DE2013376A1 - Substituierte Phenylessigsauren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Substituierte Phenylessigsäure», und Verfahren zu ihrer Herstellung -

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I

R^=C

worin

R¹ ' H oder Methyl, R² Cl,'Br oder Methyl, R⁵ (H,OH) oder 0, · . Z COOH oder COOR⁴", j R Alkyl mit 1-4 C-Atomen

\ und

η 2 oder 3
bedeuten,

sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze bei guter Verträglichkeit eine hervorragende antiphlogistische Wirkung besitzen, die von einer guten analgetischen und antipyretischen Wirkung begleitet ist. Ferner treten bakteriostatische, bakterizide, antiprotozoäre, diüretische, blutzuckersenkende, choleretrsche, cholesterinspiegelsenkende und Strahlenschutz-y/irkungen auf. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können' daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I,

worin R

R ,

¹Z

R-,

Z und η die oben angegebene Bedeutung haben,

sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

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Ferner sind Gegenstand der Erfindung die Verbindungen der nächstenenden bevorzugten Formeln Ia bis In, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch:

Ia R⁵ (H,OH) Dedeutet; Ib S? =0 bedeutet;

Ic R^ (H,OH) und Z GOOH bedeuten;

Id R^ =0 und ^ '

Z GOOH oedeuten;

Ie η 3 oedeutet;

If R⁵ (H,OH) und η 3 bedeuten;

Ig Z COOH und η 3 bedeuten;

Ih R⁵ (H,OH), Z COOH und η 3 bedeuten;

Ii R² Cl oder Br bedeutet;

Ij R² Cl oder är und Z GOOH bedeuten;

Ik R² Gl oder Br und η 3 bedeuten;

Il R² Cl oder Br, Z GOOH und η 3 bedeuten;

10 984 1/ Tl '9 D H

Im In

R2-	Cl	oder Br,	bedeuten.
R3	(H	,0H) und
η	3	bedeuten;
R2	Cl	oder Br,
R5	(H	,0H), .
Z	COOH und
η	5

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II - .

worin

Ii CHO oder CH₀OH bedeutet

und

12 3 ' ·

R , R , R^ und η die oben ^l

42 angegebene Bedeutung

haben,

mit oxydierenden Mitteln behandelt,
oder daß man eine Verbindung der Formel· III
_R5_p__nw worin

M ein Äquivalent eines Me-„1 tallatoms oder Mg-HaI, Hal Cl, Br oder J,

R⁵ (H,OM²) und

2 1

MH oder M bedeuten und

12
R , R und η die oben angege-

. bene Bedeutung haben»
mit CO₂ umsetzt,

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- 4 oder daß man eine Verbindung der Formel IV

R⁶,

CR¹R⁶Z

worin

R⁷ und R⁸ H oder COOH bedeuten, aber mindestens einer dieser Reste COOH ist, und R², R⁵, Z und η die oben angegebene Bedeutung haben,

mit decarboxylierenden Mitteln behandelt, oder daß man eine Verbindung der Formel V

X-NH

HR¹Z

worin

X Y-(CH₉) -CR⁵-0H₉-,

d'n

-(CH₂)_n-,
CH₅-CH-CCH₀),,- oder

V/ ^{2 n}

o)

\ y

- und

Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und

3 R , R , R , Z und η die oben angegebene Bedeutung haben,

mit cyclisierenden Mitteln behandelt,

oder daß man eine Verbindung der Formel VI

worin

R⁵=C

(CH₅)

2'n

GHR¹ Z

R , R⁵, Z und η die oben angegebene Bedeutung haben,

VI

mit chlorierenden oder br bmi er end-en Mitteln behandelt,' oder daß man in einer Verbindung der Formel VII

worin .1

Cl oder Br bedeutet und

(CH₂)_n.

ÖHR¹ Z

R , R , Z und η die oben angegebene Bedeutung . haben,

VII

die N₉Y -Gruppe gegen Chlor oder Brom austauscht,

oder daß man in einer Verbindung der Formel VIII

(CH₉)

2'ri

CHR¹Q

VIII

worin

Q eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte COOH-

Gruppe und
q

einen gegebenenfalls funktionell abgewandelten Rest R^ bedeuten, worin aber mindestens einer dieser Reste funktionell abge-^ wandelt sein muß,, und. R , R und η die oben ange

gebene Bedeutung haben,

die Reste Q bzw, R^ durch Behandeln mit solvolysierenden, thermolysierenden oder esterbildenden Mitteln in die Reste Z "bzw. R·^ umwandelt, ·

oder daß man eine sonst der. Formel I entsprechende Verbindung, worin sich jedoch zusätzlich eine oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder C-C-Mehrfachbindungen befinden, mit reduzierenden Mitteln behandelt,

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und/oder daß man gegebenenfalls eine Verbindung-der Formel Ia durch Behandeln mit oxydierenden Mitteln in eine Verbindung der Formel Ib

und/oder eine Verbindung der Formel Ib durch Behandlung mit reduzierenden Mitteln in eine Verbindung der Formel Ia überführt und/oder eine Verbindung der Formel I in ihre Racemate und/oder optischen Antipoden spaltet und/oder eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in ihre physiologisch unbedenklichen Salze überführt und/oder eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Base bzw. Säure aus ihren Salzen -in Freiheit setzt. '

In den vorstehenden Formeln bedeutet R^ vorzugsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Isobutyl; es kann auch sek.-Butyl oder tert.-Butyl bedeuten. M steht bevorzugt für MgCl, MgBr, MgJ oder Li, ferner für ein Äquivalent von Zn oder Cd. Y ist vorzugsweise Cl oder Br; es kann aber auch z. J, Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1-6 C-Atomen (z. B. Methansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit insbesondere 6-10 C-Atomen (ζ. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy) bedeuten.

Me Aldehyde bzw. Alkohole der Formel II können zu den Phenylessigsäuren der Formel I, wie in der Literatur beschrieben, oxydiert werden, insbesondere mit Luft oder Sauerstoff, bevorzugt unter Zusatz von Katalysatoren, wie Mn, Co, Fe, Ag, V₂OrJ mit Ag₂O, bevorzugt zusammen mit CuO; mit H₂O₂, bevorzugt in Gegenwart von Alkalien; mit· organischen Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesaure oder Perphthalsäure; mit KMnO. in saurem, neutralem oder alkalischem Milieu, gegebenenfalls unter Zusatz von MgSO,,; mit Chromsäure oder CrOj, bevorzugt in Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz von Benzol oder Schwefelsäure; mit salpetriger Säure, mit bevorzugt 2- 68 %±ger Salpetersäure, gegebenenfalls unter Druck (bis zu 100 at);

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mit Stickoxiden; oder mit geschmolzenem NaOH und/oder KOH und O2 in der Schmelze; oder mit Hypohalogeniten. Bei diesen Oxydationen arbeitet man bevorzugt in inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Eisessig, Dioxan, Benzol, Aceton, 'Tetrahydrofuran, Dimethylformamid _t Äthanol, Methanol, oder in Gfemischen dieser Lösungsmittel, und bei Temperaturen zwischen -30° und 300°, zweckmäßig bei Raumtemperatur.

Metallorganische Verbindungen der Formel III (worin M bevorzugt Li oder MgHaI bedeutet) sind erhältlich durch Metallierung von entsprechend substituierten Benzylhalogeniden, insbesondere mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, bevorzugt mit Lithium oder Magnesium, oder mit Cadmium- oder Zinkdialkylverbindungen. Diese liefern mit festem oder gasförmigem CO2 nach bekannten, in der Literatur beschriebenen -Methoden die Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I. Die Metallierung, wie beispielsweise die Grignardierung, erfolgt in Lösungsmitteln wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemischen mit aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol bei Temperaturen zwischen vorzugsweise -10° und der Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel. Bevorzugt setzt man einen großen Überschuß eines Gemisches von Magnesiumspänen und Magnesiumpulver ein und leitet schon während der Grignardierung einen kräftigen Kohlendioxidstrom durch das Reaktionsgemisch, um eine metallorganische Synthese der gebildeten Grignardverbindungen mit noch nicht umgesetztem Halogenid zurückzudrängen.

insbesondere =0 bedeutet, wenn R oder R'
Kondensation einer Verbindung der Formel IX

Verbindungen der Formel IV, worin

oder R' COOH ist, herstellbar z. B» durch Dieckmann·

R⁴OOC-CH₂

R⁴OOC-(CH₂)_n ^2

CHR¹COOM⁵

^IX

worin

Alkalimetall, Vorzugsweise Natrium oder Kalium, bedeutet und R , R und ri die oben angegebene Bedeutung haben,

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in wasserfreier alkoholischer Lösung oder Suspension in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, z. B. Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, und anschließende partielle oder völlige alkalische Verseifung, können, wie in der Literatur beschrieben ist, beispielsweise durch trockenes Erhitzen oder durch Erwärmen in Lösungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Dioxan oder Xylol, auf Temperaturen zwischen 50° und 250° zu den Verbindungen der Formel I decarboxyliert werden. Zweckmäßig erhitzt man bis zum Ende der Kohlendioxidentwicklung.

