90° unter N₂ gerührt. Man kühlt ab, gibt Wasser und HCl bis pH 10 hinzu, wäscht mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.

B e i s ρ i e I 29

Ein Gemisch aus 27,5 g 2-(l-Bromäthyl)-dibenzofuran, 400 ml tert-Butanol, 23 g Kalium-tert.-butylat und 100 g Nickelcarbonyl wird 24 Stunden auf 50° erhitzt und anschließend zur Trockne eingedampft. Man gibt 400 ml 6 η Salzsäure zu, kocht 12 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-DibenzofuryI)-propionsäure, F. 139 bis 140°.

Beispiel 30

Zu einer Lösung von 1,94 g 2-Vinyldibenzofuran (erhältlich durch Wasserabspaltung aus 2-(l-Hydroxyäthyl)-dibenzofuran mit Polyphosphorsäure) in einem Gemisch von 12 ml Schwefelsäure und 8 ml Trifluoressigsäure werden innerhalb von 20 Minuten 4 ml Ameisensäure zugefügt. Nach weiteren 20 Minuten gießt man das Gemisch in Wasser und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.

Beispiel 31

Man löst 21,2 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-dibenzofuran (oder 19,4 g 2-Vinyldibenzofuran) in 100 ml 3%iger äthanolischer Salzsäure, gibt 0.2 g [(C₆Ha)₃P]₂PdCl₂ zu und erhitzt das Gemuch unter CO bei 500 at in einem «,5 Autoklaven 5 Stunden auf 85°. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzoturyi)-propionsäureäthylester, Kp. 173—177°/0,266 mbar.

Beispiel 32

Ein Gemisch aus 19,4 g 2-Vinyldibenzofuran (oder 21,2 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-dibenzofuran), 20 ml Nickelcarbonyl, 20 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Aceton wird 12 Stunden unter Bestrah'ung mit dem Licht einer Quecksilberdampflampe auf 50° erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, extrahiert den Rückstand mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.

Beispiel 33

Ein Gemisch von 25,85 g 2-(2-Chlorpropionyl)-dibenzofuran (erhältlich durch Reaktion von Dibenzofuran mit 2-Chlorpropionylchlorid in Gegenwart von AICI3), 8 g feinst gepulvertem NaOH und 500 ml Toluol wird unter Rühren 30 Stunden gekocht. Man kühlt ab, gibt Wasser hinzu, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Dibeii£uiurylj-pi'üpiunsäürc, r. 133—140°.

Beispiel 34

2,86 g 2-[3-(o-Hydroxyphenyl)-4-hydroxy-pheryl]-propionsäureäthylester werden mit 0,7 g ZnCl₂ 2 Stunden auf 170° erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäureäthylester, Kp. 173 bis 177°/0,266 mbar.

Beispiel 35

2,56 g 2-[3-(o-Aminophenyl)-4-amino-phenyl]-propionsäure werden in verdünnter Salzsäure mit 1,4 g NaNO₂ diazotiert. Man läßt 15 Minuten stehen und erwärmt dann bis zum Ende der Stickstoffentwicklung auf dem Wasserbad. Als Zwischenprodukt entsteht 2-[3-(o-Hydroxyphenyl)-4-hydroxy-phenyl]-propionsäure, die nicht isoliert wird. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.

Beispiel 36

Ein Gemisch aus 3 g Brenzcatechin und 4 g 2-(p-Hydroxyphenylj-propionsäure wird im Bombenrohr 30 Stunden auf 220° erhitzt. Als Zwischenprodukt entsteht vermutlich 2-[3-(o-Hydroxyphenyl)-4-hydroxy-phenyl]-propionsäure oder 2-[4-(2-Hydroxyphenoxy)-phenyl]-propionsäure. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-DibenzofuryI)-propionsäure, F. 139-140°.

Beispiel 37

Ein Gemisch aus 27,65 g 2-[3-(o-Hydroxyphenyl)-4-chlorphenyl]-propionsäure, 5,6 g KOH und 1 g Cu-Pulver wird 5 Stunden auf 190° erhitzt. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139 — 140°.

Analog reagiert 2-[3-(o-Ch!orphenyl)-4-hydroxyphenylj-propionsäure.

Beispiel 38

15,3 g 2-[4-(2-Aminophenoxy)-phenyl]-propionsäure werden in 120 ml Wasser und 40 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und bei 0—5° mit 4,2 g NaNO₂ in 15 ml Wasser diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung läßt man zu 200 ml heißer 5O°/oiger H₂SO₄ laufen und erhitzt weiter bis zum Ende der Stickstoffentwicklung. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2-(2-Dibenzofuryl)-propionsäure, F. 139—140°.

