DK141366B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(p-cyclopropylphenoxy)-2-methylpropionsyre-forbindelser eller salte deraf med baser. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141366 \Ra/ DANMARK '"’nta’8 of c ei/rn «(21) Ansøgning nr. 4717/73 (22) Indleveret den 28. Slig· 1975 (23) Løbedag 28. aug. 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og q« fremlaeggeteesskriftet offentliggjort den 5 · mST · 1 9^v DIREKTORATET FOR u t .

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30> Prioritet begæret fra den

29- aug. 1972, 284577, US

(71) STERLING DRUG INC., 90 Park Avenue, New York, N.Y., US.

(72) Opfinder: Donald Kenney Phillips, 12 Columbia Drive, East Greenbush,

New York, US.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard. __ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(p-cyclopropylphenoxy)-2-methylproplonsyre-forbindelser eller salte deraf med baser.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-(p-cyclopropylphenoxy)-2-methylpropion-syre-forbindelser med den i kravets indledning angivne almene formel I eller salte med baser af de forbindelser, hvori R er hydrogen.

Foretrukne farmakologisk acceptable salte er natrium-, calcium-, magnesium- og ammoniumsaltene og salte af organiske aminer med lav toxicitet, f.eks. diethanolamin- og N-methylglucaminsaltene.

Biologisk undersøgelse af disse forbindelser har vist, at de har hypocholesteræmisk og hypotriglyceridæmisk virkning og derfor er 141366 anvendelige til at behandle atherosclerotiske sygdomme, der er forårsaget af forhøjet serumcholesterol- og -triglyceridniveau.

Fra dansk patentansøgning nr. 3884/70 kendes beslægtede phenoxy-alkancarboxylsyrederivater med samme virkningsretning, men ved en nærmere sammenligning af de i den ovenstående ansøgning anførte data og de i den efterfølgende beskrivelse anførte data, hvor der i begge tilfælde er sammenlignet med den kommercielt udbredte forbindelse clofibrat, ses, at de i den ovenstående ansøgning beskrevne forbindelser har en aktivitet af samme størrelsesorden eller i et enkelt tilfælde op til 6 gange så stor som aktiviteten af clofibrat, medens de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser er 7-100 gange så aktive som clofibrat.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved følgende reaktionsskemaer, hvori også indgår forskellige reaktionsveje til opnåelse af udgangsforbindelserne. I skema A viser de sidste trin fra forbindelse IV fremgangsmåde (a) ifølge kravet med reaktanterne (i) og (ii). I skema B og C viser de sidste trin fra forbindelse X fremgangsmåde (b) ifølge kravet. I skema D viser de sidste trin fra forbindelse XIV fremgangsmåde (a) ifølge kravet med reaktanterne (i) og (ii) til fremstilling af en foretrukken forbindelse.

Skema A

3 141366 /=\ /2 H2C=p —\\ /\-0-(C1-C4-alkyl)+: Οχ 2, -»

R1 V i // R

Q

II

r2 r2* -/^Yo-tC-^-alkyl) > ' H R1 \\. i //

Q

III

R2 R2’

Q

/ IT \ fi / \ (ii) Br-C-COORf, / OH" (i) ΟίΚΠ.,., CH^COCH^, OH”

0H3 50-150 °C / \ 50-100°C

I (RsC^-Cg-alkyl) -Mdrolyse > I (R=H) i hvilke formler Q, R"1", R2, R2 og R1 har den 1 kravet angivne betydning.

4 1A13 6 6 I skema A ovenfor omsættes en alkenylsubstitueret phenylalkyl-ether med formlen II med et medium, der producerer en carben, :CR^n .

Carbeneme med den ovennævnte formel kan fremstilles ud fra en lang række halogenerede organiske forbindelser. Særligt anvendelige medier til dette formål er trihalogenmethaner i nærvær af en stærk base, såsom kalium-tert.-butoxid. De anvendte trihalogenmethaner omfatter chloroform (der giver :CC12), bromo fonn (:CBr2), iodoform (:CI2), chlordifluormethan (:CF2). Andre kilder for carben omfatter FCl2CC0CClpF (:CFCl), ethyltrichloracetat (:CC12), phenyl(trichlormethyl)kviksølv (:CC12), phenyl(bromdi-chlormethyl)kviksølv (:CBr2), natriumchlordifluoracetat (:CF2), natriumtrichloracetat (:CC12), bis(tribrommethyl)kviksølv (:CBr2), bromtrifluormethan (:CF2), methyldichlorfluoracetat (:CFCl) og (CH^)^SnCF^ (:CF2). Reaktionen foregår normalt tinder vandfri betingelser ved stuetemperatur eller en lavere temperatur.

Det andet trin i skema A er en spaltning af den cyclopropyl-substituerede phenolether III, der er frembragt ved den foregående carbenreaktion. Ether spaltningen udføres i nærvær af en stærk syre. Den stærke syre kan være en protonsyre, såsom hydrogen-bromidsyre eller hydrogeniodidsyre eller en Lewis-syre, såsom bor-tribromid. Eksempler på reagenser til spaltning af phenolethere omfatter bortribromid, bortrichlorid, bortrifluoridetherat (i nærvær af eddikesyreanhydrid og lithiumbromid), aluminiumbromid, aluminiumchlorid, hydrogeniodidsyre (i nærvær af phosphor og eddike syr eanhydrid), hydrogenbromidsyre, diboran og pyridin-hydrochlorid.

Produktet fra etherspaltningen, den cyclopropylsubstituerede phenol med formel IV, omsættes dernæst enten med en 2-brom-2-methylpropionsyreester i nærvær af en base eller en blanding af chloroform, acetone og et alkalimetalhydroxid. Den førstnævnte reaktion giver en forbindelse med formlen I, hvori R er alkyl med 1-6 carbonatomer, og udføres ved en temperatur på 50-150°C i nærvær af en base, såsom kaliumcarbonat. Den sistnævnte reaktion udføres ved en temperatur på 50-100°C, sædvanligvis ved tilbagesvalingstemperaturen, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvori R er hydrogen. Hvis det ønskes, kan forbindelsen med formlen I, hvori R er alkyl med 1-6 carbonatomer, hydro- 141366 5 lyseres ved konventionelle metoder, f.eks. med base, til dannelse af forbindelsen, hvori R er hydrogen.

