DE1595971A1 - Substituierte Indolyl-(3)-essigsaeure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Substituierte Indolyl-(j5)-essigsäure~Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

©ie Erfindung betrifft Indolverbindungen, und zwar 2-^2"-(Phenyl· alkyl°substit. )<=5-indoIyl7°niedermol.-aliphat.-säuren mit einem aromatischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Acylrest mit weniger als 3 kondensierten Ringen am Stickstoffatom des Indolringes, von Verbindungen, in denen die Phenylalkylgruppe selbst substituiert ist und Salze, Amide, Anhydride und Ester dieser Verbindungen sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind nun substituierte Indolyl-(3)-essigsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel

R,

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worin die Subetituenten und Indices folgende Bedeutung haben t

A ein aromatischer, oarbooyoliseher oder heterooyolleoher Aoyl· rest mit weniger al· drei kondensierten Ringen;

η eine ganze Zahl von 1 bis 3;

R₁ und R₂ Wasserstoff, halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Trifluorinethyl oder Nltroj

R- Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkenyl oder zusammen mit R,¹ Alkylideni

R-* Wasserstoff oder zusammen mit R, Alkyllden;

R^ Wasserstoff, Halogen, niedermolekulares Alkyl oder Trifluormethyl;

R- Wasserstoff, Hydroxyl* niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Nitro, Amino, subst. Amino, Cyan, Trifluormethyl, Halogen, Benzylthlo, Benzyloxy, niedermolekulares Alkylbenzyloxy, niedermolekulares Alkoxybenzyloxy, Cyolopropylmethyloxy oder Cyolobutylmethyloxy;

N Hydroxyl, Amino, substituiertes Amino, niedermolekulares Alkoxy, niedermolekulares Alkenyloxy, oyolisohes niedermol.-Alkoxy, Aryloxy, substituiertes niedermol.-Alkoxy, niedermolekulares Alkinyloxy, den Rest OZ, worin Z ein Kation ist oder den Rest OY, worin Y den Rest der Formel

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bedeutet, worin A, R₁, Rg, R., R-^f, R^, R. sowie η wie oben definiert sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet,ist, dass man eine Verbindung der Formel

•*2

worin n, R₁, Rg, R-, R* und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, Rg Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Nitro, dlβübet. Amino, Cyan, Trifluormethyl, Halogen, BentyIthiο. Benzyloxy, niedermolekulares Alkylbenzyloxy, niedermolekulares Alkoxybensyloxy, Cyolopropylmethyloxy oder Cyolobutylmethyloxy und E niedermolekulares Alkoxy, Benzyloxy oder Amido bedeutet, mit einem Aoyllerungsmittel aeyliert, welches weniger als drei aromatische kondensierte Ringe enthält und gegebenenfalls den erhaltenen Ester oder das erhaltene Amid in an sloh bekannter Welse in die freie Saure, ihre Ester, Amide, subst. Amide, Metallsalze, Anhydride und/oder Säureadditionesalze umsetzt und, falls erwUnsoht, wenn R. in der hergestellten Verbindung eine Mltrogruppe darstellt, diese in an sich bekannter Weise in Amino- oder substituierte Aminogruppen umwandelt, oder gegebenenfalls, wenn R₅ in den hergestellten Verbindungen eine AIkoxygruppe darstellt, diese in an sich bekannter Welse in die Hydroxygruppe umwandelt.

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Dtr Rest A let substituiert oder unsubstituiert, und A steht insbesondere für einen Aroyl- oder Heteroaroyl-Rest der Formel ArOO, wobei Ar beispielsweise Phenyl, Kaphthyl oder Biphenyl bedeutet) oder HetOO, worin Het beispielsweise Furyl, Thionyl« Pyrryl, Thiazolyl, Thladlazolyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Chinolyl, Xsoohinolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Qxazolyl, Pyrimidinyl oder ein Bensoderlvat derselben« wie Bensiaoxasolyl« Benzlaidasoljrl« Benzofuranyl, Benzothlaxolyl, Bensotriasoljrl« Bensoxasolyl* Bensothlenyl, Indssolyl oder Isolndasolyl bedeutet. IU steht beispielsweise für niedermolekulares Allcylaaiino, Di-(niedermol.-alkyl)-amino, niedermolekulares Alkanoylaeino oder Bis-(hydroxy-niedermol.-alkyl) -amino.

Beispiele für Subetituenten M sind Mtthylajtino, Äthyl aaino, Butylamino« Dine thylajnino, Diäthylajnino, Al IyI amino, Pheniithyl amino, M-XthylphenÄthylaaino, Benxylamlno, Anilino, p-Chloranllino, p-Methooyanilino, Piperidino, Pyrrolidino, Morpholine» 1-Methylpiperaxino, M-Phenylpiperazino, l-(B-HydroxyÄthyl)-plperazino, 1-Methyl-2-aminonethylpyrrolidlno, 1 -Xtnyl-2-aininoiaethylpiperidlno, T^i?ahydrofurfury 1 amino, Ä-Phenylpiperazino, H-CarbobenzyloayaethylaBino, Μ,Μ-Diaethyloarboxyaoiidoiöethyl, 1,2,5,6-Tetrahydropy-

ridino, Methoxy, Xthoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, ÄthooyÄthoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Oiphenylnethoxy, Triphenylmethoxy« Cyolopropoxy, ß-DilthylaminoÄthoxy, a-Dinethylaeinoäthoxy, PhenKthoxy, Allyloxy, Isopropoaqr» I-fl-HydroxySthylaiorpholin, Cyclopropyleethoxy, Tetrahydrofurfuryloxy, Cyolohexyloxy, Cyolopentyloxy, Cyolopropyleethojqr, p-Aoetaminophenojcy, o-Carboxylphenoxy, Polyalkylalkoxy, wie PolyalkylBther von 8orbit, Mannit oder anderen Zuokeralkoholen, die bis su 6 C-Atome: In der Orundkette enthalten.

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Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von Verbindungen« in denen M eine Estergruppe darstellt, die sich von N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperidin, N-(ß-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin, ß-N-(Hydroxymethyl)«pyrrolidin, N-(ß-Hydroxyäthyl)-morpholin, 4-Dimethylamino-oyolohexyl, N-Methyl-2-hydroxymethy!«pyrrolidin, N~Methyl-2»hydroxymethyl-piperidin_f lf-Xthyl-3=liydroxy~piperidin, 3-Hydroxychinuolidin und N-(ß-Hydroxyäthyl)-N·-methylpiperazin ableitet.

Die Erfindung umfasst ferner die Herstellung von Verbindungen, in denen M ein Metall ist, wie ein Alkali oder Erdalkalikation.

Viele der erfindungsgemäss herzustellenden Verbindungen sind basischer Natur und können leicht in Säureadditionssalze umgewandelt werden. In den Rahmen der Erfindung gehört auch insbesondere die Herstellung derjenigen Salze, welche im Bereich der Erfindung pharmazeutisch verwendbar sind. Solche Salze werden durch Reaktion zwischen einer freien Base gemäss der Erfindung und einer Säure gebildet, welche ein pharmazeutisch verwendbares Anion enthält. Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbares Anion" ist in der Fachwelt eindeutig. Er bezeichnet ein nichttoxiaches Anion der einfachen Säuren, welche therapeutisch verwendet werden, um basische medicinal« Agensien zu neutralisieren, wenn die Salze derselben therapeutisch eingesetzt werden sollen«. Zu diesen Säuren gehören sowohl anorganische als auch organische Säuren, z» B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff,

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Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure» Glycolsäure und andere Säuren. Die pharmazeutische Aktivität des Moleküls ist hauptsächlich eine Funktion des Kations. Das Anion dient dazu, die elektrische Neutralität herzustellen.

In den bevorzugt gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen ist A Beneoyl, das in p-Steilung durch Chlor substituiert 1st, wobei nur einer der Reste R₁ und R₂ ein anderer Rest als Wasserstoff ist, und zwar Halogen, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkoxy; R, ist Wasserstoff, R,' Wasserstoff, R₄ Wasserstoff und R~ niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Nitro, Amino oder substituiertes Amino.

Sin Merkmal dieser Verbindungen ist die Anwesenheit eines Aroyl- oder Heteroaroyl-Reetes, der an die N-1-Stellung des Indole gebunden 1st» Diese Aoylgruppen können ferner im aromatischen Ring mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktioneilen Gruppen substituiert sein? So stellen die Benzoyl» und Naphthoyl-Gruppen geeignete Aroyl-Substituenten dar. Die aromatischen Ringe solcher Gruppen können, und vorzugsweise enthalten s;Le auch mindestens einen funktioneilen Substituenten. Dieser Substltuent kann Hydroxy oder veräthertes Hydroxy-Chydrocarbonoxy) sein, wie niedermolekulares Alkoxy, ζ. B. Methoxy, Xthoxy, Isopropoxy, Allyloxy, PropoXy, eine Aryloxy- oder Aralkoxy-Gruppe, wie Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedermole-

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kularee Alkoxyben»yloxy und dergleichen. Substituent kann eine Nitrogruppe, eine Halogengruppe, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor, eine Amlnogruppe oder eine substituierte Aminogruppe sein; typisohe Beispiele hierfür sind Acylamino, Aminoxyd, Ketiminβ, Urethane, niedermolekulares Alkylamino, niedermolekulares Dialkylamino, Amidin, acyllerte Amidine, Hydrazin oder ein substituiertes Hydrasln, Alkoxyamlne und aulfonierte Amine. Ferner kann der•Substituent eine Mercapto- oder eine substituierte Hercaptogruppe des Typs sein, wie er beispielsweise erläutert let durch Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Xthylthio und fropylthio und Aralkylthio oder Arylthiogruppen, s* B, Benzylthio und Phenylthio. Der ir-1-Aroylrest kann, wenn gewUnsoht, halogenalkyllert sein, s, B« mit einem Trlfluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, B-Chloräthyl- oder ähnlichen Substituenten, er kann aoyliert sein, z. B. mit Acetyl, Propi onyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Trifluoracetyl und ähnlichen Aeylgruppen, oder er kann einen Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthio-Substituenten enthalten» Ausserdem können gemäss der Erfindung Verbindungen hergestellt werden, in denen der Aroyl-Reat eine Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyan-, Sulfonamid- oder Dialkylsulfonamid-öruppe enthalte Ferner kann er einen Carboxy-Subetltuenten oder ein Derivat desselben enthalten, wie ein Alkaliaalz oder einen niedermolekularen Alkyleeter des Carboxyrestes, ein Aldehydderivat des Typs, wie er durch Acetale oder Thioacetale erläutert wird. Bei den bevorzugt her-

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gestellten Verbindungen ist der N-t-Aroylreet Beneoyl, und der funktionellβ Substituent eitpt in der p-Steilung des Sechsringe β. . .

Wie oben erwähnt« kann die V-t-Oruppe ein Heteroaoylrest sein, insbesondere ein Heteroaroylrest der Formel

worin Het einen heteroaromatisoben fünf- oder Sechsring btdeutet, der Teil ein·· kondensierten Ringsyste*·· sein kann, welches weniger als drei kondensiert· Ringe enthält.

Sie oben beschriebenen ft-/^-(Phenylmlkyl-eubrtit.)-3-indolyl7-aliphat.-säuren leiten sioh vorsugswel·· von niedemolekularea aliphatieohen Säuren ab« inabesondert von niedermolekularen Alkansäuren und niederoolekttlaren Alken·Auren, wie BoIgsäure, Propionsäure» Buttersäur·, Talerianeäur·, Aorylsäure, Orotonsäure» Pent-a-ensäure, He3t*-2-«neättrt, 3-Methyl-pent-2-«neäure, α-Ally 1 essigsäure, a~Heth*3Jkjrltesigsäure und ähnliche Säuren, Beter, Salze, Anhydride und A«ide derartiger aliphatieoher Bäuren stollen einen weiter·» A«p«kt der Brfindang dar. Bestisttte Beter, inebeeonder· ni«dereoltkulare Alkylester, tßutylester und Beneyleeter, sind «wer phyeiologieoh aktiv* Bind aber auch besonders als Zwischenprodukte bei der Byntheet an-

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derer erfindungsgemäeaer Verbindungen von Wert· Die bevoraugten Beter eind die niederaolekularen Alkyl»eter, wie Methyl-» Äthyl-, Propyl- oder t-Butyleater, und die Benayl-_t p-Halogenbenzyl- und ähnlichen Eater.

Typische Beispiele für erfindungsgemäsa herzustellende Verbindungen werden nachfolgend genannt. Diese nachfolgend genannten sowie weitere Verbindungen können aus bekannten oder leicht zugänglichen Ausgangsstoffen nach den unten erörterten Verfahren hergestellt werden»

t-Butyl«.oc-/f-(p-ohlorbenzoyl)-2-benzyl-5-methoxy-3-indolyl7- acetat;

Benzy 1-01-/1- (p-me thoxy beneoyl) -2- (p-chl orphenäthyl )-5-flu9r-3-indolyl7-acetat;

Benzoyl-2-( p-äthoxybenayl )-5-

-a-/i -(p-methylthiobenaoyl )-2-{ a-pheny?Lpropyl)-5-Äth03iy-3-indolyl7-acetatι

N- (p-Ani syl ).·α-/ϊ- (1 -naphthoyl) -2-benβyl-5-ni■lro·r3-indoly|/- «%cetatj

Ii _f ϊί-Α I ■'*:?* v!-- a»/1«(e-c^iorbenaoy 1) ^-

propionaiüiu, BAD

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p-Chlorphenyl-cc-Z^ -(2« butyrat;

ß-Diäthy laminoäthyl-a-/t -C p-Chlorbenzoyl )-2- (O-aethoxybenzy1) -5-methoxy-3-indolyl7-aoetat-hydrochloridί

Methyl-/!-(p-chlorbenzoyl)-2-benzyl-5~dimethylamlno-3-indolyl7-pk propionat-citrat.

