CH520644A - 2-Napthylacetic acid derivs. - analgesic, antipyretic antiinflammatory and antipruritic agents - Google Patents

2-Napthylacetic acid derivs. - analgesic, antipyretic antiinflammatory and antipruritic agents

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CH520644A
CH520644A CH1871770A CH1871770A CH520644A CH 520644 A CH520644 A CH 520644A CH 1871770 A CH1871770 A CH 1871770A CH 1871770 A CH1871770 A CH 1871770A CH 520644 A CH520644 A CH 520644A
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methyl
acetic acid
alkyl
acid
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Abstract

(A) Cmpds. of the general formulae (I) to (VIII). (B) Amides, esters, hydroxamic acids, salts and optical isomers of I-VIII. Where R6 (at 1-, 4-, 7-, or 8- posts.) and R19(1-, 7-, or 8-)=(1-6C) alkyl, CF3, F, Cl, OH, a hydrolysable ester residue, oxyether, or thioether. R8=(1-6C) alkyl, F, Cl, OH, hydrolysable ester, oxyether or thioether. R9 (at 1-, 4-, 7-, or 8-) and R20 (1-, 7-, or 8-)= as R8, with the proviso that if R8 = OH, oxyether or thioether, R9 (or R2o) = R8, alkyl, F, Cl, or a hydrolysable ester, and vice versa. R12 and R15 (at 1-, and 4-)=OH, oxyether or thioether. R13 (1- or 4-) and R14 = (1-6C) O alkyl or (1-6C) S alkyl, with the proviso that when R12 or R15 = O alkyl or S alkyl, R13 or R14 = a different O alkyl or S alkyl gp. R16 = H and R17 = H, Me, Et, CF2H, F, or Cl, or R17 + R16 = alkylidene, halomethylene or ethylene. R18 = H, (1-6C) alkyl, (3-7C) cycloalkyl, CF3, CH2OH, CH2O alkyl, -CHCH2, -C triple bond CH, F, Cl, OH, a hydrolysable ester residue, oxyether, thioether, CHO, CO2H, CH3CO, CN, opt. p.substd.- Ph, or alkoxycarboxy. R21 = H, (1-6C) alkyl, (3-7C) cycloalkyl, CF3, F, Cl, OH, a hydrolysable ester residue, oxyether, thioether, or opt. p-substd.-Ph. Anti-inflammatories, anti-pyretics, analgesics, and anti-pruritics. Dose 0.1-20 mg./kg./l.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   a- (2-Naphthyl)-    bzw.   a- (3 ,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methyl-    essigsäuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, als entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und antipruritische Mittel geeigneter a-(2-Naphthyl)- bzw.   a-(3,4-Dihydro-      2-naphthyl)-a-methylessigsäuren.    Diese Verbindungen kann man zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Entzündungen, Schmerzen, Fieber und Juckreiz einhergehen, verwenden.



   Die neuen Verbindungen sind Derivate der (2-Naphthyl)-essigsäure bzw. der   (3 ,4-Dihydro-2-naphthyl)-    essigsäure und können durch die folgende Formel dargestellt werden:
EMI1.1     

Die arabischen Zahlen und das Symbol a stehen für die Stellungen, die hier in der Nomenklatur der 2-Naphthylessigsäuren verwendet werden, während R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, Vinyl,   Äthynyl,    Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine   Äther-    oder Thioäthergruppe, Formyl, Alkoxycarbonyl, Acetyl, Cyano oder Aryl und R' (in der Stellung 1, 4, 7 oder 8) Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine   Äther-    oder Thio äthergruppe bedeutet, wobei R und R' nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen und R,

   wenn R' von Wasserstoff verschieden ist, Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt und, wenn einer der Substituenten R und R' für Trifluormethyl steht, der andere Wasserstoff bedeutet, und Z eine C/C-Einfachbindung oder Doppelbindung bedeutet, wobei Z eine Doppelbindung ist, wenn R' in der 4-Stellung Wasserstoff bedeutet, und wobei R, wenn Z eine Doppelbindung ist, Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Äther- oder Thio äthergruppe darstellt.



   Die Bezeichnung  Alkyl  bedeutet niedrig molekulare, verzweigte oder geradekettige Kohlenwasserstoffreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie Methyl,   Methyl,    Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl usw. Die Bezeichnung  Cycloalkyl  bedeutet cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3-7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.



   Die Bezeichnung  Alkoxy  steht für eine gerade oder verzweigtkettige   Äthergruppe    mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, einschliesslich Methoxy, Äthoxy, 2-Propoxy, Butoxy, 3-Pentoxy usw.



   Die Definition einer  Alkoxymethoxy  umfasst Methyläthergruppen, die mit einer Alkoxygruppe substituiert sind; typische Alkoxymethoxygruppen umfassen Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy, Isopropoxymethoxy usw.



   Die Bezeichnung  Alkylthio  steht für gerade oder verzweigtkettige Thioäthergruppen mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, einschliesslich Methylthio, Äthylthio, Propylthio, 2-Propylthio, 2-Butylthio, Pentylthio, 3-Hexylthio usw.



   Die hier verwendete Bezeichnung  Alkylthiomethoxy  steht für Methyläthergruppen, die mit einer Alkylthiogruppe substituiert sind; typische   Allrylthiomethoxy-    gruppen umfassen Methylthiomethoxy, 2-Propylthiomethoxy, Pentylthiomethoxy usw.



   Die Bezeichnung  Alkylthiomethylthio  umfasst Methylthioäthergruppen, die mit einer Alkylthiogruppe substituiert sind, wie Methylthiomethylthio, Äthylthiomethylthio usw.



   Die Bezeichnung  Alkoxymethylthio  bedeutet Methylthioäthergruppen, die mit einer Alkoxygruppe substituiert sind, wie Methoxymethylthio, Äthoxymethylthio, 2-Propoxymethylthio usw.  



   Die Bezeichnung  Aryl  bedeutet unsubstituierte und p-monosubstituierte Phenylderivate, wie Phenyl, p-Tolyl, p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Hydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Äthylphenyl usw.



   Die Bezeichnung  Halogenmethylen  bedeutet Mono- oder Dihalogenmethylengruppen, in welchen das Halogenatom Fluor oder Chlor ist. Die bevorzugten Halogenmethylene umfassen Fluormethylen, Difluormeethylen, Fluorchlormethylen und Chlormethylen.



   Die hier verwendete Bezeichnung  veresterte Hydroxylgruppe  bedeutet vorzugsweise solche, die von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren hergeleitet sind. Die Bezeichnung  Kohlenwasserstoffcarbonsäure  umfasst sowohl substituierte als auch unsubstituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäuren. Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Mass an ungesättigten Bindungen (einschliesslich aromatischer Bindungen) aufweisen; sie können geradekettig, verzweigtkettig oder cyclisch sein und enthalten vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können sie durch funktionelle Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-, Halogengruppen usw., die an die Kohlenwasserstoffgrundkette gebunden sind, substituiert sein.

  Typische veresterte Hydroxylgruppen, die unter die vorliegende Definition fallen, sind somit das Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, Önanthat, Caprylat, Pelargonat, Acrylat, Undecenoat, Phenoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat,   Di äthyl acetat,    Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Trimethylhexa, Methylneopentylacetat, Cyclohexylacetat, Cyclopentylpropionat, Adamantoat, Glykolat, Methoxyacetat, Hemisuccinat, Hemiadipat, Hemi -   ,B"B      - dimethylglutarat,    Acetoxyacetat, 2 - Chlor4-nitrobenzoat, Aminoacetat, Diäthylaminoacetat, Pipe   ridinoacetat, ss-Chlorpropionat, Trichloracetat, ss-Chlor-    butyrat usw.



   Die hier verwendete Bezeichnung    äthern    umfasst vorzugsweise solche, die von normalkettigen, verzweigtkettigen, aromatischen Kohlenwasserstoffen und hetero cyclischen Oxokohlenwasserstoffen hergeleitet sind. Die Bezeichnung  Kohlenwasserstoff  umfasst gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe. Diese genannten Koh lenwasserstoffe sind wahlweise substituiert mit Gruppen, wie Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Alkylthio usw. Die
Kohlenwasserstoffe enthalten vorzugsweise 1-12 Koh lenstoffatome. Typische Äther umfassen somit
Alkoxy, Difluormethoxy, Alkoxymethoxy,
Alkylthiomethoxy,
Tetrahydrofuran-2'-yloxy,
Tetrahydropyran-2'-yloxy und
4'-Alkoxy-tetrahydropyran-4'-yloxy.



   Die hier verwendete Bezeichnung  Thioäther  be deutet vorzugsweise solche, die von normalkettigen, ver zweigtkettigen, cyclischen und aromatischen Kohlen wasserstoffen hergeleitet sind, wobei die Bezeichnung   Kohlenwasserstoff  substituierte und unsubstituierte
Kohlenwasserstoffe umfasst. Diese Kohlenwasserstoffe sind wahlweise mit Gruppen, wie Hydroxy, Alkoxy,
Alkylthio, Halogen usw., substituiert. Die Kohlenwas serstoffe enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoff atome. Typische Thioäther umfassen somit Alkylthio,
Difluormethylthio, Alkoxymethylthio, Alkylthiomethyl thio usw.



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man einen a-(2-Naphthyl)- bzw.   a-(3 ,4-Dihydro-2-    naphthyl)-a-alkoxycarbonylessigsäurealkylester der Formel:
EMI2.1     
 nacheinander 1. mit einem molaren Äquivalent eines Alkalimethyllhydrids und eines Methylhalogenids unter Bildung des entsprechenden a-(2-Naphthyl)- bzw.



     a-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methyl-a-alkoxycarbonyl-    essigsäurealkylesters der Formel:
EMI2.2     
 behandelt, 2. den gebildeten Ester mit einer wässrigen basischen Hydrolysemischung unter Bildung der entsprechenden a-(2-Naphthyl)- bzw. a-(3,4-Dihydro-2naphthyl)-a-methyl-a-carboxyessigsäure der Formel:
EMI2.3     
 behandelt und 3. zur Bildung der entsprechenden a-(2 Naphthyl)- bzw. a-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methylessigsäure der Formel XXV1 auf eine Temperatur zwischen 25 und 1800 C erhitzt.



   Das benötigte Ausgangsprodukt kann dadurch hergestellt werden, dass man die 2-Naphthylessigsäure mit einem Alkalimetall oder Alkalimetallhydrid in einem Dialkylcarbonat, wie Diäthylcarbonat, zum entsprechenden a-Alkoxycarbonylderivat umsetzt.



   Von den erhaltenen Naphthylessigsäuren kann man gegebenenfalls die Ester und Salze herstellen, welche dann die bevorzugten Derivate darstellen, wenn die 2-Naphthylessigsäuren mit
Tetrahydrofuran-2'-yloxy,
Tetrahydropyran-2'-yloxy,
4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy,
Alkylmethylendioxy,
Alkylthiomethylenoxy,
Alkoxymethylthio oder
Alkylthiomethylthio substituiert sind.

 

   Die neuen Carbonsäuren können zur Herstellung entsprechender Amide verwendet werden, welche sich von üblichen Basen, wie Ammoniak, Methylamin,   Methylamin,    Methyläthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Äthylpiperazin, Morpholin, Di-(methoxymethylen)-amin, Isopropylamin, Anilin, N-Methyl-N-cyclopentylamin usw. ableiten. Sie werden hergestellt z. B. durch Behandlung der Naphthylessigsäure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid usw. und anschliessende Behandlung des erhaltenen Säurechlorides mit einem Überschuss an Ammoniak oder einem Amin.



   Auch die Ester werden nach üblichen Verfahren hergestellt, z. B. durch Herstellung des Säurechlorides der 2-Naphthylessigsäure und anschliessende Umsetzung des Säurechlorides mit einem Alkanol, wie Methanol,   Äthanol usw; oder durch Behandlung der 2-Naphthylessigsäure mit einem Diazoalkan, z. B. Diazomethan, Diazoäthan usw.; oder mit einem Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Butanol oder 3-Pentanol, in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Bortrifluorid, p-Toluolsulfonsäure usw.



   Die Salze werden hergestellt nach üblichen Verfahren, und zwar aus pharmazeutisch annehmbaren Basen, einschliesslich Metallsalzen, wie die Salze von Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium usw., sowie organischen Aminen, wie Triäthylamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, N-Äthylpiperidin, Hydrabamin usw.



   Von den Verbindungen der obigen Formel   XXVt    sind solche bevorzugt, bei welchen:
R für Wasserstoff und R' in der 1-, 4-, 7- oder 8-Naphthylstellung bzw. in der 1-, 7- oder 8-Dihydronaphthylstellung jeweils für Fluor, Chlor, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethoxy, Difluormethoxy,   4'-Methoxytetrahydropyran-4"-yloxy,    Methylthio, Difluormethylthio oder Methoxymethylthio stehen;
R, R' in der 1- oder 4-Stellung stehen jeweils für Methoxy, Difluormethoxy, Methoxymethoxy, 4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy, Methylthio, Difluormethylthio oder Methoxymethylthio, vorausgesetzt, dass sie voneinander verschieden sind;

  ;
R' bedeutet Wasserstoff und R Wasserstoff,
Methyl,  Äthyl,
Isopropyl,
Cyclopropyl,
Trifluormethyl,
Vinyl,    Äthynyl,   
Fluor,
Chlor,
Methoxy,
Methoxymethoxy,
Difluormethoxy,    4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy,   
Methylthio,
Methoxymethylthio oder
Difluormethylthio in den Naphthylessigsäuren;
R' bedeutet Wasserstoff, und R steht für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methoxymethoxy, Difluormethoxy,   4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy,    Methylthio, Methoxymethylthio oder Difluormethylthio in den Dihydronaphthylessigsäuren.



   Die 2-Naphthylessigsäuren haben am a-Kohlenstoffatom des Essigsäureteils ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Entsprechend können sie als Enantiomorphe bestehen. Die vorliegende Definition der Verfahrensprodukte umfasst alle optischen Isomeren der 2-Naphthylessigsäuren. In manchen Fällen zeigt ein Enantiomorph eine grössere entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und antipruritische Wirksamkeit als das andere.



   Die als Enantiomorphe bestehenden 2-Naphthylessigsäuren können als Mischungen der Enantiomorphen oder als aufgetrennte Enantiomorphe verabreicht werden.



   Die optischen Isomeren können durch übliche Mittel, wie z. B. selektive biologische Zersetzung, oder durch Herstellung der diastereoisomeren Salze der 2 Naphthylessigsäuren mit einem Alkaloid, wie Cinchonidin, und Abtrennung der Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden. Die getrennten diastereoisomeren Salze werden zur Erzielung der entsprechenden optischen Isomeren der 2-Naphthylessigsäuren gespalten.



   Die obigen Verbindungen sind von hohem therapeutischem Wert bei der Behandlung verschiedener Entzündungszustände, z. B. der Haut, Augen, des Atmungstraktes, der Knochen und inneren Organe, Kontaktdermatitis, allergische Reaktionen und rheumatoide Arthritis. Wo die obigen Erkrankungen mit Schmerzen, Fieber und Juckreiz einhergehen, die mit der Entzündung gekoppelt sind, bringen die Verbindungen Erleichterung dieser Nebenwirkungen sowie der Haupterkrankung. Die Verbindungen sind weiterhin jedoch auch geeignet zur Behandlung von Schmerzen, Fieber, Juckreiz und anderer Syndrome derselben per se, z. B.



  aufgrund von Knochenfrakturen, Zahnschmerzen, bakteriellen und Virusinfektionen, Berührung mit giftigen Materialien, Neuralgien, Neuritis, Ein- oder Zerrei Zungen, Quetschungen, Auskratzungen (Abrasionen) usw.



   Die bevorzugte Verabreichungsweise erfolgt per os; man wird die tägliche Dosis entsprechend der Stärke des Leidens bemessen. Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 0,1-20 mg aktiver Verbindungen pro kg Körpergewicht verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechen auf eine Behandlung mit einer Dosierung um 1-5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag an. Für diese orale Verabreichung wird durch Einverleibung irgendeines normalerweise verwendeten Trägers ein pharmazeutisch annehmbares Präparat hergestellt. Diese Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung usw. hergestellt werden.



