DE2036421A1 - Phenoxycarbonsaure Derivate, Verfah ren zu ihrer Herstellung und ihre Verwen dung - Google Patents

Phenoxycarbonsaure Derivate, Verfah ren zu ihrer Herstellung und ihre Verwen dung

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DE2036421A1 DE19702036421 DE2036421A DE2036421A1 DE 2036421 A1 DE2036421 A1 DE 2036421A1 DE 19702036421 DE19702036421 DE 19702036421 DE 2036421 A DE2036421 A DE 2036421A DE 2036421 A1 DE2036421 A1 DE 2036421A1
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Description

11 Phenoxycarbonsäure-Derrvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung " .
Die Erfindung betrifft neue Phenoxycarbonsäure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipräparaten zur Behandlung von hohem Blutcholesterinspiegel oder Lipidspiegel.
Die Atherosclerose ist eine Krankheit der Erwachsenen, für die es bisher keine befriedigende Therapie gibt. Die Ursache der Atherosclerose ist bis heute nicht bekannt. Histopathologisch zeigt sich die Erkrankung in der Ablagerung von Cholesterin oder Lipiden im Blut. Eine Anzahl von experimentellen und klinischen Befunden wurde berichtet, die darauf hinweisen, dass die Verringerung von erhöhtem Blutcholesterinspiegel besonders wichtig ist zur Verhinderung der Atherosclerose.
Aufgabe der Erfindung war es, neue Phenoxycarbonsäure-Derivate zu schaffen, die wirksam den Blutcholesterinspiegel senken und
109885/2003
praktisch ungiftig sind. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind somit Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
O - C - CO - A
in der R-^ und Rg, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, A eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest und B eine Cycloalkenyl-, 2-Benzothiazolyloder 2-Benzoxazolylgruppe ist, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Phenoxycarbonsäure-Derivate · der allgemeinen Formel I und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder ein Phenol der allgemeinen Formel II
in der B die vorstehende Bedeutung hat, entweder mit Chloroform und einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III
R1-CO-R2 . (III)
in der R^ und R2 die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base oder mit einem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV
Rl
X-C-CO-A (IV)
R ■ . 2
in der R^, R2 und A die vorstehende Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, umsetzt,und gegebenenfalls, das erhaltene Produkt entweder verestert oder verseift und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure durch Umsetzung mit
^- 10988 5/2003
■'.'... 3 - ■■ ' -■■-■■■.
einer Base mit pharmakologisch verträglichem Kation in das Salz verwandelt. Beispiele für die niederen Alkylreste R-, und-R2 sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe und die η-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe. Beispiele für die Alkoxyreste A sind die Hethoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert.-Butoxygruppe. Beispiele für die Cycloalkenylreste B sind 5- oder 6-gliedrige Cycloalkenylreste mit einer Doppelbindung in beliebiger Stellung im Ring.
Bei der Umsetzung des Phenols der allgemeinen Formel II mit Chloroform und einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer Base wird mindestens 1 Mol Chloroform in ein Gemisch eingetropft, das 1 Mol des Phenols sowie mindestens 1 Mol der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III enthält. Die Umsetzung wird in Gegenwart von mindestens 3 Mol der Base durchgeführt. Beispiele für verwendbare Basen sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 20 bis 150 C und während 30 Minuten bis 40 Stunden durchgeführt. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels oder in Gegenwart von überschüssigem Chloroform und bzw. oder überschüssiger Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden. Beispiele für inerte Verdünnungsmittel sind Dioxan, Benzol und Toluol.
Die erhaltenen Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen For- " mel I können gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden verestert werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkohol, Diazomethan, einem Dialkylsulfat, einem Alkylhalogenid oder einem
Alkylhalogensulfit.
BAD ORIGINAL 109885/2003
Geidäss der anderen Aus führung η form können die Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I auch durch Umsetzung des Phenols der allgemeinen Formel II mit dem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Wenn der Rest X in dem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV ein Halogenatom bedeutet, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, wird folgendermassen gearbeitet:
Das Phenol der allgemeinen Formel II wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder einem Alkohol, suspendiert oder gelöst und anschliessend mit einer Base behandelt, wie einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallalkoholat, einem Alkalimetall, Alkalimetallhydrid, einem Alkalimetallcarbonat oder einem organischen tertiären Amin, wie Pyridin,oder einem Trialkylamin: Anschliessend wird das Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV in das Gemisch eingetropft. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 10 bis 150 C und während 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt in üblicher Weise aufgearbeitet und das Rohprodukt gereinigt.