Me a-/2-(Phenylalkyl-aubatit. )-3-indolyl7-niederapl.,-aliphat.-säuren und deren oben beschriebene Derivate werden hergestellt, indem man die auegewählte niedermolekulare aliphatisohe Säure oder deren Bater oder Amid mit den gewünschten Substituenten am Indolylkera und/oder am 2-KohlenBtoffatom der substituierten aliphatischen 3äure oder deren Derivate acyliert. Vorzugsweise führt man die Acylierung an einem Sster oder Amid der aliphatischen Säure durch. In den Fällen, in denen die ^ freie Säure gewünscht wird, kann der Eater unter geeigneten Reaktionsbedingungen in die freie Säure umgewandelt werden- Ss wurde gefunden, dass der 1-Aroyl- oder Heteroaroyl-Substituent leicht unter Bedingungen hydrolysiert wird, die normalerweise für die Verseifung eines Esters in die freie Säure angewendet werden. Aus diesem Grunde ausa bei der Umwandlung des Säure« teters in die entsprechende freie Säure Sorgfalt angewendet werden» Sine geeignete Methode zur Durchführung dieser Umwandlung besteht in der Acylierung des Benssyleaters und 4er nach-

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folgenden hydrogenolytischen Entfernung der Bensylgruppe, Man kann auoh andere Beter anwenden, wie die t-Butylester, weiche fttr selektive Ätfernung duroh eine andere Behandlung eugängioh sind* wie da· Erhitzen Über 210° 0 oder duroh das Brhltsen of 25 bis 110° 0 in Anwesenheit einer katalytisch wirksamen Menge einer Arylsulfoneäure oder anderer Säuren» Wenn anstelle eines Beter» die Amide dieser Sture» hergestellt werden, werde» i· freien Säuren duroh Oswetsnng der Asdd· «it der steohioetriaofi erforderlichen Menge von salpetriger Säure in einem Wsungepittel gebildet.

* Äeyliirunf wird vorsugeweiee durohgefOhrt, indes aan die als Aueguageprofiukt verwendete a-(3-indelyl)-ni*der«ol.-»llphat«Hiittre «it einen Alkalihydrid, wi# latriuehydrid, behandelt, um seiipi«leweiee ein Hatrlumeaia su bilden, und dleeee

■ (

dasa in engen Kontakt Bit eine» Aroyl- oder Beteroaroyleäure^ halofenid in ein wasserfreies Ufeungeaittelaediua bringt. Yorfugeweiee verwendet »an Lösungsmittel ti· BUwithylformaBid, dmethylfö»amidbtn«ol_f Bensol, toluol ode» Xylol. Ba eepflehlt »loht die Aeylierums bei etwa Rauxt*a*er*tur durch«ufflhren, dmohl aiieh niedriger· Temperaturen «agewektdet werden koanen,

ann die jewelle gewählten EeaktlonstieiinelMer m stark tttr Sersetaung neigen.

£ine andere Methode sur Acylierung der 1-8tell«ag besteht der Verwendung eines phenolieohen Esters der a«fllerendett Stttire,

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z. B. des p-lfitrophenylestere. Dieser letztgenannte wird hergestellt, inde» «an die Säure und p-Iitrophenol in Setrahydrofuran mieoht und Dioyolohexylearbodiimid in Tetrahydrofuran langaaa eufügt. Der entstehende Dioyolohexylharastöff wird abfiltriert und der Hitrophenylester aue dem Filtrat gewonnen. Man kann auch daa Anhydrid, das Asid oder den Phenol- oder Thiophenoleeter der Aoylierungaaäüre verwenden· Gleichgültig,_t nach welcher Methode man arbeitet, wird die Acylierung der a-(3-Indolyl)~niedermol.-aliphat.-säure durchgeführt, indem nan ein Hatriumeals dieses Ausgangeaateriale mit latriuahydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel bildet und den fitrophenylester lutetet.

Die erfi&dttngagemäss hergestellte a-(1~Aroyl- öder Heteroaroyl-3-indolyl)-niedeniol*-aliphat.-säure hat eine starke ent2UndungsheMiende Aktivität und ist wirksam sur Verhinderung und Inhibierung der Bildung von Qranulomgewebe* Binige der Verbindungen besitzen diese Aktivität in hohem Masse und sind von Wert bei der Behandlung von arthritlachen und dermatologisehen

Erkrankungen und ähnlichen Zuständen, welche auf die Behandlung mit sntftündungehemmenden Mitteln ansprechen. Aueserdem haben die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine wertvolle anilpyretisehe Aktivität, und einige haben anaigetiscfae Aktivität. HIr diese Zwecke werden die Verbindungen normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils

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Verbindung und Art vaaä Schwer· dt$; pu behandelnde» Infektion abhängt. Wenn auch dl· optimalen fcen$ta dt» in dieaer Weite •ingeeetaten Verbindungen vtm der jeweilt verwendet«* ?*#*ia~ dung und du besonderen s« behändelndett Kranltb#ita*uttafc4 abhang t, eind ftir die bevorzugten Verbindungen orale Dotierungen im Bereich von 10 - 4000 ag je Tag brauohbar »ur Kontrolle ▼on arthritischen Zuetänden, Je nach Aktivität de» verwendeten Verbindung und der Eapfindlichkeit dea Patienten.

Dl· als Auegangaaaterial bei der erfindungegemttiaen Reaktion verwendeten Indolyl-aliphat.-säuren haben dl· Zusammensetzung

Hierin haben R_1t Rg, R^₍ R₃', R₄, R₅ und η die gleiche Bedeutung wie oben« und E bedeutet Amido, Hydroxyl oder niede*- molekulares Alkoxy. Dies· Yerbindungen können auf vereohiedene Weise hergestellt werden, line bevorzugte Methode besteht darin, eine solche Verbindung durch eine anfängliche Reaktion swiaohen Anilin oder einem substituierten Anilin und einem α-Halogenmethy1benzyl-, Phenäthyl- oder Phenylpropylketon hereuetellen, worin die Phenylgruppe aubatltuiert oder unaubstituiert itt»

-■ir-

beiapielaweiae 1-Chlor~3-phenyl-a»opajaon-2, tut*n<m-2 oder i-Chlor-^-plMÄyl^entaaön-a. Äürfc#*ir*iQtt wiid Awrobg.ftiart, iMm'mm i*>4*U|ipd dft* Chletketati »i* oder Ohne «in Inert·· organiaohea Watawadttel «1· bei erhöhter Temperatur kondenaiert, beiapielaweiae etwa 1/2 bis etw« 3 3tunden swiaohen etw« 100 und etwa 200° 0, Beiefciele fUr geeignete Iröaungaaittel aind Kohlenwasseratoffβ oder HaIogenkohlenwaaaeratoffe, wie Toluol» Xylol oder Ohlorbenaol_fund oxygenierte Löaungaaittel» wie Eater oder Äther, beiapieleweiee I-Butyläther, Di· Reaktion läöat eich folgendera»aaen daratelleni

CH₂CH₂OH₂

0*0 CH₂CH₂CH₂

Baa βο hergeatel^te 2-(Phenjrlalkyl)-aubatit ,-indol wird dann «η der 3-Stellung sl^ dem nipderaol.-aliphat,-3äure-=Segment aubatituiert* Das wird erreicht, indem tan aus den Indolen duroh Mannioh-Reaktion ein aubatituiertes Granin gewinnt und dieeea dann alt Alkalioyanid in einem niedermolekularen Alkenol

■ · ■:*'■■■ ■■ /

behandelt und aohlieselioh mit einer starken Baae, wie NaOH oder KOH₉ hydrolysiert. Ba iat oft von Hilfe» daa intermediär gebildete Amin duroh .Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, vor-Bugaweise Methyljodid, in ein quaternärea SaIs umzuwandeln,

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bevor nan die Reaktion mit dem Alkalioyanid durchfuhrt.

Bei Verwendung τοη formaldehyd und Diethylamin erhält man er-ί ndungegemäBe JSaeigsäurederlvate. Slaethylamin und Acetaldehyd ergehen Propioneäurederirate. Man kann auch andere Aldehyde Bur Heretellung anderer alipaat,-Säure-Derivate anwenden_f Vor-Bugeweiee verwendet »an sekundäre Aeine, obwohl man auch prinäre verwenden kann.

Reaktionen laeeen eich folgenderaaeaen darstellen:

• A» SssigsAurederivat

80R0

HI(CH₃)₂

KOH

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B, Propionßäurederivat

CB,

JH,

f^^ CHgOH₂

IaOI

OHOOOH

CH₂CH

andere· Verfahren zur Herstellung der oben erläuterten 5-uneubatitulerten Indole besteht in der Reaktion awieohen Anilin oder einem substituierten Anilin und eines I-Methylanilino-■ethylbenejrl-, PheHÄthyl- oder α-Phenylpropyl-keton, worin der an diejenige Gruppe gebundene Fhenylring,. an der die Oarbonyl-

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gruppe alt«t₉ eubstituiert oder u?eubetltuie*t eel» Is·«» (naflfcfolge»«* ale PheaylaUqrlgru&pe >e*eiehnet), wie 1-(JWtethylanilino)-3~pfaenjl-propanoj*-3» 1-(|-Ä«tbyl»»iilÄe)-4-phta3rl- butanon-2 odt» 1-(Jf-HithylaniXlne)-4-pbtnylptat*non-a. Dl· BMktion wird bti trhöhten Teap«r»turtA₍ btiepitlfw·!·· τοη «twe. 150 bis etwa 250° 0, in As- oder Abw«e«nhtit «inta inerten organiechen LSeungeaitftel ·1· Rtaktiontaeaium wi· den oben erwähnten etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden durohgefülirt. Qae aliphat.-Säure-Segment wird wie oben beechrieben flügeltür*· Die Reaktion aur Herattllun« de· Indole kann wie folgt erläutert werdeni

Bas Verfahren 1st zwar allgemein anwendbar, aber für die Serstellung von bensylaubatitulerten Indolen nioht beeondere gut brauchbar.

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BAD ORKa'NÄL

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Bit tei de» Terfaerea gt**« de* lrfinaung verwendete* Halogenmethy!ketone werden hergestellt dureh Umsetiungjtwieohen einem Halofenwasserstoff, «weokmässig Chlorwasserstoff, und tinea phenylsubstituierten Pbenylasoketon. Sa« Diasokitim «einerseits wird hergestellt dureh tfiaseteung von Dia»o»ethan und dem entsprechenden Saureohlorid; Diese Reaktion lässt sich wie folgt darstellen!

CH₂OH₂OOOHI₂

.CH₂OII₂OOCH₂Cl HOl _v

üleat Sjntheee wird nun mit Ö-Phenylpropionylohlorid erläutert. Blttt Verbindung sowie ihre substituierten Phenylanalogen kön- »en au« Phenylβesigsäure hergestellt werden und ihrerseits das Auigangematerial für das nächsthöhere Homologe, nänlioh 4-Phenylbutyrylohlorid, bilden. Wenn subetituierte Phenyleseig-•Muren nioht ohne weitere« TerfUgbar sind, können sie aus den entapreohenden substituierten Bensoee&uren hergestellt werden;

•18 ~

BAD OWGiMAL

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Die Reaktion, nach welcher dieee Verbindungen hergestellt werden» 1st die Arndt-Eistert-Reaktion, duroh welche Säuren mit

einer susätsliehen Methylengruppe aue dem nächatniedrigeren Homologen durch Reaktion des Säurechloride dee Homologen ttit Diaisometnan mid üaeeteung dee «ο gebildeten Diasoketone «it Silberoxyd in Waiser hergestellt werden. Die Heretelluag vea 4-Phenylbuttereäure aue ß-Phenylpropionylohlorid nach dieter Syntheee läeet «ich wie folgt darstellen:

OH₂OHgOOCl

CH₂OH₂OH₂OOOH

Ag 0 J jj

H₂O >/^

Die ale Auegangamaterialien verwendeten N-Methylanilinoketone werden duroh Umsetzung von Phenylalkylnitrilen, wie BeaJtjrlÄitril» sit einem Ester von H-Nethylanilinoeeeigsäure, 8. B. dem Äthyleeter gewonnen, welcher seinereeite nach bekannten Verfahren hergestellt wird.

Zur Durchführung der Reaktion wird ein H-Methylanilinoeeeigeäureeeter bei erhöhter Temperatur mit dem Phenylalkylcyanid

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BAD ORiGiNAL

in eines niedermolekularen Alkanol, welches daa entsprechend« Alkalialkoholat enthält, ungeeetit. See Hitril wird in 9O#Lgtr Eeeigeäure bei 125° 0 in Verlaufe einer Stunde in daa Amid umgewandelt. Die Amidgruppe wird durch Wasserstoff ersetzt, indem man in 5#iger Salseäure bei etwa 90° O etwa 4 Stunden erhitzt.

Diese Reaktion läset eich wie folgt dareteilen:

CHg(JIf

)—1-CH₂OOOBt

JH,

CN

GH

I CHC-CH₂K

H₂SO₄

ONH,

HOl

OH—C—CH₂N

Verschiedene im Rahmen der Erfindung liegende Verbindungen, in denen eine Doppelbindung direkt an das α-Kohlenstoffatom der niedermolekularen aliphatischen Säure gebunden ist, werden

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BAD ORIGINAL

nach folgende« Soht·* bergtattilt:

R₂

:r

_t C-OOOR₆

Hierin haben A,
wie oben,-.

₂, R,, R₅, Rg und η dlt gltioht Bedeutung

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BAD ORIGINAL

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Stufe 1 londen—tion» Bildung eines Wittlg-Heagene, wit

worin B' und B" Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, situ duroh Umsetzung von Triphenylphoephin alt einem

H» * Alkylhalogenid ^CH-I, vorzugsweise den Broeid,

H worauf nan alt einer starken Base, wie η-Butyllithium,

in einea inerten Löeun^eaittel, wie Äther, behandelt; Umsetzung dieses Heavens ait der GIyoxylverbindung, vorzugsweise dem Glyoxalat oder Glyoxalamid, in einem inerten Läsungsmlttel·

Stufe 2 Aoylleruiijg. ua»wie oben beschrieben, die 1-Aroyl- oder 1-Heteroaroylverblndung zu gewinnen,

^ In der oben erörterten Eeaktionsfolge ist Hg Amido oder niedermolekulare a Alkyl* BIe entstandene Verbindung kann nach den obenbesohriebenen Methoden in eine Säure und dann in einen Ester umgewandelt werden.

Die Wittig-Heaktlon (Stufe 1) ergibt eine Umwandlung der Ketogruppe des Glyozalates oder des Glyoxalamides in eine Xohlenetoff-Kohlenatoff-Boppelbindung, wodurch der ungesättigte Ester oder das Amid entsteht.

~ 22 -

SAD OWGiNAL

⁹⁴²² is ."'.

