DE2036421A1 - Phenoxycarbonsaure Derivate, Verfah ren zu ihrer Herstellung und ihre Verwen dung - Google Patents
Phenoxycarbonsaure Derivate, Verfah ren zu ihrer Herstellung und ihre Verwen dungInfo
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Description
11 Phenoxycarbonsäure-Derrvate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und ihre Verwendung " .
Die Erfindung betrifft neue Phenoxycarbonsäure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung
von Arzneipräparaten zur Behandlung von hohem Blutcholesterinspiegel
oder Lipidspiegel.
Die Atherosclerose ist eine Krankheit der Erwachsenen, für die es bisher keine befriedigende Therapie gibt. Die Ursache der
Atherosclerose ist bis heute nicht bekannt. Histopathologisch
zeigt sich die Erkrankung in der Ablagerung von Cholesterin oder Lipiden im Blut. Eine Anzahl von experimentellen und klinischen
Befunden wurde berichtet, die darauf hinweisen, dass die Verringerung von erhöhtem Blutcholesterinspiegel besonders wichtig
ist zur Verhinderung der Atherosclerose.
Aufgabe der Erfindung war es, neue Phenoxycarbonsäure-Derivate zu schaffen, die wirksam den Blutcholesterinspiegel senken und
109885/2003
praktisch ungiftig sind. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind somit Phenoxycarbonsäure-Derivate
der allgemeinen Formel I
O - C - CO - A
in der R-^ und Rg, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome
oder niedere Alkylreste bedeuten, A eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest und B eine Cycloalkenyl-, 2-Benzothiazolyloder
2-Benzoxazolylgruppe ist, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze. Die Erfindung betrifft ferner ein
Verfahren zur Herstellung der neuen Phenoxycarbonsäure-Derivate · der allgemeinen Formel I und ihrer pharmakologisch verträglichen
Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder ein Phenol der allgemeinen Formel II
in der B die vorstehende Bedeutung hat, entweder mit Chloroform und einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III
R1-CO-R2 . (III)
in der R^ und R2 die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart
einer Base oder mit einem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV
Rl
X-C-CO-A (IV)
R ■ . 2
in der R^, R2 und A die vorstehende Bedeutung haben und X ein
Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, umsetzt,und gegebenenfalls,
das erhaltene Produkt entweder verestert oder verseift und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure durch Umsetzung mit
^-
10988 5/2003
■'.'... 3 - ■■ ' -■■-■■■.
einer Base mit pharmakologisch verträglichem Kation in das Salz
verwandelt. Beispiele für die niederen Alkylreste R-, und-R2 sind
die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe und die η-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe. Beispiele für die
Alkoxyreste A sind die Hethoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-,
n-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert.-Butoxygruppe. Beispiele
für die Cycloalkenylreste B sind 5- oder 6-gliedrige Cycloalkenylreste
mit einer Doppelbindung in beliebiger Stellung im Ring.
Bei der Umsetzung des Phenols der allgemeinen Formel II mit Chloroform und einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
III in Gegenwart einer Base wird mindestens 1 Mol Chloroform in ein Gemisch eingetropft, das 1 Mol des Phenols sowie mindestens
1 Mol der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III enthält. Die Umsetzung wird in Gegenwart von mindestens 3 Mol der
Base durchgeführt. Beispiele für verwendbare Basen sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Reaktion wird bei Temperaturen
von 20 bis 150 C und während 30 Minuten bis 40 Stunden durchgeführt.
Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels oder in Gegenwart von überschüssigem
Chloroform und bzw. oder überschüssiger Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden. Beispiele für inerte
Verdünnungsmittel sind Dioxan, Benzol und Toluol.
Die erhaltenen Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen For- " mel I können gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden
verestert werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkohol, Diazomethan, einem Dialkylsulfat, einem Alkylhalogenid oder einem
Alkylhalogensulfit.
