Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenyl-alkenone der Formel I,
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worin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, und Rt für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen, Y entweder Brom, Jod, Isobutyl, tert. Butyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl oder eine Gruppe der Formel II,
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worin R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht oder eine Gruppe der Formel III
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bedeutet, worin entweder R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen, oder R3 und R4 zusammen den Rest XCH2)n-, worin n für 4 oder 5 steht,
den Rest -CHrCH2-O-CHfCH2-, den Rest -CH2-CH=CH-CH2- oder den Rest -CH2-CH2-N(R5 > CH2-CH2-, worin R5 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel V,
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worin R, Rl und Y obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit einer Methyl einführenden organometallischen Verbindung in einem aprotischen Medium, das für die Umsetzung nicht nachteilig ist, unter wasserfreien Bedingungen umsetzt, und das Reaktionsprodukt anschliessend hydrolysiert.
Das Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durch- geführt werden:
Die Reaktion von Verbindungen der Formel V mit Methylgruppen einführenden organometalischen Verbindungen kann auf eine Weise durchgeführt werden, wie sie für die Herstellung von Ketonen durch Umsetzung von Acylhalogeniden mit organometallischen Verbindungen bekannt ist. Die bevorzugten organometallischen Verbindungen sind Grignard-Verbindungen, wie Methylmagnesiumhalogenide, insbesondere Methylmagnesiumbromid. Geeignete aprotische Medien sind Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise von -30-0 "C, durchgeführt.
Die nachfolgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit Hilfe einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung, durchgeführt werden.
Falls in den Verbindungen der Formel V Y für einen unsubstituierten Piperazin-Rest steht, soll für die Umsetzung vorzugsweise ein weiteres Äquivalent des organometallischen Reagenz verwendet werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Falls erwünscht, können die freien Basen der Verbindungen der Formel I, worin Y für eine Gruppe der Formel III steht, auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel I treten in Form von geometrischen Isomeren auf und können in reiner Cis- oder in reiner Transform, aber auch in Form von Isomerengemischen hergestellt werden. Die letzteren können, falls erwünscht, auf an sich bekannte Weise in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Die Verbindungen der Formel I werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren in der glei chen geometrischen Form, in der sich die Ausgangsverbin dungen befinden, geliefert. Obzwar die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sich in Form von Gemischen befinden, worin die transisomere Form vorherrscht, beispielsweise in einem Ausmass von 60-95%, vorzugsweise 70-95 /o insbesondere von 80-95%, sei darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht begrenzt ist auf eine bestimmte Form der Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel V können durch Bromierung oder Chlorierung der entsprechenden freien Säuren der Formel VI,
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worin R, RX und Y obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise bei Temperaturen von 30-120 "C, wobei als Chlorierungsmittel insbesondere Phosphortrichlorid oder vorzugsweise Thionylchlorid, und als Bromierungsmittel insbesondere Phosphortribromid verwendet werden. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran. Anstelle eines inerten Lösungsmittels kann jedoch ein Uberschuss des Chlorierungs- oder Bromierungsmittels treten, falls diese unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel V können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Zu Verbindungen der Formel VI kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII,
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worin R, Y und Rt obige Bedeutung besitzen, und R6 für eine geradkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl, steht, verseift
Die Verseifung von Verbindungen der Formel VII erfolgt zweckmässigerweise durch Erhitzen der Verbindungen der Formel VII in einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, auf Temperaturen von 70-120 "C. Vorzugsweise wird das Verfahren in Gegenwart eines weiteren mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol oder Methanol, durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel VI können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel VII sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Wie bereits oben ausgeführt, treten die Verbindungen der Formel I in Form von geometrischen Isomeren auf, und die geometrische Form der Verbindungen der Formel I, die man unter Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens erhält, hängt ab von der geometrischen Form der Ausgangsverbindungen der Formel V. So können beispielsweise die Verbindungen der Formel I unter Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens ausschliesslich oder überwiegend in Transform erhalten werden, falls von Verbindungen der Formel V ausgegangen wird, die sich ausschliesslich oder überwiegend in Transform befindet. Die Verbindungen der Formel V können ausschliesslich oder überwiegend in Transform erhalten werden, falls man zu deren Herstellung von Verbindungen der Formel VII ausgeht, die sich ausschliesslich oder überwiegend in Transform befinden.