Wenn der Rest X in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird die Kondensationsreaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonylchlorid, durchgeführt.
Sofern das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I die freie Säure ist, d.h. der Rest A eine Hydroxylgruppe bedeutet, so kann diese in einen Ester umgewandelt werden. Der Rest A bedeutet in diesem Fall einen Alkoxyrest. Wenn andererseits das Reaktionß-
109885/2003
produkt der allgemeinen Formel I ein Ester ist, wobei A* einen Alkoxyrest bedeutet, so kann dieser in üblicher Weise mit einer Base oder einer Säure verseift werden. Man erhält die freie Säure der allgemeinen Formel I, in der A eine Hydroxylgruppe bedeutet.
Die freien Phenoxycarbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der A eine Hydroxylgruppe bedeutet, können in üblicher V/eise durch Umsetzung mit einer Base mit pharmakologisch verträglichem Kation in das entsprechende Salz verwandelt werden. Beispiele für verwendbare Basen sind wässrige lösungen von Alkalimetallhydroxiden, Alkalimetallcarbonate^ Alkalimetallbicarbonaten oder Ammoniak. Man kann die freie Säure auch mit einem Alkalimetallalkoholat in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol oder mit einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton oder Methanol; und erforderlichenfalls in Gegenwart einer geringen Menge Wasser umsetzen. Die erhaltenen Alkalimetall sal ze können durch Umsetzung z.B. mit Calciumchlorid in die entsprechenden Erdalkalimetallsalze verwandelt werden.
Die meisten der auf die vorstehend beschriebene V.'eise erhaltenen Salze sind wasserlöslich. Die wasserlöslichen Salze können durch Waschen einer wässrigen Lösung der Salze mit einem orga- ■ nischen Lösungsmittel und anschliessende Zugabe der wässrigen Lösung zu einem wasserlöslichen polaren Lösungsmittel gewonnen werden, in welchem die Salze unlöslich sind. Man kann auch die wässrige Lösung eindampfen, z.B. in einem Sprühtrockner. Auf
. «!885/20 0?
' ' - 6 . diese Weise können die Salze in Pulverform erhalten werden.
Sofern die Salze in V/asser nur wenig löslich sind, können sie durch Filtration, anschliessendes Waschen und Reinigen mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, gewonnen werden. Sofern sich die Reinigung der freien Phenoxycarbonsäuren der allgemeinen Formel I durch Umkristallisation oder ähnliche Verfahren schwierig gestaltet, wird die Säure zunächst verestert, und anschliessend der Ester chromatographisch gereinigt. Der erhaltene gereinigte Ester v/ird hierauf zur freien Säure verseift.
Die verfahrensgemäss eingesetzten Phenole der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Kondensation eines Cycloalkyldiens mit Phenol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder nach dem in der Zeitschrift J. Am. Chem. Soc.Band 48 (1926) Seite 783 oder Band 75 (1953) Seite 5967 "beschriebenen Verfahren.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind:
o-, m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxyisobuttersäure, o-, ra- oder p-(2-Gyclopentenyl)-phenoxyisobuttersaure, o-, m- oder p-(3-Cyclopentenyl)-phenoxyisobuttersäure, o-, m- oder p~(l-Cyclohexenyl)-phenoxyisobuttersäure, o-, m- oder p-(2-Cyclohexenyl)-phen.ixyisobuttersäure, ο-, m- oder p-(3-Cyclohexenyl)-phenoxyisobuttersäure,
0C-Zp-. in- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxy,7- (X -methylbuttersäure,
>' · 109885/2003
<X-/b-, m- oder p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxy/- qr-methylbutter-
säure,
(K-£6-, m- oder p-O-CyclopentenylJ-phenoxy./- ^-methy!buttersäure,
0[-/jo-, m- od.er p-(l-Cyclohexenyl)-plienoxx7-^-methylbuttersäuref
Of-^b-, m- oder p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxx7-oi-methylbuttersäurei
Ot-/ο—* ro- oder p-(3-Cyclohexenyl)-phenoxy_7-ci-methylbuttersäuref
9-/Ö-» m~ oder p-(l-Gyclopentenyl)-phenoxx7-öf-äthylbuttersäure,
0f-/o-, m- oder p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxyJ^-<y-äthylbuttersäure,
Af-Zo-,-π- oder p-(3-Cyclopentenyl)-phenoxy7-Of-äthylbuttersäure,
0ί-/ο-, m- oder ρ-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy/-Oi'-äthy.lbuttersäure,
0(-/o-, m- oder p-(2~Cyclohexenyl)-phenoxx7-pf-äthylbuttersäure,
Of-/b-, m- oder p-(3-Cyclohexenyl)-plienoxy-7-0{-äthy!.buttersäure^
d-fo-f m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxy/-ft-methylvalerian-
säure,
(^-^o_t m- oder p-(2-Cyclopentenyl)-phen'>xyJ'r-0(-methylvalerian-
säure,
0(-/o-, m- oder p~(3-Cyciopentenyl)-phenoxx7-flf-methylvalerian-
säure, ..