BrfindungBgeaäee können auch andere Wittig-Reagtneien ale dae Methyltriphenylphoophoniuisbroaid verwendet werden, um die gewüneohte Kohlenetoff-Kohlenstoff -Doppelbindung an a-Kohlenetofffttom ein«uführen. Dieoe Methoden sind bekannt,

Während nach dta obigen Reaktioneschema die Aoyllerungsstufe am Ende der Synthese durchgeführt wird, können die Stufen auch vertauscht werden, d.h, die Acylierung kann am Auegangematerial | erfolgen, worauf man dae aoylierte Swleohenprodukt alt einem fe ttig-Reagena kondensiert.

ml« Ausgangsaaterialien bei dem doroh das obige Reaktion·- soheaa erläuterten Verfahren roreugeweiee rerwendeten 3-Inflolyl-glyojcylate werden nach an eioh bekannten Verfahren hergestellt«

Mn Verfahren sur Herstellung von ungesättigten Indolyl-niedtr-

aol, -aliphat*«-säuren, in denen die ungesättigte Bindung in einer ^ anderen Stellung als as a-Kohlenetoffato« der 3-Indolyl-aliphat.-säure eitzt, wird durch das nachfolgende Reaktioneaohema erläutert, worin R₇ niedermolekulares Alkyl istχ

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0O₂HkJTl

009808/1719 R₂

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tr

Stufe 1 Kondensation: a~(3-Indolyl)-acetat ait Di-niedermol,-alkyloxalat, ait einer starken Base, g,B« I*H_t in eines inerten Lösungsmittel, wie Beneol, hei erhöhten Temperaturent »*ß. 90° 0« Alkyl bedeutet niedermol.« Alkyl, vorzugsweise die gleiche Gruppe wie

Stufe 2 Pyrolyse t Erhöhte Temperatur, beispielsweise 100 hie 200° C, in Anwesenheit von Glaspulver (CO-Verluet).

Stufe 3 Alkylierung: R^X als Alkylierungaaittel, worin R^ niedermolekulares Alkenyl und X Halogen ist. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Baee durchgeführt«

Stufe 4· (a) Hydrolyse und Decarboxylierung von substituiertem

Malonsäureester - nach bekannten Methoden« (b) Veresterung oder Amidierung einer substituierten

cx~(3-Indolyl)~essigsäure. g

Stufe 5 Acylierung: wie oben beschrieben«

Sie erste Stufe bei dem im vorstehenden Reaktlonsschema erläuterten Verfahren ist die Kondensation eines a-(3-Indolyl)-ace-

tates mit einem Di~niedermol,-alkyl-oxalat in Segenwart einer starken Base in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen unter Entstehung des entsprechenden 2-Oxalylaoetatea.

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Die nächste Stufe bei dta Verfahr·* besteht in der ffsynfliung des intermediär gebildeten Oxalylacetates in dft» entsprechend· Halon*t durch Verlust von 00· Die«e Stufe wird durchgeführt, indem ήβη in Gegenwart ein·· feststoffes erhitzt, der eine groase Oberfläche hat, wie Glaspulver.

Die vierte Stufe in dem Verfahren besteht in der Hydrolyse und Decarboxylierung des substituierten Malonsäureester» und ansohlieasenden Veresterung oder Amidierung, um das entsprechende a-Rj-eub8tit,-a-(3-indolyl)-acetat herzustellen, β, B. Methyla-allyl-a-(2-benzyl-3-indo!yl)-acetat.

Sohliesslich wird die so erhaltene Verbindung in der obenbeschriebenen Weise aoyliert, wodurch man das Endprodukt erhält_t ζ,B, Methyl-a-allyl-a-/1 -(p-chlorbenzoyl) -^-benzyl-J-indolylT-aoetat.

Nach eines anderen Verfahren kann das DiaHtyloxalat~Kondensa~ tionsprodukt direkt mit einem niedermolekularen Alkenylhalogenid kondensiert und das. Kondensationsprodukt mit einen baai-BChen Reagens, wie Alkalialkoxyd, behandelt werden, um das 0xa~ lat zu regenerieren und die alkenylsubstituierte Säure zu gewinnen.

Ester können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Z. B. kann die freie Säure zu Beginn durch Einwirkung eines milden

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Dehydratiaiertingsmittels, wie Dicyolohexyloarbodiinid, in ein symmetrisches Anhydrid umgewandelt werden« Dies·β Verfahren etellt auoh die bevorzugte Methode aur Herstellung von Anhydriäen gemüse der Erfindung dar. Das Anhydrid wird dann mit dem gewünschten Alkohol unter Bildung dee gewünschten Baterβ umgesetst« Diese letztgenannte Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer nloht-hydroxyllsohen Beee_f wie tert.-Alkylaain oder Fyridin und dergleichen.

Kaon der gleichen Reaktion könnten auoh Eater unter Verwendung fomisohter Anhydride hergestellt werden« Solohe gemischten '^hydride" werden durch Omsetsung einer freien Säure mit einer ■-.ile oben erwähnten nioht-hydrolytieohen Baee hergestellt. Bas ' gemischte Anhydrid wird duroh Umsetzung des entstandenen Aminsalses adt einem Alkyl-* oder Arylohloroformat, oder einem ähnlichen Reagens gewonnen·

Me Aside können erfindungegemäss entweder tot der Acylierung g an der 1^-Stellung des Zndolkernes hergestellt werden, oder die aoyllerte Verbindung kann über die freie Säure in das Amid umgewandelt werden. Die Amide werden durch tJmsetsung des Säurehalogenide (s.B. dee Chlorides) mit Aamonlak oder dem gewttnsohr ten Amin gebildet. Wenn Ammoniak rerwendet wird· muss natürlich die Acylierung an der 1-Stellung erfolgen» beror das Amid gebildet wird.

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Wenn an der 1-Stellung acyliert wird, kann die Säure duroh Austausch mit einem anderen Säurehalogenid, wie Alkylohloroformat, bequem in das Chlorid umgewandelt werden. Wenn die Acylierung erst durchgeführt wird, nachdem das Amid gebildet wird, kann die 1-unsubstitulerte Indolylverbindung direkteren Methoden unterworfen werden, wie der Reaktion mit Thionylchlorid, PhosphoroxyChlorid oder ähnlichen Reagenzien, um daö Säurehalogenid zu bilden« Diese Säurehalogenide werden, gleichgültig ob 1-substituiert oder nicht, dann mit den gewünschten Aminen umgesetzt, um die Amide zu bilden*

Salze der erfindungsgemäss hergestellten aliphatischen Säuren· können duroh Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen hergestellt werden. Auf diese Weiae können Alkalisalze, wie Natrium- und fCaliumsalze, die Aluminium- oder Magnesiumsalze oder die Erdalkalisalze, beispielsweise Barium- und Caloiumsalze, hergestellt werden« Salze organischer Amine, wie von Dimethylamin» Morpholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können erhalten werden, indem man die Säure mit der entsprechenden organischen Base umsetzt.

Die erfindungsgemässe Synthese der verschiedenen Verbindungen, die am Indolringsystem einen 5~Substituenten enthalten, der ein Stickstoffatom an den homocyclischen Ring des Indole gebunden enthält, basiert allgemein auf der 5-Nitroverbindung, Diese wird in den gewünschten Substituenten umgewandelt, Bine solche

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Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung *** der 1-Stellung durchgeführt werden, je nach dem Ausmaas, in welchem der ge» wünschte 5-Subatituent die Acylierung stören kann. Wenn eine solche Störung möglich ist, soll die 1-Acylierung am 5-Nitroindol durchgeführt und die Nitroverbindung später in den gewünschten 5-Substituenten umgewandelt werden'· Eine solche Umwandlung kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden« Die Reduktion der 5-Nitrogruppe führt zur 5-Aminogruppe, Die Reak- , tion der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden ergibt Mono- und Dialkylaminogruppeno Wenn das Alkylhalogenid eine Dihalogenalkylergruppe (a,B. 1₉4-Dibrombutan) ist, wird ein heterooyolischer Ring, wie Pyrrolidino, gebildet. Entsprechend ergibt Bis-(ß«chloräthyl)«äther eine N-morpholino-Verbindung. Die Alkylierung kann auch gleichzeitig mit der Reduktion, z« B, mit Formaldehyd und Wasserstoff, durchgeführt werden* Die Acylierung kann entsprechend an der 5-Arainoverbindung durchgeführt werden, oder an den 5-Mtroverbindungen (unter gleichzeitiger Reduktion), um 5-Acylamid©verbindungen herzustellen. Die 5-Amino- I gruppe kann mit Isocyanaten zu 5-Ureldoverbindungen umgesetzt werden« Ähnliche Reaktionen sind auf Nitrogruppen an der Phenylgruppe des 2-Phenylalkyl-Substituenten anwendbar.

Die oben beschriebenen Verfahren können etwas geändert werden, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen. Jede der beschriebenen Methoden ist nicht notwendigerweiae auf die Herstellung aller Verbindungen anwendbar, So können beispielsweise Subeti-

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tuenten an der 2-Phenylgruppe oder an einer anderen Stelle des Indolkernes enthalten sein, welche die Acylierung in der 1-Stellung stören könnten. Probleme solcher Art können durch entsprechende Auswahl des anzuwendenden Verfahrens oder durch Umwandlung eines ursprünglichen Substituenten in den gewünschten Substituenten nach der Acylierung vermieden werden.

Beispiel 1

1-(p-Chlorbenzoyl)~2-benzyl-5~fluor~3"indolyl~esBiK3äure

A. 2-Benzy1-5-fluor-indöl

Ein Gemisch von 80 g 2-=>N-Methylanilino L'-phenyl-acetonj, 35i8 g p-Fluoranilin und 6,1 g p-PIuoranillnhydrochlorid wird zum Sieden erhitzt und 20 Min- am Sioden gehalten, Es erfolgt eine merkliche Entwicklung von Wasser, Das Gemisch wird abgekühlt j mit Wasser gewaschen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mehrere Male mit 2,5#iger Salzsäure geschüttelt, um das p-Fluoranilin zu entfernen, Der Verdampfungsrückstand wird an 600 g säuregewasohenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther~Petroläther ((O hid 50 # V/V) als Eluierungsmittel chroiaatographiert:

Bi 2-Benzyl-3~dimethylaminomethyl~5"fluor~indol

Eine Lösung von 0,064 Mol des Produktes von Teil Λ in 80 ml

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BAD

Dioxan wird tropfenweise im Verlaufe von 45 Mn. zu einem eiskalten, gerührten Gemisch von 80 al Dioxan, 80 ml Essigsäure und 6,4 ml 36&gea wässrigem Dimethylamin zugesetzt« Man rührt die Lösung zwei Std, unter Kühlen und läset sie dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Zu dieser Lösung wird 1 1 Wasser zugesetzt. Das trübe Gemisch wird mit Aktivkohle behandelt und unter Verwendung von Siliciumdioxid als FilterungshilfsBittel filtriert. Das klare Piltrat wird mit , verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und auf etwa 5° 0 abgekühlt. Das Gemisch wird filtriert und das gewünschte Produkt mit Wasser gewaschen und getrocknet.

g-Benzyl-g-fluor^-indolyl-acetonitril

Man setzt die in Teil B erhaltene Verbindung (0,106 Mol) unter kräftigem Rühren und Biskühlung im Verlaufe von 20 Min. zu 420 ml Methyljodid hinzu und lässt 15 Std. bei 5° C stehen. Die Lösung wird filtriert und der Methiodidkuchen im Vakuum , getrocknet. Er wird in einer Lösung von 60 g NaCN in 1 1 Wasser aufgenommen'und zwei Std. auf 80° C erwärmt* Das ge wünschte Produkt wird mit Chloroform ausgezogen und dieses dann verdampft, wodurch man ein öliges Produkt erhält, wel ches in Äther gelöst wird. Man filtriert und konzentriert das Piltrat* Das Konzentrat wird mit Petroläther verdünnt, um das gewünschte Produkt auszufällen, das dann durch Filtration gewonnen und getrocknet wird*

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D, 2-Benzyl-5~fluor-3-indolyl«-easig8äure

Bas ftitril aus Tell O (0,08 Mol) setzt man zu einer Lösung ▼on UO ml Alkohol, 100 ml Wasser und 10 g KOH hinzu. Das Gemisch wird unter Stickstoff 15 Std. unter Rüokflussbedin~ gungen gehalten, im Vakuum auf etwa 100 ml konzentriert, in 200 ml Wasser gegossen und mit Xther ausgesogen. Sie wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Produkt mit Xther ausgezogen· Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, bis auf einen Rüokstand abgedampft und dieser an einer Säule von 400 g Kieselgel unter Verwendung von Xther-Petrolätner (40 bis 100 H VA) als Eluierungsmittel chrom*tographiert.

E. 2-Benzyl-5-fluor-3-indolyl~esBigsäureanhydrifl

0,049 Mol Dieyclohexyloarbodlimid werden in einer Lösung von 0,10 Mol 2-Benzyl-5-fluor-3~indolyl-e88igeäure in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man lässt diese Lösung zwei Std. bei Raumtemperatur stehen. Der ausgefallene Harnstoff wird abfiltriert und dae FiItrat im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Skellysolve B (im wesentlichen n-Hexan, Kp. 60 - 68° G) gewaschen. Bas zurückbleibende Anhydrid wird ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.

F« t-Butyl-2-benzyl-5-fluor-»3-indolyl-acetat Man setzt 25 ml tert.-Butylalkohol und 0,30 g geschmolzenes

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Zinkchlorid zu dem Anhydrid aus Teil B hinzu. Pie Lösung

wird 16 Std. unter RUokflüssbedlngungen gehalten und der

Überschüssige Alkohol im Vakuum entfernt. Der Rückstand

wird in Äther gelöst und mehrere Male mit gesättigter Natrium ohlorldlösung gewaschen. Naoh Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt* eingedampft und mehrere Male mit Skellyeolve B zur Entfernung des Alkohols gespült. Der verbleibende Ester wird ohne Reinigung benutzt.

0. t-Butyl-1-(p-ehlorbenzoyl)-2-benzyl-S-fluor-j-indolylaeetat

Man ktlhlt eine gerUhrte Lösung des Esters aus Teil C (0,065 Mol) in 450 ml trocknera Dimethylformamid in einem Eisbad -.auf 4 ⁰C und setzt im Verlaufe von 15 Min. 0,098 Mol Natriumhydrid als 50£ige Suspension in Mineralöl in kleinen Anteilen hinzu. Im Verlaufe von 10 Min. werden Insgesamt 0,083 Mol p-Chlorbenzoylohlorid hinzugesetzt; das Gemisch wird 9 Std. gerührt, ohne das Eisbad wiederaufzufüllen. Das Gemisch | von Äther und Benzol wird abgetrennt und ansohliessend gründlich mit Wasser, Natriumbioarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewasohen, Ubermagnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann verdampft. Der rohe Verdampfungsrüokstand wird an 6OO g säuregewasohenem Aluminiumoxyd unter Verwendung eines Gemisches von Äther-Petroläther (10 bis 50 % V/V) al« Eluierungsmlttel ohromatographlert.