Die Verbindun gen der Formel VII, die sich ausschliesslich oder überwiegend in Transform befinden, können hergestellt werden durch Dehydrierung von Verbindungen der Formel VIII,
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worin R, R1, R2 und Y obige Bedeutung besitzen.
Die Dehydrierung von Verbindungen der Formel VIII erfolgt zweckmässigerweise durch Erhitzen von Verbindungen der Formel VIII auf Temperaturen von 80-200 "C unter Vakuum, beispielsweise bei einem Druck von 0,01-0,5 mm Hg.
Die erhaltenen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Andere isomeren Formen der Verbindungen der Formel VII, woraus man entsprechende isomere Formen der Endprodukte der Formel I erhält, können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch stereospezifische Synthese aus zugänglichen Verbindungen oder durch Umformung von Verbindungen, die ausschliesslich oder überwiegend in Transform erhalten wurden, beispielsweise durch UV-Bestrahlung, und anschliessende Trennung der Isomerengemische auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Erhaltene isomere Formen von Verbindungen der Formel I können ebenfalls unter Verwendung obiger Methoden umgeformt und die erhaltenen isomeren Gemische auf an sich bekannte Weise getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel VII sind entweder bekannt oder können aus zugänglichen Ausgangsverbindungen auf bekannte Weise hergestellt werden. Eine vorzugsweise Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII besteht darin, dass man Verbindungen der Formel IX,
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worin R, Rl und Y obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel X,
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, in einem aprotischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen umsetzt und das Reaktionsprodukt anschliessend hydrolysiert.
Für die Umsetzung von Verbindungen der Formel IX mit Verbindungen der Formel X verwendet man als geeignete Lösungsmittel insbesondere Äther, wie Tetrahydrofuran. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart von Trimethylborat durchgeführt. Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von 15-30 "C. Die nachfolgende Hydrolyse kann zweckmässigerweise unter Verwendung von Wasser oder einer wässerigen Säure oder Base oder einer wässerigen Lösung eines Salzes, beispielsweise einer konzentrierten wässerigen Ammoniumhydroxid- oder einer verdünnten Schwefelsäure, durchgeführt werden. Bei Verwendung einer wässerigen Base ist es zweckmässig, dem Hydrolysiergemisch noch Glyzerin zuzusetzen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel VIII können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel X können zweckmässigerweise in situ durch Erhitzen von aktiviertem Zink vorzugsweise in fein verteilter Form, beispielsweise 20 mesh, mit R2-Bromacetat in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Temperaturen von 15-30 "C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine günstige pharmakodynamische Wirkung aus. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I eine entzündungshemmende Wirkung, wie dies den Resultaten des bekannten Carrageenan-Oedem-Tests bei Ratten entnommen werden kann.
Dementsprechend sind die Verbindungen der Formel I angezeigt zur Verwendung als entzündungshemmende Mittel.
Die täglich zu verabreichende Dosis von Verbindungen der Formel I für die obige Anwendung soll von 70-1500 mg betragen, die vorzugsweise in kleineren von Dosen 17,5-700 mg 2-4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen Zusätzen vermischt und in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Base oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, wobei die Salze den gleichen Grad an Wirkung besitzen wie die freien Basen.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin A die Gruppe
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bedeutet und insbesondere diejenigen, worin Y einen Rest der Formel II bedeutet. Die insbesondere bevorzugte Verbindung ist diejenige des Beispiels 1. Wie oben bereits angeführt, befinden sich die Verbindungen ausschliesslich oder überwiegend in transisomerer Form.
Beispiel 1: 2-(p-Biphenylyl)-2-penten4-on a) 3-(4-BiphenylylS2-butensäureäthylester
6,45 g aktiviertes Zinkmetall (20 mesh) werden in einen Kolben gegeben, der mit einem Magnetrührer und einem Scheidetrichter versehen ist. Das ganze System wird in Stickstoffatmosphäre und auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von 25 "C gehalten. Eine Lösung von 19,6 g 4-Acetylbiphenyl in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran und 75 ml Trimethylborat (das über Kalziumhydrid destilliert wurde) wird in den Kolben eingetragen und das Gemisch gerührt. 11,1 ml frisch destilliertes Äthylbromacetat werden auf einmal in den Kolben eingetragen und das erhaltene Gemisch während 12 Stunden bei 25 "C gerührt. Ein Gemisch von 25 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 75 ml Glyzerin werden zugefügt und die erhaltene wässerige Phase abgetrennt.