Verbindungen der Formel V können nach bekannten Verfahren durch Erhitzen in wässeriger Lösung oder Suspen4ion, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie HCl, zu Verbindungen der Formel I, cyclisiert werden. Die Verbindungen der Formel V erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel X

υ /_0H ν _π·ρ3 «ti γ- worin

R^ und Y die oben angegebene _χ Bedeutung haben,

oder von Verbindungen der Formel XIa oder XIb

CH₂-CH-(CHg)_n-Y (CHo)_n-CH-CH₂-Y

O O

XIa XIb

worin

Y die oben angegebene Bedeutung hat,

mit einer Verbindung der Formel XII

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worin

1 12

CHR Z ^R , R und Z die oben angegebene

Bedeutung haben. XII -

Eine besonders bevorzugte und vorteilhafte Arbeitsweise ist es, die Verbindungen der Formel V nicht zu isolieren, sondern sie in statu nascendi mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines geeigneten Katalysators, herzustellen und direkt zu Verbindungen der Formel I zu cyclisieren. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Wasser, niedere aliphatische Alkohole, Äthylenglykol, Benzol, Toluol, Chloroform,. Dichlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Dimethylformamid oder Gemische solcher Lösungsmittel in Frage, Je nachdem, welche Ausgangsmaterialien verwendet werden, arbeitet man bei niedrigen Temperaturen, z. B. Raumtemperatur, oder bei höheren Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. In einzelnen Fällen kann es erforderlich sein, die Umsetzung unter Druck (bis zu 200 at) oder bei erhöhter Temperatur (bis zu 300°) durchzuführen. Die Yerwendung eines Katalysators, z. B. einer Base, wie NaOH, KOH, Nat-rium- oder Kaliumcarbonat ist möglich, aber nicht unbedingt erforderlich.

Der Rest R kann in Verbindungen der Formel VI, nach in der Literatur beschriebenen Methoden, durch direkte Substitution eingeführt werden.

Eine Chlorierung erfolgt beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Chlor in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, CCl., Essigsäure, ohne oder unter Zusatz spezifischer Katalysatoren wie z. B, FeCl^, AlCl^, SbCl^ oder SnCl^, vorzugsweise zwischen -10° und 100°; oder durch Umsetzung in stark salzsaurer Lösung mit H₂O₂. oder mit NaClO,,wobei

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die Chlorierung durcn das in statu nascendi entstehende Chlor bewirkt wird; oder durch Umsetzung mit SO₂Ol₂ in einem inerten Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, in Gegenwart von radikalbildenden Katalysatoren, z. B. Peroxiden, bei vorzugsweise 80 - 180 ; oder durch Umsetzung mit EO_pCl oder NOCl in CS₉ oder Hexan. Eine Bromierung erfolgt beispielsweise besonders leicht durcn direkte Umsetzung mit elementarem Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie z. 3. CS₂, Essigsäure oder CCl₄, insbesondere unter Zusatz spezifischer Katalysatoren, die als Bromüberträger wirken, wie z. B. Eisenspäne, AlCl,, AlBr^, JTeCl-2, Jod oder Pyridin, vorzugsweise zwiscnen -30° und 90°; oder durcn Umsetzung mil unterbromiger Säure, A'cylhypobromiten, N-Brom-imiden, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid oder anderen bromabgebenden Mitteln, wie 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, in inerten Lösungsmitteln, wie Nitrobenzol oder CS₂, vorzugsweise bei -10° bis 150°; oder durch Umsetzung mit NOBr oder NO₂Br in CS₂ oder Cyclohexan.

In den Diazoniumverbindungen der Formel VII kann die Diazoniumgruppierung nach in der Literatur beschriebenen Methoden gegen Chlor oder Brom ausgetauscht werden. Die Verbindungen der JTormel VII sind erhältlich nach in der Literatur beschriebenen Methoden durch Diazotierung entsprechender Aminoverbindungen (Formel I, NHp statt R), z. B. in salzsauren oder bromwasserst off sauren wässerigen Lösungen durcn Zugabe der berechneten Menge eines anorganiscnen Nitrits, vorzugsweise NaNO₂ oder KNOp bei Temperaturen zwischen -20° und +5°, oder in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Äthylenglykoldiäthylätner, Diäthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldiäthyläther durch Zugabe eines organischen Nitrits, wie n-Butylnitrit, n-Amylnitrit oder Isoamylnitrit bei Temperaturen zwischen -20° und +5°.

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Die Diazoniumgruppe wird gegen Chlor bevorzugt in wässeriger Lösung in Gegenwart von Gu₂Cl₂ nach der Methode von Sandmeyer ausgetauscht. Der Austausch gegen Brom kann beispielsweise in wässeriger Lösung in Gegenwart von Cu₂Br₂ nach Sandmeyer oder durch Umsetzung mit Brom in das Diazoniumperbromid und nachfolgendes Kochen in Lösungsmitteln, wie Wasser oder niederen Alkoholen, erfolgen. Es gelingt aber auch, die Diazoniumbromide mit HgBr₂ in die Diazonium-Queck* silberbromide zu überführen und diese thermisch zu den gewünschten Bromverbindungen zu zersetzen.

Verbindungen der Formel, I sind weiterhin durch 'Solvolyse, Thermolyse, Veresterung oder Umesterung .von Verbindungen der Formel VIII erhältlich. Falls Q eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, stellt es insbesondere einen der folgenden Reste dar:

-CHaI₅; -COF; -COHaIj COOR⁴; -CCOR⁴)^; -CN; -COKH₂; -CONHR⁴; -CONR⁴R¹⁰, worin R¹⁰ Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und R⁴ und R gleicn oder verschieden und gemeinsam auch Tetramethylen oder Pentamethylen, gegebenenfalls unterbrochen durch 0, sein können; -CONHOH; -C(OH)=MOH; -CONHNH₂; -CON^; -C(OR⁴)=NH; -C(NH₂) =NNH₂J-C(NHNH₂)=NH; -CSOH; -COSH; -OSOR⁴;' -COSR⁴; -CSNH₀; -CSNHR⁴; oder -CSKR⁴R¹⁰.

C. '

Falls r9 (H, funktionell abgewandelte Hydroxygruppen ist, bedeutet diese letzte insbesondere Cl, Br, J, O-Acyl, 0-Alkyl, O-Aryl, 0-Aralkyl, O-SO₂-Alkyl, 0-S0₂-Aryl _f-*ONO₂, 0-CHO, Tetrahydropyranyl-2-oxy, 0-OAlkyl, -0OH, aber auch BH₂, BHR⁴, BR⁴R¹⁰ oder NH₂. Acyl bedeutet vorzugsweise einen Fettsäurerest mit insbesondere 1 - 6 C-Atomen, z. B. Acetyl," Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valerianyl oder Capronyl. Alkyl bedeutet ; insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, sek.-Propyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl oder Hexyl. Aryl

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bedeutet insbesondere Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, oO-Naphthyl oder ß-Naphthyl. Aralkyl bedeutet insbesondere Benzyl oder .Triphenylmethyl.

Ist der Rest Ir ein funktionell abgewandelter Carbonylsauerstoff, so handelt es sich bei den Verbindungen der Formel VIII vorzugsweise um Ketale, insbesondere Äthylenketale, Hemiketale, Oxime, Hydrazone, Semicarbazone oder Schiffsche Basen.·

Diese funktioneilen Derivate VIII der Verbindungen der Formel I können nach in der Literatur beschriebenen Methoden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I solvolysiert bzw. thermolysiert, insbesondere hydrolysiert werden. Die Hydrolyse wird in saurem oder gegebenenfalls alkalischem Medium bei Temperaturen zwiscnen -20° und 300°, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt. Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise Salz-, Schwe-•fel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure; als basische Katalysatoren verwendet man zweckmäßig Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser; niedere Alkohole wie Äthanol, Methanol; Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran; Amide wie Dimethylformamid; Nitrile wie Acetonitril; Sulfone wie Tetramethylensulfon; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische.

Man kann aber die Säureabkömmlinge z. B. auch in Äther oder Benzol unter Zusatz von starken Basen wie Kaliumcarbonat oder ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen mit Alkalien wie KOH und/oder NaOH oder Erdalkalien zu Phenylessigsauren der Formel I verseifen.