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H. 1-(p-Ohlorbenzoyl)»2-bengyl-5-'fluor-»3-lndolyl~esBlgBäure

Ein Gemisch von 1 g des Produktes von Teil O und 0,1 g gepulverte poröse Platte wird etwa 2 Std, unter Stickstoff in einem ölbad mit magnetischer Rührung auf 210° G erhitzt. Nach dem Kühlen unter Stickstoff wird das Produkt in Benzol und Äther gelöst, filtriert und mit Natriumbicarbonatlösung ausgezogen, Bie wässrige Lösung wird auf einem Saugfilter filtriert, um den Xther zu entfernen, mit Essigsäure neutralisiert und mit verdünnter Salzsäure schwach sauer gemacht. Das Rohprodukt wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert

und im Vakuum getrocknet.

Das Verfahren dieses Beispiels wurde dazu verwendet, um folgende Verbindungen herzustellen:

1 -(p-rChlorbenzoyl )-2-benzyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure, 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-benzyl-5-methyl-3-indolyl-essigsäure, 1-(p-0hlorbenzoyl)-2-benzyl-5~nitro-3-indolyl-easigsäure, wobei man von p-Anisidin, p-Toluidin und p-Nitroanilin ausgeht.

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Beispiel 2 ■

1-(p-Chlorbenzoyl)-2-benayl-3-lndoly!-essigsäure

A, 2-Benzyl-3-dimethylamlnomethyl-indol

Man fügt eine Lösung von O,032 Hol 2-Benzylindol in 40 ml Dioxan tropfenweise im Verlaufe von 30 Hin. zu einem eisgekühlt en, gerührten Gemisch von 40 ml Bioxan, 40 ml Essigsäure, _ä 3»2 ml 36#igem wässrigem Formaldehyd und 8,8 ml 25#Lgern wässrigem Dimethylamin hinzu. Man rührt die klare lösung, kühlt sie 2 Std, und lässt sie sich dann über Haoht auf Raumtemperatur erwärmen. Zu dieser lösung setzt man 500 ml Wasaer. Bas trübe Gemisch wird dann mit Aktivkohle behandelt und durch Siliciumdioxid filtriert,. Bas klare Flltrat wird mit 400 ml verdünnter Natronlauge alkalisch' gemacht und auf etwa 5° G gekühlt. Bas Gemisch wird filtriert und das gewünschte Produkt mit Wasser gewaschen und getrocknet.

B. 2-Benzyl-3-indoly!-acetonitril

Man setzt die in !Peil A erhaltene Verbindung (0,106 Mol) unter kräftigem Rühren und Eiskühlung im Verlaufe von 20 Min. zu 420 ml Methiodid hinzu. Man läset das Gemisch 15 Std. bei 5° C stehen. Bie Lösung wird filtriert und der Methyliodidkuchen im Vakuum getrocknet. Er wird in einer Lösung von 60 g Natriumcyanid in 1 1 Wasser aufgenommen und 2 Std.

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se

auf 80° C erwärmt. Das gewünschte Produkt wird mit Chloroform ausgezogen, welches dann verdampft wird. Man erhält ein Öliges Rohprodukt, das in Äther gelöst und filtriert wird. Das Filtrat wird konzentriert und mit Fetroläther verdünnt, um das gewünschte Produkt auszufällen, welches durch Filtration gewonnen und getrocknet wird»

0, 2-Benzyl-3-indolyl«-easigsäure

Man setzt das ftitril aus Teil B (0,08 Mol) zu einer Lösung von 140 ml Alkohol, 100 ml Wasser und 10 g Kaliumhydroxyd hinzu und hält es 15 Std. unter Stickstoff unter Rückfluss«* bedingungen« Das Gemisch wird im Vakuum auf etwa 100 ml kon -zentriert, in 200 ml Wasser gegossen und mit Äther ausgezogen· Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Produkt mit Äther ausgezogen« Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, abgedampft und der Rückstand an einer Säule von 400 g Kieselgel unter Verwendung

* von Äther-Petroläther (40 bis 100 # V/V) als Eluierungsmittel chromatographiert.

D. 2-Benzyl-5-indolyl-essigaäureanhydrid

Diese Verbindung wird aus dem Produkt des Teils C unter Verwendung der Methode gemäss Beispiel 1 E hergestellt»

B. t-Butyl-2-benzyl-3-indolyl~acetat Diese Verbindung wird aus dem Produkt des Teils D unter Ver- BAD ORIGINAL

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wendung der Methode gemäss Beispiel 1 F hergestellt.

F. t-Butyl-1°(p-chlorbengoyl)-2-benzyl-»^-indolyl-acetat

Diese Verbindung wird aus dem Produkt von Teil E unter Verwendung der Methode gemäss Beispiel 1 G hergestellt,

Gc 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-benzyl-3-indoly!-essigsäure

Diese Verbindung wird aus dem Produkt des Teils F unter Verwendung der Methode gemäss Beispiel 1 H hergestellt.

Die folgenden Verbindungen sind in entsprechender v/eise hergestellt worden:

1-=(p-Chlorbenzoyl)-2-(3|4-dimethoxyphenäthyl)»3-indolylessigsäure,

1°(p«Chlorbenzoyl)-2-phenäthyl-3-indolyl-es8igsäure, 1-(p»Chlorbenzoyl)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-3-indoly1-eseigsäure,

Sie werden aus den nachfolgend angegebenen Ausgangsverbindungen hergestellt, die ihrerseits nach bekannten Methoden erhalten werden:

2-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-indol 2-Phenäthyl«indol
2-{3,4~Dimethoxybenzyl)-indöl.

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Beispiel 3

1-(p-Chlorbenaoyl-2-(3_f4-dimethoxybenzyl)-'5-fluor-3-indolyl- essiggfture

A₃ 2-(3t4-Dimethoxybenzyl)-5-fluor-indol

Diese Verbindung wird nach 4er Methode gemäna Beispiel 1 A mit p-Fluöranilin und a-N-Methylanilino«=a'-3t4-dimetho2cyphenylaceton hergestellt, wobei die letztgenannte Verbindung naoh bekannten Methoden hergestellt wird.

B, 1-p-Chlorbenzoyl-2-(3,4~dimethoxybenzyl)-5-fluor-3-indolyl- easigsäure

Biese Verbindung wird naoh der Methode gemäsa Beispiel 1 B bis 1 H hergestellt, wobei folgende Verbindungen als Zwischenprodukte gewonnen wurden:

2-(3»4-TOLraethoxybenzyl)-3~dimethylarainomethyl-5~fluor~indol 2-(3»4-Dimethoxybenzyl)-5-fluor-3-indolyl~essigsäure 2-(3»4-Dimethoxybenzyl)-5"fluor-3-indolyl-essigsäureanhydrid t-Butyl-1-p-chlorbenzoyl^-benzyl-S-fluor«3-indolyl~aoetat „

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen sind entsprechend

unter Verwendung der betreffenden Ausgangsverbindungen und

Gewinnung der Zwischenverbindungen hergestellt worden.

1-p-Chlorbenzoyl-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-5=methoxy-3-indolyl« essigsaure

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1~p«Chlorbenzoyl-2-(5,4-dimethoxybenzyl)~5-nitro-3~indolyleseigsäure

B e i s ρ ie I 4

Dieses Beispiel erläutert die Methode» nach welcher a-H-methylanilino-cc*-(subedit.-phenyl)~aoeton hergestellt wird- I

A. N-Methylanilino-ecetoHX-(4-nitrobengyl)«oyanid

Man setzt ein Gemisch von 48 g Äthyl-N-methylanilino-eesigsäureester und 40,5 g Benzyloyanid langsam zu einer Lösung von 8,5 g ITatrium in 85 ml absolutem Alkohol hinzu. Man erhitzt die Lösung auf einem Wasserbad 3 3td,' und giesst sie dann in 800 ml kaltes Wasser, Bas Gemisch wird mit Äther ausgezogen und das Nitril ausgefällt, indem man die wässrige Schicht mit Salzsäure ansäuert« I

Bc 4-Hitrcphen.Yl-N-methylanillnoaoetamid

Man erhitzt eine Lösung von 10 g des Produktes von Teil A in 300 ml 90^iger Sohwefelaäure 1 Std. auf 125° 0. Kaoh dem Abkühlen wird das Gemisch auf Eis gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert, um das gewünschte Amid auszufällen.

009808/1719^BADOB1G'^NAL

O. g-y-Methylanillno«^'-4-nitrophenyl-aoeton

Man erhitzt eine lösung von 15 g des Amides aus Teil B in 500 ml 5#Lger Salzsäure 4 Std. auf den Wasserbad, filtriert und kühlt. Man setzt das gleiche Volumen Äther zu, neutralisiert das Gemisch mit Natriumcarbonat und filtriert erneut· Die ätherische Schicht, wird abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; das gewünschte Produkt verbleibt als ^ BUckstand.

folgende Verbindungen sind in entsprechender Weise unter Verwendung der entsprechenden Auegangeverbindungen hergestellt worden:

a-N-Methylanilino-a* -4-fluorphenylaceton α-H-Methy lanilino-a'-3-methylphenylaceton α-N-Methylanilino-α'-3-chlorphenylaceton a-H-Methylanilino-α»-4-chlorphenylaceton o-H-methylanilino-α'-4-methoxyphenylaoeton

Nach den in den Beispielen 1 bis 4 erläuterten Verfahren sind

folgende Verbindungen hergestellt worden:

1-(p-Methylthiobenzoyl)-2-(4-methylbenzyl)«5-methoxy-3- indolyl-eesigeäure

1-(p-Ohlorbenzoy1)-2-(4-fluorbenzy1)-S-methoxy-J-indolyl eeeigeäure

1-(p-Chlorbenzoyl)-2-(4-äthoxybenzyl)-5-methoxy-3-indolylesaigeäure

BAD OFHGiNAL

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. 1 -(p-Methylthiobenzoyl )~2-( 3 > 4-dimethoxybenayl )-5-methoxy-3~indolyl-es8igsäure

T - (o~Methyl-p~inethylthiobenzoyl) «2-( 3-f luorbenzyl )-5~ methoxy-3-indolyl-esaigaäure

1 - (p-Fluorbenzoy 1) -2- (2-methoxybenzyl) -5-mcithoxy-3-indolylessigsäure

l~(3»4_f5-Trimethoxybenzoyl)-2-(2-ohlorT3enzyl)-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure

1«(p-=.Phenoxybenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-5-methoxy-3-indoXyl- | essigsäure

1 «=( p-Trif luoracetylbenzoyl )-=2-( o-me thoxybenzyl )-5-methoxy-3~iiidolyl-essiggäure

1~(p-NjN-Dimethylsulfamylbenzoyl)-2-(3-methoxybenzyl)-5-fluor~3~indolyl~>68Sigsäure

1"(p^Acetylbenzoyl)-2--(2,3-dimethoxybenzyl)-3-indolyl-eaBig-

1 /ρ- {4~Chl or phenoxy) -benzoyl/^- (4«br ombenzyl) -3-indolyl-

essigaäure j

1-(p-DifluoraceUylbenzoyl)~2-(4-nitrobenzyl)-4-äthoxy-3"· indolyl-easigeäure

1-(p-MonofluoracetyIb enzoyl)«2-(2-fluor-4-ohlorbenzyl)-5-benzyloxy-3-indolyl-eaaigsäure

1-(p-Cyanbenzoyl)-2-(p-methylbenzyl)«5-trifluormethyl-3-indolyl-easigaäure

1 -(p-Carbomethoxybenzoyl )-·?-( 4-brombenzyl)-5-oyan-6-^fcme thy 1-3^e=indolyl-esaigaäure

r,,r< BAD ORIGiNAL

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1 /p-Pormy lbenzoy 1) -2- (3-äthoxybenzyl) ~5-«nethy l-7~f luor-3- indolyD^-esaigaäure

1-(P-Trifluormethylthiobenaoyl)-2-(4-ohlorphenyl)~5-methoxy- 7-fluor-3-indolyl-eseigaäure

1-(p-N,N-DimethylBulfonamidobenzoyl)-2~(4-propoxybenzyl)" 4-fluor-5-methoxy-3-indolyl-e38igaäure α-/1 -(p-Methylsulfinylbenzoy1)-2-(4~propoxybenzyl)-5-methoxy- 3"-iadolyl/-buttersäure

_α-./^-( p-Methylsulf onylbenzoyl)-2-(3«fluorbenzyl)-3-indolyl7" propionsäure

1-(p-rBenzylthiobenzoyl)-2-(4-ßblorbenzyl)-5-methoxy-3-indo lyl-eeslgaäure

1-(p-Meroaptobenzoyl)-2-(3-methylbenzyl)-3-lndolyl-eaaigsäure 1 -/ρ- (Benzyl thio)-benzoyl7"^2-( 2-methylbenzyl) ~5~methoxy~3-indolyl-easigsäure

1 -/p-( Benzyl thio )-benzoyl7-2-( 4-=chlorbenzyl) -S-methoxy-S-indolyl-eeaigaäure

a-/1 -(p-Nitrobenzoy1)-2-(4-methylbenzyl)-5-nitro-7-fluor-3-indolyl7-propion8äure

1-(p-Dimethylaminobenzoy1)-2-(4-chlorbenzyl)-3-indoly1-esaigaäure

a-1-(P"Aaetaminobenzoyl)-2-(4Hmethoxybenzyl)-5~methoxy-3~ indolyl-propionaäure

1-(o-Pluor-p-chlorbenzöyl)-2-(4-brombenzyl)-4~fluor-5-.methyl-3-indolyl-eaeigaäure a-/1-(o-Methoxy-p-ohlorbenaoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-3-indolyl/~

buttersäure BAD original

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1 -Ζ( 2,4-Dichl orbernoyl)-2-(4-methylbeneyl)-S-methoxy-e fluor-3-indolyl7-eeeigeäure

1-(2-Thenoyl)~2«-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-3-indolyl-eesig aäure