BAD ORIGINAL 109885/2003
Geidäss der anderen Aus führung η form können die Phenoxycarbonsäure-Derivate
der allgemeinen Formel I auch durch Umsetzung des Phenols der allgemeinen Formel II mit dem Carbonsäure-Derivat
der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Wenn der Rest X in dem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV ein
Halogenatom bedeutet, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, wird folgendermassen gearbeitet:
Das Phenol der allgemeinen Formel II wird in einem inerten Lösungsmittel,
wie Benzol, Toluol oder einem Alkohol, suspendiert oder gelöst und anschliessend mit einer Base behandelt,
wie einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallalkoholat, einem Alkalimetall, Alkalimetallhydrid, einem Alkalimetallcarbonat
oder einem organischen tertiären Amin, wie Pyridin,oder einem
Trialkylamin: Anschliessend wird das Carbonsäure-Derivat der
allgemeinen Formel IV in das Gemisch eingetropft. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 10 bis 150 C und während 30 Minuten
bis 10 Stunden durchgeführt. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt in üblicher Weise aufgearbeitet und das Rohprodukt
gereinigt.
Wenn der Rest X in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird die Kondensationsreaktion
in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonylchlorid, durchgeführt.
Sofern das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I die freie Säure ist, d.h. der Rest A eine Hydroxylgruppe bedeutet, so kann
diese in einen Ester umgewandelt werden. Der Rest A bedeutet in
diesem Fall einen Alkoxyrest. Wenn andererseits das Reaktionß-
109885/2003
produkt der allgemeinen Formel I ein Ester ist, wobei A* einen
Alkoxyrest bedeutet, so kann dieser in üblicher Weise mit einer Base oder einer Säure verseift werden. Man erhält die freie
Säure der allgemeinen Formel I, in der A eine Hydroxylgruppe
bedeutet.
Die freien Phenoxycarbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der
A eine Hydroxylgruppe bedeutet, können in üblicher V/eise durch Umsetzung mit einer Base mit pharmakologisch verträglichem
Kation in das entsprechende Salz verwandelt werden. Beispiele für verwendbare Basen sind wässrige lösungen von Alkalimetallhydroxiden,
Alkalimetallcarbonate^ Alkalimetallbicarbonaten oder Ammoniak. Man kann die freie Säure auch mit einem Alkalimetallalkoholat
in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol oder mit
einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton oder Methanol;
und erforderlichenfalls in Gegenwart einer geringen Menge Wasser
umsetzen. Die erhaltenen Alkalimetall sal ze können durch Umsetzung
z.B. mit Calciumchlorid in die entsprechenden Erdalkalimetallsalze verwandelt werden.
Die meisten der auf die vorstehend beschriebene V.'eise erhaltenen
Salze sind wasserlöslich. Die wasserlöslichen Salze können durch Waschen einer wässrigen Lösung der Salze mit einem orga- ■
nischen Lösungsmittel und anschliessende Zugabe der wässrigen Lösung zu einem wasserlöslichen polaren Lösungsmittel gewonnen
werden, in welchem die Salze unlöslich sind. Man kann auch die wässrige Lösung eindampfen, z.B. in einem Sprühtrockner. Auf
. «!885/20 0?
' ' - 6 . diese Weise können die Salze in Pulverform erhalten werden.
Sofern die Salze in V/asser nur wenig löslich sind, können sie durch Filtration, anschliessendes Waschen und Reinigen mit
einem organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, gewonnen werden. Sofern sich die Reinigung der freien Phenoxycarbonsäuren
der allgemeinen Formel I durch Umkristallisation oder ähnliche Verfahren schwierig gestaltet, wird die Säure zunächst
verestert, und anschliessend der Ester chromatographisch gereinigt. Der erhaltene gereinigte Ester v/ird hierauf zur freien
Säure verseift.
Die verfahrensgemäss eingesetzten Phenole der allgemeinen Formel
II können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Kondensation eines Cycloalkyldiens mit Phenol
in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder nach dem in der Zeitschrift J. Am. Chem.