Eine besonders bevorzugte Ausfuhrungsform der Erfindung ist die Verseifung entsprechender Thioamide, z. B. der entsprechend substituierten Phenylthioaceto-morpholide, -piperidide, -pyrrolidide, -dimethylamide oder -diäthylamide. Der-

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artige Thioamide sind durch. Umsetzung der entsprechend substituierten Acetophenone mit Schwefel und dem "betreffenden Amin erhältlich. Auch die Amide, erhältlich durch Reaktion der Acetophenone mit Ammoniumpolysulfid nach der aus der Literatur bekannten Methode von Willgerodt, sind als Ausgangsmaterial.gut verwendbar. Die Hydrolyse der Thioamide bzw. Amide erfolgt bevorzugt durch Erhitzen mit wässeriger Salzsäure. Die Thioamide bzw. Amide brauchen dabei nicht notwendigerweise isoliert zu werden, sondern man kann das Reaktionsgemisch, in dem sie gebildet sind, direkt der Hydrolyse unterwerfen.

Durch trockenes"Erhitzen von insbesondere tertiären Alkylestern der Formel YIII (Q = COO-tert.Alkyl) auf Temperaturen zwischen 50 und 350° erhält man die Säuren der Formel I (Z = COOH). Man kann die Thermolyse auch in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Wasser, Dimethylformamid, Äthylenglykol, Glycerin, Dimethylsulfoxid, Cyclohexanol, bevorzugt unter'Zusatz katalytischer Mengen von Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, ausführen. . , · ■■

Die Ester der Formel I (Z = COOR^) können nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Säure der Formel I (Z = COOH) mit überschuss!- gem R^OH in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie z. B. HCl, HBr, HJ, H₂SO₄, H₅PO₄, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure kochen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol. Die Methylester können auch v durch Umsetzen der freien Säuren nach "in der Literatur be- ■ schriebenen Methoden mit Diazomethan in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.

Weiter kann man Ester der Formel I (Z = GOOR^) durch Umsetzen von Metallsalzen der*Formel VIII ^R⁹ = (H,Oft) oder 0; Q * · COOM¹J^, vorzugsweise der Alkali- oder Silbersalze, mit Alkyl- ·

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halogeniden der Formel R⁴-Hal, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, oder mit Alkylchlorsulfiten der Formel R⁴OSOCl und Thermolyse der erhaltenen Addukte herstellen«

Man kann auch die entsprechenden Säurehalogenide oder Nitrile durch Kochen mit einem Alkohol der Formel R⁴OH, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, nach den in der Literatur beschriebenen Methoden in Ester der Formel I (Z = COOR⁴) umwandeln.

Schließlich kann man die Ester der Formel I (Z '= COOR⁴) durch

** 11 11

Umesterung anderer Ester der Formel I (Z = COOR ; R = ein beliebiger organischer Rest) mit einem überschüssigen Alkohol R⁴OH herstellen.

Weiterhin ist es möglich, eine Veroindung der Formel I zu erhalten, indem man von einem Vorprodukt mit dem gleichen Grundgerüst ausgent, das aber zusätzlich oder anstelle von Wasserst of fat omen eine oder mehrere reduzierbare und/oder durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder C-C-Mehrfachbindungen enthält, und dieses mit wasserstoffabgebenden Mitteln behandelt. Durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen sind insbesondere Hai oder Sauerstoff in einer Carbonylgruppe, sowie Diazoniumgruppierungen. Eine reduzierbare Gruppe ist insbesondere die N-Oxid-Gruppe.

Grundsätzlich kommen als Reduktionsmethoden, je nachdem, welches Ausgangsmaterial man wählt, alle üblichen in der Literatur beschriebenen Verfahren in Frage.

Bei der Hydrierung von Mehrfachbindungen und bei der Hydrogenolyse von Benzylgruppen arbeitet man vorzugsweise bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht. Man kann grundsätzlich in saurem, neutralem oder basischem Bereich arbeiten.

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kätalytische Hydrierungen und/oder ^:Hydrbgenölysen sind als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobalt-Katalysatoren geeignet. Die' Edelmetallkatalysatoren können auf Trägern (z. B. Palladium auf Kohle, CaIciumcarbonat oder Strontiumcarbonat), als Oxidkatalysatoren (z. B. Platinoxid) oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Kane'.y-Metalle _r Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und TOO at und bei Temperaturen ζwisenen -80 ^β und 200°, vor allem zwischen Raumtemperatur und +100°. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie V/asser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-3utanol, Äthylacetat, Dioxan, Essigsäure oder Tetrahydrofuran durchgeführt; man kann auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander anwenden.

Allgemein anwendbar als Reduktionsmethode ist ferner die Umsetzung mit nascierendem V/asserstoff. Diesen kann man beispielsweise durcn Behandlung von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z.B. ein Gemisch von Zink mit Säure oder Alkalilauge, von Sisen mit Salzsäure oder Essigsäure oder von Zinn mit Salzsäure verwenden. Geeignet ist auch die "Verwendung von Natrium oder einem anderen Alkalimetall in einem niederen Alkohol wie Äthanol, Isopropanol oder Butanol.

Man kann ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalischwässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Äthanol, verwenden. Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam in wässerigalkoholischer oder wässeriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden,, wobei man zweckmäßig eine wässerige und eine Benzol- oder Toluol-Phase-verwendet. Die angewendeten Reaktionstemperaturen liegen .--zwischen^ Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungemittels.

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Erhaltene Hydroxyverbindungen der Formel I (R^⁵ = H,OH) lassen sich durch Behandeln mit oxydierend bzw. dehydrierend wirkenden Mitteln nach Methoden, die in der Literatur näher beschrieben sind, in die entsprechenden 3-0xopyrrolidino- bzw. 3-Oxopiperidino-Verbindungen umwandeln. Vorzugsweise verwendet man OrO·* in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid oder Eisessig, oder Dimethylsulfoxid zusammen mit Dicyclohexylcarbodiimid und gegebenenfalls einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Toluol.

Erhaltene Oxo-Verbindungen der Formel I (R^ =0) können mit geeigneten Reduktionsmitteln, vorzugsweise komplexen Metall-

ψ hydriden, nach bekannten Methoden zu den entsprechenden 3-Hydroxypyrrolidino- bzw. 3-Hydroxypiperidino-Verbindungen reduziert werden. Die Reaktionsbedingungen müssen dabei so gewählt werden, beispielsweise durch Verwendung von NaBH,, in Methanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder von Lithiumbromid, daß die Gruppe Z (wobei Z die eingangs angegebene Bedeutung hat) intakt bleibt. Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. einem niederen Alkohol, Äther, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther. Die Umsetzung wird vorteilhaft durch Kochen des Reaktionsgemisches zu Ende geführt. Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe kann auf übliche Art, z. B. mit einer

^ wässerigen Ammoniumchloridlösung, erfolgen.

Eine Verbindung der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure , Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäuren Benzoe-

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säure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluoonsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulf onsäure, Äthandisulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphtiialinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie ' Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphor- ! säuren, wie Orthophosphorsäure, verwendet werden.

Andererseits können die Verbindungen der Formel I (Z = COOH) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch ; unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substi- ; (j tuierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und Diäthyl- ; ammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-, ι Oyelohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylen- \ diammonium-Salze. . ι

Umgekehrt können Verbindungen der Formel I aus ihren Säure- _:

additionssalzen durch Behandlung mit starken Basen, wie ; Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat,

bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit ;

Säuren, vor allem Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure, , in Freiheit gesetzt werden. , . \

Falls die Verbindungen der ^: Formel .I ein Asymmetriezentrum ent- " halten, liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor. Weisen sie zwei AsymmetrieZentren auf, dann fallen sie bei der Synthese im allgemeinen als Gemische zweier Racemate an, aus denen man in an sich bekannter Weise die einzelnen Racemate, beispielsweise durch mehrmaliges Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, isolieren und in reiner Form gewinnen kann.

Die Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. So kann man einige racemische Ge-

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mische als Eutektika anstatt in Form von Mischkristallen fällen und auf diese tfeise trennen, wobei in diesen Fällen auch eine selektive Ausfällung möglich sein kann. Die Methode der chemischen Trennung ist jedoch zu bevorzugen. Danach •werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet. So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe oder eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer Verbindung der Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindungen der Formel I mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Chinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, 1-Phenyläthylamin,¹ 1-Naphthyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern, oder mit optisch aktiven Säuren, wie (+)- und (-)-Weinsäure, Dibenzoyl-(+)- und (-)-weinsäure, Diacetyl-(+)- und -(-)-weinsäure, Camphersäure, ß-Camphersulfonsäure, (+)- und (^-Mandelsäure, (+)- und (-)-Äpfelsäure, (+)- und (-)-2-Phenylbuttersäure, (+)- und (-)-Dinitrodiphensäure oder (+)- und (-)-Milchsäure bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung von Verbindungen der Formel I (Z = COOH) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octanol-2, herstellen. Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden diastereomeren Salze bzw. Ester erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regeneration der jeweiligen optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch.