O^-Zp-» m~ oder p-(l-Cyclohexenyl)-phegixy>7-q'-methylvalerian·-
säure,
0(.-Zo-, m~ oder p-(2-Gyclohexenyl)-phenoxy7-fl{-*iaethylvaler,ian-
säure,
<X-Z"°"» m~ oder p-(3-Cyclohexenyl)-phenoxx7-<3i-methylva|.erian-
säure,
oj-/o-, &- oder p-il-CyclopentenylJ-phenox^^-äthylTeleriaii**;
säure, ■ . ' . - -"-'■·■-...■" ■.:■·· , ■-"'
Oi-Z0-* m- oder p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxy7-of-äthylvaleriansäure,
109885/2003 original inspected
0(-£o-, m- oder p-(3-Cyclopentenyl)-phenoxy_/-ft-äthyIvalerian-
säure, C(-/o-, m- oder p-il-CyclohexenylJ-phenoxyJ-cf-äthylvalerian-
säure, 0(-£o-, m- oder p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxy_/-Oi'-ät3iylvalerian-
säure, 0(-/b~, m- oder p^3-Cyclohexenyl)-phenox3r7-£|'-äthylvalerian-
säure,
0(-/O-> m~ oder p-Cl-CyclopentenylJ-phenoxyJ-q', ß-dimethyl-
buttersäure, Of-Zo-, m- oder p-(2-Cyolopentenyl)-phenoxy_7-(y, ß-dimethylbutter-
säure, <V-/b-, m- oder p-(3-Cyclopentenyl)-phenoxy7-£V, ß-dimethylbutter-
säure,
a-[o~t m- oder p-(l-Cyclohexenyl)-phen:>xy/~i¥, ß-dimethylbuttersäur e, 0(-/o-, m- oder p~(2-Cyclohexenyl)-phenoxy7-iV, ß-dimethylbutter-
säure, 0ί-/ο-, m- oder p-(3-Cyclohexenyl)-phenoxy7-Q',ß-dimethylbutter-
säure,
ι
o-, m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxyessigsäure,
ö-, m- oder p-(2-Cyclopentenyl^phenoxyessigsäure, o-, m- oder p-(3-Cyclopentenyl^phenoxyessigsäure, o-, m- oder p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxyessigsäure, o-', m- oder p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxyessigsäure, o-, m- oder p-(3-Cyelohexenyl^phenoxyessigsäure, <X-£o-t m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxy^-propionsäure, O^-^fo-, in- oder p-(2-0yclopentenyl)-phenoxy7-propionsäure, (X-/b-, m- oder p-(3-Cyclopentenyl)-phenoxy/-propionsäure,
10988 5/20 03
<¥-/ο-, m- oder p-(l-Cyclobexenyl)-phenoxy7-propionsäure, 0i-£o-, m- oder p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxy7-propionsäure, Ol-fo-t πι- oder p-(3-Cyclohexenyl)-phenoxy./-propionsäure, ty-Zp-, m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxy7-*t-äthyl-ß-methyl-
buttersäure,
Gf-/o-, m- oder p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxy7-C(-ät]iyl-ß-methyl-
"but t ersäur e,
οί-fo-, m- oder p-CJ-CyclopentenylJ-phenoxyJ-Of-äthyl-ß-methyl-
"butt ersäur e,
0(-/o-, m- oder p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy_7-A'-äthyl-ß-metliyl-
"buttersäure,
Οί-fo-, m- oder p-^-CyclohexenylKphenoxyJ-ft-äthyl-ß-methyl-
buttersäure,
C(-/o-, m- odßr p-(3-Cyclohexenyl)-phenoxy>7-iy-äthyl-ß-met]iyl-