Skema B

6 U1366 o i-v i) chci3> ch3coch3, OH“ H3C-C-<^ °H 2) R'OH (H+)

Q

VII

GH, i 3

Br-C-COOR' t CH3 Ψ O /=x ch3 H3C-C Λ- O-C-COOR' MBH4, R1Mg-halogenid. eller R^Li -*

Q

VIII

0H /-v CH3 H,C- C—Λ—O-C-COOR' -H„0 3 ;.V/ i,, _!_

Q

IX ? /-v CH3 :C\ 2' /-\ « 5 ^R^ H,C=C_L O-C-COOR' -^ I (R=C-,-C^-alkyl) ITXaV k / q 0 / Hydrolyse X I (R=H) 12 2' i hvilke formler Q, R , R , R og R' har den i kravet angivne betydning.

141366 7 I skema B behandles en p-acetylphenol med formlen VII enten med en 2-brom-2-methylproionsyreester i nærvær af en base eller med en blanding af chloroform, acetone og et alkalimetalhydroxid efterfulgt af esterificering af den dannede forbindelse med en alkanol.

Det næste trin i skema B består i at behandle 2-(p-acetylphenoxy)- 2-methylpropionsyreesteren med formlen VIII med et alkalimetal- 1» 11 1» borhydrid, R -magnesium-halogen!d eller R -lithium, hvor R er alkyl med 1-3 carbonatomer. Reaktionen foregår i et inert opløsningsmiddel ved stuetemperatur eller derunder. Reaktionen med alkalimetalbor-hydrid (MBH^, hvor M er alkalimetal, fortrinsvis lithium eller natrium) giver en carbinol med formlen IX, hvor R1 er hydrogen. Reaktio-1' 1' nen med R -magnesium-halogenid eller R -lithium giver en carbinol med formlen IX, hvor R^* er alkyl med 1-3 carbonatomer.

Carbinolen med formlen IX dehydratiseres dernæst til frembringelse af en alkenyl-substitueret 2-phenoxy-2-methylpropionsyreester med formlen X. Dehydratiseringen udføres ved at opvarme carbinolen i et inert opløsningsmiddel med et dehydratiseringsmiddel, såsom p-toluensulfonsyre, p-toluensulfonylchlorid, naphthalen-β-sulfon-syre, methansulfonylchlorid- svovldioxid, methylchlorsulfit, bor-trifluoridetherat eller lignende. Reaktionen udføres bekvemt ved tilbage svalingstemperaturen for opløsningsmidlet med organer til fjernelse af det vand, der produceres ved reaktionen.

Det endelige trin er behandlingen af den alkeniske ester med form- 2 2’ len X med et medium, der producerer en carben med formlen :CR R som beskrevet fuldt ud i forbindelse med skema A ovenfor, hvorved der dannes en forbindelse med formlen I, hvori R er alkyl. Denne forbindelse kan, om ønsket, hydrolyseres til den tilsvarende forbindelse, hvori R er hydrogen, ved konventionelle metoder.

Alternativt kan forbindelserne med formlen VIII, hvori Q er H, fremstilles ved en Friedel-Crafts-reaktion mellem reaktanterne med formlerne 8

Him - ch3 // \Vo -C-COOR' og H^CCOCl ch3

Acylgruppen går Ind i para-stilling til ether-bindingen, og reaktionen udføres i nærvær af en Lewis-syre, såsom aluminium-chlorid.

Skema C

9 141366 C -, i " /-\ 1) CHC1,, CH,COCH,, OH" 2) Hk®*) XI Q -> CH, » ί

BrC-COOR' ®3 O .__ CH, i" /^Λ *3 + R-C-/. Λ—O-C-COOR’ (CÆ),-P-CH, Br i, g” ’.

XII Q

/-\ ^3 :C\ 2' /=\ * 5 ^ H„C=C —/ Λ—O-C-COOR’ . t* /t~\ /~i „ 2 '<*, —V16 I 5 /Hydrolyse Q l X I (R=H) 12 2' i hvilke formler Q, R , R , R og R' har den i kravet angivne betydning.

10 14136$ I skema C behandles en p-acetylphenol med formlen XX enten med en 2-brom-2-methylpropionsyreester i nærvær af en base eller med en blanding af chloroform, acetone og et alkalimetalhydroxid efterfulgt af esterificering af den fremkomne forbindelse med en lavere alkanol. Der opnås således en forbindelse med formlen XII.

Det næste trin i skema C består i at behandle 2-(p-acetylphenoxy)- 2-methylpropionsyreesteren med formlen XII med et Wittig-reagens, dvs. triphenylmethylphosphoniumbromid, i nærvær af en stærk base, såsom natriumhydrid, opvarmet til mellem 50 og 100°C i et inert, vandfrit opløsningsmiddel. Der dannes derved en alkenyl-substitueret 2-phenoxy-2-methylpropionsyreester med formlen X, der som beskrevet vinder skema B kan omdannes ved carbenreaktion til en forbindelse med formlen I, hvori R er alkyl med 1-6 carbonatomer.

1Λ13 6 6 11

Skema D Cl Cl NH2 NaN02, H2S04

XIII

Cl Cl OH (i) CHCl^, CH3COCH3, OH-

XIV

ςπ. ci

Z-*“V V—O-c-COOH

CH, Ά 3 i 3 / (ii)Br-C-COOR', OH" / „ . Ί ^ , ’ / Hydrolyse CH, / Ψ 3 /

Cl Cl X ?> / \ // \\_O-C-COOR'

XV

hvori R’ har den i kravet angivne betydning.