Die Hydroxysäuren der Formel Ic und Hydroxyester der Formel Ia (Z = COOR ) können ferner durch Veresterung mit einer der oben angeführten optisch aktiven Säuren in geeignete diastereomere Ester umgewandelt werden, die sich aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten trennen lassen. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I werden jeweils durch Verseifen des reinen Diastereomeren gewonnen. Man kann aber'auch zunächst mit Phthalsäure- oder Bernsteinsäureanhydrid die sauren Phthalsäure- bzw. Bernsteinsäureester darstellen und die so gewonnenen

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zweibasigen Säuren mit einer der oben angegebenen, optisch aktiven Basen in die diastereomeren Salze überführen und aus diesen die reinen Enantiomeren gewinnen. Aus den Ketosäuren der Formel Id und den Ket-oestern der Formel Ib können durch Umsetzung mit optisch aktiven Keton-Reagentien, wie z. B, Menthylhydrazin oder MenthylsemicUrbazid, die entsprechenden diastereomeren Hydrazone bzw« Semicarbazone dargestellt werden, aus denen man ebenfalls die reinen Enentiomeren gewinnen kann» Besonders vorteilhaft ist die Trennung der Racemate bzw. Racemat-Gemisehe mit Hilfe von chromatographischen Methoden. Man kann ■ entweder optisch aktive Träger mater! alien, wie ζ. Β« Weinsäure, Stärke, Rohrzucker, Cellulose oder aeetylierte Cellulose χναά. optisch inaktive und/oder optisch aktive Laufmittel zur Trennung in die reinen Enantiomeren verwenden oder ein optisch inaktives Trägermaterial, wie z. B. Kieselgel oder Aluminiumoxid '■ in Kombination mit einem optisch aktiven Lauf mittel. Die opti- ■ sehen Antipoden können auch biochemisch unter Anwendung selektiver, enzymatischer Reaktionen getrennt werden. So kann man ; die racemischen Säuren der Formel I (Z = COOH) einer asymmetri- _;, sehen Oxydase oder gegebenenfalls Decarboxylase aussetzen, die durch Oxydation oder Decarboxylierung eine Form zerstört, während die andere Form, unverändert bleibt. Möglich ist ferner die Verwendung einer Hydrolase bei einem funktioneilen Säurederivat des racemischen Gemische zur bevorzugten Bildung einer : optisch aktiven Form. $o kann man Ester oder Amide der Säuren der Formel I (& = COOH) der Einwirkung einer Hydrolase aussetzen, welche das eine Enantiomere selektiv verseift und das andere unverändert läßt.

Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden.· Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale

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Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen
nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl alkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, ! Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,. Talk, Vaseline, Cholesterin. ■ Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen,
vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, . Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen ■ sich Tabletten, Dragees, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, ; für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert
oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabili- . sierungs- oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflus- _: sung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Ge- [ schmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.

Die Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von
0,1 bis 2000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.

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Yor- -und nachstehend sind die Temperaturen in Grad Celsius angegeben. "Übliche Aufarbeitung" bedeutet: man stellt das Reaktionsgemisch gegebenenfalls durch Zusatz von Salzsäure oder Natronlauge auf den angegebenen pH-Y/ert ein, extrahiert mit Äther, Äthylacetat oder Chloroform, trocknet .über Natriumsulfat, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus dem angegebenen Lösungsmittel«

Beispiel 1

a) 7,7 g 2-/5-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-prop~anal (herstellbar aus dem Tetrahydropyranyläther des 3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-acetophenone durch Umsetzung mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid und anschließende saure Hydrolyse) werden zu einer aus 9 g Silbernitrat und 4,7 g NaOH in 70 ml Wasser hergestellten Suspension gegeben..

, Man rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert danach von ausgefallenen Reaktionsprodukten ab, arbeitet das Filtrat wie üblich auf und erhält 2-/3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-· phenyl7-propionsäure als Gemisch zwei_e.r_JRacemate. F. 160 165°. ■ ~^-~~^^__-—^__^

Nach Auskochen mit Äthylacetat bleibt das höher schmelzende Racemat zurück; F. 179 - 181° (aus Isopropanol); Cyclohexylamlnsalz, F. 182 - 185°. Aus der Mutterlauge erhält man . durch Verdampfen des Lösungsmittels das tiefer schmelzende Racemat, F. 143 - 147°; Cyclohexylaminsalz, F. 161 -■ 164°.

Analog erhält man aus .

3-Chlor-4-C5-hydroxypyrrolidino)-phenylacetaldehyd 3-Brom-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylacetaldehyd 3-Methyl-4~(3-hydroxypyrrolidino)-phenylacetaldehyd 3-ChIOr^-(3-hydroxypiperidino)-phenylacetaldehyd 3-Brom-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylaGetaldehyd . · ; 3-Methyl-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylacetaldehyd

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2-/3-Ohlor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl7-propanal 2-/3-Brom-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylj-propanal 2-/J-Methyl^- (3-hydroxypyrrolidino) -phenyl7~propanal 2-/J-Brom-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propanal 2-/5-Methyl-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propanal 3-Chlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylacetaldehyd 3-Brom-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylacetaldehyd 3-Methyl-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylacetaldehyd 3~Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenylacetaldehyd 3-Brom-4-(3-oxopiperidino)-phenylacetaldehyd 3-Hethyl-4-(3-oxopiperidino)-phenylacetaldehyd 2-/J-Chlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylZ-propanal 2-/J-j3rom-4- (3-oxopyrrolidino) -phenylZ-propanal 2-_//3-Methyl-4-(3-oxopyrrolidino )-phenyl^-propanal 2-/J-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propanal 2-/3"-Brom-4- (3-oxopiperidino) -phenylZ-propanal 2-/3-Methyl-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propanal .'

durch Oxydation mit frisch bereitetem AgJOz

3-Ghlor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylessigsäure 3-ßrom-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylessigsäure,

Cyclohexylaminsalz, P. 139 - 141^Ol

3-Methyl-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylessigsäure 3-Chior-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäure,

S¹. 130 - 131°

3-Brom-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäure 3-IvIethyl-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäure 2-/3"-Chlor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl7-propionsäure,

P. 135 - 137° 2-£3^--Brom-4- (3-hydroxypyrrolidino) -phenylj-propionsaure ,

P. 108 - 110°

2-/5-Methyl-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl7~propion-

säure

2-_i/5-Brom-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-P^:«^:>opionsäure,

P. 182 - 184°, Sintern ab 165° 2-/3"-Methyl-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure

1 098 A 1/1911

'3-Chlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylessigsäure 3-Brom-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylessigsäure 3-Methyl-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylessigsäure 3-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenylessigsäure 3-Brom-4-(3-oxopiperidino)-phenylessigsäure 3-Methyl-4-(3-oxopiperidino)-phenylessigsäure 2-/5-Chlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-propionsäure " . 2-^5-Brom-4-( 3-oxopyrrolidino )-phenyl7-propionsäure 2-/5-Kethyl-4-(3-oxopyrr olidino )-phenyl7-propionsäure 2-/J-Chlor-4-( 3-oxopiperidino )-phenylT'-propi onsäure,

Dicyclohexylaminsalz, F. 119 - 124° 2-/J-jBrom-4-(3-oxopiperidino )-phenylj-pr'opionsäure 2-/J-Methyl-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propionsäure ■

b) Zu 17,4 g 2-/3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure, gelöst in 150 ml Methanol_t wird unter Rühren soviel ätherische Diazomethanlösung zugetropft, bis keine ' Stickstoff entwicklung mehr zu beobachten ist. Nach 20 Minuten wird das Lösungsmittel eingedampft» der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung filtriert, mit 0,1 η NaOiI und Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 2-/3-Chlor-4-( 3-hydroxypiperidino ) -pheny^-propionsMur.emethyiaste^j^---— Kp. 165 - 167°/0,05 mm.