Claims

Patentansprüche; 1. Dibenzofuranderivate der allgemeinen Formel I

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine 2-DiäthyIaminoäthylgruppe

15

20

bedeutet,

und deren physiologisch unbedenkliche Salze.
2. 2-{2-DibenzofuryI)-propionsäure sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) Dibenzofuran der Formel II

30

(D)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HIa oder III b

35

X¹—CH(CHj)-COOR H₂C=CH-COOR

(DIa) (fflb)

worin

X¹ Cl, Br, J, OH oder eine reaktionsfähig funktionalisierte OH-Gruppe bedeutet und

R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung so hat

umsetzt, oder daß man (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

Q-M

(IV)

worin

Q Z, -CH(CH₃)CCX)R, Z-CH(COOR)- oder Z-CH(CH₃)-,

M MgHaI oder ein Äquivalent eines Metallatoms oder metallorganischen Restes,

Z den 2-Dibenzofurylrest und Hal G, Br oder j bedeuten und

R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat

60

65 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

X¹—
worin

(V)

L -CHCCH₃)-COOR (falls Q=Z), Z(faIlsQ=-CH(CH₃)-COOR), -CH₃ (falls Q=Z-CH(COOR)-) oder -COOR (falls Q=Z-CH(CHjJ-)

bedeutet und X¹ die unter (a) angegebene Bedeutung hat,

oder mit einem Des-HX'-Derivat einer solchen Verbindung umsetzt, oder daß man (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel YT

Z-X²

(VD

worm

X* -CH(CH₃)-CH=CHR«,

-CH(CHa)-CHOH-CHOH-Ri, -CH(CHa)-CHOH-CO-Ri, -CH(CHj)-CHOH-COORi, -CH(CH₃)-CHOH-CHNH₂-Ri, -CH(CH₃J-C=C-Ri,

-CH(CHs)-CO-R¹,

-CH(CH₃)-CH₂-R2 oder .

-qCH₃)=R3,

Ri H, Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Aryl mit 6-10 C-Atomen, CN oder COOH,

R² eine Hydroxy-, Borwasserstoff-, Boralkyl- oder Aluminiumalkylgruppe, ein Alkalimetall- oder eine Erdalkalimetallhalogenid-Gruppe und

R3

OH

= CH₂ ( 3 /
CHj /
CHO oder die Gruppe :h₂ < bedeuten und
Z die unter (b) angegebene Bedeutung hat

mit einem Oxydationsmittel behandelt, oder daß man (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

Z-X³

worin

X3 -C(COOR)=CH₂ oder qXCOO)

qH3X)R_n R4 einen hydrogenojytisoh entfernbaren Rest 5 bedeuten und

R und Z die in Anspruch I bzw, unter (b) angegebene Bedeutung haben,

nut einem Reduktionsmittel behandelt oder daß man (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

IO

Z—C(CHjXCOOH)-COOR (VHl) 15

worm

R und Z die in Anspruch 1 bzw. unter (b) ange- 20 Webenen Bedeutungen haben,

decarboxyliert, oder daß man (f) eine Verbindung der allgemeinen Formel DC 25

Z-C(CH₃XAc)-COOR

(IX)

30

worm

Ac eine Acylgrufpe bedeutet und R und Z die in Anspruch 1 !bzw. unter (b) 35 angegebenen Bedeutungen haben

mit einer starken Base behandelt, oder daß man 40

(g) eine Verbindung der allgemeinen Formel X

Z— R⁵

(X)

45

worin

Rs -CH(CHs)-X' oder -CH=CH₂

bedeutet und

X¹ und Z die unter (a) bzw. (b) angegebenen so Bedeutungen haben

mit CO Und/oder einem MetäUcarbonyl umsetzt,

oder daß man 55

(h) ein Halogenketon der allgemeinen Formel Xl

Z-CO-CH(CHj)-HaI

(XI)

60

worin

Hai

und Z die unter (a) bzw. (b) angegebenen Bedeutungen haben 65

mit einer starken Base behandelt oder daß man

(i) ein Diphenylderivat der allgemeinen Formel XII

CH(CHj)-COOR (ΧΠ)

E E

worin die eine der beiden Gruppen

E den Rest E¹, die andere den Rest

E> eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe und

E² ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls bedeuten und

R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat

mit einem E¹ — E²-abspaltenden Mittel behandelt oder daß man

(j) ein Diphenylätherderivat der allgemeinen Formel XIII

CH(CH₃)-COOR

(ΧΙΠ)

worin die eine der beiden Gruppen

G eine Hydroxy- oder nine Diazoniumsalzgruppe, die andere ein Wasserstoffatom bedeutet und

R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat

thermisch cyclisiert oder daß man (k) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV

Z-CH(CHj)-R'

(XIV)

worin

R⁶ eine Amid-, Thioamid- oder Nitril-

gruppe bedeutet und Z die unter (b) angegebene Bedeutung hat

hydrolysiert

und daß man gegebenenfalls einen nach (a) bis (j) erhaltenen Ester verseift oder mit einem entsprechenden Alkohol umestert und/oder eine erhaltene Säure in entsprechender Weise verestert oder durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt.
4. Pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1

angegebenen Formel I oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze neben einem Üblichen festen, flüssigen oder haJbflössigen inerten Trageroder Zusatzstoff.

Die Erfindung betrifft neue Dibenzofuranderivate der allgemeinen Formel I