Soc.Band 48 (1926) Seite 783 oder Band 75 (1953) Seite 5967
"beschriebenen Verfahren.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen
sind:
o-, m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxyisobuttersäure,
o-, ra- oder p-(2-Gyclopentenyl)-phenoxyisobuttersaure,
o-, m- oder p-(3-Cyclopentenyl)-phenoxyisobuttersäure, o-, m- oder p~(l-Cyclohexenyl)-phenoxyisobuttersäure,
o-, m- oder p-(2-Cyclohexenyl)-phen.ixyisobuttersäure,
ο-, m- oder p-(3-Cyclohexenyl)-phenoxyisobuttersäure,
0C-Zp-. in- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxy,7- (X -methylbuttersäure,
>' · 109885/2003
<X-/b-, m- oder p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxy/- qr-methylbutter-
säure,
(K-£6-, m- oder p-O-CyclopentenylJ-phenoxy./- ^-methy!buttersäure,
0[-/jo-, m- od.er p-(l-Cyclohexenyl)-plienoxx7-^-methylbuttersäuref
Of-^b-, m- oder p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxx7-oi-methylbuttersäurei
Ot-/ο—* ro- oder p-(3-Cyclohexenyl)-phenoxy_7-ci-methylbuttersäuref
9-/Ö-» m~ oder p-(l-Gyclopentenyl)-phenoxx7-öf-äthylbuttersäure,
0f-/o-, m- oder p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxyJ^-<y-äthylbuttersäure,
Af-Zo-,-π- oder p-(3-Cyclopentenyl)-phenoxy7-Of-äthylbuttersäure,
0ί-/ο-, m- oder ρ-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy/-Oi'-äthy.lbuttersäure,
0(-/o-, m- oder p-(2~Cyclohexenyl)-phenoxx7-pf-äthylbuttersäure,
Of-/b-, m- oder p-(3-Cyclohexenyl)-plienoxy-7-0{-äthy!.buttersäure^
d-fo-f m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxy/-ft-methylvalerian-
säure,
(^-^o_t m- oder p-(2-Cyclopentenyl)-phen'>xyJ'r-0(-methylvalerian-
säure,
0(-/o-, m- oder p~(3-Cyciopentenyl)-phenoxx7-flf-methylvalerian-
säure, ..
O^-Zp-» m~ oder p-(l-Cyclohexenyl)-phegixy>7-q'-methylvalerian·-
säure,
0(.-Zo-, m~ oder p-(2-Gyclohexenyl)-phenoxy7-fl{-*iaethylvaler,ian-
säure,
<X-Z"°"» m~ oder p-(3-Cyclohexenyl)-phenoxx7-<3i-methylva|.erian-
säure,
oj-/o-, &- oder p-il-CyclopentenylJ-phenox^^-äthylTeleriaii**;
säure, ■ . ' . - -"-'■·■-...■" ■.:■·· , ■-"'
Oi-Z0-* m- oder p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxy7-of-äthylvaleriansäure,
109885/2003 original inspected
0(-£o-, m- oder p-(3-Cyclopentenyl)-phenoxy_/-ft-äthyIvalerian-
säure, C(-/o-, m- oder p-il-CyclohexenylJ-phenoxyJ-cf-äthylvalerian-
säure, 0(-£o-, m- oder p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxy_/-Oi'-ät3iylvalerian-
säure, 0(-/b~, m- oder p^3-Cyclohexenyl)-phenox3r7-£|'-äthylvalerian-
säure,
0(-/O-> m~ oder p-Cl-CyclopentenylJ-phenoxyJ-q', ß-dimethyl-
0(-/O-> m~ oder p-Cl-CyclopentenylJ-phenoxyJ-q', ß-dimethyl-
buttersäure,
Of-Zo-, m- oder p-(2-Cyolopentenyl)-phenoxy_7-(y, ß-dimethylbutter-
säure, <V-/b-, m- oder p-(3-Cyclopentenyl)-phenoxy7-£V, ß-dimethylbutter-
säure,
a-[o~t m- oder p-(l-Cyclohexenyl)-phen:>xy/~i¥, ß-dimethylbuttersäur