1-(a-Naphthoyl)-2-(4-fXuorben2yl)-5-methoxy-3-indolyl-eeeig eäure

1 -(fi-Kaphthoyl) -2-( 4-eethyXbenzy 1) -J-methoxy-J-indolyl-taeig⁴-

säure ■ 1«(5-Chlor-2-thenoyl)-2-(3t4-dimethylbenzyl)-3-indolyl-esaig säure

1-(5-0hl5r-2-furoyl)-2-(4-fluorbenzyl)-5-nitro-3-indolylesaigsäure

1-(2_t5-3>imethyl-3-thenoyl)-2-(3-Biethylbenzyl)-3-indolyl- «seigeäure

1->(5~Hitro-2-furoyl)-2-(3-inethoxybenzyl)-3-indolyl-eeeigeäure 1*(3f4t5-Trimethylthenoyl)-2-(4-methoxybenzyl-5-oethoxy-3-

1-(2-Methyl~5 *bromben2oyl)-2-(4_f6-difluorbenzyl)-5-methoxy-3-indolyl-esBigeäure

1-(2-Methyl~5'brom-3-furoyl)-2-(2_β5-diäthoxybenzyl)-3-indolyl-eseigaäure

1-(5-Phenyl-2'thenoyl)-2-(4- phenoxybenzyl)-3-indolyl-eesig-

1«(4„Brom-3-thenoyl)"'2-C4*^sraethylbenzyl)"7-nitro-3-indolylessigsäure

_BAD

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1 -ITicotlnoyl-2-(4<-methylbenzyl )~5-raethoxy~3-indolyl-eaBigsäure

1-(2-Methyl-ieonicotinoyl)-2-(4-phenoxy-benzyl)~5-äthoxy- 3-indolyl~eaaigaäure

1 -(6-Chlorchinaldoyl )-2-( 4- j odobenzyl) -3-indolyl-es8igaäure 1-(5-Cyan-6-methyl-2-trifluormethylnicotinoyl)-2-(4-phenoxy benzyl)-5-methoxy-3-indolyl-eesigsäure 1-(4-1sochinolin-1-carbonyl)-2-(4-methoxybenzyl)-3-indolyl esaigsäure

1-Picolinoyl-2-(4-methoxybenzyl)-7-trifluormethy1-3-indolyl eesigsäure

1-(2~Benzylthioisonicotinoyl)-2-(4-methylbenzyl)-3-lndolyl eaaigsäure

1-(5-Chlor~2-thiazolycarbonyl)-2-(3-methylben2yl)-5-methoxy-

1-(4-Thiaeoyloarbonyl)-2-(3-methylbenzyl)-3-indolyl-essig-

1-(1-Pyrazolylcarbonyl)'»2-(4-methylbenzyl)«3-indolyl-essig

1-(2-Beneyl-5-ohlor-oxazol-4-carbonyl)-2-(4-brombenzyl)-5-methoxy~3-indolyl-eaaigaäure

1 -(2-Methyl-5-trif luormethyloxazol-4-carbonyl) =»2-( 3=-ohlorbenzyl)-5-methoxy-6-fluor-»3-indolyl-eaaigaäure 1-(2-Methylthio«-5-methylimtdazol-1 carbonyl )-2-(2«-chlorbenzyl)-3-indolyl-eaaig8äure

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1={ 1~Benzoyi-5-bromimidazol«4-earbonyl)-2-(4HMthylbenzyl)-5-methoxy«-3~indolyl»eaaigaäure

i«=(2«=Bromthiazol"4-carbonyl)-2-(3-äthoxyl)enzyl)-5-methoxy-3-lndolyl-eaaigsäure

α-/ϊ-(5-Phthalamidothiazol~2=oarbonyl)-2-(4~fluorbenzyl)-5~methoxy-3-indolyl/-propionsäure ' ...

1-(4-Methyl-4-morpholinothiothiazol-5-carbonyl)-2-(4-ohlor-

benzyl)-3~indolyl-essigsäure j

1-(3~Methylisothiazol-5-oarbonyl)-2-(2-chlorbenzyl)-3-indolyl-easigsäure

1 -(1 j 2,3-Thiadiazol-4-=-carbonyl )-2-( p-f luorphenyl )-5-äthoxy-3~indolyl~essigsäure

1 ·{ 5-Phenyl-1,2,3-thiadiazol-4-carbonyl)-'2-(4-f luorbenzyl)·» 5, ö-dichlor^-indolyl-essigaäure

1 - {1 -Phenylpyrazol-^carbonyl) -2- C 3-me thylbenzy 1) -5-me thoxy-3-indolyl-easigaäure

1 *"( 113» 5~£rimethylpyrazol~4-carbonyl )-2-( 2-methylbenzyl )-

3-indolyl-esaigaäure I

1«=Cüumariloyl-2-(2°methylbenzyl)-5-=methoxy-3-indolyl-e8aig-

indolyl-eaaigaäure

1~(2"Methyl-7~nitrobenzimidazol-5-carbonyl)-2-(4-brombenzyl) 3~indQlyl-e83igaäure

α-/ϊ ™(6«-Pluorindol-2«Oarbonyl )~2«·( 3-methylbenzyl)~3-indolyiZ-propionsäure

BAD ORIGINAL

- 45 - 009808/1719

1 -(Indazol-3~carbonyl)-2-( 2«methoxybenzyl) -5-methoxy-3-indolyl~eaaigsäure

1-(Benzotria25ol-5-carbonyl)-2-(4-iaethoxybenzyl)»3""inc[olylessigsäure

1-(Benzofuran-4-oarbony1)-2-(4-trlfluormothylbenzy1)-5-

methoxy-3-indolyl-esaigsäure

a-^-(2-Methylbenzothiazol-5-carbonyl)-2-(4-methylaulfonyl-= ^ benzyl)-5-fluor-3-indolyl7-propionsäure

1-(Benzisoxazol-3-carbonyl)"2-(p-3,4-dimethoxybenzyl)-5-

methoxy-3-indolyl-essigs,äure

1-(Benzoxazol"5-oarbonyl)-2-(4-oyanbenzyl)-5-nitro-3-indolyl-easigsäure

1-(2-Äthyl-2,3-dihydrothianaphthen-7-carbonyl)-2-(4-äthylbenzyl)-5-nitro-3-indolyl-ö8sigsäure

1-{6-Nitroi sindazol-6-carbonyl)-2-(4-fluorbenzyl)-6-fluor« 3-indolyl-essigsäure

1-(Benzisoxazol-2-carbonyl)-2-(2-chlorbenzyl)-5^emethoxy-3= W indolyl-easigsäure

i-ZiBenzthiophen-2-carbonyl)~2-carbonyl)-2«(4-chlorbenzyl)« -■ 5-nitro-3'=indolyl7-»essigsäure

1 -(Pyrimidin-5-carbonyl) -2<»( 3-methoxybenzyl J

indolyl-essigsäure

T-(Pyridazin-3-earbonyl)-2-(2-chlorbenzylJ-S-

dolyl-essigsäure

1-.(6-Methylpyrazinoyl)-2-»{;?-öhlorbenzyl)=5^methoxy-3-indo lyl-eaaigaäure.

ÖADORiQi_NAL

^⁴⁶" 009808/1719

Propionsäure- und Buttereäurederivate werden hergestellt, indem man bei der Eingangsaubstitution an der 3-Steilung des Indolringee Acetaldehyd bzw« Fropionaldehyd anstelle τοη Formaldehyd verwendet,

Beispiel 5 1-p-0hlorbengoyl-»2»(p'-»ohlorphenäthyl)-3"indolyl-eBalgsäurg

• i

A· 2-(4-0hlorphenäthyl)-lndol

Eine Lösung von Diazomethan in 500 ml Äther wird aus 30 g Methylnitrosehamstoff hergestellt und auf unter 2° 0 gekühlt, während man 11,4 g 3-(4~Chlorphenyl)~propionylohlorid in 100 ml Äther zusetzt. Das Gemisch wird 40 Std, auf dieser Temperatur gehalten und dann unterhalb 10° C gehalten, während man Chlorwasserstoff einleitet, bis 20 Hin. vergangen eind, nachdem die Entwicklung von Stickstoff aufgehört hat. Die ätherische Lösung Wird mit wässriger Natriumcarbonat·* ' lösung gewaschen und verdampft. Das zurückbleibende Chloric et on wird mit 15 ml Anilin behandelt und 1/2 Std. auf 120° C und 1 Std. auf 180° C erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser und Äther zersetzt, die Ätherschicht abgetrennt, drei*» mal mit 3-n-HCl und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wird aus Methanol -äthylacetat umkristallisiert.

BAD QRtGWAI.

- 47 -

009808/1719

B. 2- (4-Ohlorphenäthy1)-3-dlmethylaminomethy1-indol

Diese Verbindung wird aus dem Produkt des Teils A naoh der Methode gemäse Beispiel 1 B hergestellt.

0. 2-U-Ohlorphen&thYl)-3-indolyl-aoetonitril

Diese Verbindung wird aus dem Produkt des Teile B naoh der Methode gemäes Beispiel 1 0 hergestellt.

D. 2-(4-ChlorDhenäthyl)-3-indolyl-ea3igBäure

Diese Verbindung wird aus dem Produkt des Teils C nach der Methode gemäse Beispiel 1 D hergestellt.

B. 2-(4-Ohlorphenäthyl)-3-indolyl-eaeigsäureanhydrid

Diese Verbindung wird aus dem Produkt des Teils D naoh der Methode gemäss Beispiel 1 E hergestellt.

w P, t-Butyl*»2-(4-ohlorphenäthyl)^»indolyl-acetat

Diese Verbindung wird aus dem Produkt von Teil E naoh der Methode gemäsa Beispiel 1 ? hergestellt,

δ. t-Butyl»i-(p-»oh]|[,orbengoyl)-2-(4-ohlorDhenyläthyl)»3~indolylacetat

Diese Verbindung wird aus dem Produkt von Teil F nach der Methode gemäes Beispiel 1 G hergestellt«

⁸A^ ORIGINAL

~⁴⁸ " 009808/1719

H. 1~p~Ohlorbenzoyl~2~(4~chlorphenäthyl)--3--indol.vl-eaBlgsäure

Diese Verbindung wird aus dem Produkt von Teil G nach der Methode gemäss Beispiel 1 H hergestellt.

Die nachfolgenden Verbindungen sind entsprechend hergestellt worden:

1-(p-Chlorbenzoyl)-2-(2«ahlorphenäthyl)~5-fluor-3-indolyl-

essigsäure |

i~Benzoyl~2~(2-nitro»5-ehlorphenäthyl)°5Hnethyl-3-lndolylessigsäure

ι.

1"(p-Methylbenzoyl)-2"(2,3~dimethoxyphenäthyl-5«methoxy»3-indolyl-essigsäure

1"(p-Chlorbenzoyl5«2-(2,4"^!>dinitrophenäthyl)-5-nitro-3~indo-Iy1-essigsäure

1-(3,4 j5~Trimethoxybenzoy1)-2-(4-nitrophenäthy1)-3-indolylessigsäure

01-/1-p«Oyanbenzoyl)-2= (4-methyl phenäthyl)-3™indolyl/-butter« * säure »

1 -C α-ITaph fchoyl)-2»( 3-trif luormethylphenä thyl)-3-indolyl» essigsäure

1-(5-Ohlor"2«thenoyl)-2-(2-bromphenäthyl)«»3-indolyl-es8ig-

i«{2-Methyl-isonicotinoyl)"2-(2-methoxy-5-bromphenäthyl)-3«indolyl-esaigsäure

1-(2-Methyl-isonicοtinoyl)-2-{2-methoxy-5-bromphenäthyl)-

BAD ORlG¹NAL

⁴⁹ - 009808/1719

1535971

1-.(2-Methylthio-5-methylimidazol-4"Carbonyl)-"2-(cyanphenäthyl)-3-indolyl-easigsäure

1~(3-Methylisothiozol-5-carbonyl)~2-(2-raethylphenäthyl)-3~ indolyl-essigaäure

1-(p-Acetaminobenzoyl)-2-( 2-methyl-5-methoxyphenäthyl )-3·=· indolyl-essigaäure

¹ -/p-Aoetaminobenssoyl—2- ( 4-me thoxy phenäthyl i7-3-indoly 1- ^ essigsäure

1-(a-.Naphthoyl)-2-(2_f5-dimethylphenäthyl)-3-indolyl-es8igsäure

1-(o-Pluor-p-chlorbenzoyl)-2-(2,4-dimethylphenäthyl)-3-indolyl-Rssigaäure

1-(p«Pormylbenzoyl)-2-(3 > 4-methylendioxyphenäthyl)~3-indolyl-esaigsäure

1-(p«-Phenoxybenzoyl)-2-(3-methoxyphenäthyl)-5"inethyl"3-indo» lyl-eBsigsäure

P Beispiel 6

1-(p~Ohlorbenzoyl)-2°-(_iy-phen₁ylpropyl)-°3~indoly3. esslgaäure

A. 2~(q-Phenylpropyl)-indol

Diese Verbindung wird nach der Methode gemäss Beispiel 5 A unter Verwendung von a-Phenylbutyrylchlorid hergestellt.

BAD ORIGINAL

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ει

B. 1-(p~0hlorbenzoyl)-2"(a-phenylpropy:L)-3-indolyl°e8BigBäure Diese Verbindung wird aus dem Produkt des Teils A nach der Methode gemäas Beispiel 1 B bis H hergestellt. Dabei wer-*

den die nachfolgenden Zwischenverbindungen gewonnen:

2-(a«*Phenylpropyl)-3-indol-acetonitril 2-(a-Phenylpropyl)-3-indolyl-eseigaäure 2-(a-Phenylpropyl)-3-indolyl-essigsäureanhydrid

t-Butyl~2-(o-phenylpropyl)-3-indolyl-acetat j

t-Buty1-1-(p-chlorbenzoyl)-2-(ä-phenylpropyl)-3-indolyl aoetat.

Die nachfolgend genannten Verbindungen sind in entsprechen-

der Weise hergestellt worden.