   Weiterhin können diese Verbindungen im Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden, was von der besonderen, zu behandelnden Erkrankung abhängt.



   So zeigt z. B. die Bestimmung der entzündungshemmenden Wirkung mittels des Carrageenin-induzierten   Ödems    nach der Methode von Winter et al. [ Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine  III, 544 (1962)], dass die 6-Methoxy-2   naphthyl-a,methylessigsäure    eine 6mal stärkere Wirkung als Phenylbutazon hat.



   Ähnliche Standardbestimmungen zum Messen der analgetischen und antipyretischen Wirksamkeiten zeigen, dass 6-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure die dreifache bzw. siebenfache Wirksamkeit von Aspirin auf diesem Gebiet hat.



   Im folgenden wird die Herstellung der verwendeten Ausgangs- und Zwischenprodukte beschrieben.



   Eine Methode zu ihrer Herstellung besteht in der Umsetzung eines unsubstituierten oder substituierten Naphthalins mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Anwesenheit von etwa 3 molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid zur Bildung des entsprechenden 2-Acetylnaphthalins. Dieses Derivat wird mit Morpholin in Anwesenheit von Schwefel auf 1500 C erhitzt; und das   erhaltene    Produkt wird mit konzentrierter Salzsäure zur Bildung der entsprechenden 2-Naphthylessigsäure zum Rückfluss erhitzt.  



   Die in dieser Methode verwendbaren Naphthaline können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI4.1     
 in welchen R und R' die oben angegebene Bedeutung haben.



   Die Naphthaline der Formeln A und B sind bekannt und können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.



  So wird z. B. 1,2-Dimethoxybenzol mit Bernsteinsäureanhydrid und Aluminiumchlorid in einem Kohlenwasserstoff zur Bildung von 4-(3'-4'-Dimethoxyphenyl)-4oxobuttersäure behandelt. Diese wird durch Behandlung mit Natriumborhydrid reduziert und durch Behandlung mit Palladium-Tierkohle-Katalysator und Wasserstoff zur 4-(3 '-4'-Dimethoxyphenyl)-buttersäure hydriert. Das entsprechende Säurechlorid wird z. B.



  durch Behandlung mit Thionylchlorid hergestellt; und das Säurechlorid wird mit Aluminiumchlorid zum 6,7 Dimethoxy-1-tetralon umgesetzt. Das Tetralon wird reduziert und in oben beschriebener Weise zum 6,7-Dimethoxytetralin hydriert, das durch Behandlung mit   Palladium-Tierkohle-Katalys ator    zum 2,3-Dimethoxynaphthalin dehydriert wird. Durch Verwendung von   l-Methyl-3-fluorbenzol    im obigen Verfahren werden 6-Methyl-8-fluor-4-tetralon und 6-Fluor-8-methyl-4-tetralon (als Zwischenprodukte) und 1-Methyl-3-fluornaphthalin und   1-Fluor-3 -methylnaphthalin    hergestellt.



  Die Mischung der Naphthaline wird durch übliche Mittel, z. B. Vakuumdestillation, getrennt.



   2. Alkyl-, 2-cycloalkyl- oder 2-arylsubstituierte Naphthaline, die Naphthaline der obigen Formel A, in welcher R für Alkyl oder Aryl steht, können hergestellt werden aus 2-Tetralon durch Behandlung mit einem Äquivalent eines Alkyl-,   Cycloalkyl    oder Arylmagnesiumbromids in einem Äther zur Bildung des entsprechenden 2-Alkyl-, 2-Cycloalkyl- oder 2-Aryl3,4-dihydronaphthalins, das durch Erhitzen mit Palladium-Tierkohle-Katalysator zum entsprechenden 2-Alkyl-, 2-Cycloalkyl- oder 2-Arylnaphthalin dehydriert wird.



   2-Vinylnaphthaline werden hergestellt, indem man   2-Äthylnaphthahne    mit einem molaren Aquivalent N Bromsuccinimid in einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, 1,4-Dichlorbutan, Chlorbenzol, Chlor äthan, Chlorcyclohexan, Dichlorbenzol usw., im Licht und in Anwesenheit einer Spur eines Peroxyds, wie Benzoylperoxyd, tert.-Butylperoxyd, Peressigsäure usw., zur Bildung des entsprechenden 2-(a-Bromäthyl)-naphthalins zum Rückfluss erhitzt. Letzteres wird durch Behandlung mit Lithiumcarbonat in Dimethylformamid zum 2-Vinylnaphthalin dehydrobromiert.



     2-Äthynylnaphthalin    wird aus 2-Vinylnaphthalin durch Bromieren in einem Halogenkohlenwasserstoff und anschliessendes Abspalten von HBr aus dem erhaltenen 2-(a,ss-Dibromäthyl)-naphthalin in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak, hergestellt.



   2-Cyclopropylnaphthalin wird aus 2-Vinylnaphthalin hergestellt, indem man mit Dijodmethan in Anwesenheit eines Zink-Kupfer-Paares zum Rückfluss erhitzt.



   2-Cyclobutylnaphthalin wird hergestellt aus 2-Naphthylmagnesiumbromid, indem man letzteres mit Cyclobutanon zum   2-(1'-Hydroxycyclobutyl)-naphthalin    behandelt, das mit Wasserstoff in Anwesenheit von Raney-Nickel zum 2-Cyclobutylnaphthalin hydriert wird.



   2-Cyclopentylnaphthalin kann hergestellt werden durch Erhitzen von Naphthalin mit Cyclopentylbenzolsulfonat. 2-Cyclohexylnaphthalin kann auch durch Verwendung von Cyclohexylbenzolsulfonat hergestellt werden.



     2-Acetylnaphthalin    kann hergestellt werden durch Behandlung des wie oben hergestellten 2-(a-Brom äthyl)-naphthalins mit Natriumacetat in Essigsäure zur Bildung von   2-(a-Athanoyloxyäthyl)-naphthalin,    das nach basischer Hydrolyse das 2-(a-Hydroxyäthyl)naphthalin liefert. Letztere wird mit einem Aquivalent Chromtrioxyd in Eisessig oder 8N-Schwefelsäure zum 2-Acetylnaphthalin oxydiert.



   2-Carboxynaphthalin wird hergestellt aus 2-Acetylnaphthalin durch Behandlung des letzteren mit wässrigem Natriumhypochlorit. Die 2-Carboxygruppe wird, wie beschrieben, verestert, wodurch 2-Alkoxycarbonylnaphthaline erhalten werden. Durch Behandlung der letzteren mit einem Äquivalent eines Alkalimetallhydroxyds, Behandlung des erhaltenen Produktes mit Diboran in einem Äther, wie Diglym (Dimethoxydiäthylenglykol), wird 2-Hydroxymethylnaphthalin hergestellt.



   Die 2-Hydroxymethylgruppe wird verestert und ver äthert.



   2-FormyInaphthalin wird aus 2-Hydroxymethylnaphthalin durch Behandlung mit Mangandioxyd in einem Halogenkohlenwasserstoff hergestellt.



   2-Cyannaphthaline werden hergestellt, indem man 2-Formylnaphthalin mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in   Athanol    zur Bildung des entsprechenden Oxims zum Rückfluss erhitzt; letzteres wird dann mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit eines sauren Katalysators zum Rückfluss erhitzt und ergibt 2-Cyannaphthalin.

 

   Die obigen Substituenten können auch auf einen Naphthylessigsäureester eingeführt werden, indem man als Ausgangsmaterial einen äthyl- oder vinylsubstituierten Naphthylessigsäureester verwendet.



   Auch können die Ausgangsprodukte nicht bereits mit Trifluormethyl-, Difluormethoxy-, Difluormethyl   thio -,    Methylmethylendioxy-, Alkoxymethylthio-, Alkylthiomethyloxy-, Alkylthiomethylthio-, Tetrahydropyran2'-yloxy-, Tetrahydrofuran-2'-yloxy- oder 4'-Alkoxy   tetrahydropyran-4'-yloxygruppen    substituiert sein, sondern diese Gruppen werden über eine der abschliessenden Stufen in die 2-Naphthalinessigsäure eingeführt.



   Eine andere Methode zur Herstellung der Ausgangsverbindungen verwendet unsubstituierte und substituierte 1-Tetralone und kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:  
EMI5.1     
 in welcher Alkyl und R die oben angegebene Bedeutung haben.



   Die 1-Tetralone - die Verbindungen von Formel C - werden mit zwei oder mehr Äquivalenten eines Dialkylcarbonates, wie Diäthylcarbonat, in Anwesenheit von einem oder mehr Äquivalenten eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw., in einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Isooctan, Benzol, Toluol, Xylol usw., erhitzt und ergeben die entsprechenden Alkoxycarbonylverbindungen der Formel D. Diese letzteren werden mit einem Alkalimetallhydrid in einem Kohlenwasserstoff behandelt; dann werden die erhaltenen Produkte mit einem a-Halogenessigsäureester, wie   Athyl-a-bromacetat,    Methyl-a-jodacetat usw., zur Bildung der entsprechenden 2-Alkoxy-carbonyl-2-(alkoxycarbonylmethyl)- 1  tetralone - den Verbindungen der Formel E - behandelt.

  Letztere werden mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefel säure, p-Toluolsulfonsäure usw., zu den 2-(Carboxymethyl)-verbindungen der Formel F hydrolysiert. Letztere werden mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder mit einem Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit eines Adams-Katalysators usw. zur Bildung der Hydroxyverbindungen von Formel G reduziert, die anschliessend durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Palladium usw., zu den entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylessigsäuren Formel H hydriert werden.



  Die Verbindungen der Formel H werden in üblicher Weise, z. B. wie oben beschrieben, zu den Verbindungen der Formel I verestert, die dann durch Erhitzen mit Palladium-Tierkohle-Katalysator bei Temperaturen von 1800 C und mehr zu den entsprechenden 2-Naphthylessigsäureestern der Formel J dehydriert werden. Die letztgenannten Verbindungen werden durch Hydrolyse, z. B. durch Behandlung mit einer wässrigen, methanolisuchen,   obigen    Natriumhydroxydlösung, zu den entsprechenden 2-Naphthylessigsäuren der Formel K hydrolysiert.  



   Disubstituierte Tetralone der Formel L werden im obigen Verfahren zur Herstellung der entsprechenden disubstituierten 2-Naphthylessigsäuren der Formel M verwendet:
EMI6.1     
 in welchen R und R' die obige Bedeutung haben, R' jedoch nur in der 4-, 7- oder 8-Stellung steht.



   Durch Behandlung der Verbindung von Formel D mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem a-Halogencarbonsäureester, wie Methyl-a-brompropionat usw., werden die entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl   2-(a-alkoxyzarbonylalkyl)-1-tetralone    erhalten. Diese Verbindungen können in der zur Behandlung der Verbindungen von Formel E angewendeten Weise hydrolysiert, reduziert, hydriert, verestert, dehydriert und hydrolysiert werden, wodurch man die entsprechenden 2-Naphthyl-a-alkylessigsäuren erhält.



   Die l-Tetralone der Formeln C und L werden in üblicher Weise, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dimethoxy-1-tetralon, hergestellt.



   Die   l-Tetralone    der Formeln C und L können auch in üblicher Weise direkt aus Naphthalinen hergestellt werden. So können z. B. die substituierten 1-Tetralone aus substituierten Naphthalinen hergestellt werden. Die substituierten Naphthaline werden mit 2 molaren   Äqui-    valenten Wasserstoff in Anwesenheit eines Platin-, Palladium-, Nickelkatalysators usw. zum entsprechenden substituierten Tetralin reduziert (die Hydrierung des unsubstituierten Ringes wird begünstigt; sind beide Ringe substituiert, so werden zwei Produkte mit unterschiedlicher Ringsättigung erhalten). Das substituierte Tetralin wird dann z. B. mit Chromtrioxyd in Eisessig oder 8N-Schwefelsäure zum entsprechenden substituierten 1-Tetralon oxydiert.



   Die in der 6- und 8-Stellung substituierten   l-Tetra-    lone der Formeln C und L können hergestellt werden aus den entsprechenden 4-Tetralonen (die Zwischenprodukte in der obigen Herstellung von in 6- und 8-Stellung substituierten Naphthalinen sind), indem man letztere mit Natriumborhydrid reduziert und mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium hydriert, wodurch die entsprechenden Tetraline erhalten werden. Diese werden dann mit Chromtrioxyd in Essigsäure zu den entsprechenden, in der 6- und 8-Stellung substituierten 1- und 4-Tetralonen oxydiert. Die Tetralone werden in üblicher Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Destillation, getrennt.



   1-Substituierte und 1,6-disubstituierte 2-Naphthylessigsäuren können auch hergestellt werden aus l-Oxo   3,4-dihydro-2-[2H]-naphthylessigsäuren    oder 1-Hydr   oxy-1 2,3 ,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäuren,    den Verbindungen der Formeln F bzw. G.



   So werden z. B. die l-Chlor-2-naphthylessigsäuren hergestellt, indem man zuerst die Verbindungen der Formel F verestert und dann die erhaltenen l-Oxo-ester in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid, zu den entsprechenden l-Chlor-3,4-dihydroverbindungen chloriert. Dann werden die erhaltenen 1-Chlorprodukte in üblicher Weise dehydriert, vorzugsweise indem man sie in einem Kohlenwasserstoff mit   2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon    (DDQ) zum Rückfluss erhitzt, wodurch die entsprechenden l-Chlor2-naphthylessigsäuren erhalten werden.



   Die   1-Fluor-2-naphthylessigsäureester    werden hergestellt, indem man die Carboxygruppe der entsprechenden   1-Hydroxy.1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylessig-    säuren der Formel G verestert und den erhaltenen Ester dann mit zwei oder mehr Äquivalenten   l-Di-    äthylamino-1,2,2-trifluor-2-chloräthan in einem halogenierten Kohlenwasserstoff zum entsprechenden 1-Fluorderivat umsetzt. Letzteres liefert nach oben beschriebener Behandlung mit DDQ den entsprechenden 1 -Fluor-2-naphthylessigsäureester.



   Durch Behandlung der   1-Oxo-3,Ü-dihydro-2-[2H]-    naphthylessigsäureester mit einem Alkylmagnesiumbromid, wie Methylmagnesiumbromid, in einem nicht wässrigen Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran usw., Hydrolyse der erhaltenen Produkte unter sauren Bedingungen und anschliessendes Dehydrieren der erhaltenen   1 -Alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-      2-naphthylessigsäureesterderivate    in üblicher Weise, z. B. wie oben beschrieben, werden die entsprechenden   1 -Alkyl-2-naphthylessigsäuren    erhalten.



   1-Alkoxy-2-naphthylessigsäureester werden hergestellt, indem man   1-Oxo-3,4-dihydro-2-[2H]-naphthyl-    essigsäureester mit einem Alkylorthoformiat, wie Methylorthoformiat, in Anwesenheit eines Säurekatalysators, z. B. der oben beschriebenen Art, in einem Kohlenwasserstoff behandelt und dann die erhaltenen l-Alkoxy-3,4-dihydro-2-naphthylessigsäurederivate in üblicher Weise, z. B. wie oben beschrieben, dehydriert.



   1 -Alkylthio-2-naphthylessigsäureester können hergestellt werden, indem man einen 1-Alkoxy-2-naphthylessigsäureester zur Bildung des entsprechenden 1-Hydroxyderivates hydrolysiert und letzteres dann mit einem Alkylmercaptan, wie Methylmercaptan, Äthylmercaptan usw., in saurer Umgebung bei etwa 1800 C unter überatmosphärischem Druck 2 Stunden oder mehr behandelt.

 

   Die l-substituierten 2-Naphthylessigsäureester werden in üblicher Weise, z. B. wie oben beschrieben, zu den freien Säuren hydrolysiert.