Die wässerige Phase wird anschliessend 3mal mit je 25 ml Diäthyläther extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Diäthyläther am Rotationsverdampfer entfernt.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und die bei 171-172 C C/0,125 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt. Nach Umkristallisation aus Petroläther erhält man den reinen 3-(4-Biphenylyl > 2-butensäureäthylester.
b) 344-BiphenylylS2-butensäure
Der gemäss Abschnitt a) erhaltene 3{4 Biphenylylf2-bu- tensäureäthylester wird mit 6 g 85%igem Kaliumhydroxid in 100 ml wässerigem Äthanol vermischt und das erhaltene Gemisch am Dampfbad während 30 min erhitzt. Das Gemisch wird anschliessend abgekühlt und auf Eis geschüttet. Das eishaltige Gemisch wird 3mal mit je 25 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässerige Phase wird über Celit abfiltriert und das Filtrat mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert und abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, durch Absaugen luftgetrocknet und schliesslich noch im Hochvakuum bei 50 C getrocknet. Hierbei erhält man die reine 3{4 BiphenylylS2-butensäure.
c) 3 < 4-BiphenylyW2-butensäurechlorid
Die im Abschnitt b) erhaltene 3-(4-Biphenylyl)-2-buten- säure wird in 200 ml trockenen Tetrahydrofuran gelöst und der Lösung werden 4 ml Thionylchlorid zugefügt. Die erhaltene Lösung wird in Stickstoffatmosphäre während 3er
Stunden erhitzt und danach das Lösungsmittel und der Überschuss von Thionylchlorid abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wird rasch in einem Mikrodestillationsapparat destilliert, wobei das 3-(4-Biphenylyl > 2-butensäurechlorid bei
145-153 C und in einem Vakuum von 0,075 mm Hg übergeht d) 2-(p-Biphenylyl)-2-penten4-on
10 g des nach dem Verfahren des Abschnittes c) erhaltenen rohen 3-(4-Biphenylyl > 2-butensäurechlorid werden in 200 ml troekenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung in einem 500 ml Rundkolben, der mit einem Magnetrührer und einem Scheidetrichter versehen ist, gegeben. Das ganze System wird in einer Stickstoffatmosphäre gehalten. Die Lö- sung wird in einem Trockeneis/Isopropanolbad auf -30 C abgekühlt und mit 19,5 ml einer im Handel befindlichen 2M Methylmagnesiumbromid-Lösung in trockenem Toluol tropfenweise während 30 min versetzt.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und während 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 20 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchlorid-Lösung beendet und die organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wird 2mal mit je 20 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand zurück, der aus Petroläther umkristallisiert wird. Das so erhaltene 2{p-BiphenylylS2-penten-4-on schmilzt bei 130-133 C.
Beispiel 2:
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und geeigneter Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Mengen gelangt man zu den Verbindungen.
2-(p-tert.Butylpheny1 > 2-penten4-on, 2{p-BromphenylS2-pen- ten4-on, 2-(p-Cyclohexyl-m-chlorphenyl)-2-penten-4-on.
Die transisomere Form weist einen Smp. auf von 58-59 C, 2p-Cyclohexylphenyl2-penten4-on. Die Transform hat einen Smp. von 52-53 CC, 2{p-Isobutylphenylf2-pen- ten4-on, 4(p-BiphenylyW3-hepten-2-on, 4-(p-Biphenylyl)-3-he- xen-2-on.
Die Transform Transform hat einen Smp. von 63 C, 2-I:p-(1¯Cyclohexenyl) phenyl}2-penten4-on, 2 < p-Mor- pholinophenyl > 2-penten4-on in Form seines Hydrochlorids, 2-[p-(N-Methylpiperazinyl-pheny]-2-penten-4-on in Form seines Hydrochlorids, 2+p3-Pyrrolinyl)phenyll -2-penten40n in Form seines Hydrochlorids, 2{pA3-Pyrrolinyl-lSm-chlor- phenyl)2-penten4-on. Die Transform hat einen Smp. von 60 C.