buttersäure,
fl(-/o-, m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxy/-c».<-propylvalerian-
säure,
(X-Z"°-> m~ oder p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxy7-0(-isopropyl-ß-me-
thy !"buttersäure,
0(-/o-, m- oder p-(3-Cyclopentenyl)-phenoxy7P-ß,ß-dimethylbutter-
säure,
0(-£b-, in- oder p-(l~Cyclohexenyl)-phenoxy7-0f-niethyl-ß,ß-di-
methylbuttersäure,
0i-/°-> m- oder p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxy7-iy-tert.-butyl'butter-
säure,
2-(2'-Benzothiazolyl^phenoxyessigsäure,
0(-/2-(2'«Benzothiazolyl)-phenoxy7-propionsäure, ,
CX -/2-( 2' -Benzothiazolyl )-phenoxy/-buttersäure, '·
2-(2'-Benzothiazolyl)-phenoxyisobuttersäure,
109885/2003
Af- [2-{ 2' -Benzo thiazolyl)-phenoxy-^-methyl "buttersäure, 0f-{2-(2 '-Benzothiazolyl)-phenoxy7Hy-äthylbuttersäure, 3-(2'-Benzothiazolyl)-phenoxybuttersäure, 9-/3-( 2'-Benzothiazolyl )-phen:>xy_7-<-propionsäure, <y-/3-( 2' -Benzothiazolyl )-pbenox3r/-but t ersäur e, 3-(2'-Benzothiazolyl)-phenoxyisobuttersäure, (V-/"3-( 2'-Benzothiazolyl )-phenoxyy~iy-metb:ylbutt ersäure, Qf-/5-( 2 l-Benzothiazolyl)-phenox3r7-Pf-äthy !buttersäure, 4·-(2'-Benzothiazolyl^phenoxyessigsäure, ö(-/'4-(2l-Benzothiazolyl)-phenoxy7-propionsäure, O(-{A--( 2' -Benzothiazolyl )-phenoxx7-buttersäur e, 4-(2!-Benzothiazolyl)-phenoxyis Dbuttersäure, <¥-/4— (2' -Benzothiazolyl )-phenoxy-7-A'-niethylbutt ersäur e, Cf-/4-(2 '-Benaothiazolyl)-phenoxy_7-fli-äthylbuttersäure, 2-(2'-Benzoxazolyl)-phenoxyessigsäure, cy-/2-( 2 f-Benzoxazolyl)-phenoxx7 -propionsäure, 2-(2'-Benzoxazolyl)-phenoxyisobuttersäure, A'-/5-(2'-Benzoxazolyl)-phenoxy7-buttersäure, C(-/2-(2 '-Benzoxazolyl )-phenoxy_7-Af-inethy!buttersäure, $ -^-(2f -Benzoxazolyl )-phenoxy_7-<y-äthylbut tersäur e» 3-(2'-Benzoxazolyl^phenoxyessigsäure, ^-/3-(2'-Benzoxazolyl)-phenoxyy-propionsäure, ^""/3~( 2' -Benzoxazolyl )-phenoxy_/-butt ersäure, ^3_( 2 '-Benzoxazolyl )-phenox3r7-isobutter säure, (Y-^3-(2«-Benzoxazolyl )-phenoxy7-<y-inethylbuttersäure, 0(-.^3-(2' -Benzoxazolyl )-phenoxyJr-Cki-äthylbuttersäure, 4-(2 »-Benzoxazolyl^phenoxyessigsäure, <K-£4~( 2' -Benzoxassolyl )-phenoxy>/-propionsäure,
109885/2003
- ii -V ' V
^-A"* (2 l-Ben25Oxazolyl)-phenoxy_7-'buttersäure, 4-(2'-Benzoxazolyl)-phenoxyisobuttersäure, ^-/4-(2 ' -Benzoxazolyl)-phenoxy/-Q<-in et hy !buttersäure,