Analog erhält man aus den oben genannten Säuren mit Diazomethan . -

3-Chlor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylessigsäure-

methylester 3-Brom-4-( 3-hydroxypyrrolidino ) -phenylessigsäuremethyl-

ester . 3-Methyl-4-(3-hydroxypyrrolidino )-phenyle ssigsäure-

·.-.'■" methylester

3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäuremethyl-

ester

109841/191 1

3-Brom-4-(5-hydroxypiperidino)-phenylessigsäuremethyl-

ester 3-Methyl-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäure-

methylester 2-/5-Chlor-4-(3-iiydroxypyrrolidino)-phenyl7-propionsaure-

methylester 2-/J-Brom-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl7-propionsäure-

methylester 2-/3"-Methyl-4-(3-iiydroxypyrrolidino)-phenylZ-propion-

säuremethylester 2-/J-Brom-4- (3-hydr.oxypiperidino) -phenylT-propionsäure-

·- methylester

2-/J-Methyl-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure-

methylester \

3-Chlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylessigsäuremethylester 3-Brom-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylessigsäuremethylester 3-Methyl-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylessigsäuremethylester : 3-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenyless:.gsäuremethylester ' 3-Brom-4-(3-oxopiperidino)-phenylessigsäuremethylester 3-Methyl-4-(3-oxopiperidino)-phenylessigsäuremethylester 2-/3-Chlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-propionsäure-

methylester 2-/5-Brom-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylZ-propionsäure-

methylester 2-/5-Methyl-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylZ-propionsaure-

methyleater 2-/J-Chlor-4-C3-oxopiperidino)-phenyl7-propionsäure-

methylester 2-_irJ-3roia-4<3-oxopiperidino)-ph.enyl7-propioneäuremethyl- ·

ester

2-/5-Methyl-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propionsätire-

methyleater

1 o 9 8 u ι /1 y 11

c.) 10 g 2-/5-Ciilor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsaure (F. 179 - 181°) werden in 150 ml äthanolischer Salzsäure 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und wie üblich aufgearbeitet (pH 4»0 - 5,0). Man erhält 2-/J-Chlor-4-(3/-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäureäthylester, Kp. 170 - 172°/O»01 mm. Aus dem tief schmelzenden Racemat (i¹. 143 - 147°) erhält man einen Äthylester vom Kp. 176 - 178°/O,O1 mm.

Analog erhält man aus den entsprechenden Säuren mit äthanolischer Salzsäure ^ · » .

3-Chlor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylessigsäureäthyl-

ester 3-ßrom-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylessigsäureäthyl-

ester 3-Methyl-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylessigsäureäthyl-

ester .!

3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäureäthyl- !

ester ;

3-Brom-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäureäthylester. 3-Methyi-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäureäthyl-

ester

2-/J-Chlor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylZ-propionsaure-'

äthylester ; 2-/J-Brom-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylZ-propionsaure- :

äthylester 2-/5-Methyl-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl7'-propion- ;

säureäthylester ; 2-/J-ßrom-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylZ-propionsaure-

äthylester 2-/3-Methyl-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylj-propionsäure-

äthylester

3-Chlor-4-'(3-oxopyrrolidino)-phenylessig3äureäthylester _; 3-ßrom-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylessigsäureäthylester 3-Methyl-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylessigsäureäthylester _:

10 9 8 4 1/1911

3-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenylessigsäureäthylester 3-Brom-4-(3-oxopiperidino)-phenylessigsäureäthylester 3-Methyl-4-(3-oxopiperidino)-plienylessigsäureäthylester 2-/3 -Ohlor-4- (3-oxopyrrolidino )-pheny^-propionsäure-

äthylester 2-/5-Brom-4-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-propionsäure-

äthylester 2-/5-Methyl-4-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-propionsäure-

äthylester 2-/5-Ghlor-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propionsäure-

äthylester 2-/5-Brom-4-(3-£xopiperidino)-pheny^-propionsäure-

äthylester 2-/5-Methyl-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propionsäure-

äthylester

sowie durch Umsetzen mit Metnanol -und HCl die entsprechenden Hethylester, z. B. 2-/>T-Ohlor-4-(3-hydroxypiperidino27~P^^enyl^essig^säureme1;hylester,

durch Umsetzen mit n-Propanol und HCl

die entsprechenden n-Propylester, z. B. 2-/J-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino27~pkenylessigsäure-n-propylester,

durch Umsetzen mit Isopropylalkohol und HCl die entsprechenden Isopropylester, z. B. 2-/3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidinö7-phenylessigsäure-isopropylester,

durch Umsetzen mit n-3utanol und HCl

die entsprechenden n-Butylester, z. B. 2-/3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidinoy7-phenylessigsäure-n-t>utylester,

durch Umsetzen mit 2-Butanol und HCl

die entsprechenden sek.-Butylester, z. B. 2-/5-Chlor-4-

durch Umsetzen mit Isobutylalkohol und HCl die entsprechenden Isobutylester, z. B. 2-/5-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino27-P^iieny^lessiS^säure~^isol3U"^fcy^les'^fcer·

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d) 18,5 g 2-^-Chlor-4-(3-hydrox;H?iperidino)-pheny2j7-propionsäure-äthylester (Kp. 170 - 175°/O»O1 mm, hergestellt aus dem Gemisch der beiden Racemate der 2-/5-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-pnenyl7-propionsäure) werden gelöst in 150 ml : Benzol und 150 ml Mmethylsulf oxid, mit einem Gemisch aus 18,^g Mcyelohexylcarbodiimid, 4,8 ml Pyridin und 2,31 ml Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht stehen gelassen. Nach Zugabe von Äther wird filtriert, das Filtrat mit V/asser verdünnt und wie üblich aufgearbeitet (pH 4,2 - 5,2). Man ■ erhält 2-/3-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propionsäureäthylester, Kp. 185 - 189°/0,05 mm.

Analog erhält man aus den übrigen oben genannten Hydroxy- \ | estern durch Umsetzen mit Mmethylsulf oxid und Mcyclo- : hexylcarbodiimid die entsprechenden Ketoester. ··..":

e) 7,1 g 2-/J-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-P^:c⁰pionsäure werden in 25 ml Methanol gelöst, mit 1,8 g NaBH^ versetzt, 60 Minuten bei Haumtemperatur gerührt und dann 10 Minuten

auf 60° erwärmt. liacbL der üblichen Aufarbeitung (pH 4-5) :

erhält man 2-/3"-Chlor-4-(i>-hydroxypiperidino)-phenyl/- ■

propionsäure als Gemisch zweier Racemate, das sich durch '

Behandeln mit heißem Äthylacetat in ein hochschmelzendes ; Racemat (P* 179 - 181°) und ein tiefrschmelzendes Racemat

(F. 143 - 147°) auftrennen läßt. ^;

' . ■,.-■. ;■■■■;.. ■■■' ■ i

Analog erhält man aus den übrigen oben genannten Ketosäuren und den entsprechenden Alkylestern durch Umsetzen mit NaBH^ . in Methanol die entsprechenden Hydroxysäuren sowie die ent- . sprechenden Alkylester.

Beispiel 2

g 2-/3*-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propanal wird in einem Gemisch von 20 ml Essigsäure und 20 ml Benzol auf 0 - 4° abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 10 Minuten mit einer

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OO

Losung von 0,25 g CrO, in 1 ml V/asser und 20 ml Essigsäure versetzt. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur werden 10 ml Methanol zugegeben, dann wird mit Wasser verdünnt. Man extrahiert mit Äther, schüttelt die Ätherphase mit 4 $iger NaOH aus, arbeitet die alkalischen Auszüge wie üblich auf (pH 5,2 - 5,4) und erhält 2-/J-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propionsäure; Dicyclohexylaminsalz, F. 119 - 124°·

Beispiel 3

1,5 g 2-/5-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-T-propanol /erhältlich durch Reaktion von 2-(3-Nitro-4-brcxmphenyl)-1-propanol mit 3-Piperidon-äthylenketal, Reduktion des erhaltenen 2-/3-Nitro-4- C 3,3-äthylendioxy-piperidino) -phenyl/-1 -propanols zur Aminoverbindung, Diazotierung unter gleichzeitiger Ketal-Hydrolyse und Sandmeyer-Reaktion/ werden in 10 ml 10 $iger H₂SO^ gelbst« Man gibt 0,6 g Na₂Or₂Oy ^# 2H₂O hinzu, rührt zwei Stunden bei 60°, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel 2-/5-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propionsäure» Dicyclohexylaminsalz, F. 11.9 - 124°.

Analog ernält man aus

2-/J-Chlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-1-äthanol 2-/3-3rom-4-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-1-äthanol 2-/5-Methyl-4-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-1-äthanol 2-/5-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-1-äthanol 2-/5-ßrom-4-C3-oxopiperidino)-phenyl7-1-äthanol 2-/3-Metnyl-4-(3-oxopiperidino)-phenyl/-1-äthanol 2-/J-Chlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-1~propanol 2-/J-ßrom-4-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-1-propanol 2-/5-Metnyl-4-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-1-propanol 2-/3"-Brom-4- (3-oxopiperidino) -phenyl7~1 -propanol 2-/3"-Methyl-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7~''-propanol

durch Oxydation die entsprechenden Carbonsäuren.