141366 12

Metoden i skema D er en procesmodifikation til fremstilling af en fore trukken forbindelse, hvor man går ud fra det kommercielt tilgængelige p-(2,2-dichlorcyclopropyl)anilin (VIII). Sidstnævnte underkastes diazotering og hydrolyse til dannelse af p-(2,2-dichlorcyclopropyl)phenol (XXV), der dernæst behandles som beskrevet ovenfor enten med en 2-brom-2-methylpropionsyreester eller med en blanding af chloroform, acetone og alkalimetalhydroxid, hvorved der dannes henholdsvis alkyl-2-[p-(2,2-dichlor-cyclopropyl)phenoxy]-2-methylpropionat (XV, der hydrolyseres til den tilsvarende frie syre) eller 2-[p-(2,2-dichlorcyclopropyl)-phenoxy ] -2-methylpropionsyre (XV') ·

Den hypocholesteræmiske og hypotriglyceridæmiske virkning af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser måltes f.eks. ved oral indgivelse til rotter [Turnet et al.,

Scan. J. Clin. Lab. Investigation 9, 210 (1949); Arnold et al., J. of Atherosclerosis Research 7, 111-115 (1967)]· Hunrotter, fastede i 5 timer, fik indgivet medicinen via fordøjelseskanalen og opfodredes derefter enten med en normal diæt eller med en fed diæt. Denne opfodring udførtes i 4 dage. Blod udtoges fra en åre på 5. dagen. Serumprøver analyseredes for cholesterol og triglycerider, og værdierne er anført i mg cholesterol eller triglycerid pr. 100 ml serum. Virkningen af forbindelserne vurderedes som ED^-værdier, der er den beregnede dosis, ved hvilken man får 33% nedsættelse af serumcholesterol eller tri-glyceridindhold. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen viste sig at have hypocholesteræmiske ED^-værdier på 15-20 mg/kg og hypotriglyceridæmiske ED^-værdier på 2-250 mg/kg hos rotter, der holdtes på normal diæt. Hos rotter, der holdtes på fed diæt, var ED„-værdierne lavere.

33

Nedenfor er i tabelform vist en sammenligning mellem en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen i eksempel 10 og forbindelsen clofibrat [ethyl-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpropionat], der er et kendt og almindelig anvendt antihypercholesteræmisk middel, jfr. britisk patentskrift nr. 860 303. Det ses, at den omhandlede forbindelse har en række fordele i forhold til clofibrat i form af meget lavere effektiv dosis (ED^) over for rotter både på normal og fedtholdig kost, større effektivitet over for hyper-cholesteræmiske aber, ingen hæmning af hormonsensitiv lipase samt en mere end dobbelt så lang serum-halveringstid hos rotter.

,, 141366 . 13

Parameter Forbindelse fra eksempel 10 Clofibrat CEj

Cl2 A-^^-Oy-GOQH Op-COOEt CH^ CH^

Relativ hypocholesterolæ-misk og hypotriglyceridæ-misk virkning (rotte) laboratoriekost, 5-dages prøvning Hypocholest. ED,, Hypocholest. ED,·, 10 og 20 mg/kg 55 140 og 150 mg/kg5

Hypotriglyc. ED,, 3 mg/kg 55

Relativ hjrpocholesterolæmi sk og hypotriglyceridæ-misk virkning (rotte) fedtholdig kost, 5-dages prøvning Hypocholest. ED,, Hypocholest. ED,, 4,7 og 6,5 mg/kg5 90, 135 og 180 55 mg/kg

Hypotriglyc. ED,, Hypotriglyc. ED,, 0,44 og 0,55 55 133, 180 og 3005 mg/kg mg/kg

Relativ hypocholesterolæ-misk og hypotriglyceridæ-misk virkning (rotte) fedtholdig kost, 2-ugers forsøg Hypocholest. ED,, Hypocholest. ED,, 1,5 og 3 mg/kg 55 350 og 400 mg/kg5

Hypotriglyc. ED,, Hypotriglyc. ED,, 1 og 1 mg/kg 55 120 og 175 mg/kg 14-dosis oral toxicitet, 400 mg/kg/dag x 14 1200 (1000-1400) (LDcq) rotter (på 8. dagen efter mg/kg/dag x 14 14. behandling) på 8. dagen efter 14. behandling) 141366 14

Hormonsensitiv lipase Hæmmedes ikke af Hæmmedes af 150 forbindelsen ved 15 mg/kg x 3 (chole-mg/kg x 3 (choleste- sterol faldt fra rol faldt fra 70 til 70 til 35. 56 40, 42 mg/100 ml) mg/100 ml)

Hypolipidæmisk virkning Hypocholesterolæ- Ikke hypochole- på aber misk i en gruppe sterolæmisk i en på 4 aber ved 90 gruppe på 6 aber mg/kg/dag x 14, men ved en dosis på ikke ved 30 eller 200 mg/kg/dag 10 mg/hg/dag x 14

Tritoniseret hyperlipidæ- Forbindelsen besnyt- Clofibrat beskyt- miske rotter tede næsten fuldstæn- tede ved 180, men dig ved 10 eller 22,5 ikke ved 90 mg/kg/ mg/kg/dag x 4 overfor dag x 4 rotter fra den hyperlipidæmiske de hyperlipidæ- virkning af triton miske virkninger af triton

Hyperlipidæmiske aber (8 Ved 30 mg/kg/dag i op- Clofibrat gav in- aber per gruppe i en delte doser i 2 uger gen statisk signi- krydsprøvning undertrykte forbindel- fikant beskyttelse sen signifikant serum- (dosis 200 mg/kg/ cholesterol-forøgelsen dag x 14), selv om i aber. Den gunstige undertrykkelsen virkning af forbindel- klart gik i samme sen var i serum β-lipo- retning som set proteinfraktionen tidligere

Hyperlipidæmiske Forbindelsen under- Clofibrat undermarsvin trykte effektivt for- trykte forøgelsen øgeisen i serumchole- i serumcholesterol sterol i marsvin fodret i hypercholestero-med cholesterolholdig læmiske marsvin kost (1 mg/kg/dag x 14 (13 mg/kg/dag x 14 undertrykte forøgelsen 33% beregnet) med 33% beregnet)