Cj['-/"4-(2'-Benzoxazolyl)-phenoxy7-ci'-äthyl'buttersäure, 0(-[2-{2' -Benzothiazolyl )-phenoxy7-valeriansäure, 0(-Z3-( 2 ' -Benzothiazolyl )-phenoxyJ/r-valeriansäure, Q-fA-i2'-Benzothiazolyl)-phenoxy7-valeriansäure, Α*-/2-( 2' -Benzothiazolyl )-phenoxyy-Q*-methylvaleriansäure, Q-[3-(2'-BenzothiazolylJ-phenoxyJ-^-methylvaleriansaure, W-/4-(2 '-Benzothiazolyl J-phenoxyZ-Q'-methylvaleriansäure, ty-/2-( 2 '-Benzothiazolyl )-phenoxy^7-ß-methyl buttersäure, flf-/4-(2'-Benzothiazolyl)-phenoxy/-ß-methylbuttersäure, cy-/2-(2' -Benzothiazolyl )-phenoxy7-i}', ß-dimethyl buttersäure, ^-/V-(2'-Benzothiazolyl)-phenoxy7- Q, ß-dinethylbuttersäure, <X-Pl-{2 ' -Benzothiazolyl J-phenoxy^-Ä'-äthyl-ß-rae thyl butter säure, 0(-/A- (2' -Benzothiazolyl )-phenoxy_7-iV-äthyl-ß-methyl buttersäure, CT-/2-C 2' -Benzothiazolyl )-phenoxy7-<¥-propyl-ß-methy !buttersäure, (K -A-(2' -Benzothiazolyl )-phenoxx7-^-propyl-ß-me thyl but tersäure, o(-/2-(2 '-Benzothiazolyl)-phenoxy/-ij—isopropyl-ß-methylbutter-
säure,
W-Z"3-( 2'-Benzothiazolyl )-phenoxx7-iy-isopropyl-ß-me thyl buttersäure,
°i-/4-( 2 '-Benzothiazolyl )-phenoxx/-Af-isopropyl-ß-iiiethy !buttersäure,
0(-/2-(2t-BeiiZDthiazolyl)-phenox3i7-ß-dimethylbuttersäure, 0(-Α~( 2'-Benzothiazolyl )-phenoxx7-ß-diraethy !buttersäure, Q(-/2-(2 '-Benzothiazolyl )-phen jxyj-öi-raethyl-ß-dimethy!buttersäure, ö(-A-( 2 ·-Benzothiazolyl )-phenoxy_7-i|f-rae thy 1-ß-dimethyl buttersäure ,
109885/2003
flf-/2-(2 !-Benzothiazolyl)-plienoxy7-<V-äthyl-ß-dimethy!buttersäure, 3-/^.-(2 '-Benzothiazolyl J-phenoxyy-^-propyl-B-dimethylbutter-
säure,
q'-^-(2'-Benzothiazolyl)-plaenoxyj7-i}'-isopropyl-ß-dimethylbutter-
säure,
0(-/^-( 2 ' -Benzothiazolyl J-phenoxyJ-q'-t-butyl-B-dimethylbutter-
säure,
fl(-/2-( 2' -Benzpthiazolyl )-phenoxy,7-capronsäure, 0f-/4-( 2 ' -Benzothiazolyl)-phenoxy7-^-methylcapronsäure, cf-/3-( 2»-Benzothiazolyl )-phenoxy/-i|'-ätliylcapronsäure, öf-/^.-(2 '-Benzothiazolyl )-phenoxyy-/^methylvaleriansäure, (y~/5-(2' -Benzothiazolyl )-phenoxyy-/^-me thy lvaleriansäure, ihre Methylester, Äthylester, n-Propylester, Isopropylester, n-Butylester,* Isobutylester, tert.-Butylester, die liatriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze und Ammoniumsalze der Säuren.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 5 g p-(2-Cyclopentenyl)-phenol und 50 g Aceton wird mit 7*7 g Natriumhydroxid versetzt. Sodann werden 10 g Chloroform in das Gemisch bei 30 bis 35 C unter Rühren eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 13 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach werden die Lösungsmittel abdestilliert, während das Gemisch gleichzeitig mit Wasser versetzt wird. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Hierbei fallen 2,4 g p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxyisobuttersäure vom P. 69
bis 720C aus.