e, 0(-/o-, m- oder p~(2-Cyclohexenyl)-phenoxy7-iV, ß-dimethylbutter-
säure, 0ί-/ο-, m- oder p-(3-Cyclohexenyl)-phenoxy7-Q',ß-dimethylbutter-
säure,
ι
o-, m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxyessigsäure,
ι
o-, m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxyessigsäure,
ö-, m- oder p-(2-Cyclopentenyl^phenoxyessigsäure,
o-, m- oder p-(3-Cyclopentenyl^phenoxyessigsäure,
o-, m- oder p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxyessigsäure, o-', m- oder p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxyessigsäure,
o-, m- oder p-(3-Cyelohexenyl^phenoxyessigsäure,
<X-£o-t m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxy^-propionsäure,
O^-^fo-, in- oder p-(2-0yclopentenyl)-phenoxy7-propionsäure,
(X-/b-, m- oder p-(3-Cyclopentenyl)-phenoxy/-propionsäure,
10988 5/20 03
<¥-/ο-, m- oder p-(l-Cyclobexenyl)-phenoxy7-propionsäure,
0i-£o-, m- oder p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxy7-propionsäure,
Ol-fo-t πι- oder p-(3-Cyclohexenyl)-phenoxy./-propionsäure,
ty-Zp-, m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxy7-*t-äthyl-ß-methyl-
buttersäure,
Gf-/o-, m- oder p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxy7-C(-ät]iyl-ß-methyl-
Gf-/o-, m- oder p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxy7-C(-ät]iyl-ß-methyl-
"but t ersäur e,
οί-fo-, m- oder p-CJ-CyclopentenylJ-phenoxyJ-Of-äthyl-ß-methyl-
οί-fo-, m- oder p-CJ-CyclopentenylJ-phenoxyJ-Of-äthyl-ß-methyl-
"butt ersäur e,
0(-/o-, m- oder p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy_7-A'-äthyl-ß-metliyl-
0(-/o-, m- oder p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy_7-A'-äthyl-ß-metliyl-
"buttersäure,
Οί-fo-, m- oder p-^-CyclohexenylKphenoxyJ-ft-äthyl-ß-methyl-
Οί-fo-, m- oder p-^-CyclohexenylKphenoxyJ-ft-äthyl-ß-methyl-
buttersäure,
C(-/o-, m- odßr p-(3-Cyclohexenyl)-phenoxy>7-iy-äthyl-ß-met]iyl-
C(-/o-, m- odßr p-(3-Cyclohexenyl)-phenoxy>7-iy-äthyl-ß-met]iyl-
buttersäure,
fl(-/o-, m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxy/-c».<-propylvalerian-
fl(-/o-, m- oder p-(l-Cyclopentenyl)-phenoxy/-c».<-propylvalerian-
säure,
(X-Z"°-> m~ oder p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxy7-0(-isopropyl-ß-me-
(X-Z"°-> m~ oder p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxy7-0(-isopropyl-ß-me-
thy !"buttersäure,
0(-/o-, m- oder p-(3-Cyclopentenyl)-phenoxy7P-ß,ß-dimethylbutter-
0(-/o-, m- oder p-(3-Cyclopentenyl)-phenoxy7P-ß,ß-dimethylbutter-
säure,
0(-£b-, in- oder p-(l~Cyclohexenyl)-phenoxy7-0f-niethyl-ß,ß-di-
0(-£b-, in- oder p-(l~Cyclohexenyl)-phenoxy7-0f-niethyl-ß,ß-di-
methylbuttersäure,
0i-/°-> m- oder p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxy7-iy-tert.-butyl'butter-
0i-/°-> m- oder p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxy7-iy-tert.-butyl'butter-
säure,
2-(2'-Benzothiazolyl^phenoxyessigsäure,