Halveringstid Rotter: 2,5 timer ca. 12 timer

Aber: ca. 5 timer 4-6 timer

Mekanismen for den Hypocholesterolæmia Clofibrat frem- hypocholesterolæmiske ledsaget af forøget bringer en forvirkning specifik serum-, lever- øget specifik se- og adrenal cholesterol- rumcholesterol-aktivitet, hvilket for- aktivitet, således mentlig betyder en hæm- at dets hypochole-ning af cholesterol- sterolæmiske virk-biosynthesen eller en ning kan være den forøget mobilisering samme som virknjn- af vævscholesterol- gen af forbindel- depoterne sen fra eks. 10

Ved den førnævnte 5-dages prøvning på rotter bestemtes den lipidsænkende aktivitet af en række forbindelser fremstillet Ifølge de efterfølgende eksempler.

15 141366

Lipidsænkende aktivitet (rotte,5-dages prøvninger)

Normal kost Fed kost

Cholesterol friglycerld Cholesterol Triglycerid

Eksempel ED^ (mg/kg) ED^ (mg/kg) ED^ (mg/kg) ED^ («tg/kg) _HT 9__ _____ ' _ ; __ \ 1 15 <6 7 1 2 96 <12 15 15 3 >96 <12 4 >96 <2 2 2 5 15 <4 13 6 30 <12 7 35 2 1 2 8 12 ~12 10 15-20 2 2,5-5 2 ^clofibrat 140-150 460 125 ^ Kommerciel standard; ethyl-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpropionat

Ved kliniske undersøgelser frembragte forbindelsen fra eksempel 10, 2-[p-(2,2-dichlorcyclopropyl)phenoxy]-2-methylpropionsyre, en signifikant sænkning af cholesterol (β-llpoproteln-fraktion) ved 80 mg/dag. Fordele i forhold til chlofibrat er: a) en større virkning på lipoproteiner med lav massefylde, b) en-gang-om-dagen indgivningsmønster såvel som lavere doseringer (clofibrat gives tre eller fire gange om dagen) og c) mulige bivirkninger af clofibrat viser sig at være mindre med forbindelsen fra eksempel 10.

Den strukturelle opbygning af de omhandlede forbindelser fandtes ved syntesemetoder, ved grundstofanalyse og ved infrarød og NMR-spektral-bestemmelser.

Følgende eksempler belyser nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1 ,. 1A13 6 6 16 (a) p-isopropenylanisol

En opløsning af 150 g (1,0 mol) p-methoxyacetophenon i 1500 ml vandfri ether sattes dråhevis i løtet af 90 minutter til en opløsning af 22 g (1,0 mol) methyllithium (1,66 molær) i ether afkølet i et ishad. Reakt!onshlandingen omrørtes i 30 minutter ved 0° C, 30 minutter ved stuetemperatur og 1 time ved kogning med tilbage-svaling. Ler tilsattes yderligere to portioner af 0,1 mol methyllithium til den kogende blanding med en halv times intervaller. Reaktionsblandingen sattes til vandig ammoniumehloridopløsning, og den vandige fase separeredes og ekstraheredes med ether. Le kombinerede etheropløsninger vaskedes med vandig natriumbisulfit-opløsning, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes i vakuum. Remanensen destilleredes, kogepunkt 75 - 81° C (1,2 mm) til opnåelse af 120,4 g af den ønskede forbindelse.

(b) p-(2j2-dichlor-1-methylcyclopropyl)anisol 228 g (2,04 mol) kalium-t-butoxid sattes portionsvis i løbet af 2,5 timer til en omrørt opløsning af 120 g p-isopropenylanisol i 750 g chloroform og 3500 ml pentan afkølet til -40° C. Reaktions-blandingen omrørtes ved -40° C i 1 time, hvorefter kølebadet fjernedes, og omrøringen fortsattes i 3 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i isvand, faserne separeredes,og den vandige fase ekstraheredes med pentan. Le kombinerede pentanopløsninger vaskedes med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 190 g p-(2,2-dichlor-1-methylcyclo-propyl)anisol som en olie.

(c) p—(2,2-dichlor-1-methylcyclopropyl)phenol

En opløsning af 6,1 g (0,0242 mol) bortribromid i 25 ml methylen-chlorid sattes dråbevis til en omrørt opløsning af 6,1 g (0,0264 mol) p-(2,2-dichlor-1-methylcyelopropyl)anisol i 25 ml methylendi-chlorid afkølet i et isbad. Reaktionsblandingen omrørtes ved 0° C i 1 time, dernæst fjernedes isbadet, og blandingen omrørtes i yderligere 1 time. Reaktionsblandingen udhældtes i isvand, og faserne separeredes. Len vandige fase ekstraheredes med methylendiehlorid, og de kombinerede methylendichloridopløsninger vaskedes med vand 141366 17 og med fortyndet natriumhydroxidopløsning. På dette tidspunkt udfældedes natriumsaltet af p-(2,2-dichlor-l-methylcyclopropyl)-phenol, og dette opsamledes ved filtrering. Filterkagen kombineredes med den oprindelige vandfase, og der blev gjort sur med koncentreret saltsyre. Den sure opløsning extraheredés med ether, og etherfasen tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes i vakuum. Remanensen omkrystalliseredes fra carbontetrachlorid til opnåelse af p-(2,2-dichlor-l-methylcyclOpropyl)phenol, smeltepunkt 125 -126°C.