109885/2003
Beispiele 2 bis 8
G-emäss Beispiel 1 werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt.
10 98 85/2003
Tabelle I
(JO OO OD cn
O O
Bei
spiel		 Ausgangsverbindungen CH5COCH5
(20 g)		 Base
(g)		 CHCl3
/Tp./ (g)		 Reakti ons-
zeit.
(Tp.)		 Produkt physikalische
Eigenschaften
2 Phenol
. (g)		 CH5COCH3
(30 g)		 ITaOH
(2,7g)		 2 g
/3O°-35°C/		 12 Std.
(Rück
fluss)		 Phenoxycarbonsaure
B R
\Ό/~0 -C- COOH
R2 Cg)		 F. 85°-90°C
I
I
I
3 p-Cl-Cyclo-
hexenyl)—
phenol
(0,65 g)		 CH3COC2H5
(65 g)		 KOH
(14,6g)		 7,2 g
/350C/		 16 Std.
(Rück
fluss)		 ρ-(1-Cyelohexenyl)-
phenoxyisobutter-
säure
(0,5 g)		 F. 87°-83°C
4 p-(2-Cyclo-
hexenyl)-
phenol
(5 g)		 CH3COCH3
(60 g)		 KOH
(29,4g)		 15,7 g
/35°-40°C/		 22 Std.
(Rück
fluss)		 p-(2-Cyelohexenyl)-
phenoxyisobutter-
säure
(5 z) 		Ώ 1,5340
Ul p-(2-Cyclo-
hexenyl)-
phenol
(10 g)		 KOH
(15,9g)		 15 g
Z35°-45°C7		 27 Std.
(Rück
fluss)		 <*i-/p-(2-Cyclohexe-
ny 1) -phe noxyj/ - &'-
m e thy1bu11 e rs äure
(5,3 g)		 F. 106°-108°C
2-(o-Hydro-
xyphenyl)
benzothia-
zol
(11,35g)		 2-(2'-Benzothiazo-
IyI )-piienoxyisobut-
tersäure
(8 g)
i *
ro ο co
CJJ
IO O O
2-(p-Hydroxy- CHvCOCH, !
KOH		 20 g 26 Std. 4-(2'-Benzothiazolyl)- (8 g) F. 190°- OO
6 phenyl)- _ η es (Rück phenoxyisDbuttersäure, 1920C η -
D
benzothiazol (80 g) (36,2g) ^35°-4O°Q/ fluss) (10,0 g) 1,6398
(15 g) • F. 107°-
2~(o-Hydroxy- CH,COC9Hc KOH 30 g 24 Std. #-/2-(2«-Benzothia- 11O0C
7 phenyl)- (Rück zolyl )-phenoxy_/-<y-
benzothlazol
(25 g)		 (150 g) (56 g) £35 °-45°C/ fluss ) raethylbuttersäure
(20 g)
2-(o-Hydroxy- ' CH, COCH, NaOH 10,5 g 11,5 Std. 2-(2'-Benzoxazolyl)-
8 phenyl;- (RuCk- phenoxyisobutter
benzoxazol (60 g) (16,4g) /350-40°C7 flus s) säure
(15 g)
Beispiel 9 '
Ein Geraisch aus 5 g p-(2-Cyclohexenyl)-phenol und 50 ml wasserfreiem Toluol wird mit 3 g einer 50prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt; Danach werden in das Gemisch unter Rühren 21,6 g 2-Bromisobuttersäureäthylester in Toluol gelöst eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 bis 60 C erwärmt, anschliessend v/ird das Toluol abdestilliert und der Rückstand· an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Zunächst wird mit η-Hexan und anschliessend mit Gemischen aus η-Hexan und Benzol mit abnehmendem Hexangehalt eluiert. _ Schliesslich wird mit Benzol eluiert. Es werden 2,3 g p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxyis.obuttersäureäthylester erhalten; n£4 = 1,5161.
Gemäss Beispiel ^werden die in Beispiel 10 und 11 genannten Verbindungen erhalten.