   Ein anderes Verfahren zur Herstellung 4-substituierter 2-Naphthylessigsäuren erfolgt durch Behandlung von Benzol mit einem Äquivalent eines 3-Halogencarbonyldialkylglutarates, wie Dimethyl-3-chlorcarbonylglutarat, und zwei oder mehr Äquivalenten Aluminiumchlorid in einem Kohlenwasserstoff zur Bildung des entsprechenden Dialkylbenzoylglutarates, das dann wie die obigen Oxoverbindungen zum entsprechenden Dialkyl-3-benzylglutarat reduziert und hydriert wird.



  Letzteres wird in üblicher Weise hydrolysiert, und die erhaltene   3-Benzylglutarsäure    wird mit konzentrierter Schwefelsäure zur Bildung des entsprechenden 1,2-Di   hydro-4-oxo-2-[3H]-naphthylessigsäure    behandelt.  



   Letztere wird nach den oben für   1 - Oxo -      dihydro - 2 -    [2H] - naphthylessigsäurederivate beschriebenen Verfahren reduziert, halogeniert, alkyliert, verestert und dehydriert und ergibt 4-Chlor-, 4-Fluor-, 4-Hydroxy-, 4-Alkyl-, 4-Alkoxy- und 4-Alkylthio-2naphthylessigsäurederivate. Die 4-substituierten-6-substituierten 2-Naphthylessigsäurederivate werden erhalten, indem man im obigen Verfahren ein monosubstituiertes Benzol, wie Methyloxybenzol, verwendet.



   Ein anderes Verfahren zur Herstellung der 8-substituierten 2-Naphthylessigsäurederivate erfolgt durch Behandlung eines Esters der Phenylessigsäure mit 2 oder mehr Äquivalenten Bernsteinsäureanhydrid und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol oder Schwefelkohlenstoff zur Bildung des entsprechenden Alkyl-p-(3-carboxy-1-oxopropyl)-phenylacetats, das durch Behandlung mit einem   Alkaliborhydrid    reduziert und mit Palladium Tierkohle-Katalysator hydriert wird, wodurch man den Ester der   p-(3-Carboxypropyl)-phenylessigsäure    erhält.



  Das entsprechende Säurehalogenid wird hergestellt durch Behandlung des letzteren mit einem üblichen Halogenierungsmittel, wie Phosphotri- oder -pentabromid oder -chlorid oder Thionylchlorid. Der erhaltene Ester der   p-(3 -Halogencarbonylpropyl)-phenylessigsäure    wird mit 3 oder mehr Äquivalenten Aluminiumchlorid in einem Kohlenwasserstoff behandelt und ergibt den Ester der   8-Oxo-5,6-dihydro-2-[7H]-naphthylessigsäure.   



  Diese Verbindung kann nach den oben beschriebenen Verfahren reduziert, halogeniert, alkyliert, verestert und dehydriert werden und ergibt die 8-Chlor-, 8-Fluor-, 8-Hydroxy-, 8-Alkyl-, 8-Alkoxy- und 8-Alkylthio-2naphthylessigsäurederivate.



   Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Ausgangsprodukte besteht in der Umsetzung von 2-Tetralonen mit einem oder mehr Äquivalenten eines l-Alk   oxycarbonylalkylidentriphenylphosphorans, wie 1 -Meth-    oxycarbonyläthylidentriphenylphosphoran, zur Bildung des entsprechenden 2,2-(1-Alkoxycarbonylalkyliden)-tetralins. Letzteres ergibt beim Erhitzen mit Palladium Tierkohle-Katalysator das entsprechende 2-Naphthylessigsäureesterderivat.



   Zu diesem Zweck wird das   1 -Alkoxycarbonylalky-    lidentriphenylphosphoran zweckmässig durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit einem 2-Halogencarbonsäureester in einem organischen Reaktionsmedium und anschliessende Umsetzung mit einer Base hergestellt.



   So wird z. B. durch Umsetzung von 6-Methoxy-2tetralon mit dem von Äthyl-2-halogenpropionat hergeleiteten Triphenylphosphoran   2,2-(1'-Carbäthoxyäth-    1',1'-yliden)-6-methoxytetralin hergestellt. Die Dehydrierung liefert das   Sithyl-6-methoxynaphthyl-a-methyl-    acetat, das nach Hydrolyse die 6-Methoxynaphthyl-amethylessigsäure liefert.



   Im obigen Verfahren können unsubstituierte und substituierte 2-Tetralone der folgenden Formeln verwendet werden:
EMI7.1     
 in welchen R und R' die obige Bedeutung haben.



   Die substituierten 2-Tetralone der Formeln N und 0 werden hergestellt, indem man die entsprechenden
1-Tetralone mit Butylnitrit in Äther behandelt und die erhaltenen 2-Oximino-1-tetralone mit einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, zu den substituierten 2-Acetylimino-2-tetralonen verestert. Die Acetyliminosubstituenten werden mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium usw. zu Acetylaminosubstituenten reduziert.



  Dann werden die Ketogruppen mit Natriumborhydrid zu Hydroxygruppen reduziert. Die substituierten 2-Ace   tylamino-l -hydroxytetraline    werden dann mit Eisessig in Anwesenheit einer konzentrierte Säure zu den entsprechenden substituierten 2-Tetralonen der Formeln N und 0 umgesetzt.



   Die 3,4-Dihydro-2-naphthylessigsäurederivate werden aus den entsprechenden 2-Naphthylessigsäuren oder den Estern derselben hergestellt, indem man diese in einem Alkanol mit 2 oder mehr   Aquivalenten    eines Alkalimetalls, wie Lithium, Kalium, Natrium usw., zum Rückfluss erhitzt. Das 2-Naphthylessigsäurederivat-Ausgangsmaterial ist vorzugsweise nicht mit Hydroxy- oder veresterten Hydroxylgruppen substituiert, sondern diese Gruppen werden später in beschriebener Weise eingeführt.



   Vorzugsweise werden die Hydroxy-, Hydroxymethyl-, veresterte Hydroxylgruppen, Alkoxymethoxy-, Alkylthiomethoxy-, Tetrahydrofuran-2'-yloxy-, Tetrahydropyran-2'-yloxy-, 4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy-, Alkoxymethylthio- und Alkylthiomethylthiosubstituenten nach der Einführung des Substituenten in der a-Stellung der 2-Naphthylessigsäurederivate eingeführt.



   Die eine Trifluormethylgruppe enthaltenden Verbindungen werden vorzugsweise aus den entsprechenden methylsubstituierten 2-Naphthylessigsäureestern durch Behandlung derselben mit Chlor und Phosphortrichlorid in Anwesenheit von Licht hergestellt, wodurch die entsprechenden Trichlormethylderivate erhalten werden, die nach Erhitzen zum Rückfluss mit Antimontrifluorid in einem Kohlenwasserstoff die entsprechenden trifluormethylsubstituierten 2-Naphthylessigsäureester liefern. Vorzugsweise wird die Trifluormethylgruppe in die 2-Naphthylessigsäurederivate, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, vor der Herstellung der entsprechenden 3,4-Dihydroderivate nach den obigen Verfahren eingeführt.



   Die Difluormethoxygruppen enthaltenden Verbindungen werden vorzugsweise aus den entsprechenden alkoxysubstituierten 2-Naphthylessigsäureestern durch Erhitzen derselben zum Rückfluss mit 48 % iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zur Bildung der freien Hydroxyderivate hergestellt, die nach Behandlung mit Chlordifluormethan und einem Alkalimetallhydroxyd in wässrigem Dioxan oder Tetrahydrofuran die entsprechenden, difluormethoxysubstituierten 2-Naphthylessigsäuren liefern.

 

   Durch Verwendung von Alkylthio-2-naphthylessigsäureestern im obigen Verfahren werden die entsprechenden Difluormethylthioderivate erhalten.



   Die Hydroxygruppen werden in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkylbromid oder   -jodid,    oder durch Behandlung mit einem Diazoalkan oder einem Alkanol in Anwesenheit von Bortrifluorid in einem   Ather    usw., veräthert.



   Die Alkoxymethyloxygruppen werden eingeführt durch Behandlung der hydroxysubstituierten 2-Naph  thylessigsäurederivate mit einem Alkoxychlormethan in Dimethylformamid zur Bildung der entsprechenden, alkoxymethoxysubstituierten 2-Naphthylessigsäurederivate. Die alkylthiomethoxysubstituierten 2-Naphthylessigsäurederivate werden unter Verwendung eines Alkylthiochlormethans im obigen Verfahren hergestellt.



   Die alkoxymethylthiosubstituierten 2-Naphthylessigsäurederivate werden hergestellt, indem man thiosubstituierte 2-Naphthylessigsäurederivate mit einem Alkoxychlormethan in Dimethylformamid zum Rückfluss erhitzt. Die   alkylthiomethylthlosubstituierten    Derivate werden unter Verwendung eines Alkylthiochlormethans anstelle von Alkoxymethan im obigen Verfahren hergestellt.



   Die Verbindungen, die Tetrahydrofuran-2'-yloxy-, Tetrahydropyran-2'-yloxy- oder 4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxygruppen enthalten, werden vorzugsweise aus den entsprechenden Hydroxy-2-naphthylessigsäureestern durch Behandlung mit Dihydrofuran, Dihydropyran oder 4'-Alkoxydihydropyran, wie 4'-Methoxydihydropyran, in Anwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt.



   Die 4-Alkoxy-2,6-dihydropyrane werden durch Behandlung von 4-Oxotetrahydropyran mit einem Alkanol in Anwesenheit eines Säurekatalysators und anschliessende Pyrolyse des erhaltenen 4,4-Dialkoxytetrahydropyrans in Anwesenheit von Säure zur Bildung des entsprechenden   4-Alkoxy-2, 6-dihydropyrans    hergestellt.



   Die veresterte Hydroxylgruppen enthaltenen Verbindungen werden aus den Hydroxyderivaten durch Veresterung, z. B. durch Erhitzen mit einem Säureanhydrid, hergestellt.



   Herstellung der Ausgangs- und Zwischenprodukte a) Teil A
Eine Mischung aus 12,2 g o-Methoxytoluol, 20 g Bernsteinsäureanhydrid, 27 g Aluminiumchlorid und 250   cm3    Kohlendisulfid wurde 4 Stunden gerührt, dann in 500 g Eis gegossen und die Produkte durch Extraktion mit Benzol isoliert. Das Produkt, eine Mischung aus   2-Methoxy-4-(3'-carboxy-1'-oxopropyl)-toluol,    und   2-Methoxy-5-(3'-carboxy-1'-oxopropyl)-toluol,    wurde mit Natriumborhydrid reduziert, mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Palladium-Tierkohle-Katalysators hydriert, durch Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure nach dem in Abschnitt d) beschriebenen Verfahren cyclisiert und lieferte ein gemischtes Produkt aus   6-Methyl-7-methoxy- 1 -tetralon    und 7-Methyl-6-methoxy-l-tetralon.

  Die Produkte wurden durch Destillation getrennt und durch magnetische Kernresonanz identifiziert.



  Teil B
10 g der obigen gemischten Produkte wurden durch Behandlung mit 6 g Natriumborhydrid in Äthanol bei 250 C für 6 Stunden hydriert. Die Mischung wurde mit wässriger 1N-Salzsäure angesäuert, und das als Produkt erhaltene   6-Methyl-7-methoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetra-    hydro-2-naphthalin und   6-Methoxy-7-methyl 1 -hydr-      oxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalin    wurde durch Benzolextraktion isoliert. Die Produkte wurden nach Verfahren gemäss Teil B von Beispiel 3 hydriert und dehydriert und ergaben 2-Methyl-3 -methoxy-naphthaIin.



   In ähnlicher Weise wurden 6-Chlor-8-äthoxy-4-tetralon und   6-9ithoxy-8-chlor-4-tetralon    aus 1-Chlor-3 äthoxybenzol hergestellt. Nach Verfahren von Teil B wurden 6-Chlor-8-äthoxynaphthalin und   6-Äthoxy-8-    chlornaphthalin aus den entsprechenden l-Tetralonen hergestellt. Die Produkte wurden durch Destillation getrennt und durch magnetische Kernresonanz identifiziert.



  Teil C
Eine Mischung aus 21 g 6-Chlor-8-äthoxytetralin (hergestellt aus 6-Chlor-8-äthoxy-4-tetralon durch Reduzieren und Hydrieren desselben gemäss Teil B oben), 30 g Chromtrioxyd und 500 cm3 Eisessig wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 500 cm3 wässrigem, eiskaltem, 10 %igem Natriumbisulfit verdünnt, durch Zugabe von wäss   rigem,    15 % igem Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten eine Mischung aus 6-Chlor-8   äthoxy-1 -tetralon    und 6-Chlor-8-äthoxy-4-tetralon. Die Produkte wurden durch Destillation unter vermindertem Druck getrennt.



   Nach dem obigen Verfahren wurde 7-Fluor-l-tetralon aus Fluorbenzol und ss-Fluornaphthalin aus 7-Fluor1-tetralon nach dem in Teil B beschriebenen Verfahren hergestellt.



  b) Teil A
Eine Mischung aus 15,5 g 2-Vinylnaphthalin, 23 g Dijodmethan, 19,6 eines Zink-Kupfer-Paares (bestehend aus 19,5 g Zink und 0,1 g Kupfer) und 500 cm3 Diäthyläther wurde 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt; die abgekühlte Mischung wurde filtriert, mit verdünnter Salzsäure gewaschen, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte 2-Cyclopropylnaphthalin.



  Teil B
Zu einer Mischung aus 23,1 g Naphthylmagnesiumbromid und 250   cm3    Diäthyläther wurden 7 g Cyclobutanon langsam zugegeben. Danach wurde die Mischung 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit wässriger Salzsäure angesäuert und filtriert Nach Extraktion mit Methylenchlorid wurde 2-(1'-Hydroxycyclobutyl)-naphthalin erhalten. Das Produkt wurde mit 200 cm3 Äthanol mit einem molaren Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit von 50 g Raney-Nickel hydriert; nach der Hydrierung wurde die Reaktionsmischung filtriert und eingedampft und liefert 2-Cyclobutylnaphthalin.



  Teil C
Zu einer Mischung aus 15,5 g 2-Vinylnaphthalin und 300 cm3 Chloroform wurde bei   -i00    C eine   5 S-    ige Chloroformlösung von Brom zugegeben, bis die Bromfarbe bestehen blieb. Dann wurde die Mischung zu 200 cm3 Ammoniak, die 15 g Natriumamid enthielten, zugegeben. Die Mischung wurde verdampfen gelas   sen;    der Rückstand wurde mit Diäthyläther extrahiert.

 

  Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten   2-Äthylnaphthalin.   



   c) Eine Mischung aus 14,6 g 2-Tetralon, 20 g p Fluorphenylmagnesiumbromid und 200   cm3      Di äthyl-    äther wurde 4 Stunden gerührt und dann 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde durch Zugabe von 200 cm3 1N-Salzsäure angesäuert, filtriert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt,   mit    Wasser neutral gewaschen, filtriert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der 2-p-Fluorphenyl-3,4-dihydronaphthalin enthielt, wurde mit 25 g  5 % igem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator gemischt; die erhaltene Mischung wurde 6 Stunden auf 2000 C erhitzt, abgekühlt, mit 250   cm3    Chloroform verdünnt, filtriert und eingedampft und ergab 2-p-Fluorphenylnaphthalin.



   In ähnlicher Weise wurden 2-p-Chlorphenylnaphthalin und 2-p-Tolylnaphthalin durch Verwendung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid bzw. p-Tolylmagnesiumbromid anstelle von p-Fluorphenylmagnesiumbromid im obigen Verfahren hergestellt.



   d) Zu einer Mischung aus 1,6 g ss-Methoxynaphthalin, 1,6 g Acetylchlorid und 20   cm3    Nitrobenzol wurden 4,0 g Aluminiumchlorid langsam zugegeben.



  Die erhaltene Mischung wurde 48 Stunden bei 250 C gerührt, dann wurde mit Wasser chloridfrei gewaschen.



  Die Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin wurde in 2   cm3    Morpholin, die 0,5 g Schwefel enthielten, 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt; die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und eingedampft. Das erhaltene Thioamidderivat wurde mit Diäthyläther extrahiert; die Extrakte wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 10   cm3    konzentrierter Salzsäure 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, auf 250 C abgekühlt und mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht.



  Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Extrakte verworfen. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und die ausgefallene 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure abfiltriert.



   e) Eine Mischung aus 18 g 6-Methoxy-l-tetralon, 60 g Diäthylcarbonat, 2,5 g Natriumhydrid und 200   cm3    Toluol wurde 5 Stunden auf 600 C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, durch Zugabe von 200   cm3    1N-Salzsäure angesäuert und dann 3mal mit je 75   cm8    Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die 6-Methoxy-2-äthoxycarbonyl-1-tetralon enthaltende Mischung wurde mit 2,5 g Natriumhydrid bei Zimmertemperatur unter Rühren behandelt. Dann wurden 20 g Äthyl-a-bromacetat zugeführt und die Mischung 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde zu 500   cm3    Wasser zugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert.

  Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der   6-Methoxy-2-äthoxycarbonyl-2-(äthoxycarbonyl methyl) -1 -tetralon    enthaltende Rückstand wurde in 200   cm3    6N-Salzsäure 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann wurde die Rückflussmischung eingedampft. Der 6-Methoxy-2 (carboxymethyl)-l-tetralon enthaltende Rückstand wurde durch Behandlung mit 200   cm3      Methanol,    die 8 g Natriumborhydrid enthielten, reduziert. Nach einer Stunde wurde die Mischung durch Zugabe von 100   cm3    3N-Salzsäure angesäuert und die erhaltene Mischung einige Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der    6-Methoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-    essigsäure enthaltende Rückstand wurde mit 1 Äquivalent Wasserstoff in Essigsäure, die 300 mg 5 % iges Palladium-auf Bariumsulfat enthielt, hydriert. Die Hydrierungsmischung wurde filtriert und eingedampft. Der 6-Meth   oxy- 1,2,3 ,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure    enthaltende Rückstand wurde in 200   cm3    Diäthyläther gelöst und die Mischung dann zu 100   cm3    Diäthylätherlösung, die 4 g Diazomethan enthielten, zugegeben. Dann wurde die Mischung zur Trockne eingedampft. Der veresterte Rückstand wurde durch Zugabe zu 1 g 10 % igem Palladium-auf-Tierkohle und Erhitzen der erhaltenen Mischung 6 Stunden auf 2000 C dehydriert.

  Die abgekühlte Mischung wurde mit 200   cm3    Chloroform verdünnt, filtriert und eingedampft und lieferte Methyl-6methoxy-2-naphthylacetat.



   f) Zu einer Mischung aus 11 g Chlorbenzol, 26 g Aluminiumchlorid und 250   cm3    Kohlendisulfid wurden 22 g Dimethyl-3-chlorcarbonylglutarat zugegeben. Nach 2stündigem Stehen wurde die erhaltene Mischung in 500   cm8    Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben Dimethyl-3-(p-chlorbenzyl)-glutarat. Diese Verbindung wurde mit Natriumborhydrid reduziert und hydriert und lieferte Dimethyl-3-(p-chlorbenzyl)-glutarat. Das Glutaratderivat und 200   cm3    konzentrierte Salzsäure wurden 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann mit 500   cm3    Wasser verdünnt und das Produkt mit Äther extrahiert.



  Der 3-(p-Chlorbenzyl)-glutarsäure enthaltende Rückstand wurde in 100   cm3    konzentrierter Schwefelsäure aufgenommen und 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen; dann wurde die Reaktionsmischung mit 1 kg Eis verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 7-Chlor-3-(carboxymethyl)-1-tetralon. Letzteres wurde durch Zugabe zu einer Mischung aus 10 g Bortrifluoridätherat und 150   cm3    Methanol verestert. Die erhaltene Mischung wurde nach 4stündigem Stehen eingedampft und ergab 7-Chlor-3 (methoxycarbonylmethyl)- 1 -tetralon.



   g) Zu einer Mischung aus 18 g Methylphenylacetat, 26 g Aluminiumchlorid und 150   cm3    Kohlendisulfid wurden 20 g Bernsteinsäureanhydrid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 350 C stehen gelassen und dann zu 1 1 Eiswasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben   Methyl-p-(3'-carboxy-1'-oxopropyl)-phenylace-    tat. Dieses Derivat wurde gemäss Teil A von Beispiel 2 mit Natriumborhydrid reduziert und mit Palladium Tierkohle-Katalysator dehydroxyliert und ergab Methylp-(3'-carboxypropyl)-phenylacetat. Letzteres wurde in 50   cm3    Thionylchlorid 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. 

  Der Methyl-p-(3'-chlorcarbonylpropyl)-phenylacetat enthaltende Rückstand wurde in 175   cm3    Benzol, die 40 g Aluminiumchlorid enthielten, aufgenommen. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei 200 C gerührt, dann zu 1 1 Eiswasser gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben   7-(Methoxycarbonylmethyl)-1 -tetralon.   



   h) Eine Mischung aus 24,4 g Äthyl-6-methoxy2-naphthylacetat, 2,4 g Natriumhydrid und 100   cm8    Diäthylcarbonat wurde 4 Stunden bei 200 C gerührt.



  Das als Produkt erhaltene Diäthyl-6-methoxy-2-naph   thylmalonat    kann durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert werden.  



   Beispiel 1
Eine Mischung aus 31,6 g   Diäthyl-6-methoxy-2-    naphthylmalonat, 2,4 g Natriumhydrid und 350   cm3    Methanol wurde 1 Stunde gerührt, dann wurden 24 g Methyljodid zugegeben und die erhaltene Mischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit wässriger Oxalsäure neutralisiert. Das erhaltene Diäthyl-6-methoxy-2-naphthyl-a-methylmalonat wurde durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert und durch Erhitzen zum Rückfluss in 250   cm3    Methanol, die 5 g Kaliumhydroxyd und 5   cm3    Wasser enthielten, hydrolysiert. Die abgekühlte Mischung wurde mit Oxalsäure angesäuert und die erhaltene 6-Methoxy   2-naphthyl-a-methylmalonsäure    mit Methylenchlorid extrahiert.

  Das getrocknete Produkt wurde durch 6stündiges Erhitzen auf 1800 C decarboxyliert, wodurch 6   Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure    erhalten wurde.



   In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Ausgangsprodukten hergestellt:   2 -Naphthyl-a-methylessigsäure, 1-Methy]-2-naphthyl-a-methylessigsäure,    1 -Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 1   -Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure,    1 ,6-Dimethylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 4-Äthyl-2-naphthyl-a-äthylessigsäure, 4-Chlor-2-naphthyl-a-methylessigsäure,   4-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigs äure,    4-Methyl-6-fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure,   4-Fluor-6-methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure,    6-Äthoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Äthyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure,   6-Methoxymethyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Tn.fluormethyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure,    6-Isopropyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure,

   6-Vinyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure,   6-Cyclopropyl-2-naphthyl-a-methylessigs äure,    6-Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Chlor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Chlor-2-naphthyl-a-äthylessigsäure, 6-Acetyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure,   6-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure 6-Methox nethylen-2-naphthyl-a-methylessigsäure7    6-Methylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Äthylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure,   6-Fluor-7-methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Methyl-7-methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure,    6-Methylthio-7-fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure 7-Chlor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 7-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 7-Methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 8-Methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure,   8-Äthoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure,

   8-Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure,    8-Isopropylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6,8-Dimethyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure und 6, 8-Dichlor-8-methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure.



   Beispiel 2
Zu einer Mischung aus 24 g 6-Acetyl-2-naphthyla-methylessigsäure und 200   cm3    Diäthyläther wurden 4,2 g Diazomethan in 100   cm8    Diäthyläther zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde eingedampft und ergab Methyl-6-acetyl-2-naphthyl-a-methylacetat.



   Beispiel 3    6- Carboxy -2-    naphthyl-a-methylessigsäure wurde mit Diazomethan gemäss Beispiel 2 zu Methyl-6-methoxycarbonyl-2-naphthyl-a-methylacetat.



   Durch Verwendung von Diazoäthan oder 2-Diazo    e propan anstelle von Diazomethan im obigen Verfahren    wurde der entsprechende Ester der 6-Äthoxycarbonyl   2-naphthyl-e-methylessigsäure    oder der 6-Isopropoxy   carbonyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure    erhalten.



   Beispiel 4
Eine Mischung aus 5 g 6-Carboxy-2-naphthyl-amethylessigsäure, 2   cm3    konzentrierter Salzsäure und 250 cm Methanol wurde 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde eingedampft    d und ergab eine Mischung aus 6-Methoxycarbonyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, Methyl-6-carboxy-2-naphthyl-a-methylacetat und y p y y Methyl-6-methoxycarbonyl-2-naphthyl-a-methylacetat.   



  Die Mischung wurde durch Destillation und Chromatographie auf Tonerde, wobei mit   Ather    eluiert wurde, getrennt. Die getrennten Produkte wurden durch magnetische Kernresonanzspektroskopie identifiziert.



   Beispiel 5
Eine Suspension aus 2,4 g Natriumhydrid und 50   cm3    Benzol wurde zu einer Mischung aus 23 g 6 Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure und 450   cm3    Benzol zugegeben und die erhaltene Mischung 4 Stunden gerührt. Dann wurde auf   0     C abgekühlt und   .19    Oxalylchlorid zugefügt; nach der Zugabe wurde die Mischung 4 Stunden stehengelassen, dann mit Ammoniak gesättigt und 8 Stunden stehengelassen. Diese Mischung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 6-Fluor-2-naphthyl-a-methylacetamid.



   Nach dem obigen Verfahren wurden durch Verwendung von Methylamin, Dimethylamin,   Methylamin,    Di äthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und   l-Äthylpiperazin    anstelle von Ammoniak hergestellt: N-Methyl-6-fluor-2-naphthyl-a-methylacetamid,   N,N-Dimethyl-6-fluor-2-naphthyl-a-methylacetamid, N-Äthyl-6-fluor-2-naphthyl-a-methylacetamid, N,N-Diäthyl-6-fluor-2-naphthyl-a-methylacetamid,    6-Fluor-2-naphthyl-a-methyl-N-acetylpyrrolidin,   6-Fluor-2-naphthyl-a-methyl-N-acetylpiperidin,    6 -Fluor-2-naphthyl-a-methyl-N-acetylmorpholin,   6-Fluor-2-naphthyl- a-methyl-N-acetylpip erazin    und 6-Fluor-2-naphthyl-a-methyl-N-acetyl-4'-methyl piperazin.

 

   Beispiel 6
Zu einer Lösung aus 26 g 6-Methoxy-2-naphthyl   e-methylessigsäure    und 50   cm3    Diäthyläther wurde langsam eine Lösung aus 5,6 g Diazoäthan und 50   cm3    Diäthyläther zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft; so wurde   ithyl-6-methoxy-      methyloxy-2-naphthyl-a-methylacetat    erhalten. Durch Ersetzen von Diazoäthan durch Diazopropan im obigen Verfahren wurde das Propyl-6-methoxy-methoxy-2naphthyl-a-methylacetat erhalten.



   Nach dem obigen Verfahren wurden die anderen 2-Naphthylessigsäurederivate der vorangehenden Beispiele verestert.  



   Beispiel 7
Zu einer Mischung aus 4 g Natriumhydroxyd und 500   cm8    Methanol wurden 24,6 g 6-Methylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei 500 C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde eingedampft und ergab Natrium-6-methylthio   2-naphthyl-a-methylacetat.   



   Durch Verwendung von Kaliumhydroxyd, Triäthylamin, Lysin, Coffein oder Procain anstelle von Natriumhydroxyd im obigen Verfahren wurde das Kalium-, Triäthylamin-, Lysin-, Coffein- oder Procainsalz der 6-Methylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure erhalten.



   Nach dem obigen Verfahren wurden die Salze der anderen, nach den obigen Beispielen hergestellten 2 Naphthylessigsäuren hergestellt.



   Beispiel 8
Eine Mischung aus 2,3 g 6-Methoxy-2-naphthyla-methylessigsäure, 2,9 g Chinchonidin und 50   cm3    Methanol wurde 2 Stunden gerührt und bis zur beendeten Kristallisation anschliessend stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen, aus Methanol umkristallisiert, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die reinen Kristalle wurden zu 60   cm3    0,2N-Salzsäure zugegeben und die erhaltene Mischung 2 Stunden gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert.



  Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man eines der optischen Isomeren, nämlich 6-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, erhielt. Die Filtrate aus den obigen Filtrationen wurden mit wässriger verdünnter Salzsäure angesäuert; das Produkt wurde durch Extraktionen mit Diäthyläther isoliert und ergab das andere optische Isomere, nämlich   l-6-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure.   



   In ähnlicher Weise wurden die optischen Isomeren der anderen, erfindungsgemäss hergestellten,   a-mono-    substituierten 2-Naphthylessigsäurederivate getrennt, d. h. die d- und l-Isomere von 6-Methyl-2-naphthyl-a-methylessigs äure, 6-Trifluormethyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Chlor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Methylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Difluormethoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure,   6-Difluormethylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure,      6-Isopropyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure    und   6-Sithyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure.   



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung einer a-(2-Naphthyl)bzw. a-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methylessigsäure der Formel:
EMI11.1     
 in welcher R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, Vinyl,   Äthynyl,    Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe, Formyl, Alkoxycarbonyl, Acetyl, Cyano oder Aryl und R' (in der Stellung 1, 4, 7 oder 8) Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine   Äther-    oder Thioäthergruppe bedeutet, wobei R und R' nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen und R, wenn R' von Wasserstoff verschieden ist, Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine   Äther-    oder Thioäthergruppe bedeutet und,

   wenn einer der Substituenten R und R' eine   Äther-    oder Thioäthergruppe bedeutet, der andere die gleiche Gruppe oder Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor oder eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt, und, wenn einer der Substituenten R und R' für Trifluormethyl steht, der andere Wasserstoff bedeutet, und Z eine C/C-Einfachbindung oder Doppelbindung bedeutet, wobei Z eine Doppelbindung ist, wenn R' in der 4-Stellung Wasserstoff bedeutet, und wobei R, wenn Z eine Doppelbindung ist, Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine   Äther-    oder Thioäthergruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden a-(2-Naphthyl)- bzw. a-(3 ,4-Dihydro-2-naph   thyl)-a-alkoxycarbonylessigsäurealkylester    der Formel:

  :
EMI11.2     
 nacheinander 1. mit einem molaren Äquivalent eines Alkalimetallhydrids und eines Methylhalogenids unter Bildung des entsprechenden a-(2-Naphthyl)- bzw.



     a-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methyl-o-alkoxycar-    bonylessigsäure-alkylesters der Formel:
EMI11.3     
 behandelt, 2. den gebildeten Ester mit einer wässrigen basischen Hydrolysemischung unter Bildung der entsprechenden a-(2-Naphthyl)- bzw.

 

     a-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methyl-a-carboxy-    essigsäure der Formel:
EMI11.4     
 behandelt und 3. zur Bildung der entsprechenden a-(2 Naphthyl)- bzw.   a-3 ,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methyl-    essigsäure der Formel XXV1 auf eine Temperatur zwischen 25 und 1800 C erhitzt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Vinyl,   Äthynyl,    Fluor, Chlor, Methoxy, Methoxymethoxy, Difluormethoxy, 4'-Methoxytetrahydrofuran-4'-yloxy, Methylthio, Methoxymethylthio oder Difluormethylthio, R' (in der Stellung 1, 4, 7 oder 8) Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, 

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  Process for the preparation of a- (2-naphthyl) - or a- (3, 4-dihydro-2-naphthyl) -a-methyl-acetic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new α- (2-naphthyl) - or α- (3,4-dihydro-2-naphthyl) -a-methyl acetic acids suitable as anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and antipruritic agents. These compounds can be used to treat conditions associated with inflammation, pain, fever, and itching.