1-(p-0hlorbenzoyl)-2«/ä-(3t4-dimethoxyphenyl)~äthyl7-5- fluor-3-indolyl-easigsäure

1-Benzoyl-2-/ä-(4-methoxy phenyl )-äthyl7*"3-indolyl-essig8äure 1-(o-Pluor-p-chlorbenzoyl)-2-/ö~(2,4-dimethylphenyl)-'äthyl/^r-

-5"nitro-3-indolyl-essigaäure \

1 -(p~Furoylbenzoyl)- 2-/cc-( 3»4-dimethyl phenyl )-äthyl7-5- methoxy-3-indolyl-essigsäure

1-(p-Phenoxybenzoyl)-2-/ä-(4·bromphenyl)-äthyl7-5f6-dimethyl- 3-indolyl-'easig8äure

1-(p-Chlorbenzoyl)-2-^x-i2-methoxyphenyl)-äthyl7-5-inethyl- 3-indolyl=-esaigsäure

■ 1-(p-Chlorbenzoyl)--2«^a-(2-inet.hylphenyl7~3-^>indolyl-butter- säure. . ._-■·,ς

BAD OBiGiNAL

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Auaeerdem wird jede der Verbindungen, die gemäas Beispiel 5 hergestellt worden sind, in der Weise hergestellt, dass man zuerst ß-Phenylpropionylchlorid oder sein Derivat in das entsprechende a-Phenylbutyrylchlorid nach der Arndt-Eistert-Reaktion umwandelt.

Beispiel 7

P 1-(p«-»0hlorTaengoyl)-2-(4-fluorbenzyl)-5-'dimethylamino-3-indolyl'" essigsäure

Dieses Beispiel erläutert das Verfahren, das zur Umwandlung nitrosubstltuierter Verbindungen in dialkylaminosubatituierte Verbindungen geraäes der Erfindung verwendet wird.

Ein Gemisch von 0,0045 Mol 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-(4-fluorbenzyl)-' 5-nitro-3-indolyl-essigsäure, 1,5 ml Eisessig, 7 ml 37#iges Formaldehyd, 88 ml frisch destilliertes 1,2-Dirnethoxymethan und * 2g Raneynickel wird unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/om bei etwa 25° C geschüttelt, bis die theoretisch erforderliche Menge Wasserstoff verbraucht ist. Man vereinigt Eiltrat und Xtherwaschfltissigkeit, wäscht mit Wasser und trocknet die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, um das gewünschte Produkt zu gewinnen.

Diese freie Base wird als Hydrochlorid erhalten, wenn das FiI-

52- 009808/1719

trat von der Entfernung des Katalysators abgedampft und der Rückstand auf Dünnschichtplatten (20 χ 2Ö cm) von Kieselgel G chromatographiert₉ wobei man mit Methanol~äthylacetat (0 bis 20 i> V/V) eluiert und in Äthylacetat aus der richtigen Zone aufnimmt„ Der Zusatz einer geringen Menge von¹ ätherischem Chlorwasserstoff fällt das gewünschte Säureadditionssalz aus,

Beispiel θ

1-(p"Ghlorbenzoyl)-2-/ä-(3,4»dimethylphenyl)-'äth.yl7^5*hydroxy«' 3"indolyl^eeBlgj3äure

Dieses Beispiel erläutert das Verfahren? nach welchem hydroxy1-substituierta Verbindungen gemäss der Erfindung hergestellt werden, Die Ausgangsverbindung soll frei von Alkoxygruppen in Stellungen des Moleküls sein, an denen die Umwandlung nicht erfolgt.

Insgesamt 0,01 Μοϊ 1-(p-Chlor'3enzoyl)-=2"/ä-(3,4»dimethylphenyl)-äthyl/-5"mefchoxy«=3~indolyl-esi3igsäure und 0,05 Mol Pyridinhydrochlorid werden als Schmelze 1/2 Std, auf 160 bis 200° 0 erhitzt und dann abgekühlt* Das Produkt wird mit 2 Anteilen von ;je 50 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgezogen und das Gemisch mit 2,5=n=HCl angesäuert, Das angesäuerte Gemisch wird mit Äthylacetat auegezogen, d:.e organische Schicht über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzen-

BAD ORIGINAL

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triert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand verbleibt.

Dieses kann durch Dünnechicht-Chromatographie an Kieselgel G gereinigt werden, wobei mit Äthylacetat-Isopropanol eluiert wird·

Bei sp i e 1 9

8-Diäthylaminoäthyl-1-( p-acetylbengoyl )~2-/c'-methoxyDhenyl )~ äthyl7-5-methox.Y-3-»indoly !-essigsäure

Dieses Beispiel erläutert eine allgemeine Methode« nach welcher Ester gemäss der Erfindung erhalten werden.

Man kombiniert insgesamt 0,1 Mol 1-(p-Acetylbenaoyl)-2«/ü-(2«=· methoxyphenyl)-äthyl7-5-methoxy-3-indolyl"essigsäure und 0,1 Mol !!,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, in der kleinetmöglichen Menge von wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,1 Mol ß~Diäthylamino-äthanol, die ebenfalls in der kleinatmöglichen Menge von Tetrahydrofuran gelöst sind, und schüttelt 1 Min. kräftig. Man lässt das Gemisch bei etwa 25° C etwa 16 Std« stehen, filtriert und verdünnt mit 105 ml Benzol« Die benzolische Lösung wird mit 120 ml 1-n-HCl extrahiert und die wässrige Lösung mit 2 Anteilen von je 75 al Xther gewasclien und durch Zusatz von 2,5-n-HaOH alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Benssol extrahiert, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, fil-

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triert und dae Filtrat im Vakuum destilliert; der Rückstand 1st* das gewünschte Produkt.

Andere Ester wurden hergestellt, indem man den Alkohol durch folgende Alkohole ersetzt» Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, eeo-Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Ootyl-, Nonyl-, Allyl-, 3-Methyl-lmtr2-enyl-, Propinyl-, But-2-inyl-, Cyclohexyl-, Cyolopropyl-, Oyolppropylmethyl-, Phenol-, p-Aoetamino-phenol-, o-Carboxy-phenoi-, o-Carbamylphenol-, ß~Methoxymethyl-, ß- | Hethoxyäthyl-, ß-Xthoxyäthyl-, Tetrahydrofurfuryl-alkohol, 1,3-Dimethoxyglycerin, Mannit, Sorbit, β-Simethylaminoäthyl-, ß-Dimethylaminopropyl-, 2-Diπlethyl-3-diäthylaminopropyl-, 1,2-Dimethyl«-3-dimethy 1-1-aminopropyl-, ß-Phenyläthyl~, ß-(p-Meth- · oxyphenyl)-äthyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Benayl-alkohol, K~ß-Hydroxy-äthyl)-piperidin, N-ß-(Hydroxyäthyl)-pyrrolidin, N-

(Hydroxymethyl)-pyrrolidin, N-ß-Hydroxyäthyl)-morpholin, 4-Dimethylamino-cyclohexyl-alkohol, N-Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin, N~Methyl-2-hydroxymethyl-alkohol, N-Methyl-2-hydroxymethyl-piperidin, N-Äthyl-3-hydroxypiperidin und H-(ß-Hydroxyäthyl)-N'-methylpiperazin.

Bei neutralen Estern wird die Extraktion mit HCl weggelassen·

BAD ORIGINAL - 55 -

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Beispiel 10 Herstellung von Metallaalzen

Die nachfolgend beschriebenen beiden Verfahren erläutern Methoden, nach denen Natrium-» Kalium-, Magnesium-_v Aluminium- und andere Salze gemäss der Erfindung aus den entsprechenden freien Säuren hergestellt werden» die ihrerseits nach den vorliegenden Beispielen gewonnen werden·

Man rührt eine Mischung von 0,05 Mol i-(p-Trifluormethylbenzoyl)· 2-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure und 0,05 Mol tfatriumhydroxyd kräftig in 150 ml Wasser und 25 ml Äthanol. Das entstandene Gemisch wird filtriert und die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand ist das gewünschte Produkt·

Eine Gesamtmenge von 0,02 Mol der in dem vorstehenden Absatz beschriebenen freien Säure wird zu 50 ml Wasser zugesetzt, welches mit Stickstoff gespült worden war· Man rührt die Aufschlämmung unter Stickstoff und setzt unter ständigem RUhren 20 ml 1,05-n-IJatriuracarbonat hinzu. Wenn eine klare Lösung entstanden ist, wird eine Lösung von 2,2 g Aluminiumsulfat-octadeoahydrat in 8 ml Wasser unter kräftigem Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis es homogen geworden ist, und dae feste Aluminiumealz durch Filtration gewonnen und mit Wasser und Äthanol gewaschen.

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Beispiel 11 Herstellung von Amlnaalzen

Dieses Beispiel erläutert die Methode, nach welcher Dialkylaminsalze, Aryl-alkylaminaalze und Oycloaminsalze gemäss der Erfindung aus den freien Säuren hergestellt werden können, die ihrerseits nach den vorliegenden Beispielen erhalten werden.

Man rührt eine Gesamtmenge von 0,05 Mol 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-(4-fluorbenzyl)-5~fluor-3-indolyl-eeaigsäure und 0,05 Mol Triäthylamin etwa 15 Minuten kräftig in 150 ml Äthanol bei etwa 25° C, filtriert und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand ist das gewünschte Produkt,

Beispiel 12 Herstellung von Amiden

Die folgenden beiden Beispiele erläutern die Methoden, um N-substituierte und nichtsubstituierte Amide gemäss der Erfindung aua den nach den vorliegenden Beispielen hergestellten freien Säuren zu gewinnen.

Man setzt 0,007 Mol Isobutylchloroformat au einer eisgekühlten, unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 1~(p-Chlorbenzoyl)-2-(3~methoxybenzyl)~5-methoxy»3~indolyl-eseigsäure (0,007 Mol)

_ ₅₇ _ BAD ORtQiNAL

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9422

und der äquimolaren Menge Irläthylamin in 40 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan hlnau. lach 20-minutige« Rühren In der Kälte . wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unmittelbar in eine Stickstoffatmosphäre Überführt. Durch das Filtrat lässt man etwa 10 Stunden lang bei etwa 5° C einen Strom von gasförmigem Ammoniak langsam hindurohperlen. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt; der Rückstand ist 1-(p-öhlorbensoyl)-2-(3-P methoiybenzyl)-5-methoxy-3-indolyl-acetamid.

Man setzt 0,07 Mol Isobutylohloroformat zu einer eisgekühlten, unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 1-(p-Chlorbenzoyl)~2-(4-chlorbenzyl)-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure (0,07 Mol) und der äquivalenten Menge Trimethylamin in 40 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan hinzu« Nach 20-minutigem Rühren bei etwa 5° C wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unmittelbar eisgekühlt und in eine Stickstoffatmosphäre überführt»

Man setzt dann 0,08 Mol Morpholin in 10 nl 1,2-Dimethoxyäthan zu und rührt das Gemisch etwa 16 Std. bei etwa 5° C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt} der Rückstand ist das gewünschte Morpholid. Ee wird durch Umkristallisatlon aus Benzol-Petroläther gereinigt·

Andere Amide werden hergestellt, indem man das Morpholin in dem vorstehenden Beispiel ersetzt durch Äthanolamin, Benzylamin, Ν,Η-Diäthyläthylenamin, Piperidin, Pyrrolidin, B-Methylpiperazin,

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a ■

N-Phenylpiperazin, Diäthanolamin, Anilin, p~Xthoxyanilin, p-Chloranllin, p-Trifluormethylanilln, Butylamin, Cyolohexylamin, Methylamin, D-Gluooeaain, Tetra-0-aeetyl-D-.glueoBamin, 1,2,3,4-Tetraäthyl-O-methyl-D-glucosamin, D-Qlyoooylamlnt D-Galaotoeylamin, D-Mannoeylaaln, NjH-Dimethylglyconamid, NrN-Dibutylglycinamld, H-Methyl-2-aminomethyl-piperidin, N-Methyl-2-aminomethylpyrroldin, H-Methyl-3-aminoplperldln, Ä-Methyl-3-amlnopyrrolidin, ß-Xthoxyäthylamin, Bi-(ß-äthoxyäthyl)-ainin, fl-Phenäthyl-

amin, a-Phen&thylamin, Dibenzylamin oder D-Mannosamin. ^

BeiBPiel 13

Heratallung von Anhydriden

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von Anhydriden genäse der Erfindung aus den gemäss den vorliegenden Beispielen erhaltenen freien gäuren·

Man lässt 0,05 Mol Sicyclohexylcarbodiimid und 0,1 Mol 1-(p- " ChlorbenBoyl)-2-(4-fluorbeneyl)"5-methoxy-3-indolyl-easigsäure in 200 al Tetrahydrofuran bei etwa 25° C etwa 2 Std. stehen, Ser ausgefallene Harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist das gewünschte Anhydrid.

BAD ORIG'NAL - 59 -

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Beispiel U

Herstellung von freien Säuren aus Amiden

Dieses Beispiel erläutert die Methode» nach welcher Amide, die gemäee den vorliegenden Beispielen hergestellt werdenι in die entsprechenden freien Säuren umgewandelt werden.

Zu einer Lösung von 2,3 g des N-niohtsubstituierten Amides in 50 ml Dimethoxyäthan, welche 1 ml 12-n-Salzeäure enthält, setzt man bei 0° C 0,7 g Natriumnitrit unter Rühren hinzu. Haohdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird das Gemisch In 200 ml -Eiswasser gegossen und die Ausfällung mit Methylenohlorid extrahiert. Bas Methylenohlorid wird mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert und das gewünschte Produkt durch Ansäuern der Lösung mit 2~n~Salzsäure ausgefällt. Ss wird durch Filtration gewonnen.

Beispiel 15

Methyl-1~(p-ohlorbenzoyl)-2-(4»methylbenzyl)»5-allyloxy-3" lndolyl-acetat

A. Methyl-2-( 4-aethrtbenzyl) -5->hydroxy-3-indolyl~aottat

Sin Gemisch von 10 g Methyl-2-(4-methylbenzyl)-5-methoxy-3-lndolyl-aoetat und 50 g Pyridinhydrochlorid wird unter Stiok-

8AD ORIGINAL - 60 -

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ß-f

stoff 15 Hin. auf 180° C erhitzt. Das Reaktionsgemisoh wird dann auf etwa 50° C abgekühlt, in 150 ml 1,5-n-methanoliBohem Chlorwasserstoff gelöst und 2 Std, unter Rückflussbedingungen gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Lösung im Vakuum konzentriert, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und dreimal mit je 50 ml 5?6igem NaOH ausgezogen. Die vereinigten wässrigen Schichten werden auf pH 6 angesäuert und mit Äther extrahiert, Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lösung abgedampft, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

B. Methyl~2~(4-°me thylbenzyl)-5-allylo:ry-3-indolyl-aoetat

Man rührt ein Gemisch von 3,4 g des geraäss Teil A hergestellten Produktes, 2,4 g Allylbromid und 7,5 g Kaliumcarbonat in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan etwa 16 Std. bei etwa 40° C. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, im Vakuum konzentriert und der Rückstand an 60 g Kieselgel unter Verwendung von Äther-

.5

Petroläther (5 bis 50 i> V/V) als Bluierungsmittel ohromatographlert, um so das gewünschte Produkt zu ergeben.