The invention relates to a process for the preparation of new phenyl-alkenones of the formula I,
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where R is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and Rt is an alkyl group with 1-3 carbon atoms, Y is either bromine, iodine, isobutyl, tert. Butyl, cyclohexyl, cyclohexenyl or a group of the formula II,
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where R2 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine or an alkoxy group having 1-4 carbon atoms or a group of the formula III
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denotes in which either R3 and R4 are identical or different and each represent an alkyl group with 1-3 carbon atoms, or R3 and R4 together represent the radical XCH2) n-, in which n is 4 or 5,
the radical -CHrCH2-O-CHfCH2-, the radical -CH2-CH = CH-CH2- or the radical -CH2-CH2-N (R5> CH2-CH2-, where R5 is hydrogen or an alkyl group with 1-3 carbon atoms stands, means.
According to the invention, compounds of the formula I are obtained by adding compounds of the formula V,
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where R, Rl and Y have the above meanings and X is chlorine or bromine, is reacted with an organometallic compound introducing methyl in an aprotic medium which is not disadvantageous for the reaction, under anhydrous conditions, and the reaction product is then hydrolyzed.
The procedure can be carried out as follows:
The reaction of compounds of the formula V with organometalic compounds which introduce methyl groups can be carried out in a manner known for the preparation of ketones by reacting acyl halides with organometallic compounds. The preferred organometallic compounds are Grignard compounds such as methyl magnesium halides, especially methyl magnesium bromide. Suitable aprotic media are ethers, such as tetrahydrofuran or diethyl ether, and the reaction is preferably carried out at low temperatures, for example from -30-0 "C.
The subsequent hydrolysis of the reaction product can be carried out in a manner known per se, for example with the aid of a saturated aqueous ammonium chloride solution.
If in the compounds of the formula V Y stands for an unsubstituted piperazine radical, a further equivalent of the organometallic reagent should preferably be used for the reaction.
The compounds of the formula I obtained can be isolated and purified in a manner known per se. If desired, the free bases of the compounds of the formula I in which Y is a group of the formula III can be converted into their acid addition salts in a manner known per se, and vice versa. Acids suitable for salt formation are mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as benzoic acid, acetic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid and benzenesulfonic acid.
The compounds of the formula I occur in the form of geometric isomers and can be prepared in pure cis or pure transform, but also in the form of isomer mixtures. The latter can, if desired, be separated into the individual isomers in a manner known per se. The compounds of the formula I are supplied by the process according to the invention in the same geometric form in which the starting compounds are located. Although the compounds obtained according to the invention are in the form of mixtures in which the trans isomeric form predominates, for example to an extent of 60-95%, preferably 70-95%, in particular 80-95%, it should be pointed out that the invention is not limited is due to a certain form of connections.
The compounds of the formula V can be obtained by bromination or chlorination of the corresponding free acids of the formula VI,
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wherein R, RX and Y are as defined above. The reaction is carried out, for example, at temperatures of 30-120 ° C., using in particular phosphorus trichloride or preferably thionyl chloride as the chlorinating agent, and in particular phosphorus tribromide as the brominating agent. The reaction is conveniently carried out in an inert solvent, for example tetrahydrofuran. Instead of an inert solvent, however, an excess of the chlorinating or brominating agent occur if they are liquid under the reaction conditions.
The compounds of the formula V obtained can be isolated and purified in a manner known per se.
Compounds of the formula VI can be obtained by adding compounds of the formula VII,
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where R, Y and Rt have the above meanings and R6 is a straight-chain alkyl group having 1-6 carbon atoms, in particular methyl, saponified
The saponification of compounds of the formula VII is conveniently carried out by heating the compounds of the formula VII in an aqueous solution of an alkali metal hydroxide, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, to temperatures of 70-120 ° C. The process is preferably carried out in the presence of another water-miscible solvent, for example an alkanol with 1-4 carbon atoms such as ethanol or methanol.