   The new compounds are derivatives of (2-naphthyl) acetic acid or (3, 4-dihydro-2-naphthyl) acetic acid and can be represented by the following formula:
EMI1.1

The Arabic numbers and the symbol a stand for the positions that are used in the nomenclature of 2-naphthylacetic acids, while R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, trifluoromethyl, alkoxymethyl, vinyl, ethynyl, fluorine, chlorine, an esterified hydroxyl group or an ether - or thioether group, formyl, alkoxycarbonyl, acetyl, cyano or aryl and R '(in position 1, 4, 7 or 8) denotes hydrogen, alkyl, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or an esterified hydroxyl group or an ether or thio ether group, where R and R 'do not simultaneously represent hydrogen and R,

   when R 'is different from hydrogen, it is hydrogen, alkyl, fluorine, chlorine, an esterified hydroxyl group and when one of the substituents R and R' is trifluoromethyl, the other is hydrogen and Z is a C / C single bond or double bond where Z is a double bond when R 'is hydrogen in the 4-position, and where R, when Z is a double bond, is hydrogen, alkyl, fluorine, chlorine, an esterified hydroxyl group or an ether or thio ether group.



   The term alkyl means low molecular weight, branched or straight-chain hydrocarbon radicals with 6 or fewer carbon atoms, such as methyl, methyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. The term cycloalkyl means cyclic hydrocarbon radicals with 3-7 carbon atoms, like cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.



   The term alkoxy represents a straight or branched chain ether group with 6 or fewer carbon atoms, including methoxy, ethoxy, 2-propoxy, butoxy, 3-pentoxy, etc.



   The definition of an alkoxymethoxy includes methyl ether groups substituted with an alkoxy group; typical alkoxymethoxy groups include methoxymethoxy, ethoxymethoxy, isopropoxymethoxy, etc.



   The term alkylthio stands for straight or branched chain thioether groups with 6 or fewer carbon atoms, including methylthio, ethylthio, propylthio, 2-propylthio, 2-butylthio, pentylthio, 3-hexylthio, etc.



   The term alkylthiomethoxy used here stands for methyl ether groups which are substituted with an alkylthio group; typical allrylthiomethoxy groups include methylthiomethoxy, 2-propylthiomethoxy, pentylthiomethoxy, etc.



   The term alkylthiomethylthio includes methylthioether groups substituted with an alkylthio group, such as methylthiomethylthio, ethylthiomethylthio, etc.



   The term alkoxymethylthio means methylthioether groups which are substituted with an alkoxy group, such as methoxymethylthio, ethoxymethylthio, 2-propoxymethylthio, etc.



   The term aryl means unsubstituted and p-monosubstituted phenyl derivatives, such as phenyl, p-tolyl, p-fluorophenyl, p-chlorophenyl, p-hydroxyphenyl, p-methoxyphenyl, p-ethylphenyl, etc.



   The term halomethylene means mono- or dihalomethylene groups in which the halogen atom is fluorine or chlorine. The preferred halomethylenes include fluoromethylene, difluoromethylene, fluorochloromethylene and chloromethylene.



   The term esterified hydroxyl group used here preferably means those derived from hydrocarbyl carboxylic acids. The term hydrocarbon carboxylic acid includes both substituted and unsubstituted hydrocarbon carboxylic acids. These acids can be completely saturated or have a varying degree of unsaturated bonds (including aromatic bonds); they can be straight chain, branched chain or cyclic and preferably contain 1 to 12 carbon atoms. Furthermore, they can be substituted by functional groups such as hydroxyl groups, alkoxy groups with up to 6 carbon atoms, acyloxy groups with up to 12 carbon atoms, nitro, amino, halogen groups, etc., which are bonded to the hydrocarbon base chain.

  Typical esterified hydroxyl groups that fall under the present definition are thus acetate, propionate, butyrate, valerate, caproate, enanthate, caprylate, pelargonate, acrylate, undecenoate, phenoxyacetate, benzoate, phenyl acetate, diphenyl acetate, diethyl acetate, trimethyl acetate, tert. -Butyl acetate, trimethylhexa, methylneopentyl acetate, cyclohexyl acetate, cyclopentylpropionate, adamantoate, glycolate, methoxyacetate, hemisuccinate, hemiadipate, hemi -, B "B - dimethylglutarate, acetoxyacetate, 2 - chloro-4-nitropropionate, aminoacetate, Pipesisylaminoacetate, trichloroacetate, diethylaminoacetate , ss-chlorobutyrate etc.



   The term ether used here preferably includes those which are derived from normal-chain, branched-chain, aromatic hydrocarbons and heterocyclic oxo-hydrocarbons. The term hydrocarbon includes saturated and unsaturated hydrocarbons. These hydrocarbons mentioned are optionally substituted with groups such as hydroxy, alkoxy, halogen, alkylthio, etc. The
Hydrocarbons preferably contain 1-12 carbon atoms. Typical ethers thus include
Alkoxy, difluoromethoxy, alkoxymethoxy,
Alkylthiomethoxy,
Tetrahydrofuran-2'-yloxy,
Tetrahydropyran-2'-yloxy and
4'-alkoxy-tetrahydropyran-4'-yloxy.



   The term thioether used here means preferably those which are derived from normal-chain, branched-chain, cyclic and aromatic hydrocarbons, the term hydrocarbon substituted and unsubstituted
Includes hydrocarbons. These hydrocarbons are optionally with groups such as hydroxy, alkoxy,
Alkylthio, halogen, etc. substituted. The hydrocarbons preferably contain 1-12 carbon atoms. Typical thioethers thus include alkylthio,
Difluoromethylthio, alkoxymethylthio, alkylthiomethyl thio etc.



   The process according to the invention consists in that an a- (2-naphthyl) - or a- (3, 4-dihydro-2-naphthyl) -a-alkoxycarbonyl acetic acid alkyl ester of the formula:
EMI2.1
 one after the other 1. with one molar equivalent of an alkali methyl hydride and a methyl halide to form the corresponding a- (2-naphthyl) or



     a- (3,4-Dihydro-2-naphthyl) -a-methyl-a-alkoxycarbonyl-acetic acid alkyl ester of the formula:
EMI2.2
 treated, 2. the ester formed with an aqueous basic hydrolysis mixture to form the corresponding a- (2-naphthyl) - or a- (3,4-dihydro-2naphthyl) -a-methyl-a-carboxyacetic acid of the formula:
EMI2.3
 treated and 3. heated to a temperature between 25 and 1800 C to form the corresponding a- (2-naphthyl) - or a- (3,4-dihydro-2-naphthyl) -a-methyl acetic acid of the formula XXV1.



   The required starting product can be prepared by reacting the 2-naphthylacetic acid with an alkali metal or alkali metal hydride in a dialkyl carbonate, such as diethyl carbonate, to give the corresponding α-alkoxycarbonyl derivative.



   The naphthylacetic acids obtained can optionally be used to prepare the esters and salts, which are the preferred derivatives when the 2-naphthylacetic acids with
Tetrahydrofuran-2'-yloxy,
Tetrahydropyran-2'-yloxy,
4'-alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy,
Alkylmethylenedioxy,
Alkylthiomethyleneoxy,
Alkoxymethylthio or
Alkylthiomethylthio are substituted.

 

   The new carboxylic acids can be used to prepare corresponding amides which are derived from common bases such as ammonia, methylamine, methylamine, methylethylamine, dimethylamine, diethylamine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, N-ethylpiperazine, morpholine, di- (methoxymethylene) amine, Derive isopropylamine, aniline, N-methyl-N-cyclopentylamine, etc. They are made e.g. B. by treating the naphthylacetic acid with thionyl chloride, phosphorus pentachloride, etc. and then treating the acid chloride obtained with an excess of ammonia or an amine.



   The esters are also prepared by conventional methods, e.g. B. by producing the acid chloride of 2-naphthylacetic acid and subsequent reaction of the acid chloride with an alkanol such as methanol, ethanol, etc .; or by treating the 2-naphthylacetic acid with a diazoalkane, e.g. B. diazomethane, diazoethane, etc .; or with an alkanol having 1 to 12 carbon atoms such as methanol, ethanol, butanol or 3-pentanol in the presence of an acidic catalyst such as boron trifluoride, p-toluenesulfonic acid, etc.



   The salts are prepared by conventional methods from pharmaceutically acceptable bases, including metal salts such as the salts of sodium, potassium, calcium, aluminum, etc., and organic amines such as triethylamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, lysine, arginine , Histidine, caffeine, procaine, N-ethylpiperidine, hydrabamine, etc.



   Of the compounds of the above formula XXVt, those are preferred in which:
R is hydrogen and R 'is in the 1-, 4-, 7- or 8-naphthyl position or in the 1-, 7- or 8-dihydronaphthyl position, in each case for fluorine, chlorine, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, methoxymethoxy, difluoromethoxy , 4'-methoxytetrahydropyran-4 "-yloxy, methylthio, difluoromethylthio or methoxymethylthio;
R, R 'in the 1- or 4-position each represent methoxy, difluoromethoxy, methoxymethoxy, 4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy, methylthio, difluoromethylthio or methoxymethylthio, provided that they are different from one another;

  ;
R 'means hydrogen and R hydrogen,
Methyl, ethyl,
Isopropyl,
Cyclopropyl,
Trifluoromethyl,
Vinyl, ethynyl,
Fluorine,
Chlorine,
Methoxy,
Methoxymethoxy,
Difluoromethoxy, 4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy,
Methylthio,
Methoxymethylthio or
Difluoromethylthio in the naphthylacetic acids;
R 'denotes hydrogen and R denotes hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, methoxy, methoxymethoxy, difluoromethoxy, 4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy, methylthio, methoxymethylthio or difluoromethylthio in the dihydronaphthyl acetic acids.



   The 2-naphthylacetic acids have an asymmetric carbon atom on the a-carbon atom of the acetic acid part. Accordingly, they can exist as enantiomorphs. The present definition of the process products includes all optical isomers of 2-naphthylacetic acids. In some cases, one enantiomorph shows greater anti-inflammatory, analgesic, antipyretic, and antipruritic activity than the other.



   The 2-naphthylacetic acids existing as enantiomorphs can be administered as mixtures of the enantiomorphs or as separated enantiomorphs.



   The optical isomers can be converted by conventional means such as. B. selective biological decomposition, or by preparing the diastereoisomeric salts of the 2 naphthylacetic acids with an alkaloid, such as cinchonidine, and separating the diastereoisomers by fractional crystallization. The separated diastereoisomeric salts are cleaved to obtain the corresponding optical isomers of 2-naphthylacetic acids.



   The above compounds are of high therapeutic value in the treatment of various inflammatory conditions, e.g. B. the skin, eyes, respiratory tract, bones and internal organs, contact dermatitis, allergic reactions and rheumatoid arthritis. Where the above conditions are accompanied by the pain, fever, and itching associated with the inflammation, the compounds provide relief from these side effects as well as the major disease. However, the compounds are also suitable for the treatment of pain, fever, pruritus and other syndromes thereof per se, e.g. B.



  due to bone fractures, toothache, bacterial and viral infections, contact with toxic materials, neuralgia, neuritis, tearing or tearing tongues, bruises, scrapes (abrasions), etc.



   The preferred mode of administration is orally; the daily dose will be measured according to the severity of the suffering. Usually a daily dose of 0.1-20 mg of active compounds per kg of body weight is used. Most diseases respond to treatment at a dose of 1-5 mg per kg of body weight per day. For this oral administration, a pharmaceutically acceptable preparation is prepared by incorporation into any normally used carrier. These preparations can be prepared in the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders, sustained-release formulations, etc.



   Furthermore, these compounds can be administered in connection with other medicaments, depending on the particular disease to be treated.



   So shows z. B. the determination of the anti-inflammatory effect by means of the carrageenin-induced edema according to the method of Winter et al. [Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine III, 544 (1962)] that 6-methoxy-2-naphthyl-a, methyl acetic acid is 6 times more effective than phenylbutazone.



   Similar standard determinations for measuring analgesic and antipyretic potencies indicate that 6-methoxy-2-naphthyl-α-methyl acetic acid has three and seven times the potency of aspirin in this area, respectively.



   The preparation of the starting materials and intermediates used is described below.



   One method of preparing them is to react an unsubstituted or substituted naphthalene with acetyl chloride in nitrobenzene in the presence of about 3 molar equivalents of aluminum chloride to form the corresponding 2-acetylnaphthalene. This derivative is heated to 1500 C with morpholine in the presence of sulfur; and the resulting product is refluxed with concentrated hydrochloric acid to form the corresponding 2-naphthylacetic acid.



   The naphthalenes that can be used in this method can be represented by the following formulas:
EMI4.1
 in which R and R 'have the meaning given above.



   The naphthalenes of the formulas A and B are known and can be prepared by customary processes.



  So z. B. 1,2-dimethoxybenzene treated with succinic anhydride and aluminum chloride in a hydrocarbon to form 4- (3'-4'-dimethoxyphenyl) -4oxobutyric acid. This is reduced by treatment with sodium borohydride and hydrogenated to 4- (3 '-4'-dimethoxyphenyl) butyric acid by treatment with a palladium-charcoal catalyst and hydrogen. The corresponding acid chloride is z. B.



  produced by treatment with thionyl chloride; and the acid chloride is reacted with aluminum chloride to give 6,7 dimethoxy-1-tetralone. The tetralone is reduced and hydrogenated to 6,7-dimethoxytetralin in the manner described above, which is dehydrated to 2,3-dimethoxynaphthalene by treatment with palladium-charcoal catalyst. By using 1-methyl-3-fluorobenzene in the above process, 6-methyl-8-fluoro-4-tetralone and 6-fluoro-8-methyl-4-tetralone (as intermediates) and 1-methyl-3-fluoronaphthalene and 1-fluoro-3-methylnaphthalene produced.



  The mixture of naphthalenes is made by conventional means, e.g. B. vacuum distillation, separately.



   2. Alkyl-, 2-cycloalkyl- or 2-aryl-substituted naphthalenes, the naphthalenes of formula A above, in which R is alkyl or aryl, can be prepared from 2-tetralone by treatment with one equivalent of an alkyl, cycloalkyl or aryl magnesium bromide in an ether to form the corresponding 2-alkyl-, 2-cycloalkyl- or 2-aryl3,4-dihydronaphthalene, which dehydrates to the corresponding 2-alkyl-, 2-cycloalkyl- or 2-arylnaphthalene by heating with a palladium-charcoal catalyst becomes.



   2-vinylnaphthalenes are prepared by treating 2-ethylnaphtha with one molar equivalent of N bromosuccinimide in a halogenated hydrocarbon, such as chloroform, methylene chloride, dichloroethane, carbon tetrachloride, 1,4-dichlorobutane, chlorobenzene, chloroethane, chlorocyclohexane, in dichlorobenzene, etc. in the presence of a trace of a peroxide such as benzoyl peroxide, tert-butyl peroxide, peracetic acid, etc., heated to reflux to form the corresponding 2- (a-bromoethyl) naphthalene. The latter is dehydrobrominated to 2-vinylnaphthalene by treatment with lithium carbonate in dimethylformamide.



     2-Ethynylnaphthalene is obtained from 2-vinylnaphthalene by bromination in a halogenated hydrocarbon and subsequent splitting off of HBr from the 2- (α, ss-dibromoethyl) naphthalene obtained in the usual way, e.g. B. by treatment with sodium amide in liquid ammonia.



   2-Cyclopropylnaphthalene is made from 2-vinylnaphthalene by refluxing with diiodomethane in the presence of a zinc-copper couple.



   2-Cyclobutylnaphthalene is produced from 2-naphthylmagnesium bromide by treating the latter with cyclobutanone to give 2- (1'-hydroxycyclobutyl) naphthalene, which is hydrogenated with hydrogen in the presence of Raney nickel to give 2-cyclobutylnaphthalene.



   2-Cyclopentylnaphthalene can be made by heating naphthalene with cyclopentylbenzenesulfonate. 2-Cyclohexylnaphthalene can also be made using cyclohexylbenzenesulfonate.



     2-Acetylnaphthalene can be prepared by treating 2- (a-bromo-ethyl) -naphthalene, prepared as above, with sodium acetate in acetic acid to form 2- (a-athanoyloxyethyl) naphthalene, which after basic hydrolysis gives 2- (a-hydroxyethyl ) naphthalene supplies. The latter is oxidized to 2-acetylnaphthalene with one equivalent of chromium trioxide in glacial acetic acid or 8N sulfuric acid.