Beispiel 10
o-(2-Cyclohexenyl)-phenoxyisobuttersäureäthylester; n£2 = 1,5110.
Beispiel 11
2-(2'-Benzothiazolyl)-phenoxyisobuttersäureäthylester; F. 51 bis 540C
Beispiel 12
3,2 g p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxyisobuttersäure werden in 30 ml 99prozentigem Äthanol und 20 ml Benzol gelöst. Das Gemisch wird mit 2 Tropfen Schwefelsäure versetzt und 13 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Hierbei wird das bei der Veresterung entstehende
109885/2003
Reaktionswasser zusammen mit den Lösungsmitteln abdestilliert, wobei gleichzeitig entsprechende Mengen des Lösungsmittels wieder zugeführt werden. lach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die
wasserfreies
Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über/llatriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatog-raphisch gereinigt. Es werden 2,0 g p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxyisobuttersäureäthylester erhalten; n^4'5 = 1,5132.
Beispiel 13
Gemäss Beispiel 12 werden aus 1,7 g o-(2-Cyclohexenyr)-phenoxyisobuttersäure 0,7 g des entsprechenden Äthylesters erhalten; n^3'5 = 1,5108.
Beispiel, e 14-18
Gemäss Beispiel 12 werden die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen hergestellt.
103888/2003
Tabelle II
CO. OO OO
O O Ca>
Bei
spiel		 Ausgangsverbindungen . Alkohol,
(ml)		 Benzol
(ml)		 (Tropfe$ Reaktions
zeit.»
Std.
(Tp.)		 Produkt physikali
sche Eigen
schaften
14 Phenoxycarbonsäure ..99 $
Äthanol
(60 ml)		 - 2 19 Std.'
(Rück
fluss)		 Phenoxycarbonsäure
ester
15 · <¥-/p-(2-Cyclopente-
nyl)-phenoxy/-Of-
methy!buttersäure
" ' (1.5 g)		 99 io
Äthanol
(100 ml)		 - 2 20 Std.
(Rück- ι
fluss)"		 #-/p-(2-Cyclopente-
nyl;-phenoxy7-Q/-
methyl-buttersäure-
äthylester (0,8 g)
16 θί-/ρ-( 2-Cyclohexe-
nyll-phenoxyZ-ty-
methy!buttersäure
(5 g)		 .99,5$
Äthanol
(70 ml)		 Benzol
(30 ml)		 3 12 Std.
(Rück
fluss)		 ^-/p-(2-Cyclohexe-
nyl)-phenoxy,/-iV-
methylbuttersäure- ·
äthylester (3,2 g)		 ■
F.53°-55°C
17 2-(2'-Benzothia-
zolyl)-phenoxyiso-
buttersäure
(10,5 g)		 .99,5$
Äthanol
(100 ml)		 Benzol
( 2 ml)		 1 ml 2 Std.
(Rück
fluss)		 2-(2'-Benzothiazo-
IyI)-phenoxyis obut-
tersäureäthylester
(7 g)		 *120nC
18 4_(2'-Benzothia-
zolyl)-phenoxy-
isobuttersäure
(10 g)		 ..99,5^
Äthanol
(70 ml)		 Benzol
(30 ml)		 3 6 Std.
(Rück
fluss)		 4-(2'-Benzothiazo—
IyI)-phenoxyisobut-
tersäureäthylester
(8 g)		 4^.6155
0f-/2-( 2' -Benzo-
thiazolyl)-
phenoxyy-Q'-
nethylbutter-
säure (10,5 g) .		 °ί"[2-{ 2' -Benzothia-
z olyl)-phenoxyj-C(-
me thyIbutt er säure-
äthylester
(6,8 g)
ro ο co
Die erfindungsgenäss hergestellten Verbindungen können z.B. oral verabreicht werden. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0,01 bis 10 g, vorzugsweise 0,05 bis 3 g. Die Arznei stoffe können in üblicher Form zur oralen Verabreichung konfektioniert w.erden, z.B. in Kapseln, in flüssiger form, als Tabletten oder als Pulver. Zur Herstellung von Arzneipräparaten kann der Arzneistoff mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen vermischt werden.