(d) S-^-^g^g-dichlor-l-methylcYclopropyllphenoxyJ-g-methyl;; propionsyre [I; er CH^, R og Q er H, R^ og R^T er Cl

Der tilsattes dråbevis 5,4 g chloroform til en blanding af 9,1 g p-(2,2-dichlor-1-methylcyclopropyl)phenol og 7,2 g natriumhydroxid i 200 ml acetone omrørt ved kogepunktet. Efter chloroformtilsætningen var tilendebragt, opvarmedes blandingen til kogning i 5 timer og afkøledes i et isbad. Det faste natriumsalt opsamledes ved filtrering, vaskedes med kold acetone og opløstes i vand. Sidstnævnte opløsning blev gjort sur med koncentreret saltsyre,og den sure blanding ekstraheredes med ether. Etherfasen tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes i vakuum.

Den tiloversblevne olie krystalliseredes ved krystallisation med hexan, og dernæst omkrystalliseredes den fra hexan til opnåelse af 8,5 g 2-[p-(2,2-dichlor-1-methylcyclopropyl)phenoxy]-2-methyl-propionsyre som et lyst, flødefarvet, fast stof, smeltepunkt 108 -1119 o.

EKSEMPEL 2 (a) Eli^ig-difluor-l^methylcyclopropYl^anisol

En varm opløsning af 91,5 g natriumchlordifluoracetat (på forhånd tørret ved 50°C i vakuum) i 150 ml diethylenglycol-dimethylether sattes dråbevis i løbet af 90 minutter til en omrørt og kogende opløsning af 74 g p-isopropylenanisol i 500 ml diethylenglycol-dimethylether indeholdende spor af trinitrobenzen og 4-t-butylpyrocate-chol som stabiliseringsmidler. Reaktionsblandingen omrørtes under kogning i 5 minutter, afkøledes og filtreredes til fjernelse af na-triumchlorid. Dette vaskedes med en lille smule diethylenglycol- 18 U1366 dimethylether og dernæst med pen tan, og de kombinerede vaskevæsker og filtratet blandedes med 3 liter vand og ekstraheredes tre gange men pentan. Pentanopløsningen vaskedes med 10% vandig kaliumhydroxid, dernæst med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 96,5 g p-(2,2-difluor-l-methyl-cyclopropyl)anisol som en strågul olie.

(b) g-(2A2=difluor-l-methylcyclo2ropyl2phenol fremstilledes ud fra 9,9 g p-(2,2-difluor-l-methylcyclopropyl)-anisol og 20 g bortribromid i 200 ml ethylendiehlorid analogt med fremgangsmåden beskrevet ovenfor i eksempel 1, del (c), hvilket gav 9 g lyserød olie, der blev fast ved henstand.

(c) §;lEil2i2=difluor-l-methylcyclo£ropyl22henoxy_]-2-methyl2 propionsyre [I; R^ er CH^, R og Q er H, R^ og R^ er F] fremstilledes ud fra 9,0 g p-(2,2-difluor-1-methylcyclopropyl)-phenol, 10,9 g natriumhydroxid og 8,1 g chloroform i 200 ml acetone analogt med fremgangsmåden beskrevet ovenfor i eksempel 1, del (d).

Produktet omkrystalliseredes fra hexan til opnåelse af 8,5 g 2-[p-(2,2-difluor-1-methylcyclopropyl)phenoxy]-2-methylpropionsyre som et lyst, flødefarvet, fast stof, smeltepunkt 110- 111° C.

EKSEMPEL· 5 (a) p-(2,2-dibrom-1-methylcyclopropyl)anisol 84 g, 0,75 mol, kalium-t-butoxid sattes portionsvis i løbet af en periode på 2 timer til en omrørt blanding af 45 g (0,3 mol) p-iso-propenylanisol og 480 g (1,9 mol) bromoform i 1350 ml pentan, afkølet i et tørisbad. I de første 90 minutter udførtes tilsætningen ved -40° C, i de næste 30 minutter ved -10° G. Reaktionsblandingen omrørtes 1 time ved -10° C, dernæst fjernedes afkølingsbadet, og omrøringen fortsattes i 3 timer. Blandingen udhældtes i isvand, fafaerne separeredes," og den organiske fase vaskedes med vand, tørredes over vandfri natriumsulfat og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 95,5 g p-(2,2-dibrom-1-methylcyclopropyl)anisol som en rødbrun olie.

141366 19 (b) g-(2,2-dibrom-1 -methyIcyclopropyl)phenol fremstilledes ud fra 10 g p-(2,2-dibrom-1-methylcyclopropyl)anisol, 7,5 g bortribromid og 100 ml methylendiehlorid analogt med fremgangsmåden beskrevet ovenfor i eksempel 1, del (c). Der opnåedes således 6 g p-(2,2-dibrom-l-methylcyclopropyl)phenol som et hvidt, fast stof.

(c) S-^p-^g^^dibrom-l-methylcyclopropyl^henoxyJ^g-methyl-ΕΓ2Ε^23®ΥΕ®. [1» R^ er CII3» R og Q er H, og R^' er Br] fremstilledes ud fra 11,7 g p-(2,2-dibrom-1-methylcyclopropyl)phenol, 15,2 g natriumhydroxid, 11,3 g chloroform og 250 ml acetone analogt med fremgangsmåden beskrevet ovenfor i eksempel 1, del (d). Der opnåedes herved 10,2 g 2-[p-(2,2-dibrom-l-methylcyclopropyl)phe-noxy]-2-methylpropionsyre som et lyst, flødefarvet, fast stof, smeltepunkt 130-131,5°C, når det omkrystalliseredes fra en ether-hexan-blanding.

EKSEMPEL 4 (a) p-(2,2-difluoroyclopropyl)anisol fremstilledes ud fra 129 g p-vinylanisol og 170 g natriumchlordi-fluoracetat i 1500 ml diethylenglycol-dimethylether analogt med fremgangsmåden beskrevet ovenfor i eksempel 2, del (a). Der opnåedes således 122 g p-(2,2-difluorcyclopropyl)anisol som en gul olie.

(b) p—(2,2-difluorcyclopropyl)phenol fremstilledes ud fra 120 g p-(2,2-difluorcyclopropyl)anisol og 81 g bortribromid·analogt med fremgangsmåden beskrevet .ovenfor i eksempel 1, del (c), hvilket gav 72 g af en olie anvendt direkte i følgende reaktion.