   2-Carboxynaphthalene is made from 2-acetylnaphthalene by treating the latter with aqueous sodium hypochlorite. The 2-carboxy group is esterified as described, whereby 2-alkoxycarbonylnaphthalenes are obtained. By treating the latter with one equivalent of an alkali metal hydroxide, treating the product obtained with diborane in an ether such as diglyme (dimethoxydiethylene glycol), 2-hydroxymethylnaphthalene is produced.



   The 2-hydroxymethyl group is esterified and etherified.



   2-Formyinaphthalene is made from 2-hydroxymethylnaphthalene by treatment with manganese dioxide in a halogenated hydrocarbon.



   2-cyannaphthalenes are made by refluxing 2-formylnaphthalene with hydroxylamine hydrochloride and sodium acetate in ethanol to form the corresponding oxime; the latter is then refluxed with acetic anhydride in the presence of an acidic catalyst to give 2-cyannaphthalene.

 

   The above substituents can also be introduced onto a naphthylacetic acid ester by using an ethyl- or vinyl-substituted naphthylacetic acid ester as the starting material.



   Also, the starting materials cannot already be mixed with trifluoromethyl-, difluoromethoxy-, difluoromethylthio-, methylmethylenedioxy-, alkoxymethylthio-, alkylthiomethyloxy-, alkylthiomethylthio-, tetrahydropyran2'-yloxy-, tetrahydrofuran-2'-tetrahydroxy- or 4'-tetrahydrofuran-2'-yloxy- or 4'-tetrahydropyloxy- '-yloxy groups be substituted, but these groups are introduced into the 2-naphthaleneacetic acid via one of the final stages.



   Another method for preparing the starting compounds uses unsubstituted and substituted 1-tetralones and can be represented by the following reaction scheme:
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 in which alkyl and R have the meaning given above.



   The 1-tetralones - the compounds of Formula C - are mixed with two or more equivalents of a dialkyl carbonate, such as diethyl carbonate, in the presence of one or more equivalents of an alkali metal hydride, such as sodium hydride, potassium hydride, etc., in a hydrocarbon such as hexane, cyclohexane, heptane , Isooctane, benzene, toluene, xylene, etc., are heated to give the corresponding alkoxycarbonyl compounds of formula D. These latter are treated with an alkali metal hydride in a hydrocarbon; then the products obtained are treated with an α-haloacetic acid ester, such as ethyl-α-bromoacetate, methyl-α-iodoacetate, etc., to form the corresponding 2-alkoxycarbonyl-2- (alkoxycarbonylmethyl) - 1 tetralone - the compounds of formula E. - treated.

  The latter are hydrolyzed with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, etc., to give the 2- (carboxymethyl) compounds of the formula F. The latter are reduced with a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride or with one equivalent of hydrogen in the presence of an Adams catalyst, etc. to form the hydroxy compounds of formula G, which is then reduced by treatment with an equivalent amount of hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum, palladium etc., to be hydrogenated to the corresponding 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylacetic acids of formula H.



  The compounds of the formula H are used in a conventional manner, for. B. as described above, esterified to the compounds of the formula I, which are then dehydrated to the corresponding 2-naphthylacetic esters of the formula J by heating with a palladium-charcoal catalyst at temperatures of 1800 ° C. and more. The latter compounds are obtained by hydrolysis, e.g. B. by treatment with an aqueous, methanolisuchen, above sodium hydroxide solution, hydrolyzed to the corresponding 2-naphthylacetic acids of the formula K.



   Disubstituted tetralones of the formula L are used in the above process to prepare the corresponding disubstituted 2-naphthylacetic acids of the formula M:
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 in which R and R 'have the above meaning, but R' is only in the 4-, 7- or 8-position.



   By treating the compound of Formula D with an alkali metal hydride and then with an α-halocarboxylic acid ester such as methyl α-bromopropionate, etc., the corresponding 2-alkoxycarbonyl 2- (α-alkoxycarbonylalkyl) -1-tetralones are obtained. These compounds can be hydrolyzed, reduced, hydrogenated, esterified, dehydrogenated, and hydrolyzed in the manner used to treat the compounds of Formula E to give the corresponding 2-naphthyl-α-alkyl acetic acids.



   The l-tetralons of the formulas C and L are used in a conventional manner, e.g. B. by the method described above for the preparation of 6,7-dimethoxy-1-tetralone prepared.



   The l-tetralones of the formulas C and L can also be prepared directly from naphthalenes in the customary manner. So z. B. the substituted 1-tetralones are made from substituted naphthalenes. The substituted naphthalenes are reduced to the corresponding substituted tetralin with 2 molar equivalents of hydrogen in the presence of a platinum, palladium, nickel, etc. catalyst (hydrogenation of the unsubstituted ring is favored; if both rings are substituted, two products with different ring saturation are obtained ). The substituted tetralin is then z. B. oxidized with chromium trioxide in glacial acetic acid or 8N sulfuric acid to the corresponding substituted 1-tetralone.



   The 6- and 8-substituted l-tetralones of formulas C and L can be prepared from the corresponding 4-tetralones (the intermediates in the above preparation of 6- and 8-substituted naphthalenes) by the latter is reduced with sodium borohydride and hydrogenated with hydrogen in the presence of palladium, whereby the corresponding tetralins are obtained. These are then oxidized with chromium trioxide in acetic acid to give the corresponding 1- and 4-tetralones substituted in the 6- and 8-positions. The tetralons are used in the usual way, for. B. by fractional crystallization or distillation, separated.



   1-Substituted and 1,6-disubstituted 2-naphthylacetic acids can also be prepared from l-oxo 3,4-dihydro-2- [2H] -naphthylacetic acids or 1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylacetic acids, the compounds of the formulas F and G.



   So z. B. the l-chloro-2-naphthylacetic acids prepared by first esterifying the compounds of the formula F and then the l-oxo-esters obtained in a conventional manner, e.g. chlorinated by treatment with phosphorus pentachloride to give the corresponding l-chloro-3,4-dihydro compounds. The 1-chloro products obtained are then dehydrated in the usual way, preferably by refluxing them in a hydrocarbon with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), whereby the corresponding l-chloro2 -naphthylacetic acids are obtained.



   The 1-fluoro-2-naphthyl acetic acid esters are prepared by esterifying the carboxy group of the corresponding 1-hydroxy.1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl acetic acids of the formula G and then esterifying the ester obtained with two or more equivalents L-diethylamino-1,2,2-trifluoro-2-chloroethane is converted in a halogenated hydrocarbon to the corresponding 1-fluorine derivative. After treatment with DDQ as described above, the latter gives the corresponding 1-fluoro-2-naphthylacetic acid ester.



   By treating the 1-oxo-3, Ü-dihydro-2- [2H] - naphthyl acetic acid ester with an alkyl magnesium bromide, such as methyl magnesium bromide, in a non-aqueous ether, such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc., hydrolysis of the products obtained under acidic conditions Conditions and subsequent dehydration of the 1-alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl acetic acid ester derivatives obtained in a conventional manner, e.g. B. as described above, the corresponding 1-alkyl-2-naphthylacetic acids are obtained.



   1-Alkoxy-2-naphthylacetic acid esters are prepared by reacting 1-oxo-3,4-dihydro-2- [2H] -naphthylacetic acid ester with an alkyl orthoformate, such as methyl orthoformate, in the presence of an acid catalyst, e.g. B. of the type described above, treated in a hydrocarbon and then the resulting l-alkoxy-3,4-dihydro-2-naphthylacetic acid derivatives in a conventional manner, for. B. as described above, dehydrated.



   1-Alkylthio-2-naphthylacetic acid esters can be prepared by hydrolyzing a 1-alkoxy-2-naphthylacetic acid ester to form the corresponding 1-hydroxy derivative and then hydrolyzing the latter with an alkyl mercaptan, such as methyl mercaptan, ethyl mercaptan, etc., in an acidic environment at about 1800 C. treated under superatmospheric pressure for 2 hours or more.

 

   The l-substituted 2-naphthylacetic acid esters are used in a conventional manner, for. B. as described above, hydrolyzed to the free acids.



   Another method of making 4-substituted 2-naphthylacetic acids is by treating benzene with one equivalent of a 3-halocarbonyldialkylglutarate, such as dimethyl-3-chlorocarbonylglutarate, and two or more equivalents of aluminum chloride in a hydrocarbon to form the corresponding dialkylbenzoylglutarate, which is then like the above oxo compounds to the corresponding dialkyl-3-benzylglutarate is reduced and hydrogenated.



  The latter is hydrolyzed in the usual manner and the 3-benzylglutaric acid obtained is treated with concentrated sulfuric acid to form the corresponding 1,2-dihydro-4-oxo-2- [3H] -naphthylacetic acid.



   The latter is reduced, halogenated, alkylated, esterified and dehydrogenated by the processes described above for 1 - oxo - dihydro - 2 - [2H] - naphthylacetic acid derivatives and gives 4-chloro-, 4-fluoro-, 4-hydroxy-, 4-alkyl -, 4-alkoxy and 4-alkylthio-2naphthylacetic acid derivatives. The 4-substituted-6-substituted-2-naphthylacetic acid derivatives are obtained by using a monosubstituted benzene such as methyloxybenzene in the above process.



   Another method for preparing the 8-substituted 2-naphthylacetic acid derivatives is by treating an ester of phenylacetic acid with 2 or more equivalents of succinic anhydride and aluminum chloride in nitrobenzene or carbon disulfide to form the corresponding alkyl-p- (3-carboxy-1-oxopropyl) phenylacetate , which is reduced by treatment with an alkali borohydride and hydrogenated with a palladium charcoal catalyst, whereby the ester of p- (3-carboxypropyl) phenylacetic acid is obtained.



  The corresponding acid halide is prepared by treating the latter with a conventional halogenating agent such as phosphotri- or pentabromide or chloride or thionyl chloride. The ester of p- (3-halocarbonylpropyl) -phenylacetic acid obtained is treated with 3 or more equivalents of aluminum chloride in a hydrocarbon and gives the ester of 8-oxo-5,6-dihydro-2- [7H] -naphthylacetic acid.



  This compound can be reduced, halogenated, alkylated, esterified and dehydrogenated by the methods described above and gives the 8-chloro, 8-fluoro, 8-hydroxy, 8-alkyl, 8-alkoxy and 8-alkylthio- 2naphthylacetic acid derivatives.



   Another process for preparing the starting materials consists in the reaction of 2-tetralones with one or more equivalents of an 1-alkoxycarbonylalkylidene triphenylphosphorane, such as 1-methoxycarbonylethylidene-triphenylphosphorane, to form the corresponding 2,2- (1-alkoxycarbonylalkylidene) tetraline. The latter gives the corresponding 2-naphthylacetic ester derivative when heated with a palladium charcoal catalyst.



   For this purpose, the 1-alkoxycarbonylalkyidentriphenylphosphorane is expediently prepared by reacting triphenylphosphine with a 2-halocarboxylic acid ester in an organic reaction medium and then reacting it with a base.



   So z. B. prepared by reacting 6-methoxy-2tetralone with the triphenylphosphorane derived from ethyl 2-halogenpropionate 2,2- (1'-carbethoxyeth- 1 ', 1'-ylidene) -6-methoxytetralin. The dehydration gives the sithyl-6-methoxynaphthyl-a-methyl acetate, which after hydrolysis gives the 6-methoxynaphthyl-amethyl acetic acid.



   In the above process, unsubstituted and substituted 2-tetralones of the following formulas can be used:
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 in which R and R 'have the above meaning.



   The substituted 2-tetralones of formulas N and 0 are prepared by adding the corresponding
Treated 1-tetralone with butyl nitrite in ether and esterified the 2-oximino-1-tetralones obtained with an acid anhydride, such as acetic anhydride, in an organic acid, such as acetic acid, to give the substituted 2-acetylimino-2-tetralones. The acetylamino substituents are reduced to acetylamino substituents with hydrogen in the presence of palladium, etc.



  Then the keto groups are reduced to hydroxyl groups with sodium borohydride. The substituted 2-Ace tylamino-1-hydroxytetraline are then reacted with glacial acetic acid in the presence of a concentrated acid to give the corresponding substituted 2-tetralones of the formulas N and O.



   The 3,4-dihydro-2-naphthylacetic acid derivatives are prepared from the corresponding 2-naphthylacetic acids or the esters thereof by refluxing them in an alkanol containing 2 or more equivalents of an alkali metal such as lithium, potassium, sodium, etc. The 2-naphthylacetic acid derivative starting material is preferably not substituted with hydroxyl or esterified hydroxyl groups, but these groups are introduced later in the manner described.



   The hydroxy, hydroxymethyl, esterified hydroxyl groups, alkoxymethoxy, alkylthiomethoxy, tetrahydrofuran-2'-yloxy, tetrahydropyran-2'-yloxy, 4'-alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy, alkoxymethylthio-thio- and alkylthi-methylene are preferred the introduction of the substituent in the a-position of the 2-naphthylacetic acid derivatives.



   The compounds containing a trifluoromethyl group are preferably prepared from the corresponding methyl-substituted 2-naphthylacetic acid esters by treating them with chlorine and phosphorus trichloride in the presence of light, whereby the corresponding trichloromethyl derivatives are obtained which, after refluxing with antimony trifluoride in a hydrocarbon, the corresponding trifluoromethyl-substituted 2-naphthylic acid esters deliver. Preferably, the trifluoromethyl group is introduced into the 2-naphthylacetic acid derivatives used as the starting material prior to the preparation of the corresponding 3,4-dihydro derivatives by the above procedures.



   The compounds containing difluoromethoxy groups are preferably prepared from the corresponding alkoxy-substituted 2-naphthylacetic acid esters by heating them to reflux with 48% strength hydrobromic acid in acetic acid to form the free hydroxy derivatives which, after treatment with chlorodifluoromethane and an alkali metal hydroxide, give the difluorinated, difluorinated, difluoromethane or tetrahydrofluoric acid esters in the corresponding aqueous dioxuromethane or tetrahydrofuran - Supply naphthylacetic acids.

 

   By using alkylthio-2-naphthylacetic acid esters in the above process, the corresponding difluoromethylthio derivatives are obtained.



   The hydroxyl groups are in a conventional manner, for. Etherified by treatment with an alkali metal hydride and then with an alkyl halide, preferably an alkyl bromide or iodide, or by treatment with a diazoalkane or an alkanol in the presence of boron trifluoride in an ether, etc.



   The alkoxymethyloxy groups are introduced by treating the hydroxy-substituted 2-naphthylacetic acid derivatives with an alkoxychloromethane in dimethylformamide to form the corresponding alkoxymethoxy-substituted 2-naphthylacetic acid derivatives. The alkylthiomethoxy substituted 2-naphthylacetic acid derivatives are prepared using an alkylthiochloromethane in the above process.



   The alkoxymethylthio-substituted 2-naphthylacetic acid derivatives are prepared by refluxing thio-substituted 2-naphthylacetic acid derivatives with an alkoxychloromethane in dimethylformamide. The alkylthiomethylthlo substituted derivatives are prepared using an alkylthiochloromethane in place of the alkoxymethane in the above process.



   The compounds containing tetrahydrofuran-2'-yloxy, tetrahydropyran-2'-yloxy or 4'-alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy groups are preferably prepared from the corresponding hydroxy-2-naphthylacetic acid esters by treatment with dihydrofuran, dihydropyran or 4 ' -Alkoxydihydropyran, such as 4'-methoxydihydropyran, produced in the presence of an acid catalyst.



   The 4-alkoxy-2,6-dihydropyrans are obtained by treating 4-oxotetrahydropyran with an alkanol in the presence of an acid catalyst and subsequent pyrolysis of the 4,4-dialkoxytetrahydropyran obtained in the presence of acid to form the corresponding 4-alkoxy-2, 6- dihydropyrans made.



   The compounds containing esterified hydroxyl groups are obtained from the hydroxy derivatives by esterification, e.g. B. by heating with an acid anhydride.