C Methylol-(p-chlorbenzoyl)-2-(4-methylbenzyl)«-5-allyloxy-3*- indolyl-aoetat

Dieses Produkt wird nach der Methode gemäss Beispiel 1 G hergestellt.

BAD

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Beispiel 16

Me thy 1-1 -(p-ohlorbensoyl )-2-( 4-f luorbenevl) -5-»amino~3--indolyl- - *oetat

Dieses Beispiel erläutert die Methode, nach welcher 5-Amino-Verbindungen geaaas der Erfindung aus den entsprechenden 5-Hltro· Verbindungen hergestellt werden, die ihrerseits naob den vorliegenden Beispielen erhalten werden.

Man hydriert eine Gesamtmenge von 0,025 Mol Methyl-1-(p-ohlorben*oyl)-2-(4-fluorbensyl)-5-nitro-3-indolyl-acetat in> 100 ml Äthanol in Anwesenheit von 120 mg 10-£-Pd-auf-Aktivkohle als Katalysator bei etwa 25° 0 und eines Druck von 2,8 kg/cm . Nachdem 0,075 Mol Wasserstoff verbraucht sind, wird die Hydrierung unterbrochen und die Lösung filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Fiitrat wird in Vakuum zur Irookne konzentriert. Der EUokstand 1st das gewünschte Produkt.

Beispiel 17

-I-C p-ohlorbengoyl )~2-( 4-f luorbenzyl )~5-methylamino~3-'

indolyl-acetat

Dieses Beispiel erläutert die Methode, nach welcher 5-alkylamino-substituierte Verbindungen gemäsa der Erfindung aus den entepreohenden 5-Amino-Verbindungen gewonnen werden, die ihrerseits nach den vorhergehenden Beispiel gewonnen werden»

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Han rührt ein Gemisch von 1,1 Mol Carbobenayloxychlorid, 500 ml Pyridin und 1,0 Mol der 5-Araino-Verbindung, die naoh dem vorhergehenden Beispiel hergestellt wurde, 4 Std. bei etwa 25° C. Das Gemisoh wird dann in Wasser gegossen und die 5-Carbobenzyloxy-aminoindolyl-Verbindung abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Sie Verbindung wird dann zu einer Suspension von Natriumhydrid in Dimethylformamid unter Rühren bei etwa 5° C zugefügt· Naoh 1 Std· wird*tin Überschuss von Methyljodid zugesetzt und das Gemisch etwa 16 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiawasser gegossen und mit Äther extrahiert. Durch Verdampfen der ätherischen Lösung und Chromatograph!erung des Rückstandes an einer Aluminiumoxydsäule mit Äther-Petroläther (15 bis

25 # V/V) »le Bluierungsmittel erhält man Methyl-1-(p-chlorben«oyl)-2-(4-fluorbenzyl)-5-(N-methyl-oarbobenzyloxyamino)-3-indolyl«acetat.

Das Produkt wird bei Atmosphärendruck an einem Platinkatalysator in Xthylaoetatlusung der Hydrierung unterworfen. Das Gemisch wird abfiltriert, um den Katalysator zu entfernen, und das FiI-trat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist das gewünschte Produkt.

BAD ORIG'NAL

" ⁶³ ^ 009808/1719

9422

Beispiel 18

Methylol~(p-ohlorbenaoyl)-2-(4-fluorbenzyl)-5~bis-(ß-hydroxy~ äthyl) -amino-3-indolyl-aoetat

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 5-Bis-(ß-hydroxyäthyl)~amino-Verbindungeh gemäßs der Erfindung aus den entsprechenden Aminoverbindungen, die nach den vorliegenden Beispielen hergestellt wurden.

Man erhitzt ein Gemisoh. von 0,044 Hol der gemäss Beispiel 16 hergestellten Verbindung, 0,132 Hol Äthylenoxyd und 0,3 Hol -Essigsäure in 300 ml Dimethoxymethan 18 Std. in einem Autoklaven auf 100° 0, Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt und filtriert, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

Wenn bei dem vorstehenden Verfahren anstelle des Äthylenoxydes eine äquivalente Menge von Propylenoxyd eingesetzt wird, erhält man die entsprechenden 5-Bis-(ß-hydroxypropyl)-amino-Verbindungen.

Beispiel 19

Methyl-1-(p-chlorbenzoyl)-2-(4-fluorben2yl)-5-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-3-indolyl"acetat

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 5-(4^!-methylol'-

6AD ORIGINAL

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piperazinyD-substituierten Verbindungen gemäas der Erfindung aus den entsprechenden Bie-(fi-hydroxyäthyl)~amino-Verbindungen, die ihrerseite naoh den vorstehenden Beispielen erhalten werden·

Das Produkt des Beispiels 18 wird bei 0° 0 in Pyridin mit 2 JbI Anteilen von p-Toluolaulfonylchlorid gerührt, bis dl« Reaktion im wesentlichen beendet ist. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und die 5~Bis-(p-toluoleulfonyloxy)-andno-Verbindung ieoliert» Man löst sie in Benzol und setzt 1 m. Anteil Methylamin zu. Man lässt das Gemisch etwa 3 Std. bei etwa 25° 0 stehen. Ss wird dann in Eiswasser gegossen, welches 2 Äquivalente Natriumcarbonat enthält, und unmittelbar mit Äther extrahiert. Durch Abdampfen des Äthers erhält man das gewünschte Produkt.

Beispiel 20

Methyl-1-(p-ohlorbenzoyl)-2-(4-'fluorbengyl)~5»(4^>HiiorDholinyl)'» 2~indolyl-acetat ,

Bas Beispiel erläutert die Herstellung von 5-(4'-morpholinyl)-substltuierten Verbindungen gemäsa der Erfindung aus den entsprechenden 5-Bie~(ß-hydroxyäthyl)-amino-Verbindungen, dl« nach den vorliegenden Beispielen hergestellt sind.

Eine Lösung von 0,1 Mol Toaylohlorid in 200 ml Benzol wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung der Verbindung, die gemäßs Eeispiel 18 hergestellt ist (0,1 Mol) und Pyridin

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(0,3 Mol) in 300 ml Benaol' im Verlaufe einer Stunde bei etwa 25° 0 zugesetzt· Man erhitzt das Gemisch 3 Std. unter Rückfluesbedingungen, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat iind verdampft zu einem Sirup. Die Ohromatographierung des Sirupe an einer Aluminiuaoxydsäule unter Verwendung von Äther-Petroläther (30 bis 50· i> Ί/Ί) als Eluierungsmittel ergibt das gewünschte Produkt.

Beispiel 21

Wethyl<-1~(p-ohlorbenzoyl)~2-(4-fluorbenzyl)'-5-acetaminO"3-indolyl-acetat

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 5-Acetamino-Verbindungen gemäss der Erfindung aus den entsprechenden 5-Nitro-Verbindungen, die gemäss den vorliegenden Beispielen herge- stellt worden sind.

* Zu 0,388 g.Methyl~1-(p-chlorben2oyl)~2-(4-fluorbenzyl)-5~nitro-3-indolyl-acetat in 300 ml wasserfreiem Äthylacetat setzt man 0,306 g Essigsäureanhydrid hinzu« Das Gemisch wird mit Raney» nickel bei etwa 25° 0 und 2,8 kg/cm reduziert. Nachdem die theoretische Menge von Wasserstoff verbraucht ist, wird d^r Katalysator abfiltriert. Die Lösung wird im Vakuum bis auf ein kleines Volumen eingeengt und in Eiswasser-Äther gegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherauszüge werden^

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alt Natriuabicarbonat und aneohlleesend mit Wasser gewasohen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum rer- daapffc, um dae gewünschte Produkt ale Rückstand zu erhalten.

Beispiel 22 Methyl-2-(4-fluorbenzyl-5-(1'-pyrrolidino)-3-indolyl-acβtat

In einen* 125-al-Kolben bringt man 80 ml Äthanol und dann 1»0 g Methyl-2-(4-fluorbeneyl)-5-amino«-3-indolyl«-acetat, O_f99 g 1,4-Dibrombutan und 0,975 g waeaerfreies Natriumcarbonat ein. Das Gemisch wird 6 Std. in Stickstoff atmosphäre unter RUokflusabedingungen gerührt, filtriert und dae Filtrat im Vakuum bis auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Xther verdünnt, Die ätherische Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird an 30 g Kieeelgel unter Verwendung von 3;1~Äther-Petroläther als Elulerungsmittel chromatographiert, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

Beispiel 23

Methyl~1~(p-chlorbenzoyl)-2-(.i~fluorbengyl)-5-(1'-pyrrolidino )-3-indolyl-acetat

In einen trockenen 125-ml-Kolben bringt man 1,2 g des Produktes von Beispiel 22 in 60 ml trockenem Dimethylformamid ein. Man

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Sf

kühlt die Lösung auf 0° C und setzt 0,23 g einer 50#igen Natriumhydrid-Aufschlämmung in Mineralöl zu. Man rührt das Gemisch 30 Hin. und setzt tropfenweise 0,8 g p-Chlorbenzoylchlorid in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzu. Man rührt das Reak-, tionsgemieoh 4 Std. bei 0° C in einer Stickstoff atmosphäre, und dann etwa 16 Std. bei ungefähr 25° 0 in einer Stickstoffatmosphäre. Das Reaktionsgemisoh wird zu einem Eiswasser-Äther-Gemisch zugesetzt, das 1 ml Essigsäure enthält. Sie ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äther ex» träniert. Die vereinigten ätherischen Schichten werden einmal mit wässrigem Natriumcarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand will an 60 g Kieselgel unter Verwendung von Äther-Petroläther (3 ι 1 bis 1:1) als EIuierungsmittel chromatographiert, um das gewünschte Produkt zu 'erhalten«

Die Beispiele 22 und 23 erläutern Methoden, nach denen 5-0*- Pyrrolidino)-3-indolyl-Verbindungen gemäss dei Erfindung aus den entsprechenden 5-Amino-Verbindungen gewonner, werden, die ihrerseits nach den vorliegenden Beispielen hergestellt sind.

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Beispiel 24

-(p-Chlorbenzoyl)-2-(4-f luorbenzyl)«-5-methoxy-5-lndolylessigsäure

A. Benzyl"2»(4~fltiorbenzyl)-5~methoxy~3~indoiyl~aoetat

Eine Lösung von 15 g Methyl-2-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy~3-indolyl-aeetat und 0,2 g Natrium in 60 ml Benzylalkohol wird langsam im Verlaufe von 4 1/2 Std. in einer Vigr«ux-Kolonne fraktioniert, um Methanol zu entfernen. Der Überschüssige Benzylalkohol wird im Vakuum abdestilliert, wodurch das gewünschte Produkt als Rückstand verbleibt.

B. Benzyl-1~(p"Chlorbenzoyl)~2~(4-fluorbenzyl)-5'"methoxy-»3-indolyl-acetat

Dieses Produkt wird aus dem Produkt des Teils A nach der

Methode gemäas Beispiel 1 3 hergestellt. I

0, 1-(p~0hlorbenzoyl)°'2~(4-flüorben2yl)~5-methoxy-3-'indolyl··» essigsäure

Man setzt eine Gesamtmenge von 1,5g des in Teil B erhaltenen Esters zu 20 ml Äthylacetat hinzu, die einen Tropfen Essigsäure enthalten, und reduziert katalytisoh bei etwa 25° C in Gegenwart eines Platinkatalysators« Naoh beendeter Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat abg·-

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dampft; der Rückstand ist das gewünschte Produkt* Beispiel 25

Methyl-1 -(p-methylaminobenzo.vl )-2-( l-t luorbenzyl )-»5»methoxy~ 5-dndolyl-aoetat

A. p-Carbobenzyloxyaainobengoeaäure

" Bin Gemisch von 1,1 Hol öarbobenzyloxychlorid, 1,0 Hol p-Arainobeneoesäure und 500 ml Pyridin wird 4 Std. bei 25° C gerührt« Ss wird dann in Wasser gegossen und die ausgefallene Carbobenzyloxyaminobensoesäure filtriert,

B, p-Sttrophenyl-p-oarbobenayloxyaminobenzoat

In einen 500-ml-Rundkolben (die gesamte Ausrüstung flammengetrocknet) setzt man 13,9 g p-Hitrophanol und 12,3 g p-Oarbobengyloxyaminobeneoesäure in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Durch einen Tropftrichter setzt man im Verlaufe yon 30 Hin. 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzu· Man lässt die Reaktion unter Rühren Übernacht fortschreiten. Der im Verlaufe der Reaktion gebildete Dicyolohexylharnstoff wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit trockenem Tetrahydrofuran gewaschen. Die Lösung wird zur Trockne abgedampft. Der Feststoff wird in Sen-■ sol aufgenommen und mit NatriumbicarbonatlÖsung und dann mit Wasser gewasohen und über wasserfreiem Natriumsulfat ge-

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trocknet. Die lösung wird im Vakuum .zur Trockne konzentriert.* Dae feste p-Nitrophenyl-p-carbobenzyloxyaminobenzoat wird dann aus Benzol umkristallisiert·

C. p-Nitrophenyl-D-H-methyl-N-carbobcnzyloxyamlnobanzQat

Man aetzt p-Nitrophenyl-p-carbobenzyloxyaininobenzoat zu einer Suspension von Katriumhydrid in Dimethylformamid unter Rühren und Bi»kühlung hinzu. Nach 1 Std. wird Methyljodid i zugesetzt und das Gemisch über Naoht gerührt. Das Reaktionsgemiach wird dann in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Duron Abdampfen der ätherischen Lösung und Chromategraphierung an einer Aluminiumoxydeäulβ unter Verwendung von Äther-in-Petroläther (15 bis 25 # VA) als Eluierungsmittel erhält man p-Nitrophenyl-p-li-methyl-N-carbobenzyloxyaminobenzoat.