10 9 8 4 1/19 11 ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 4

Eine Lösung von 2-Methyl-2-/5-brom-4-C3-hydroxypiperidino)-phenylj-malonsatare /erhältlich aus 3-Amino-4-(3-acetoxypiperidirio)-phenylessigsäureäthylester und Diäthylcarbonat in Gegenwart von NaH, Alkylierung des so erhaltenen substituierten Malonesters mit OH^J in Gegenwart von 02HcONa, Diazotieren, Sandmeyer-Reaktion und Verseifen des 2-Methyl-2-/3-brom-4-Q-acetoxypiperidinb)-phenynjf-malonsaurediathylesters mit HOlJ in überschüssiger konzentrierter HOl wird bis zum Ende der 002-Entwicklung gekocht. Nach Abkühlen und der üblichen Aufarbeitung (;pH 4 - 5) erhält man 2-/5-Brom-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylJ^>-propionsäure, F. 182 - 184°» Sintern ab T65°. ".

Analog erhält man aus ■

2-Methyl-2-/3-chlor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylj-

malonsäure 2-Methyl-2-/5- brom-4- (3-hydroxypyrrolidino) -phenyl/-

malonsäure 2-Methyl-2-/3"-methyl-4- (3-hydroxypyrrolidino) -phenylj-

malonsäure 2-Methyl-2-/'5-chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylj-

malonsäure 2-Hethyl-2-/5-methyl-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-

malonsäure

2-Methyl-2-/3-chlor-4-(3-oxopyrrOlidino)-phenyl7-malonsäure 2-Methyl-2-/J-brom-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylj-malonsäure 2-Methyl-2-/5-methyl-4-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-malonsäure 2-Methyl-2-/5-chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenylj-malonsäure 2-Methyl-2-/5-brom-4-(3-oxopiperidino)-phenylj-malonsäure 2-Methyl-2-/5-methyl-4-(3-oxopiperidino)-phenylj-malonsäure

durch Kochen in konzentrierter HOl die entsprechenden 2-Arylpropionsäuren.

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Beispiel 5

12 g 2-(4-Amino-i-chlorphenyl)-propionsäure (F. 114 - 115°; erhältlich aus 2-(4-Amino-3-"Cnlorphenyl)-propionitril durch Verseifen mit 25 •Siger HCl) und 28 g 1,4-Dibrom-butan-2-ol (Kp. 70 - 75°/0,4 mm; erhältlich aus 1,2,4-Trihydroxybutan mit HBr) werden mit 40 ml Wasser zum Sieden erhitzt. In die Reaktionslösung läßt man innerhalb von 7 Stunden 14,4 g NaOH in 50 ml Wasser eintropfen. Danach wird das Reaktionsgemisch, in dem 2-/5-Chlor-4-(4-brom-3-hydroxy-1 -butyl amino )-phenyl7~ propionsäure und 2-/3"-Chlor-4-(4-brom-2-hydroxy-T-butylamino)-phenyl7-propionsäure in Form ihrer Natriumsalze, intermediär gebildet werden, noch 3 Stunden gekocht und dann wie üblich bei pH 4,2 aufgearbeitet. Man erhält 2-/3-Chlor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-pheny2jf-propionsäure vom F. 135 - 137° (aus Äthylacetat/Hexan) .

Analog erhält man aus

4-Amino-3-ehlorphenylessigsäure

4-Amino-3-bramphenylessigsäure

4-Amino-3-methylphenyle s sigsäure

2- (4- Ajnino-3-bromphenyl) -propionsäure 2-(4-Amino-3-methylphenyl)-propionsäure

durch Umsetzen mit 1,4-Dibrom-butan-2-ol die entsprechenden 4-(3-Hydroxypyrrolidino)-phenyiessig- bzw. -propionsäuren.

Beispiel 6

a) 15 g 2-(4-Amino-3-chlorpnenyl)-propionsäure und 34,5 g 1,5-Dibrompentan-2-ol (hergestellt aus Tetrahydrofurfurylalkohol durch Behandlung mit HBr) werden mit 50 g wässeriger Natronlauge versetzt und unter Rühren gekocht· Nach 2,5 Stunden und nach 5 Stunden werden noch jeweils 25 g 20 "Uger wässeriger Natronlauge zugesetzt. Nach weiterem 3stündigem Kochen wird die Reaktionslösung, in der 2-/5-Chlor-4-(5-brom-4-hydroxy-1-pentylamino)-phenyl7-propionsäure und 2-/5-0hlor-4-(5-brom-2-hydroxy-1 -p ent yl amino )-phenyl7-propioneäure

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in Form ihrer Natriumsalze intermediär gebildet werden, wie üblich aufgearbeitet. Nach chromatographischer Äufreinigung (Kieselgel; Benzol: Eisessig =9:1) erhalt man 2-£5-Chlor-A-(5-hydroxypiperidino)-phenylZ-propionsaure» F. 160 - 165° (Äthylacetat/Hexan).

b) 2,8g 2-/5-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure werden in 50 ml Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer MaOH versetzt. Nach Zugabe von 50 ml Diäthyläther und Filtration erhält man das Natriumsalz der 2-/5-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylj-propionsäure, F. 201- 203° (Isopropanol/Diäthyläther). _; -.

o) 2,8g 2-/5-Chlor-4-0-hydroxypiperidino)-phenyl7-propion- : säure werden in 50 ml Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer HCl versetzt. Nach Zugabe von 50 ml ; Diäthyläther und Filtration erhält man das Hydrochlorid der ' 2-/5-Chlor-4-(5-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure. ;.

Analog erhält man aus den entsprechenden· 4-Amino-phenylessig- bzw. -propionsäuren durcli Umsetzen mit 1 , 5^Dibrompentan-2-ol die entsprechenden 4-(3-flydroxypiperidino)-phenylessig- bzw. -propionsäuren und gegebenenfalls durch anschließende Umsetzung mit Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden bzw. Aminen oder mit Säuren die entsprechenden Salze. λ

Beispiel 7

Man leitet bei 70 - 90° in ein Gemisch aus 28 g 2-(3-Chlor-4-tetrahydrofurfuryl-aminophenyl)-propionsäure /Hergestellt durch Umsetzung von Tetrahydröfurfurylchlorid mit 2-(3-Chlor-4-aminophenyD-propionsäureäthylester und anschließende alkalische Verseifung des Reaktionsproduktes/ und 20 g Essigsäure 17 g trockenes HBr-Gas ein, erwärmt anschließend noch ,3-Stunden auf 100°, läßt abkühlen, gießt in Eiswasser und erhalt nach üblicher Aufarbeitung 2-/3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure, F. 160 - 165°.

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Analog erhält man aus

3-Chlor-4-tetrahydrofurfurylamino-phenylessigsäure 3-Brom-4-tetrahydrofurfurylamino-phenylessigsäure 3-Methyl-4-tetrahydrofurfurylamino-phenylessigsäure 2-(3-Brom-4-tetrahydrofurfurylaminophenyl)-propionsäure 2-(3-Methyl-4-tetrahydrofurfurylaminophenyl)-propionsäure

durch Behandeln mit HBr/Essigsäure die entsprechenden 4-(3-Hydroxypiperidino)-phenylessig- bzw. -propionsäuren.

Beispiel 8

42 g 2-/5-Amino-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure /1. 184 - 185°, hergestellt aus 2-(4-0hlor-3-nitrophenyl)-propionsäure durch Umsetzen mit 3-Hydroxypiperidin und anschließende Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle/ werden in 155 ml Wasser und 53 ml konzentrierter HCl gelöst, bei O 5° mit 11g Na]MO₂ in 57 ml Wasser versetzt, zu einer schwach siedenden Lösung von 17,7 g Cu₂CIp in 78 ml konzentrierter HOl in dünnem Strahl zugegeben, weitere 30 Minuten auf 90 erhitzt, abgekühlt, mit H₂S gesättigt und filtriert. Das Piltrat wird wie üblich (pH 4-5) aufgearbeitet. Man erhält 2-/3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure als Gemisch zweier Racemate, das sich durch Behandeln mit heißem Äthylacetat in ein hochschmelzendes (F. 179 - 181°) und ein tiefschmelzendes Racemat (i¹. 143 - 147°) auftrennen läßt.

Analog erhält man aus

3-Amino-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylessigsäure 3-Amino-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäure 2-/3"-Amino-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl7-propionsäure

durch Diazotieren und Umsetzen mit Cu₂CIp in aalzsaurer Lösung die entsprechenden 3-Chlor-verbindungen.