   Preparation of the starting and intermediate products a) Part A
A mixture of 12.2 g of o-methoxytoluene, 20 g of succinic anhydride, 27 g of aluminum chloride and 250 cm3 of carbon disulfide was stirred for 4 hours, then poured into 500 g of ice, and the products were isolated by extraction with benzene. The product, a mixture of 2-methoxy-4- (3'-carboxy-1'-oxopropyl) -toluene, and 2-methoxy-5- (3'-carboxy-1'-oxopropyl) -toluene, was treated with sodium borohydride reduced, hydrogenated with hydrogen in the presence of a palladium-animal charcoal catalyst, cyclized by treatment with concentrated sulfuric acid according to the method described in section d) and gave a mixed product of 6-methyl-7-methoxy-1-tetralone and 7-methyl- 6-methoxy-1-tetralone.

  The products were separated by distillation and identified by nuclear magnetic resonance.



  part B
10 g of the above mixed products were hydrogenated by treatment with 6 g of sodium borohydride in ethanol at 250 ° C. for 6 hours. The mixture was acidified with aqueous 1N hydrochloric acid, and the 6-methyl-7-methoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalene and 6-methoxy-7-methyl obtained as the product 1-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalene was isolated by benzene extraction. The products were hydrogenated and dehydrated according to the method according to Part B of Example 3 and gave 2-methyl-3-methoxy-naphthalene.



   In a similar manner, 6-chloro-8-ethoxy-4-tetralone and 6-9ithoxy-8-chloro-4-tetralone were prepared from 1-chloro-3 ethoxybenzene. Using the procedure in Part B, 6-chloro-8-ethoxynaphthalene and 6-ethoxy-8-chloronaphthalene were prepared from the corresponding l-tetralones. The products were separated by distillation and identified by nuclear magnetic resonance.



  Part C.
A mixture of 21 g of 6-chloro-8-ethoxytetralin (prepared from 6-chloro-8-ethoxy-4-tetralone by reducing and hydrogenating it according to Part B above), 30 g of chromium trioxide and 500 cm3 of glacial acetic acid was stirred for 24 hours at room temperature . The mixture was diluted with 500 cm3 of aqueous, ice-cold, 10% strength sodium bisulfite, neutralized by adding aqueous, 15% strength sodium hydroxide, and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, washed with water, dried and evaporated to give a mixture of 6-chloro-8 ethoxy-1-tetralone and 6-chloro-8-ethoxy-4-tetralone. The products were separated by distillation under reduced pressure.



   Using the above procedure, 7-fluoro-1-tetralone was prepared from fluorobenzene and ß-fluoronaphthalene was prepared from 7-fluoro-1-tetralone using the procedure described in Part B.



  b) Part A
A mixture of 15.5 g of 2-vinylnaphthalene, 23 g of diiodomethane, 19.6 g of a zinc-copper pair (consisting of 19.5 g of zinc and 0.1 g of copper) and 500 cm3 of diethyl ether was refluxed for 8 hours; the cooled mixture was filtered, washed with dilute hydrochloric acid, washed neutral with water, dried and evaporated to give 2-cyclopropylnaphthalene.



  part B
7 g of cyclobutanone were slowly added to a mixture of 23.1 g of naphthyl magnesium bromide and 250 cm3 of diethyl ether. The mixture was then refluxed for 1 hour, cooled, acidified with aqueous hydrochloric acid and filtered. After extraction with methylene chloride, 2- (1'-hydroxycyclobutyl) naphthalene was obtained. The product was hydrogenated with 200 cm3 of ethanol containing one molar equivalent of hydrogen in the presence of 50 g of Raney nickel; after the hydrogenation, the reaction mixture was filtered and evaporated to give 2-cyclobutylnaphthalene.



  Part C.
A 5% chloroform solution of bromine was added to a mixture of 15.5 g of 2-vinylnaphthalene and 300 cm3 of chloroform at -100 ° C. until the bromine color persisted. Then the mixture was added to 200 cm3 of ammonia containing 15 g of sodium amide. The mixture was allowed to evaporate; the residue was extracted with diethyl ether.

 

  The extracts were combined, washed neutral with water, dried and evaporated to give 2-ethylnaphthalene.



   c) A mixture of 14.6 g of 2-tetralone, 20 g of fluorophenylmagnesium bromide and 200 cm3 of diethyl ether was stirred for 4 hours and then heated to reflux for 1 hour. The mixture was acidified by adding 200 cm 3 of 1N hydrochloric acid, filtered and extracted with diethyl ether. The extracts were combined, washed neutral with water, filtered, dried and evaporated. The residue, which contained 2-p-fluorophenyl-3,4-dihydronaphthalene, was mixed with 25 g of 5% palladium-on-charcoal catalyst; the resulting mixture was heated to 2000 ° C. for 6 hours, cooled, diluted with 250 cm 3 of chloroform, filtered and evaporated to give 2-p-fluorophenylnaphthalene.



   Similarly, 2-p-chlorophenylnaphthalene and 2-p-tolylnaphthalene were prepared by using p-chlorophenylmagnesium bromide and p-tolylmagnesium bromide, respectively, in place of p-fluorophenylmagnesium bromide in the above procedure.



   d) 4.0 g of aluminum chloride were slowly added to a mixture of 1.6 g of β-methoxynaphthalene, 1.6 g of acetyl chloride and 20 cm3 of nitrobenzene.



  The mixture obtained was stirred at 250 ° C. for 48 hours and then washed free of chloride with water.



  The mixture was dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The 2-acetyl-6-methoxynaphthalene obtained as residue was refluxed for 2 hours in 2 cm 3 of morpholine which contained 0.5 g of sulfur; the reaction mixture was then filtered and evaporated. The thioamide derivative obtained was extracted with diethyl ether; the extracts were combined and evaporated. The residue was refluxed in 10 cm3 of concentrated hydrochloric acid for 2 hours, cooled to 250 ° C. and made alkaline with aqueous sodium hydroxide.



  The mixture was then extracted with ether and the extracts discarded. The aqueous layer was acidified and the precipitated 6-methoxy-2-naphthylacetic acid was filtered off.



   e) A mixture of 18 g of 6-methoxy-1-tetralone, 60 g of diethyl carbonate, 2.5 g of sodium hydride and 200 cm3 of toluene was heated to 600 ° C. for 5 hours. The mixture was cooled, acidified by adding 200 cm3 of 1N hydrochloric acid and then extracted 3 times with 75 cm8 of benzene each time. The extracts were combined, washed neutral with water and dried over sodium sulfate. The mixture containing 6-methoxy-2-ethoxycarbonyl-1-tetralone was treated with 2.5 g of sodium hydride at room temperature with stirring. Then 20 g of ethyl a-bromoacetate were added and the mixture was allowed to stand for 12 hours at room temperature. The mixture was added to 500 cm3 of water and extracted with methylene chloride.

  The extracts were combined, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue containing 6-methoxy-2-ethoxycarbonyl-2- (ethoxycarbonyl methyl) -1-tetralone was refluxed in 200 cm 3 of 6N hydrochloric acid for 24 hours, then the reflux mixture was evaporated. The residue containing 6-methoxy-2 (carboxymethyl) -l-tetralone was reduced by treatment with 200 cm 3 of methanol containing 8 g of sodium borohydride. After one hour, the mixture was acidified by adding 100 cm 3 of 3N hydrochloric acid and the mixture obtained was extracted a few times with methylene chloride. The extracts were combined, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated.

  The residue containing 6-methoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylacetic acid was hydrogenated with 1 equivalent of hydrogen in acetic acid which contained 300 mg of 5% palladium on barium sulfate. The hydrogenation mixture was filtered and evaporated. The residue containing 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylacetic acid was dissolved in 200 cm 3 of diethyl ether and the mixture was then added to 100 cm 3 of diethyl ether solution containing 4 g of diazomethane. Then the mixture was evaporated to dryness. The esterified residue was dehydrated by adding 1 g of 10% palladium-on-animal charcoal and heating the mixture obtained to 2000 ° C. for 6 hours.

  The cooled mixture was diluted with 200 cc of chloroform, filtered and evaporated to give methyl 6 methoxy-2-naphthyl acetate.



   f) 22 g of dimethyl-3-chlorocarbonyl glutarate were added to a mixture of 11 g of chlorobenzene, 26 g of aluminum chloride and 250 cm3 of carbon disulfide. After standing for 2 hours, the mixture obtained was poured into 500 cm8 of ice water. The aqueous mixture was extracted with methylene chloride, the extracts combined, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give dimethyl 3- (p-chlorobenzyl) glutarate. This compound was reduced with sodium borohydride and hydrogenated to give dimethyl 3- (p-chlorobenzyl) glutarate. The glutarate derivative and 200 cm3 of concentrated hydrochloric acid were heated to reflux for 3 hours and then diluted with 500 cm3 of water and the product extracted with ether.



  The residue containing 3- (p-chlorobenzyl) glutaric acid was taken up in 100 cm3 of concentrated sulfuric acid and left to stand for 1 hour at room temperature; then the reaction mixture was diluted with 1 kg of ice and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give 7-chloro-3- (carboxymethyl) -1-tetralone. The latter was esterified by adding to a mixture of 10 g of boron trifluoride etherate and 150 cm3 of methanol. The resulting mixture was evaporated after standing for 4 hours to give 7-chloro-3 (methoxycarbonylmethyl) -1-tetralone.



   g) 20 g of succinic anhydride were added to a mixture of 18 g of methylphenyl acetate, 26 g of aluminum chloride and 150 cm3 of carbon disulfide. The reaction mixture was left to stand at 350 ° C. for 2 hours and then added to 1 l of ice water and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, washed, dried and evaporated to give methyl p- (3'-carboxy-1'-oxopropyl) phenyl acetate. This derivative was reduced with sodium borohydride according to Part A of Example 2 and dehydroxylated with a palladium charcoal catalyst and gave methyl p- (3'-carboxypropyl) phenyl acetate. The latter was refluxed for 3 hours in 50 cm 3 of thionyl chloride and then evaporated.

  The residue containing methyl p- (3'-chlorocarbonylpropyl) phenyl acetate was taken up in 175 cm 3 of benzene containing 40 g of aluminum chloride. The mixture obtained was stirred at 200 ° C. for 2 hours, then added to 1 l of ice water and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give 7- (methoxycarbonylmethyl) -1-tetralone.



   h) A mixture of 24.4 g of ethyl 6-methoxy2-naphthyl acetate, 2.4 g of sodium hydride and 100 cm8 of diethyl carbonate was stirred at 200 ° C. for 4 hours.



  The diethyl 6-methoxy-2-naphthylmalonate obtained as product can be isolated by extraction with methylene chloride.



   example 1
A mixture of 31.6 g of diethyl 6-methoxy-2-naphthylmalonate, 2.4 g of sodium hydride and 350 cm3 of methanol was stirred for 1 hour, then 24 g of methyl iodide were added and the resulting mixture was refluxed for 2 hours. The cooled mixture was neutralized with aqueous oxalic acid. The obtained diethyl 6-methoxy-2-naphthyl-a-methylmalonate was isolated by extraction with methylene chloride and hydrolyzed by heating to reflux in 250 cm3 of methanol containing 5 g of potassium hydroxide and 5 cm3 of water. The cooled mixture was acidified with oxalic acid and the 6-methoxy-2-naphthyl-a-methylmalonic acid obtained was extracted with methylene chloride.

  The dried product was decarboxylated by heating at 1800 ° C. for 6 hours, whereby 6 methoxy-2-naphthyl-α-methyl acetic acid was obtained.



   The following were prepared in a similar manner from the corresponding starting materials: 2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 1-methyl] -2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 1 -fluoro-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 1-methoxy-2-naphthyl -a-methyl acetic acid, 1,6-dimethylthio-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 4-ethyl-2-naphthyl-a-ethyl acetic acid, 4-chloro-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 4-methoxy-2-naphthyl -a-methyl acetic acid, 4-methyl-6-fluoro-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 4-fluoro-6-methoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-ethoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-ethyl-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-methoxymethyl-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-Tn.fluoromethyl-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-isopropyl-2-naphthyl-a-methyl acetic acid,

   6-vinyl-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-cyclopropyl-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-fluoro-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-chloro-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6 -Chlor-2-naphthyl-a-ethyl acetic acid, 6-acetyl-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-methoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid 6-methoxethylene-2-naphthyl-a-methyl acetic acid 7 6-methylthio- 2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 6-ethylthio-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 6-fluoro-7-methyl-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 6-methyl-7-methoxy-2-naphthyl-a- methyl acetic acid, 6-methylthio-7-fluoro-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 7-chloro-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 7-methoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 7-methyl-2-naphthyl-a -methyl acetic acid, 8-methyl-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 8-ethoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid,

   8-fluoro-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 8-isopropylthio-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 6,8-dimethyl-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid and 6, 8-dichloro-8-methyl-2- naphthyl-a-methyl acetic acid.



   Example 2
4.2 g of diazomethane in 100 cm3 of diethyl ether were added to a mixture of 24 g of 6-acetyl-2-naphthyla-methyl acetic acid and 200 cm3 of diethyl ether. The resulting mixture was evaporated to give methyl 6-acetyl-2-naphthyl-α-methyl acetate.



   Example 3 6-Carboxy -2-naphthyl-a-methyl acetic acid was converted with diazomethane according to Example 2 to methyl 6-methoxycarbonyl-2-naphthyl-a-methyl acetate.



   By using diazoethane or 2-diazo e propane instead of diazomethane in the above process, the corresponding ester of 6-ethoxycarbonyl-2-naphthyl-e-methyl acetic acid or 6-isopropoxy carbonyl-2-naphthyl-a-methyl acetic acid was obtained.



   Example 4
A mixture of 5 g of 6-carboxy-2-naphthyl-amethyl acetic acid, 2 cm 3 of concentrated hydrochloric acid and 250 cm of methanol was refluxed for 10 minutes. The cooled mixture was evaporated and gave a mixture of 6-methoxycarbonyl-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, methyl-6-carboxy-2-naphthyl-a-methyl acetate and ypyy methyl-6-methoxycarbonyl-2-naphthyl-a- methyl acetate.



  The mixture was separated by distillation and chromatography on alumina, eluting with ether. The separated products were identified by nuclear magnetic resonance spectroscopy.



   Example 5
A suspension of 2.4 g of sodium hydride and 50 cm 3 of benzene was added to a mixture of 23 g of 6 fluoro-2-naphthyl-a-methyl acetic acid and 450 cm 3 of benzene, and the mixture obtained was stirred for 4 hours. It was then cooled to 0 C and added .19 oxalyl chloride; after the addition, the mixture was left to stand for 4 hours, then saturated with ammonia and left to stand for 8 hours. This mixture was then evaporated under reduced pressure. The residue was taken up in methylene chloride, washed neutral with water, dried, filtered and evaporated to give 6-fluoro-2-naphthyl-a-methylacetamide.



   According to the above procedure by using methylamine, dimethylamine, methylamine, diethylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine and 1-ethylpiperazine instead of ammonia: N-methyl-6-fluoro-2-naphthyl-a-methylacetamide, N , N-dimethyl-6-fluoro-2-naphthyl-a-methylacetamide, N-ethyl-6-fluoro-2-naphthyl-a-methylacetamide, N, N-diethyl-6-fluoro-2-naphthyl-a-methylacetamide , 6-fluoro-2-naphthyl-a-methyl-N-acetylpyrrolidine, 6-fluoro-2-naphthyl-a-methyl-N-acetylpiperidine, 6-fluoro-2-naphthyl-a-methyl-N-acetylmorpholine, 6 -Fluoro-2-naphthyl-a-methyl-N-acetylpiperazine and 6-fluoro-2-naphthyl-a-methyl-N-acetyl-4'-methyl piperazine.

 

   Example 6
To a solution of 26 g of 6-methoxy-2-naphthyl e-methyl acetic acid and 50 cm3 of diethyl ether, a solution of 5.6 g of diazoethane and 50 cm3 of diethyl ether was slowly added. The reaction mixture was left to stand for 15 minutes and then evaporated under reduced pressure; in this way, ethyl 6-methoxymethyloxy-2-naphthyl-α-methyl acetate was obtained. By replacing diazoethane with diazopropane in the above procedure, the propyl 6-methoxy-methoxy-2naphthyl-α-methyl acetate was obtained.