(c) 2-[ p—( 2,2--dif luorcyclopropyl) phenoxy] -2-methyl-propionsyre [I; R, R og Q er H, r"^ og R^* er F] fremstilledes fra 25,5 g p-(2,2-difluorcyclopropyl)phenol, 36,0 g natriumhydroxid, 26,8 g chloroform og 1100 ml acetone analogt med fremgangsmåden beskrevet ovenfor i eksempel 1, del (d). Produktet omkrystalliseredes fra benzen-hexan til opnåelse af 22 g 2-[p-(2,2-difluorcyelopropyl)phenoxy]-2-methylpropionsyre som flødefarvede nåle, smeltepunkt 97 - 99° C.

20 141366 EKSEMPEL 5 (a) Ethyl-2^4“agetyl-2-chlorghenoxy)-2-methylpropionat

En opløsning af 204 g (1,2 mol) 3-chlor-4-hydro:xyacetophenon, 497 g (3,6 mol) kaliumcarbonat og 1140 ml dimethylformamid opvarmedes til 80° 0 under omrøring. Ler tilsattes dernæst 230 g ethyl-2-brom- 2-methylpropionat i løbet af 5 minutter, og reaktionsblandingen omrørtes og opvarmedes 1 time. Ler tilsattes yderligere 230 g etbyl-2-brom-2-methylpropionat, og blandingen omrørtes en time. Yderligere 68 g ethyl-2-brom-2-methylpropionat tilsattes, og blandingen omrørtes 2,5 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, filterkagen vaskedes med ether, og de kombinerede ethervaskevæsker og dime thylf ormamidopløsningen koncentreredes i vakuum. Remanensen fordeltes mellem fortyndet natriumohloridopløsning og ether, og etheropløsningen vaskedes med 10 $ natriumhydroxidopløsning, vand og 10 fo natriumohloridopløsning, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes i vakuum. Remanensen destilleredes ved 146° G (0,02 mm) til opnåelse af 176,5 g ethyl-2-(4-acetyl-2-chlor-phenoxy) -2-me thylpropionat.

(b) gthyl-2-[4-(1-hydroxyethyl)-2-chlorphenoxyl-2-methylpropionat 1,9 g (0,05 mol) natriumborhydrid sattes til en omrørt opløsning af 28,4 g (0,1 mol) ethyl-2-(4-acetyl-2-chlorphenoxy)-2-methyl-propionat i 50 ml tørt ethanol holdt ved 5°C i et isbad. Efter at den exotherme reaktion var døet hen, blev isbadet fjernet, og reaktionsblandingen omrørt i en time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev gjort sur med eddikesyre, hældt i 300 ml isvand og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatopløsningen blev vasket med vand og mættet natriumohloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet, hvorved der blev opnået 30,0 g ethyl- 2-[4-(l-hydroxyethyl)-2-chlorphenoxy]-2-methylpropionat i form af en olie, som blev brugt direkte i den næste reaktion uden yderligere resning.

(c) Ethyl-2-^4=yinyl-2-c^orghenoxy}-2-methylpropionat

En opløsning af 28,6 g ethyl-2-[4-(l-hydroxyethyl)-2-chlorphenoxy]- 2-methylpropionat og et spor af p-toluensulfonsyre i 150 ml toluen 21 1A1366 blkv opvarmet til tilbage svaling vinder en vandfælde i 6 timer. Reaktionsblandingen blev neutraliseret med pyridin (10 dråber) og inddampet. Remanensen blev destilleret ved 110-114°C (0,05 mgHg), hvorved der blev opnået 12,96 g ethyl-2-(4-vinyl-2-chlorphenoxy)-2-methylpropionat i form af en olie, der bruges direkte i den næste reaktion uden yderligere rensning.

(d) Ethyl=2-£2-cMor-4-{2i2-dichlorcyclo£ro2Yl2£henoxyJ-2-methylproplonat [I; R er C R^ er H, Q er 2-C1, R2 og R2T er Cl] fremstilles ud fra 26,8 g ethyl-2-(4-vinyl-2-chlorphenoxy)-2-methylpropionat, 28 g kalium-t-butoxid og 50 ml chloroform i 500 ml pentan analogt med metoden beskrevet i eksempel 1, del (b). Produktet destilledes ved 135 - 137°C (0,08 mm) til opnåelse af 19,22 g ethyl-2-[2-chlor-4- (2,2-dichlorcyclopropyl)phenoxy]- 2-methylpropionat.

ekstoel 6 li^Yl;2=J[2=chlor-4-(2A2=difluorcYcl02ro2yl2ghenoxyJ-2-methyl:; ΕΕ2Εΐ222ί C1» R er C2H5’ er 0 er 2-C1, R^ og R^ er F] fremstilledes fra 40,3 g ethyl-2-(4-vinyl-2-chlorphenoxy)-2-methylpropionat og 32,9 g natriumchlordifluoracetat j_ 190 ml di-ethylenglycol-dimethylether analogt med metoden i eksempel 2, del (a). Produktet destilleredes ved 112 - 114°C (0,01 mm) til opnåelse af 26,39 g ethyl-2-[2-chlor-4-(2,2-difluorcyclopropyl)-phenoxy]-2-methylpropionat.

EKSEMPEL· 7 (a) 2-(p-acetylphenoxy)-2-methylpropionsyre fremstilledes ud fra 545 g p-hydroxyacetophenon, 960 g natriumhydroxid og 715 g chloroform i 11 liter acetone analogt med metoden beskrevet i eksempel 1, del (d). Produktet omkrystalliseredes fra carbontetrachlorid og fra isopropylacetat til opnåelse af 2-(p-aeetylphenoxy)-2-methylpropionsyre som et lyst, flødefarvet fast stof, smeltepunkt 108 - 110° C.