ORIGINAL INSPECTED

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Beispiel 9

26,4 g 2-/3-Amino-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure Werden in 30 ml Wasser und 38,4 ml 40 $iger H₂SO₄ gelöst, bei 0 - 5° mit einer Lösung von 6,9 g NaNO₂ in 30 ml Wasser diazotiert, zu einer siedenden Lösung von 6,5 g CuSO.·5H₂O, 15,4 g NaBr und 2 g Rupferpulver (vorher 4 Stunden gekocht und dann mit 0,25 g Na₂SOj versetzt) getropft, 30 Minuten auf 90 - 95° erwärmt, abgekiihlt, mit H₂S gesättigt, filtriert und das Piltrat in der üblichen Weise aufgearbeitet (pH 4). Man erhält 2-/3-Brom-4-C 3-hydroxypiperidino)-phenylj-propi onsäure, F. 182 - 184°. ι-'-'''

Analog erhält man aus ·

^-Amino^-i^-hydroxypyrrolidino)-phenylessigsäure 3-Amino-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäure 2-/3-Amino-4-(3-hydroxypyrrOlidiho)-phenylZ-propionsaure

durch Diazotieren und Umsetzen mit NaBr in Gegenwart von Kupfersulfat die entsprechenden 3-Bromr-verbindungen.

Beispiel 10 , '

Analog Beispiel 8 erhält man aus 2-^-Amino-4-(3-hydroxypiperidino )-phenyl7-propionsäure-methylester durch Diazotieren und Umsetzen mit CupOlp in salzsaurer Lösung 2-/5-0hlor-4-(3-hydroxypiperidino).-phenyl7-propionsäure-methylester, Kp. 165 - 16?°/0>05 mm.

Analog erhält man aus - '

3-Amino-4-(3-hydroxypyrrolidinQ)-phenylessigsäuremethylester 3-Amino-4*- (3-hydroxypyrrolidino)-phenyle asigsäureäthyle st er 3-AminQ-4*(3^hydroxypyrrQlidino);-phenyle.ssigsäure-n-pro.pyl-

ester 3-Amino-4- (3^hydro.xypyrro,lidino) -phenylesaigsäure-n-butyl-

. eater

3-Ajmino-4-(3-hydroxyo?iperidino)-phenyle.asigsäuremethylester

i088*1/Yatl ORWIMAL WSFKt»

3-Amino-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäureäthylester 3-Amino-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäure-n-propyl-

ester 3-Amino-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäure-n-butyl-

ester 2-/5-Amino-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylZ-propionsaure-

methylester 2-/5-Amino-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylZ-propionsäure-

äthylester 2-/5-Amino-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylZ-propionsäure-

n-propylester

2-/5-Amino-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl^-propionsäure-" n-butylester

2-/5-Amino-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure-

methylester 2-/5-Amino-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure-

äthylester 2-/5-Amino-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylZ-propionsäure-

n-propylester 2-/5-Amino-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylj-propionsaure-

n-butylester

durch Diazotieren und Umsetzen mit CugCQ^ in salzsaurer Lösung die entsprechenden 3-Chlor-verbindungen.

Beispiel 11

9 ti 8 2-/5~Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propionsäureäthylester (Kp. 185 - 189°/O»°5 mm; erhältlich durch Oxydation von 2-/5-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsaureäthylester mit Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylsulfoxid/ Pyridin) werden in 70 ml 15 $iger Salzsäure 90 Minuten auf 40 - 50° erwärmt. Man kühlt ab, verdünnt mit Wasser, arbeitet wie üblich auf (pH 4 - 5) und reinigt die erhaltene 2-/5-nhlor-4-(oxopiperidino)-phenyl7-propionsäure durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol: Methanol = 9,5sO,5>. Bicyclohexylaminsalz, F. 119 - 124° (aus Äthylacetat).

1098A1/19V1

Analog erhält man aus

i-Chlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylessigsäuremethylester 3-Chlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylessigsäureäthylester 3-Chlor-4-(3-oxopyrroiidino)-phenylessigsäure-n-propylester 3-Chlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylessigsäure-n-butylester 3-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenylessigsäuremethylester ;

3 -Clilor-4-- ( 3-oxopiperidino) -phenyle s sigsäureäthyle s t er 3-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenylessigsäure-n-propylester 3-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenylessigsäure~n-l3utyiester 2-/5-Cnlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-propionsäiire-

metiiylester ·

2-/J-ChIoT-A- (3-oxapyrrolidino ) -phenyl7-pr<ipionsäure-

äthylester :

2-/3"-Chlor-4~ (3-oxopyrrolidino )-phenyl7-propionsäure-

n-propylester .

. 2-/3-GhLoT-A-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-propionsäure- |

" . n-butylester

2-^3*-Ghlor-4-(3-oxopiperidino)-phenylZ-propioneaure-

methylester

2-/3"-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenylZ-propionsaure-

n-propylester ■

2-/5-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propionsäure-

n-butylester

durch Erwärmen in 15 $iger Salzsäure die entsprechenden Carbonsäuren. .

Beispiel 12

11,7 g 2-/J-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7rpropionsäuremethylester (Kp. 165 - 167°/O»O5 mm; herstellbar durch Veresterung von 2-/3--ikmino-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure mit Diazomethan, anschließende Diazotierung und

10 9 8 41/19 11

Sandmeyer-Reaktion) werden in 60 ml Äthanol zusammen mit 4 g KOH 3 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt, eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und wie üblich aufgearbeitet CpH 4-5). Man erhält 2-/5-Chlor~4-(3-hydroxy-piperidino)-phenyl7-propionsäure vom P. 160 - 165°·

Beispiel 13

9,2 g 3-Ghlor-4-/3"-(2-tetrahydropyranylox3i)-piperidino7-phenylessigsäuremethylester (herstellbar durch Veresterung von 3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäure mit Diazomethan und anschließende Umsetzung mit Dihydropirran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure) werden in 50 ml Dimethylformamid gelbst und nach Zugabe von 950 mg NaH 30 Minuten gerührt. Nach der Zugabe von 7,5 g Methyljodid wird das Reaktionsgemisch über Macht unter Erwärmen gerührt, auf Wasser gegeben und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der ölige Rückstand mit äthanolischer KOH unter Erwärmen verseift, das Äthanol entfernt, der Rückstand-in 10 folger HCl gelöst und kurze Zeit erwärmt. Nach üblicher Aufarbeitung (pH 4) erhält man 2-/3"-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylZ-propionsäure vom F. 160 - 165°.

Beispiel 14

20 g 3-Chlor-4-(3-nydroxypiperidino)-phenylacetonitril (Kp. 175 - 18O°/O,O2 mm; herstellbar aus 3-Nitro-4-brombenzoesäure durch Umsetzen mit 3-Hydroxypiperidin, Hydrierung, Diazotierung, Austausch der Diazoniumgruppe gegen Cl, Reduktion mit LiAlH,, Erwärmen mit 48 $iger HBr und Umsetzung mit NaCN in Dimethylsulfoxid) werden in 200 ml Äthanol und 20 ml Wasser mit 20 g KOH 40 Stunden gekocht, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet (pH 4). Man erhält 3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäure, P. 130 - 131°.

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Beispiel 15

20 g 2-Chloiⁱ-4-(3-hydroxypiperidino)-piienylthioessigsäure- ;

morpholid /erhältlich aus 3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)- :

acetophenon durch Umsetzen mit Morpholin und Schwefel/ werden ·

2 Stunden in 100 ml konzentrierter HCl gekocht. Man läßt 15 Γ

Stunden bei Raumtemperatur stehen, dampft ein, arbeitet wie [' '■

üblich auf (pH 4 - 5) und erhält 3-Ghlor-4-(3-hydroxypiperidi- ί

no)-phenylessigsäure, F. 130 - 131°» Cyclohexylaminsalz, !

F. 176 - 178°, ' !

Beispiel 16 ^ ■ ' ' ;

5,7 g 2-/3-Chlor-4-(3-acetoxypiperidino)-phenyl7-propionsäure * (herstellbar aus 2-/4-(3-Hydroxypiperidino)-piienyl7-propionsäure durch Acetyiieren mit Acetanhydrid und anschließende Chlorierung) und 3 g KOH werden in 50 ml Äthanol drei Stunden gekocht· Nach üblicher Aufarbeitung (pH 4 — 5) erhält man 2-/3"-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure als Gemisch zweier Racemate, das sich durch Behandeln mit heißem Äthylacetat in ein hochschmelzendes (F. 17-9 - 181°) und ein tief schmelzendes Racemat (F. 143 - 147 °i auftrennen läßt.