   The other 2-naphthylacetic acid derivatives of the previous examples were esterified according to the above procedure.



   Example 7
24.6 g of 6-methylthio-2-naphthyl-a-methyl acetic acid were added to a mixture of 4 g of sodium hydroxide and 500 cm8 of methanol, and the mixture was stirred at 500 ° C. for 18 hours. The cooled mixture was evaporated to give sodium 6-methylthio 2-naphthyl-α-methyl acetate.



   By using potassium hydroxide, triethylamine, lysine, caffeine or procaine instead of sodium hydroxide in the above process, the potassium, triethylamine, lysine, caffeine or procaine salt of 6-methylthio-2-naphthyl-α-methyl acetic acid was obtained.



   The salts of the other 2 naphthylacetic acids prepared according to the above examples were prepared according to the above procedure.



   Example 8
A mixture of 2.3 g of 6-methoxy-2-naphthyla-methyl acetic acid, 2.9 g of quinchonidine and 50 cm3 of methanol was stirred for 2 hours and then left to stand until crystallization was complete. The crystals were filtered off and washed with methanol, recrystallized from methanol, filtered, washed and dried. The pure crystals were added to 60 cm 3 of 0.2N hydrochloric acid and the mixture obtained was stirred for 2 hours and then extracted with diethyl ether.



  The extracts were combined, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give one of the optical isomers, namely 6-methoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid. The filtrates from the above filtrations were acidified with aqueous dilute hydrochloric acid; the product was isolated by extractions with diethyl ether and gave the other optical isomer, namely l-6-methoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid.



   The optical isomers of the other α-monosubstituted 2-naphthylacetic acid derivatives prepared in accordance with the invention were separated in a similar manner, ie. H. the d- and l-isomers of 6-methyl-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 6-trifluoromethyl-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 6-fluoro-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 6-chloro-2 -naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-methylthio-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-difluoromethoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-difluoromethylthio-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-isopropyl-2-naphthyl -a-methyl acetic acid and 6-sithyl-2-naphthyl-a-methyl acetic acid.



   PATENT CLAIM I
Process for the production of a- (2-naphthyl) or. a- (3,4-Dihydro-2-naphthyl) -a-methyl acetic acid of the formula:
EMI11.1
 in which R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, trifluoromethyl, alkoxymethyl, vinyl, ethynyl, fluorine, chlorine, an esterified hydroxyl group or an ether or thioether group, formyl, alkoxycarbonyl, acetyl, cyano or aryl and R '(in position 1, 4 , 7 or 8) denotes hydrogen, alkyl, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or an esterified hydroxyl group or an ether or thioether group, where R and R 'are not simultaneously hydrogen and R, if R' is different from hydrogen, is hydrogen, alkyl , Fluorine, chlorine, an esterified hydroxyl group or an ether or thioether group and,

   when one of the substituents R and R 'is an ether or thioether group, the other is the same group or hydrogen, alkyl, fluorine, chlorine or an esterified hydroxyl group, and when one of the substituents R and R' is trifluoromethyl, the other Denotes hydrogen, and Z denotes a C / C single bond or double bond, where Z is a double bond when R 'is hydrogen in the 4-position, and where R, when Z is a double bond, is hydrogen, alkyl, fluorine, chlorine, represents an esterified hydroxyl group or an ether or thioether group, characterized in that a corresponding a- (2-naphthyl) - or a- (3, 4-dihydro-2-naphthyl) -a-alkoxycarbonyl acetic acid alkyl ester of the formula:

  :
EMI11.2
 in succession 1. with one molar equivalent of an alkali metal hydride and a methyl halide to form the corresponding a- (2-naphthyl) - or



     a- (3,4-Dihydro-2-naphthyl) -a-methyl-o-alkoxy carbonyl acetic acid alkyl ester of the formula:
EMI11.3
 treated, 2. the ester formed with an aqueous basic hydrolysis mixture to form the corresponding a- (2-naphthyl) or

 

     a- (3,4-Dihydro-2-naphthyl) -a-methyl-a-carboxy-acetic acid of the formula:
EMI11.4
 treated and 3. heated to a temperature between 25 and 1800 C to form the corresponding a- (2-naphthyl) - or a-3, 4-dihydro-2-naphthyl) -a-methyl-acetic acid of the formula XXV1.



   SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that R is hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, vinyl, ethynyl, fluorine, chlorine, methoxy, methoxymethoxy, difluoromethoxy, 4'-methoxytetrahydrofuran-4'-yloxy, methylthio, Methoxymethylthio or difluoromethylthio, R '(in position 1, 4, 7 or 8) hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, methoxy,

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.

Claims (1)

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. ** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. Beispiel 7 Zu einer Mischung aus 4 g Natriumhydroxyd und 500 cm8 Methanol wurden 24,6 g 6-Methylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei 500 C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde eingedampft und ergab Natrium-6-methylthio 2-naphthyl-a-methylacetat. Example 7 24.6 g of 6-methylthio-2-naphthyl-a-methyl acetic acid were added to a mixture of 4 g of sodium hydroxide and 500 cm8 of methanol, and the mixture was stirred at 500 ° C. for 18 hours. The cooled mixture was evaporated to give sodium 6-methylthio 2-naphthyl-α-methyl acetate. Durch Verwendung von Kaliumhydroxyd, Triäthylamin, Lysin, Coffein oder Procain anstelle von Natriumhydroxyd im obigen Verfahren wurde das Kalium-, Triäthylamin-, Lysin-, Coffein- oder Procainsalz der 6-Methylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure erhalten. By using potassium hydroxide, triethylamine, lysine, caffeine or procaine instead of sodium hydroxide in the above process, the potassium, triethylamine, lysine, caffeine or procaine salt of 6-methylthio-2-naphthyl-α-methyl acetic acid was obtained. Nach dem obigen Verfahren wurden die Salze der anderen, nach den obigen Beispielen hergestellten 2 Naphthylessigsäuren hergestellt. The salts of the other 2 naphthylacetic acids prepared according to the above examples were prepared according to the above procedure. Beispiel 8 Eine Mischung aus 2,3 g 6-Methoxy-2-naphthyla-methylessigsäure, 2,9 g Chinchonidin und 50 cm3 Methanol wurde 2 Stunden gerührt und bis zur beendeten Kristallisation anschliessend stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen, aus Methanol umkristallisiert, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die reinen Kristalle wurden zu 60 cm3 0,2N-Salzsäure zugegeben und die erhaltene Mischung 2 Stunden gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Example 8 A mixture of 2.3 g of 6-methoxy-2-naphthyla-methyl acetic acid, 2.9 g of quinchonidine and 50 cm3 of methanol was stirred for 2 hours and then left to stand until crystallization was complete. The crystals were filtered off and washed with methanol, recrystallized from methanol, filtered, washed and dried. The pure crystals were added to 60 cm 3 of 0.2N hydrochloric acid and the mixture obtained was stirred for 2 hours and then extracted with diethyl ether. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man eines der optischen Isomeren, nämlich 6-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, erhielt. Die Filtrate aus den obigen Filtrationen wurden mit wässriger verdünnter Salzsäure angesäuert; das Produkt wurde durch Extraktionen mit Diäthyläther isoliert und ergab das andere optische Isomere, nämlich l-6-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure. The extracts were combined, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give one of the optical isomers, namely 6-methoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid. The filtrates from the above filtrations were acidified with aqueous dilute hydrochloric acid; the product was isolated by extractions with diethyl ether and gave the other optical isomer, namely l-6-methoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid. In ähnlicher Weise wurden die optischen Isomeren der anderen, erfindungsgemäss hergestellten, a-mono- substituierten 2-Naphthylessigsäurederivate getrennt, d. h. die d- und l-Isomere von 6-Methyl-2-naphthyl-a-methylessigs äure, 6-Trifluormethyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Chlor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Methylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Difluormethoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Difluormethylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 6-Isopropyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure und 6-Sithyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure. The optical isomers of the other α-monosubstituted 2-naphthylacetic acid derivatives prepared in accordance with the invention were separated in a similar manner, ie. H. the d- and l-isomers of 6-methyl-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 6-trifluoromethyl-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 6-fluoro-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 6-chloro-2 -naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-methylthio-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-difluoromethoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-difluoromethylthio-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 6-isopropyl-2-naphthyl -a-methyl acetic acid and 6-sithyl-2-naphthyl-a-methyl acetic acid. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung einer a-(2-Naphthyl)bzw. a-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methylessigsäure der Formel: EMI11.1 in welcher R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, Vinyl, Äthynyl, Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe, Formyl, Alkoxycarbonyl, Acetyl, Cyano oder Aryl und R' (in der Stellung 1, 4, 7 oder 8) Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe bedeutet, wobei R und R' nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen und R, wenn R' von Wasserstoff verschieden ist, Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe bedeutet und, PATENT CLAIM I Process for the production of a- (2-naphthyl) or. a- (3,4-Dihydro-2-naphthyl) -a-methyl acetic acid of the formula: EMI11.1 in which R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, trifluoromethyl, alkoxymethyl, vinyl, ethynyl, fluorine, chlorine, an esterified hydroxyl group or an ether or thioether group, formyl, alkoxycarbonyl, acetyl, cyano or aryl and R '(in position 1, 4 , 7 or 8) denotes hydrogen, alkyl, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or an esterified hydroxyl group or an ether or thioether group, where R and R 'are not simultaneously hydrogen and R, if R' is different from hydrogen, is hydrogen, alkyl , Fluorine, chlorine, an esterified hydroxyl group or an ether or thioether group and, wenn einer der Substituenten R und R' eine Äther- oder Thioäthergruppe bedeutet, der andere die gleiche Gruppe oder Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor oder eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt, und, wenn einer der Substituenten R und R' für Trifluormethyl steht, der andere Wasserstoff bedeutet, und Z eine C/C-Einfachbindung oder Doppelbindung bedeutet, wobei Z eine Doppelbindung ist, wenn R' in der 4-Stellung Wasserstoff bedeutet, und wobei R, wenn Z eine Doppelbindung ist, Wasserstoff, Alkyl, Fluor, Chlor, eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden a-(2-Naphthyl)- bzw. a-(3 ,4-Dihydro-2-naph thyl)-a-alkoxycarbonylessigsäurealkylester der Formel: when one of the substituents R and R 'is an ether or thioether group, the other is the same group or hydrogen, alkyl, fluorine, chlorine or an esterified hydroxyl group, and when one of the substituents R and R' is trifluoromethyl, the other Denotes hydrogen, and Z denotes a C / C single bond or double bond, where Z is a double bond when R 'is hydrogen in the 4-position, and where R, when Z is a double bond, is hydrogen, alkyl, fluorine, chlorine, represents an esterified hydroxyl group or an ether or thioether group, characterized in that a corresponding a- (2-naphthyl) - or a- (3, 4-dihydro-2-naphthyl) -a-alkoxycarbonyl acetic acid alkyl ester of the formula: : EMI11.2 nacheinander 1. mit einem molaren Äquivalent eines Alkalimetallhydrids und eines Methylhalogenids unter Bildung des entsprechenden a-(2-Naphthyl)- bzw. : EMI11.2 in succession 1. with one molar equivalent of an alkali metal hydride and a methyl halide to form the corresponding a- (2-naphthyl) - or a-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methyl-o-alkoxycar- bonylessigsäure-alkylesters der Formel: EMI11.3 behandelt, 2. den gebildeten Ester mit einer wässrigen basischen Hydrolysemischung unter Bildung der entsprechenden a-(2-Naphthyl)- bzw. a- (3,4-Dihydro-2-naphthyl) -a-methyl-o-alkoxy carbonyl acetic acid alkyl ester of the formula: EMI11.3 treated, 2. the ester formed with an aqueous basic hydrolysis mixture to form the corresponding a- (2-naphthyl) or a-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methyl-a-carboxy- essigsäure der Formel: EMI11.4 behandelt und 3. zur Bildung der entsprechenden a-(2 Naphthyl)- bzw. a-3 ,4-Dihydro-2-naphthyl)-a-methyl- essigsäure der Formel XXV1 auf eine Temperatur zwischen 25 und 1800 C erhitzt. a- (3,4-Dihydro-2-naphthyl) -a-methyl-a-carboxy-acetic acid of the formula: EMI11.4 treated and 3. heated to a temperature between 25 and 1800 C to form the corresponding a- (2-naphthyl) - or a-3, 4-dihydro-2-naphthyl) -a-methyl-acetic acid of the formula XXV1. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Vinyl, Äthynyl, Fluor, Chlor, Methoxy, Methoxymethoxy, Difluormethoxy, 4'-Methoxytetrahydrofuran-4'-yloxy, Methylthio, Methoxymethylthio oder Difluormethylthio, R' (in der Stellung 1, 4, 7 oder 8) Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, SUBCLAIMS 1. The method according to claim I, characterized in that R is hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, vinyl, ethynyl, fluorine, chlorine, methoxy, methoxymethoxy, difluoromethoxy, 4'-methoxytetrahydrofuran-4'-yloxy, methylthio, Methoxymethylthio or difluoromethylthio, R '(in position 1, 4, 7 or 8) hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, methoxy, Methoxymethoxy, Difluormethoxy, 4'-Methoxytetrahydrofuran-4'-yloxy, Methylthio, Methoxymethylthio oder Difluormethylthio und Alkyl in den Formeln XXVA und XXVB Methyl oder Äthyl bedeutet und man als Alkalimetallhydrid Natriumhydrid und als Methylhalogenid Methyljodid verwendet. Methoxymethoxy, difluoromethoxy, 4'-methoxytetrahydrofuran-4'-yloxy, methylthio, methoxymethylthio or difluoromethylthio and alkyl in the formulas XXVA and XXVB are methyl or ethyl and the alkali metal hydride used is sodium hydride and the methyl halide is methyl iodide. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Carbonsäuren verestert. 2. The method according to claim I, characterized in that the carboxylic acids obtained are esterified. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung durch tXber- führung in das Säurechlorid und Umsetzung desselben mit einem Alkanol oder durch Behandlung mit einem Diazoalkan oder durch Behandlung mit einem Alkanol in Gegenwart eines sauren Katalysators durchführt. 3. The method according to dependent claim 2, characterized in that the esterification is carried out by conversion into the acid chloride and reaction of the same with an alkanol or by treatment with a diazoalkane or by treatment with an alkanol in the presence of an acidic catalyst. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Carbonsäuren durch Umsetzung mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen Basen oder organischen Aminen in die entsprechenden Salze überführt. 4. The method according to claim I, characterized in that the carboxylic acids obtained are converted into the corresponding salts by reaction with pharmaceutically acceptable inorganic bases or organic amines. 5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene racemische Carbonsäuren einer selektiven biologischen Zersetzung unterwirft und danach die beständige optisch aktive Carbonsäure isoliert. 5. The method according to claim I, characterized in that the racemic carboxylic acids obtained are subjected to selective biological decomposition and then the stable optically active carboxylic acid is isolated. 6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Carbonsäuren mit einem Alkaloid in ein Gemisch der entsprechenden diastereomeren Salze überführt, das Gemisch durch fraktionierte Kristallisation auftrennt und aus den einzelnen diastereomeren Salzen die optischen Isomeren gewinnt. 6. The method according to claim I, characterized in that the carboxylic acids obtained are converted with an alkaloid into a mixture of the corresponding diastereomeric salts, the mixture is separated by fractional crystallization and the optical isomers are obtained from the individual diastereomeric salts. PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Carbonsäuren zur Herstellung entsprechender Carbonsäureamide, dadurch gekennzeichnet, dass man besagte Carbonsäure in das Säurechlorid überführt und dasselbe mit einem Überschuss an Ammoniak oder einem Amin behandelt. PATENT CLAIM II Use of the carboxylic acids obtained by the process according to claim I for the preparation of corresponding carboxylic acid amides, characterized in that said carboxylic acid is converted into the acid chloride and the same is treated with an excess of ammonia or an amine.
CH1871770A 1967-01-13 1968-01-11 2-Napthylacetic acid derivs. - analgesic, antipyretic antiinflammatory and antipruritic agents CH520644A (en)

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