Die Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bei der Erniedrigung des Blutcholesterinspiegeis wurde an Mäusen untersucht, denen intravenös 500 mg/kg Triton WR 1339 (d.h. ein oxyäthyliertes tert.-Octylphenol-Pormaldehydkondensat) injiziert wurde. Die Testverbindungen wurden oral in Dosen von 50 mg/kg unmittelbar nach der Injektion der Tritonlösung sowie 24 Stunden später verabfolgt. Danach wurden die Mäuse zur Analyse des Serumcholesterinspiegels getötet. Die Senkung des Cholesterinspiegels wurde nach folgender Gleichung berechnet:
Cholesterinspiegelsenkung ($) = χ 100
A-B
A = anfänglicher Serumcholesterinwert.
B = Serumcholesterinwert nach der Behandlung.
In Tabelle III sind die Ergebnisse zusammengestellt.
10 9" 885/2003
- 20 -
Tabelle III
Verbindung von Beispiel
1
2 Cholesterinspiegelsenkung, °fo-
3 ·
4
LfN
6
7
8
9
IO
11
12
13
14
15
16
17
18
P-ChIorphenoxyisobutter
80
50
40
26
52
41
34
17 ■
35
20
50
- 41
20
64
60
50
i
27 -
36
14
säureäthylester
109885/2003

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1. Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
    Rl
    M)- 0- C - COA
    in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, A eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest und B eine Cycloalkenyl-, 2-Benzothiazolyl- oder 2-Benzojcazolylgruppe ist, und ihre pharmakolo-" gisch verträglichen Salze.
    2. Phenoxycarbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, «dass R-, und R2, die gleich oder verschieden sind, Methyl- oder Äthylgruppen, A eine Hydroxyl- oder Äthoxygruppe und B eine 1-Cyclopentenyl-, 2-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenylo'der 2-Cyclohexenylgruppe bedeuten,
    3. Phenoxycarbonsäure-Derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel .-
    - 0 - C - COA I
    in der R1 eine Methylgruppe, R2 eine Äthylgruppe und A eine Hydroxyl- oder Äthoxygruppe bedeutet.
    3 8 8 S '
    4. Phenoxycarbonsäure-Derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    in der Rj. eine Methylgruppe, Rp eine Äthylgruppe und A eine Hydroxyl- oder Äthoxygruppe bedeuten.
    5. Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel
    in der R1 und Rg, die gleich oder verschieden sind, Methyl- oder Äthylgruppen und A eine Hydroxyl- oder Äthoxygruppe bedeutet.
    6. p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxyisobutter3äure. ■ 7· p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxyisobuttersäure.
    8. a?-/p-(2-Cyclopentenyl )-phenoxy_7-ot-methylbuttersäureäthylester.
    9. 0(-4p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxy_7-of-methylbuttersäureäthyleater.
    10. o-(2-Benzothiazolyl)-phenoxyiaobuttersäure.
    11. pf- £p-( 2-Benzothiazolyl )-phen3xy7 -af-methylbuttersäureäthylester.
    109885/2003
    - 23 - '
    12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1·, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenol der allgemeinen FormelII ·
    -OH
    (ID
    in der B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, entweder mit Chloroform und einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III
    R1 - GO - R2 ■ (III)
    in der R-^ und &, d"^e *n Ans-Pruck ^ angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base oder mit einem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV
    χ _ c - CO-A (IV)
    H2
    in der R,, R„ und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, umsetzt4und gegebenenfalls das erhaltene Produkt verestert oder verseift,.und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure durch Umsetzung mit einer Base mit pharmakologisch verträglichem Kation in das Salz verwandelt. .
    13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Phenols mit Chloroform und der Carbonylverbindung in Gegenwart von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durch- -, führt.
    109885/2003
    ~ 24 -
    14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Uinsetsii:·:^ des Phenols mit dem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen ?ormel IY, in der X eine EydroxjO. gruppe ist„ in Gegenwart eines sauren Katalysators durchführt.
    15» Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren katalysator Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonylchlorid verwendet.
    16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Phenols mit dem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IT, in der X ein Halogenatom ist., in Gegenwart einer Base durchführt.
    17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetall, Alkalimetallhydroxid.,, -hydride -alkoholat oder -carbonat oder ein organisches tertiäres Amin verwendet.
    18. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 sur Herstellung von Arzneipräparaten.
    10988S/2003
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