Beispiel 17 '

10,5 g 2-/3-Chlor-4~(3,3-äthylendioxy-piperidino)-phenyl7- '■ - ä propionsäureäthylester (erhältlich durch Oxydation von 3-Chlor- " 4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäureäthylester mit Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylsulfoxid, anschließende Ketalisierung mit Äthylenglykol und Alkylierung in oC-Stellung mit Methyl jodid in Dimethylformamid/liaH) werden drei Stunden in einem Gemisch aus wässeriger Salzsäure und Tetrahydrofuran, erwärmt. Nach üblicher Aufarbeitung (pH 4 - 5) und Chromatographie am Kieselgel erhält man 2-/3-Chlor-4-(3-axapiperidino^;)~ phenylJ-propiQnsäure? Dicyclohexylaminsalz, F. 118 - 122° (aus Athylacetat). "

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Beispiel 18

3 S 2-/J-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-2-hydroxyessigsäure (herstellbar aus 2-Chioranilin durch Umsetzung mit 1,!p-Dibrom-pentan^-ol, weitere Umsetzung mit Äthoxalylchlorid und AlCl₅ in Benzol, katalytische Hydrierung und alkalische Verseifung) werden in 30 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und in der Wärme an 5 $iger Palladiumkohle hydriert. Nach Filtration vom Katalysator und üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäure vom P. 130 - 131°.

^ Beispiel 19

Man hydriert 8,5 g 2-/3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-acrylsäureäthylester (hergestellt durch Wasserabspaltung aus 2-Hydroxy-2-/J-chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylZ-propionsäureäthylester), gelöst in 120 ml Methanol, an 5»5 g Palladiumkohle (5 'folg) bei Raumtemperatur und 1 at bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme, filtriert vom Katalysator ab, dampft das Methanol ab, destilliert den Rückstand und erhält 2-/J-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäureäthylester, Kp. 174 - 178°/O»O1 mm.

Analog erhält man aus

2-/J-Cülor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl7-acrylsäure 2-/J-Brom-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl7~acrylsäure 2-/5-Methyl-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl7-acrylsäure 2-/J-Chlor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl7-acryleäure-

methylester 2-£5-GhIor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl/-acrylsäure-

äthylester 2-/J-ChIor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylj-acrylsäure-

n-propylester 2-/J-Chlor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl7~acrylsäure-

n-butylester 2-/5-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylJ-acrylBaure

109841/191 1

2-/5-Brom-4-(3-liydroxypiperidino)-phenyl7-acrylsäure
2-^J-Me thy1-4-(3-hydroxypiperiaino)-phenylj-acrylsaure 2-/5-Qhlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylZ-acrylsaure-

methylester
-A-(3-hydroxypiperidino)-phenylj-acrylsäure-

n-propylester

-A-(3-iiydroxypiperidino)-phenyl7-acrylsäure-

n-lDutylester

durch Behandeln mit katalytisch angeregtem Wasserstoff die
entsprechenden Propionsäuren bzw. deren Ester

109841 /1911

Claims (3)

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

■o3-.n nu worin

R' H oder Methyl,

ρ
CHR¹Z ^R Cl, Br oder Methyl,

R⁵ (H,OH) oder O, Z COOH oder COOR⁴, ΈΓ Alkyl mit 1-4 C-Atomen v, und '

p η 2 oder 3

bedeuten,

sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bis In.

3. 3-Chlor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylessigsäure.

4. 3-Brom-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylessigsäure.

5. 2-/3-Chlor-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenylj-propionsaure· P 6. 2-/5-Brom-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phenyl7-propionsäure.

7. 3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäure.

8. 3-Brom-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylessigsäure.

9. 2-/5-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure.

10. 2-/3"-Brom-4- (3-hydroxypiperidino) -phenylj-propionsaure.

11. 3-Chlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylessigsäure.

10 9 8 4 1/1911

12. 3-Brom-4-(3-oxopyrrolidino)-phenylessigsäure.

13. 2-/j-Chlor-4-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-propionsäure.

14. 2-/J-BrOm^-(3-oxopyrrolidino)-phenyl7-propionsäure.

15. 3-Chlor-4-(3-oxopiperidino)-phenylessigsäure*

16. 3-Brom-4-(3-oxopiperidino)-phenylessigsäure.

17. 2-/3-0hlor-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propionsäure. !

18. 2-/3"-Brom-4-(3-oxopiperidino)-phenyl7-propionsäure. i |

19. 2-/3-Chlor-4'-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure·»· j hydrochlorid. . - ί

20. 2-/J-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsaures , Natrium. ' ;

21. 2-/3-Methyl-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure. ■

- , -'"■'■■' ■■ "t

22. 2-/3-Methyl-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure- ι hydrochlorid· · !

■■·■■ -' ■ ■ · · i i

23. 2-/j-Methyl-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsaures I- Natrium* . ί

"■"■■' ί "-

24. 2-/5-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenylT-propionsäure- ■

methylester· . |

25. 2-/5-Ghlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäure- '

äthyleeter· · ■ i

-■■■. ■ *

26. 2-^-0hlor-4- (3-hydroxypiperidino ) -phenylj-propionsäuren-propylester.

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27. 2-/3^>-0hlor-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäuren-butylester.

28. 2-/J-Brom-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-propionsäuremethylester.

29. 2-/5-Brom-4-(3-hydroxypiperidino)-phenyl7-P^ropionsäureäthylester.

30. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

*^^H2' R¹ H oder Methyl,

worin
I¹

R² Cl, Br oder Methyl, R⁵ (H,OH) oder 0,
/₂ Z COOH oder COOR⁴,

^R ' R⁴ Alkyl mit 1-4 C-Atomen

und

η 2 oder 3
bedeuten,

sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

eine Verbindung der Formel II

_x worin

"°° L CHO oder CH₂OH be-

^ deutet, und CHR -L _R1 _{1 n}2_{f R}3 ^_{11 n die}

angegebene Bedeutung ^Λ haben,

mit oxydierenden Mitteln behandelt,

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oder daß man eine Verbindung der Formel III

R⁵=C-

Ill

-CH,

-N-

CHR¹ -M¹

worin

M ein Äquivalent eines
Metallatoms oder

Mg-HaI, -■■■■,■■ . ■ !* Hal Cl, Br oder J, ₍ R⁵ (H,OM²) und :.'

M² H oder M¹ bedeuten und
12

R , R u4d η die oben an- _; gegebene Bedeutung haben, ;

umsetzt,

oder daß man eine Verbindung der Formel IV

r» worin

R⁵=C-

-OHR'

R°-CH-(CH₂)_n_₁ IV

CR¹R⁶Z R⁶, R⁷ und R⁸ H oder j

-COOH bedeuten, aberi

mindestens einer ;

dieser Reste -COOH j

ist, und i

R¹, R², R⁵, Z und η die· oben angegebene Bedeutung haben,

mit decarboxylierenden Mitteln behandelt, oder daß man eine Verbindung der Formel V

worin

X-NH-// R²

HR¹Z X Y-(CH₂)_n-CR^:>-CH₂-,
Y-CH₂-CR⁵-(CH₂)_n-,
CH₀-CH-(CH₀),,- oder

\v ^{2 n}

(CH₀)^-CH-CH₀- und

<^y

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Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und

R¹, R², R⁵, Z und η die oben angegebene Bedeutung haben,

mit cyclisierenden Mitteln behandelt,

oder daß man eine Verbindung der Formel VI

_R3_aC gh worin

2 13

R , R , Z und η die oben

■N-vV\- CHR¹ Z angegebene Bedeutung

^{n x}"-⁷ haben,

mit chlorierenden oder bromierenden Mitteln behandelt, oder daß man in einer Verbindung der Formel VII

Y Cl oder Br bedeutet und , R , R , Z und η die oben

(OH₂)

₂)

angegebene Bedeutung

VII N₂Y¹ . . ^haben'

die NgY -Gruppe gegen Chlor oder Brom austauscht,

oder daß man in einer Verbindung der Formel VIII ο · worin

_S{J ou_{2 Q eine} gegebeaenfalle

I I /ΓΛ 1 funktionell abgewandelte

(0H₂)_n 1(VlBI¹Q COOH-eruppe und

g R einen gegebenenfalls

^{7111 R} funktionell ^bgewandel- *

ten Beet R^ bedeuten,

1098A1/1911

«45-

.."".--■ worin aber mindestens einer

dieser Reste funktionell abgewandelt sein muß, und 12 1 ■

R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben,

9 die Reste Q bzw, R durch Behandeln mit solvolysierenden, thermolysierenden oder esterbildenden Mitteln in die Reste

3 ·
Z bzw· R umwandelt, oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, worin sich jedoch zusätzlich eine oder mehrere reduzierbare und/oder durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder C-C-Mehrfachbindungen befinden, mit reduzierenden Mitteln behandelt, und/oder daß man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel Ia durch Behandeln mit oxydierenden Mitteln in eine Verbindung der Formel Ib überführt und/oder eine Verbindung der Formel Ib durch Behandlung mit reduzierenden Mitteln in eine Verbindung der Formel Ia überführt und/oder eine Verbindung der Formel I in ihre Racemate und/oder optischen Antipoden spaltet und/oder eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in ihre physiologisch unbedenklichen Salze überführt und/oder eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Base bzw. Säure aus ihren Salzen in Freiheit setzt·

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