22 141366 (b) EthgI-2-[]|)-( 1-hydroxyethyl) phenoxy] -2-methylpropionat fremstilledes ud fra 141 g ethyl—2-(p-acetylphenoxy)-2-methyl-propionat [fremstillet ved esterificering af syren fra del (a) med methanol og koncentreret svovlsyre i chloroform] og 10,7 g natriumborhydrid analogt med metoden beskrevet i eksempel 5, del (c), hvilket gav 140 g ethyl-2-[p-(1-hydroxyethyl)phenoxy]- 2-methylpropionat som en lys, gul væske.

(c) Ethy1-2-(p-vinylphenoxy)-2-methylgrogionat

En blanding af 116 g ethyl-2-[4-(1-hydroxyethyl)phenoxy]-2-methyl-propionat og 92 g p-toluensulfonylchlorid i 500 ml pyridin opvarmedes til kogning med tilbagesvaling i 5 timer, blev holdt ved stuetemperatur i 16 timer, og dernæst opvarmedes blandingen til kogning igen i 6 timer. Reaktionsblandingen hældtes i isvand og ekstrahe-redes med hexan. Hexanopløsningen vaskedes successivt med fortyndet svovlsyre, 10 $ kaliumbicarbonat, vand og mættet natriumchlorid-opløsning, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreredes i vakuum. Remanensen destilleredes ved 104 - 111° C (0,03 - 0,08 mm) til opnåelse af 60 g ethyl-2-(p-vinylphenoxy)-2-methylpropionat.

(d) Ethyl-2-[p-(2,2-dibromcyclopropyl)phenoxy]-2-methylpropionat fremstilledes fra 23,4 g ethyl-2-(p-vinylphenoxy)-2-methylpropionat, 39,2 g kalium-t-butoxid og 198 g bromoform analogt med metoden beskrevet i eksempel 1, del (b). Produktet isoleredes og hydrolyseredes uden yderligere oprensning.

(e) 2-[_p-(2±2-dibromcyclopropyl)_£henoxy2-2-meth2lpro£ionsyre [I; R, R^- og Q er H, og er Br]

Produktet fra trin d hydrolyseredes med natriumhydroxid i vandig ethanol 5 timer ved stuetemperatur. Det alkaliske hydrolysemedium blev gjort surt med saltsyre og ekstraheredes med et organisk opløsningsmiddel. Det herved opnåede sure produkt isoleredes og omkrystalliseredes fra vandigt ethanol og fra benzen-hexan 1:2 til opnåelse af 18 g 2-/p-(2,2-dibromcyclopropyl) phenoxy7-2-methylpropionsyre, smeltepunkt 129-131°C.

23 141366 EKSEMPEL 8 (a) Ethyl-2-[p-(2-chlor-2-fluorcyclopropyl)phenoxy]-2-methyl- ^rogionat________________ _______

En "blanding af 13,6 g ethyl-2-(4-vinylphenoxy)-2-methylpropionat og 33 g phenyl-dichlorfluormethyl-kviksølv (OgH^MgCOlgE) 1 120 ml benzen opvarmedes i 48 timer. Reaktionsblandingen henstod ved stuetemperatur i 2 timer, filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum. Remanensen blandedes med hexan, filtreredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af ethyl-2-[p-(2-ehlo:i-2-fluorcyclo-propyl)phenoxy]-2-methylpropionat som en orangefarvet olie, der hydrolyseredes som beskrevet nedenfor.

(b) 2-[p-(2-chlor-2-fluorcyclopropyl)phenoxy]-2--methylpropionsyre [I; R, R1 og Q er H, R2 er Cl og R2’ er F] fremstilledes ved hydrolyse af ethyl-2-[p-(2-chlor-2-fluor-cyclopropyl)phenoxy]-2-methylprQpionat i vandig ethanolop-løsning af natriumhydroxid. Ler opnåedes således 14,4 g 2-[p-(2-chlor-2-fluorcyclopropyl)phenoxy]-2-methylpropionsyre i form af beigefarvede nåle, smeltepunkt 97 - 102° C, når de omkrystalliseredes fra en benzen-hexan-blanding.

EKSEMPEL 9 (a) 2-(p-propionylphenoxy)-2-methylpropionsyre fremstilledes ud fra 374 g p-hydroxypropiophenon, 600 g natriumhydroxid, 390 g chloroform og 7 1 acetone analogt med fremgangsmåden beskrevet ovenfor i eksempel, del (d). Der opnåedes således 321 g 2-(p-propionylphenoxy)-2-methylpropionsyre.

(b) 5?ethyl-2-^p-propionylpheno3^2z2-methylpropionat

En blanding af 118 g 2-(p-propionylphenoxy)-2-methylpropionsyre, 48 g methanol, 3,5 ml koncentreret svovlsyre og 150 ml ethylen-dichlorid omrørtes og opvarmedes til kogning med tilbagesvaling i 22 timer. Reaktionsblandingen afkøledes, faserne separeredes, og den organiske fase vaskedes successivt med vand, natriumcarbo-natopløsning og vand, tørredes'over vandfrit natriumsulfat og- koncentreredes i vakuum. Remanensen destilleredes ved 122 - 127°C (0,08 mm) til opnåelse af 114,5 g methyl-2-(p-propionyl- phenoxy)-2-methylpropionat, smeltepunkt 47 - 49°C.

24 141366 (c) Methyl-2-[p-(l-ethylyinyl)ghenoxy]-2-methylpropxonat 12,6 g (0,3 mol) natriumhydrid, 57% i oliedispersion blev anbragt i en kolbe og skyllet tre gange med pentan for at fjerne olien. Derpå tilsattes 210 ml vandfrit dimethylsulfoxid, og kolben blev udpumpet og skyllet med nitrogen. Blandingen blev opvarmet til 75 - 80°C i 45 minutter og derpå afkølet i et isbad. Derefter tilsattes en opløsning af 10,7 g methyltriphenylphospho-niumbromid i 600 ml dimethylsulfoxid i løbet af 30 minutter, blandingen blev omrørt i 15 minutter og derpå behandlet med en opløsning af 52,5 g methyl-2-(p-propionylphenoxy)-2-methyl-propionat i 80 ml dimethylsulfoxid i løbet af 20 minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt i tre timer ved stuetemperatur og derefter hældt ud i vand. Det organiske lag blev skilt fra, vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret. Remanensen blev destilleret ved 93 - 95°C (0,1 mmHg), hvorved der blev opnået 37,5 g methyl-2-[p-(l-ethylvinyl)-phen-oxy]-2-methylpropionat, nQ' = 1,5182.