The compounds of the formula VI obtained can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula VII are either known or can be prepared in a manner known per se from known starting compounds.
As already stated above, the compounds of the formula I occur in the form of geometric isomers, and the geometric shape of the compounds of the formula I, which are obtained using the process according to the invention, depends on the geometric shape of the starting compounds of the formula V. So For example, the compounds of the formula I can be obtained exclusively or predominantly in transform using the process according to the invention, if compounds of the formula V are assumed which are exclusively or predominantly in transform. The compounds of the formula V can be obtained exclusively or predominantly in transform if their preparation is based on compounds of the formula VII which are exclusively or predominantly in transform.
The compounds of the formula VII which are exclusively or predominantly in transform can be prepared by dehydrogenating compounds of the formula VIII,
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wherein R, R1, R2 and Y have the above meaning.
The dehydrogenation of compounds of the formula VIII is expediently carried out by heating compounds of the formula VIII to temperatures of 80-200 ° C. under vacuum, for example at a pressure of 0.01-0.5 mm Hg.
The compounds obtained can be isolated and purified in a manner known per se.
Other isomeric forms of the compounds of the formula VII, from which corresponding isomeric forms of the end products of the formula I are obtained, can be prepared in a manner known per se, for example by stereospecific synthesis from accessible compounds or by reforming compounds which were obtained exclusively or predominantly in transform, for example by UV irradiation, and subsequent separation of the isomer mixtures in a manner known per se.
Obtained isomeric forms of compounds of the formula I can also be reshaped using the above methods and the isomeric mixtures obtained can be separated in a manner known per se.
The compounds of the formula VII are either known or can be prepared in a known manner from accessible starting compounds. A preferred method for the preparation of compounds of the formula VIII is that compounds of the formula IX,
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wherein R, Rl and Y have the above meaning with compounds of the formula X,
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where R2 has the above meaning, is reacted in an aprotic solvent under anhydrous conditions and the reaction product is then hydrolyzed.
Suitable solvents for reacting compounds of the formula IX with compounds of the formula X are, in particular, ethers, such as tetrahydrofuran. The reaction is conveniently carried out in the presence of trimethyl borate. Suitable reaction temperatures are from 15-30 "C. The subsequent hydrolysis can conveniently be carried out using water or an aqueous acid or base or an aqueous solution of a salt, for example a concentrated aqueous ammonium hydroxide or a dilute sulfuric acid Base it is advisable to add glycerol to the hydrolysis mixture.
The compounds of the formula VIII obtained can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula X can conveniently be prepared in situ by heating activated zinc, preferably in finely divided form, for example 20 mesh, with R2-bromoacetate in an aprotic solvent, for example tetrahydrofuran. The reaction is expediently carried out at temperatures of 15-30.degree.
The compounds of the formula I are distinguished by a favorable pharmacodynamic effect. In particular, the compounds of formula I have an anti-inflammatory effect, as can be seen from the results of the known carrageenan edema test in rats.
Accordingly, the compounds of Formula I are indicated for use as anti-inflammatory agents.
The dose of compounds of the formula I to be administered daily for the above application should be from 70-1500 mg, which are preferably administered in smaller doses of 17.5-700 mg 2-4 times daily or in sustained-release form.
The compounds of the formula I can be mixed together with customary pharmaceutically acceptable diluents or carriers and, if appropriate, other additives and administered in the form of tablets or capsules.
The compounds of the formula I can be administered in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts, the salts having the same degree of activity as the free bases.
The preferred compounds of formula I are those in which A is the group
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and especially those in which Y is a radical of the formula II. The particularly preferred compound is that of Example 1. As already stated above, the compounds are exclusively or predominantly in trans isomeric form.
Example 1: 2- (p-Biphenylyl) -2-penten4-one a) 3- (4-BiphenylylS2-butenoic acid ethyl ester
6.45 grams of activated zinc metal (20 mesh) is placed in a flask fitted with a magnetic stirrer and separatory funnel. The whole system is kept in a nitrogen atmosphere and on a water bath at a temperature of 25 ° C. A solution of 19.6 g of 4-acetylbiphenyl in 75 ml of dry tetrahydrofuran and 75 ml of trimethyl borate (which has been distilled over calcium hydride) is added to the flask 11.1 ml of freshly distilled ethyl bromoacetate are added all at once to the flask and the resulting mixture is stirred at 25 ° C. for 12 hours. A mixture of 25 ml of concentrated ammonium hydroxide and 75 ml of glycerol are added and the aqueous phase obtained is separated off.