D» Methyl~1~(p-H~methvl~H-carbobenzyloxyaminobenzoyl)'-

2~( 4-fluorbenzyl )-5-methoxy-»3~indolyl«-aoet>t i

In einen flammengetrookneten 250-al-Rundkolben werden bei 0° C unter Stickstoff 100 si trockenes Dimethylformamid mit 10,5 g Methyl-2-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-3-indolyl-aeetat eingebracht. Hierzu setzt man 2,5 g eines 50£igen Katriuahydrid-Mineralöl-Gemiaohea hinzu. Nach 30-minutigem Rühren des Gemisches aetzt man im Verlaufe von 15 Min. eine Lösung von 11 g p-Nitrophenyl-p-N-methyl-N-oarbobenzyloxyamino-

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benzoat in 50 ml trockenem Dimethylformamid hinzu. Man rührt das Reaktionsgemische 4 Std. bei 0° C unter Stickstoff und dann bei 25° C unter Stickstoff Übernacht, Das Reaktionsgemiaoh wird dann in eine Eiswasser-Äther-Lösung gegossen, die einige wenige ml Essigsäure enthält, und die Schichten werden getrennt, Die wässrige Phase wird mit Äther ausgezogen, und die Ätherextrakte werden vereinigt« Die ätherische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft; der Rüokstand ist das gewünschte Produkt.

B. Methyl-/^-(p-methylaminobengoyl)-2-(4-fluorbenzyl)-5-metho3cy-5-»indolyl7-ac etat

Das in Teil D erhaltene Produkt wird bei Atmosphärendruck an einem Platinkatalysator in Äthylacetatlösung bei etwa 25° C hydriert. Das Gemisch wird filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Piltrat im Vakuum verdampft? der Rück-" - stand ist das gewünschte Produkt.

Beispiel 26

Methyl-1 -( PHtnethylthiobenzoyl )~2-( 4-f luorbenzyl) -5-methoxy-3-ind olyl-aorylat

A, Methyl~2-( 4-f luorbenzyl )-5"methoxy-3-in<iolyl-acrylat

Man rührt ein Gemisch von !500 ml trockenem Äther, 36,02 g

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Methyltriphenylphosphoniumbromid, hergestellt aus äquivalenten Mengen von Triphenylphoaphin und Methylbromid, und 94,36 ml 1,1B n-Butyllithiua 1 Std. bei etwa 25° O unter Stickstoff, setzt dann 38 g Methyl-2-<4-fluorbeneyl)-5-methoxy~3-indolyl~glyoxalat in 260 ml Benzol und 500 al trockenem Äther hinzu und setzt das Rühren eine weitere Stunde fort« Das Reaktionsgeaieoh wird dann in eine Druokflasche Überführt und in einer geeohlossenen Waeohe 5 Std. auf 65 bis 70° 0 erhitzt. Die flüssigkeit wird aus der Druokflaeohe ausgegossen und das Harz mit 500 ml 33#igem Benzol in Xther verrieben* Sie Lösungen werden vereinigt und dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Bariumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Sirup konientriert. Der Sirup wird in Benzol aufgeeohlämmt und in eine 200-g-Kolonne von aktiviertem Aluminiumoxyd Überführt. Das gewünschte Produkt wird eluiert, indem man die Kolonne mit 30 Ji Xther In Petroläther wäscht und die Sluierungslusungsmlttel abdampft.

B. Methyl«1~(D-methylthiobengoyl)-2-(4-fluorbengyl)-5-me th oxy-3-ind oly1-aorylat

Diese Verbindung wird aus dem Produkt von Teil A unter Verwendung der Methode gemäss Beispiel 1 Q hergestellt.

Dieses Verfahren erläutert die Herstellung anderer Acrylate gemäss der Erfindung, z*B. der Aorylatanalogen der nach Beispiel 4 listenmässlg angegebenen Verbindungen*

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Die Acrylsäureanalogen dieser Vorbindungen werden hergestellt, indem man Verbindungen hydrolysiert, die durch Verseifen der 1-un8ubstituierten Indolylaorylate mit Alkali gewonnen wurden.

Wenn man die Methode gemäss* Teil A und B wiederholt, aber anstelle von Kethylbromid folgende Alkylbromide verwendet:

Athylbromid Propyliroaid Butylbromid ' seo-Butylbromid und iBopropylbromid

so erhält man die nachfolgenden Verbindungen:

Methyl-1-(p-methylthiobenzoyl)-2-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-5-indolyl-crotonat} .

Methyl-1-(p-methylthiobenzoyl)-2-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-3-indolyl-pent-2-enoat;

Methyl-1-(p-methylthiobenzoyl)-2-(4-fluorbenzyl)-2-methoxy-3-indolyl -hex-3-enoat}

Methyl-1 - (p-methy lthi obeneoy 1 )»-2-( 4-f luorbenzyl) »2«me thoxy -

3-indolyl-ß-methyl-crotonat.

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342* Beispiel 27

Xtfayl-1-( p-methiobeneoyl )-2-(4-fluorbengyl)«»g-inethoxy--3-indolyl-a-allyl-aoetat

3-indolyl7-aoetat

Zu einer Lösung von 2,3 g Hatrium in 200 al trookenem Metha-

nol setat man 0*15 Hol Diaethyloxalat und 0,1 Mol Methyl- * 2-(4-fluorbeneyl)-5-methoxy-3-indolyl-aoetat hineu. Das Gemisch wird 2 Std. auf einen Dampfbad unter leichten Rliokflussbedingungen gehalten und dann auf etwa 25 C gekühlt. Nach Verdünnung mit 800 al Äther wird die Ausfällung abfiltriert, mit Äther gewaschen und in verdünnter Schwefelsäure (1n) gelöst,. Die wässrige Lösung wird mit 3 Anteilen von je 100 al Äther extrahiert. Die ätherisohe Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, um das Produkt EU ergeben. λ

B. Dimethyl-2-(4-fluorbengyl)^-methosy-S-indolyl-malonat

Die obige Verbindung wird in einem ölbad in Gegenwart von Glaspulver unter Stickstoff auf 150 bis 200° 0 erhitzt, bis die Entwicklung von Kohlenmonoxyd beendet ist« Das verbleibende Öl wird ohromatographisoh in einer Kieselgelkolonne unter Verwendung von Xther-Petroläther (50 bis 100 i» V/V)

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als Eluierungsmittel gereinigt, um das Produkt ssu ergeben,

°« Dimethyl-allyl-./2-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-3-InSoIyI?- malonat

Zu einer Lösung von 0,11 Mol Natriummethoxyd und 0,1 Hol des obigen Malonates in 300 ml trockenem Methanol setzt man tropfenweise unter Rühren 0,11 Mol Allylbromid hinzu. Bas " Gemisch wird dann bei etwa 25° C gerührt, bis es gegen Phenolphthalein neutral ist. Die Lösung wird im Vakuum bis auf etwa 100 ml konzentriert, in Wasser gegossen und mit Äther extrahierte Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft und an einer Kieselgelkolonne unter Verwendung von Äther-Petroläther (40 bis 100 $ V/V) als Eluierungsmittel chromatographiert,

D. a-/JM4-gluorbenzyl)-5-methoxy-3-indolyl7-tt-allyl-eB8igsäure

Das obige Malonat (0,05 Mol) wird in 150 ml 90£igem wässrigem Xthanol gelöst, die 0,2 Mol Natriumhydroxyd enthalten. Man lässt die Lösung 18 Std. bei etwa 25° G stehen. ,Die Lösung wird dann mit 100 ml Wasser verdünnt, im Vakuum bis auf etwa 150 ml konzentriert, in Wasser gewaschen, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und auf einem Dampfbad erwärmt, bis die Entwicklung von 0Og beendet ist* Die Lösung wird gekühlt und mit Äther extrahiert· Die ätherische Lösung wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat abgedampft, um das Produkt zu ergeben, SAD

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Methyl-/2-( 4-fluorbenzy 1)-5~methoxy-"3-indolyl7-aally1-aoetat

Die obige Säure wird duroh 1-stündige Behandlung mit 5 l·

. ι ■ .

Sohwefeleäure in Methanol unter Rtlokfluaebedingungen in ihren Methylester umgewandelt.

^ _i [_t-1-(p-methiobengoyl)-2-(4-fluorbeqgyl)-5-Methoxy-3-indolyl-g-allyl-ao etat

Dieses Produkt wird naoh der Methode gemöaa Beispiel 10 hergestellt·

Dieses Verfahren erläutert auch die Herstellung anderer α-AllyIacβtäte gemäss der Erfindung.

man bei diesem Verfahren anstelle von Allylbromid äquivalente Mengen von Methallylbrooid oder Crotylbromid verwendet« werden die entsprechenden Alkenyl-Verbindungen gewonnen·

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Beispiel 28

Methyl-1-(p-methylthiobenzoyl)-2-(4-fluorbenzyl)-5-äthoxy-. 3-indolyl-fr-allyl-aoetat

A, Methyl g-äthoxy oxalyl-g-/2-( 4-f luorbenzyl )-5-ftthoxy-3-indolyl7-o>allyl-ao etat

Biese Verbindung wird naoh der Methode gemäes Beispiel 27 A w hergestellt.

-^-(4-fluorbenzyl)»5-» malonat

Diese Verbindung wird aus dem Produkt von Teil A naoh der Methode gemäss Beispiel 27 C hergestellt.

0, Methyl-2-(4-fluorbenzyl)-S-äthoxy-S-indol.vl-a-allyl-acetat

Das Produkt von Teil B wird in Äthanol aufgenommen, der einen äquimolaren Anteil an Natriummethoxyd enthält, und 3 Std. unter Rückflussbedingungen gehalten. Bas Gemisch wird zu Biswaeser hinzugesetzt und mit Äther ausgezogen. Die ätherischen Auszüge werden dreimal mit den gleichen Raumteilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das gewünschte Produkt wird durch Abdeatillieren des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen.

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D. Methyl- jL«( D-methylthiobenzoyl)-2-(4-fluorbenzyl)-5-äthoxy-3-indolyl-g-allyl-ao etat

Dieses Produkt wird aus dem Produkt dee Tells C nach der Methode gemäse Teil ? des vorstehenden Beispiels hergestellt.

Beispiel 29 Herstellung von fläureadditlonssalzen . (j

Säureadditionsealee der nach den vorstehenden Beispielen hergestellten freien Basen werden nach den folgenden beiden Wegen hergestellt«

Haoh einer Methode, die besonders auf flüchtige Säuren anwendbar ist, wie Chlorwasserstoff, wird die Säure Xn eine Lösung

der freien Base in einem Lösungsmittel, wie Äther, eingeperlt· Das Salz fällt im allgemeinen aus, wie es sich bildet, und kann abfiltriert werden. Wenn es nicht ausfällt, kann es gewonnen werden, indem man das Lösungsmittel abdestilliert·

Nach der zweiten Methode wird eine konzentrierte Lösung der Säure in Methanol oder Äthanol zu einer konzentrierten Lösung der freien Base im gleichen Lösungsmittel zugesetzt« Wiederum fällt auch hier im allgemeinen das Säureadditionseals beim Stehen aus, aber gegebenenfalls kann es auoh gewonnen werden, indem man das Alkenol im Vakuum entfernt.

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tinter Verwendung dieser beiden Methoden sind Säureadditionsaalze der nachfolgenden Säuren hergestellt worden: OhIorwaaserst off säure, Bromwasserstoffsäure9 Schwefelsäure₍ Bernsteinsäure, Phοaphorsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glykol-Bäure und Salicylsäure«

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Claims (4)

1. Patentansprüche

   worin die Substituenten und Indioes folgende Bedeutung haben:

   A ein aromatischer, carbocyoliecher oder heterooycliecher Aoylrest mit weniger ale drei kondensierten Ringen;

   η eine ganze Zahl von 1 bis 5;

   Rj₁ und R₂ Wasseret off, Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro;

   R, Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkenyl oder susammen mit R-* Alkyliden;

   R,' Wasserstoff oder susammen mit R, Alkylidenj

   R₄ Wasserstoff, Halogen, niedermolekulares Alkyl oder Trifluormethyl ι

   R₅ Wasserstoff, Hydroxyl, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Vitro, Amino, subet. Amino, Cyan, Trifluormethyl, Halogen, Bensylthio, Benzyloxy, niedermolekulares Äikylbenzyloxy, niedermolekulares Alkoxybenzyloxy, Cyolopropylmethyloxy oder Cyolobutylmethyloxy;

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   M Hydroxyl» Amino» aubatltulertea Amino» niedermolekulares Alkoxy» niedermolekulares Alkenyloxy, oyellsohee niederraol.-Alkoxy» Aryloxy» substituiertes niedermol.-Alkoxy» niedermolekulares Alkinyloxy, den Rest OZ» worin 2 ein Kation ISt₁ oder den Rest ΟΥ» worin Y den Rest der Formel

   bedeutet» worin A» R₁» R₂, R,, R,¹, R^, R₅ sowie η wie oben definiert sind.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1» daduroh gekennzeichnet» dass man eine Verbindung der Formel

   worin n» R₁» R₂, R,, R₅ ¹ und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben»

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   Wasserstoff« niedermolekulare« Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Nitro« disubst. Amino, Cyan, Trifluormethyl, Halogen, Benzylthio, Benzyl oxy, niedermolekulares Alkylbenzyloxy, niedermolekulares Alkoxybenzyloxy, Cyolopropyluethyloxy oder Cyclobutylmethyloxy und E niedermolekulares Alkoxy, Benzyloxy oder Amido bedeutet, mit einem Aoylierungemittel aoyliert, welches weniger als drei aromatiaohe kondensierte Ringe enthält und gegebenenfalls den erhaltenen Ester oder das erhaltene Amid in an sioh bekannter Weise in die freie 8Hure, ihre Ester, Amide, βübst. Amide, Metallsalze, Anhydride und/ oder SKureadditlonssalze umsetzt und, falle erwünscht, wenn Rc in der hergestellten Verbindung eine Nitrogruppe darstellt, diese in an sioh bekannter Weise in Amino· oder substituierte Aminogruppen umwandelt, oder gegebenenfalls, wenn R₅ in den hergestellten Verbindungen eine Alkoxygruppe darstellt, diese in an sioh bekannter Welse in die Hydroxygruppe umwandelt.
3. 3. Verfahren neon Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylierungemittel verwendet, durch welches ein ρ-ChIorbenzoylrest eingeführt wird.
4. 4. Arzneimittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dais «r eine Verbindung naoh Anspruch 1 1st«

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