(d) Methyl-:-2-£g-(2?2-dichlor-l:-ethylcycloprqpyl)phenoxy]-2-methylpropionat [I; R er CH^, R er C^H^, Q er H, R^ og R er Cl] fremstilledes fra 18,5 g methyl-2-[p-(l-ethylvinyl)phenoxy]-2-methylpropionat, 21 g kalium-t-butoxid og 56 g chloroform analogt med metoden beskrevet i eksempel 1, del (b) og opnåedes i form af en lys, stråfarvet olie, kogepunkt 131 - 133°C (0,09 mmHg) (18,5 g).

EKSEMPEL 10 (a) g-(2,2-dichlorcyclopropyl)phenol

En opløsning af 50 g (0,248 mol) p-(2,2-dichlorcyclopropyl)-anilin i 185 ml iseddike afkøledes til ca. 10°C, og en opløsning af 18,9 g (0,273 mol) natriumnitrit i 185 ml vand sattes dråbevis til den omrørte blanding. Der dannedes en tyk opslæmning, og 25 141366 denne sattes portionsvis til en omrørt opløsning af 160 ml koncentreret svovlsyre i 320 ml vand ved 100 -105°C. Reaktionsblandingen omrørtes ved 100 - 5°C i 10 minutter, afkøledes og fortyndedes med vand. Det fremkomne produkt opsamledes på et filter, opløstes i ether og vaskedes med natriumhydrogencarbonat-opløsning. Etheropløsningen ekstraheredes med natriumhydroxidopløsning, og natriumhydroxidopløsningen blev gjort sur og ekstraheredes med ether. Etheropløsningen tørredes og koncentreredes i vakuum, og remanensen (18 g) dampde stiller edes, hvilket gav 9 g af en gul gummi, der krystalliserede, når den opløstes i ether. Der blev opnået 8 g p-(2,2-dichlorcyclopropyl)phenol, smeltepunkt 54,4 - 56°C.

(b) 2- [g-(2? 2-dlchlorcyclopropyl )]jheno:xy]-2-methylproplonsyre [I; R, R^· og Q er H, R* og R er Cl]

En blanding af 8 g (0,0356 mol) p-(2,2-dichlorcyclopropyl)phenol, 11,2 g (0,28 mol) natriumhydroxid, 11 g chloroform og 350 ml acetone fremstilledes ved 0°C. Kølebadet fjernedes, og blandingen omrørtes 1 minut og opvarmedes på et dampbad til kogning. Reaktionsblandingen omrørtes ved kogepunktet i 3 timer og koncentrerede s i vakuum. Den tiloversblevne gummi opløstes i fortyndet saltsyre og ether, og etherfasen separeredes, tørredes og koncentreredes i vakuum. Den tiloversblevne olie (14 g) opløstes i fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ether. Natriumhydrogencar-bonatopløsningen blev gjort sur med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med ether. Etheropløsningen tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes. Remanensen (9,5 g af en gul olie) krystalliseredes to gange fra hexan til opnåelse af 6,0 g 2-[p-(2,2-di-chlorcyclopropyl)phenoxy]-2-methylpropionsyre i form af et lyst, cremefarvet, fast stof, smeltepunkt 114 - 116°C.

Alternativt fremstilledes ethyl-2-[p-(2,2-dichlorcyclopropyl)phenoxy]- 2-methylpropionat ud fra 20 g p-(2,2-dichlorcyclopropyl)phenol /“del (a)J, 38 g ethyl-2-brom-2-methylpropionat og 42 g kaliumcarbonat i 100 ml acetonitril. Ethyl-2-brom-2-methylpropio-nat tilsattes i 2 lige store portioner, den anden portion tilsattes efter syv timers opvarmning ved kogetemperaturen. Reaktionsblandingen opvarmedes til kogning i 3 dage, og produktet isoleredes til opnåelse af 32 g ethyl-2-[p-(2,2-dichlorcyclopropyl)phenoxy]- 2-methylpropionat. Sidstnævnte hydrolyseredes på sædvanlig måde

Claims (1)

1. 26 U1366 til opnåelse af 2-[p-(2,2-dichlorcyclopropyl)pheno:xy]-2-methyl-propionsyre. Dette produkt var identisk med forbindelsen dannet ovenfor under (b). Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2- (p-cyclopr opylphenoxy) - 2-methylpropionsyre-forbindelser med den almene formel ? pt ΪΓ k AQ ch3 -^ ^>— O-C-COOR I H R1 CH^ hvori R betyder hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, Q betyder hydrogen eller chlor, R1 betyder hydrogen eller alkyl med 2 2’ 1-3 carbonatomer, og R og R er ens eller forskellige og betyder fluor, chlor eller brom, eller salte med baser af de forbindelser, hvori R er hydrogen, kendetegnet ved, (a) at en forbindelse med formlen 2 2» R^ R X Q H -V--°H ^ H R1 27 141366 η n of hvori R , R , R og Q har den ovennævnte betydning, omsættes med enten (i) en blanding af chloroform, acetone og et alkalimetalhydroxid ved en temperatur på 50-100°C til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R er hydrogen, eller (ii) en forbindelse med formlen CH, Br - C - C00R' CH3 hvori R* betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, i nærvær af en base ved en temperatur på 50-150°C til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R er alkyl med 1-6 carbonatomer, hvilken forbindelse om ønsket hydrolyseres til dannelse af den tilsvarende frie syre, hvori R er hydrogen, eller (b) at en forbindelse med formlen ~r0~-F- R ch3