The aqueous phase is then extracted 3 times with 25 ml of diethyl ether each time. The combined organic extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate and the diethyl ether is removed on a rotary evaporator.
The residue is distilled in vacuo and the fraction passing over at 171-172 C / 0.125 mm Hg is collected. After recrystallization from petroleum ether, the pure 3- (4-biphenylyl> 2-butenoic acid ethyl ester) is obtained.
b) 344-biphenylylS2-butenoic acid
The ethyl 3 {4 biphenylylf2-butate obtained in section a) is mixed with 6 g of 85% potassium hydroxide in 100 ml of aqueous ethanol and the resulting mixture is heated on a steam bath for 30 minutes. The mixture is then cooled and poured onto ice. The ice-containing mixture is extracted 3 times with 25 ml of diethyl ether each time. The aqueous phase is filtered off through Celite and the filtrate is acidified to pH 4 with 2N hydrochloric acid and cooled. The precipitate formed is filtered off, washed with ether, air-dried by suction and finally dried at 50 ° C. in a high vacuum. This gives the pure 3 {4 biphenylylS2-butenoic acid.
c) 3 <4-biphenylyW2-butenoic acid chloride
The 3- (4-biphenylyl) -2-butenoic acid obtained in section b) is dissolved in 200 ml of dry tetrahydrofuran and 4 ml of thionyl chloride are added to the solution. The solution obtained is in a nitrogen atmosphere during 3
Heated for hours and then the solvent and the excess of thionyl chloride are distilled off.
The residue obtained is rapidly distilled in a microdistillation apparatus, the 3- (4-biphenylyl> 2-butenoic acid chloride being added
145-153 C and in a vacuum of 0.075 mm Hg passes d) 2- (p-biphenylyl) -2-penten4-one
10 g of the crude 3- (4-biphenylyl> 2-butenoyl chloride obtained by the process in section c) are dissolved in 200 ml of dry tetrahydrofuran and the solution is poured into a 500 ml round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and a separating funnel. The whole system is kept in a nitrogen atmosphere, the solution is cooled to -30 ° C. in a dry ice / isopropanol bath and 19.5 ml of a commercially available 2M methyl magnesium bromide solution in dry toluene are added dropwise over 30 minutes.
After the addition is complete, the mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction is terminated by the addition of 20 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution and the organic layer is separated off. The aqueous layer is extracted twice with 20 ml of diethyl ether each time and the combined organic extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate.
After the solvent has evaporated, a residue remains, which is recrystallized from petroleum ether. The 2 {p-biphenylylS2-penten-4-one thus obtained melts at 130-133 C.
Example 2:
The compounds are obtained using the process described in Example 1 and suitable starting compounds in approximately equivalent amounts.
2- (p-tert-butylpheny1> 2-penten4-one, 2 {p-bromophenylS2-penten4-one, 2- (p-cyclohexyl-m-chlorophenyl) -2-penten-4-one.
The trans isomeric form has a melting point of 58-59 C, 2p-cyclohexylphenyl2-penten4-one. The transform has a melting point of 52-53 CC, 2 {p-isobutylphenylf2-pent4-one, 4 (p-biphenylyW3-hepten-2-one, 4- (p-biphenylyl) -3-hexen- 2-on.
The transform Transform has a melting point of 63 C, 2-I: p- (1¯Cyclohexenyl) phenyl} 2-penten4-one, 2 <p-morpholinophenyl> 2-penten4-one in the form of its hydrochloride, 2- [p- (N-methylpiperazinyl-pheny] -2-penten-4-one in the form of its hydrochloride, 2 + p3-pyrrolinyl) phenyl -2-penten40n in the form of its hydrochloride, 2 {pA3-pyrrolinyl-1Sm-chlorophenyl ) 2-penten4-one. The transform has a m.p. of 60 C.