0(-/2-(2'«Benzothiazolyl)-phenoxy7-propionsäure, ,
CX -/2-( 2' -Benzothiazolyl )-phenoxy/-buttersäure, '·
2-(2'-Benzothiazolyl)-phenoxyisobuttersäure,
109885/2003
Af- [2-{ 2' -Benzo thiazolyl)-phenoxy-^-methyl "buttersäure,
0f-{2-(2 '-Benzothiazolyl)-phenoxy7Hy-äthylbuttersäure,
3-(2'-Benzothiazolyl)-phenoxybuttersäure,
9-/3-( 2'-Benzothiazolyl )-phen:>xy_7-<-propionsäure,
<y-/3-( 2' -Benzothiazolyl )-pbenox3r/-but t ersäur e,
3-(2'-Benzothiazolyl)-phenoxyisobuttersäure,
(V-/"3-( 2'-Benzothiazolyl )-phenoxyy~iy-metb:ylbutt ersäure,
Qf-/5-( 2 l-Benzothiazolyl)-phenox3r7-Pf-äthy !buttersäure,
4·-(2'-Benzothiazolyl^phenoxyessigsäure,
ö(-/'4-(2l-Benzothiazolyl)-phenoxy7-propionsäure,
O(-{A--( 2' -Benzothiazolyl )-phenoxx7-buttersäur e,
4-(2!-Benzothiazolyl)-phenoxyis Dbuttersäure,
<¥-/4— (2' -Benzothiazolyl )-phenoxy-7-A'-niethylbutt ersäur e,
Cf-/4-(2 '-Benaothiazolyl)-phenoxy_7-fli-äthylbuttersäure,
2-(2'-Benzoxazolyl)-phenoxyessigsäure,
cy-/2-( 2 f-Benzoxazolyl)-phenoxx7 -propionsäure,
2-(2'-Benzoxazolyl)-phenoxyisobuttersäure,
A'-/5-(2'-Benzoxazolyl)-phenoxy7-buttersäure,
C(-/2-(2 '-Benzoxazolyl )-phenoxy_7-Af-inethy!buttersäure,
$ -^-(2f -Benzoxazolyl )-phenoxy_7-<y-äthylbut tersäur e»
3-(2'-Benzoxazolyl^phenoxyessigsäure,
^-/3-(2'-Benzoxazolyl)-phenoxyy-propionsäure,
^""/3~( 2' -Benzoxazolyl )-phenoxy_/-butt ersäure,
^3_( 2 '-Benzoxazolyl )-phenox3r7-isobutter säure,
(Y-^3-(2«-Benzoxazolyl )-phenoxy7-<y-inethylbuttersäure,
0(-.^3-(2' -Benzoxazolyl )-phenoxyJr-Cki-äthylbuttersäure,
4-(2 »-Benzoxazolyl^phenoxyessigsäure,
<K-£4~( 2' -Benzoxassolyl )-phenoxy>/-propionsäure,
109885/2003
- ii -V ' V
^-A"* (2 l-Ben25Oxazolyl)-phenoxy_7-'buttersäure,
4-(2'-Benzoxazolyl)-phenoxyisobuttersäure, ^-/4-(2 ' -Benzoxazolyl)-phenoxy/-Q<-in et hy !buttersäure,
Cj['-/"4-(2'-Benzoxazolyl)-phenoxy7-ci'-äthyl'buttersäure,
0(-[2-{2' -Benzothiazolyl )-phenoxy7-valeriansäure,
0(-Z3-( 2 ' -Benzothiazolyl )-phenoxyJ/r-valeriansäure,
Q-fA-i2'-Benzothiazolyl)-phenoxy7-valeriansäure,
Α*-/2-( 2' -Benzothiazolyl )-phenoxyy-Q*-methylvaleriansäure,
Q-[3-(2'-BenzothiazolylJ-phenoxyJ-^-methylvaleriansaure,
W-/4-(2 '-Benzothiazolyl J-phenoxyZ-Q'-methylvaleriansäure,
ty-/2-( 2 '-Benzothiazolyl )-phenoxy^7-ß-methyl buttersäure,
flf-/4-(2'-Benzothiazolyl)-phenoxy/-ß-methylbuttersäure,
cy-/2-(2' -Benzothiazolyl )-phenoxy7-i}', ß-dimethyl buttersäure,
^-/V-(2'-Benzothiazolyl)-phenoxy7- Q, ß-dinethylbuttersäure,
<X-Pl-{2 ' -Benzothiazolyl J-phenoxy^-Ä'-äthyl-ß-rae thyl butter säure,
0(-/A- (2' -Benzothiazolyl )-phenoxy_7-iV-äthyl-ß-methyl buttersäure,
CT-/2-C 2' -Benzothiazolyl )-phenoxy7-<¥-propyl-ß-methy !buttersäure,
(K -A-(2' -Benzothiazolyl )-phenoxx7-^-propyl-ß-me thyl but tersäure,
o(-/2-(2 '-Benzothiazolyl)-phenoxy/-ij—isopropyl-ß-methylbutter-
säure,
W-Z"3-( 2'-Benzothiazolyl )-phenoxx7-iy-isopropyl-ß-me thyl buttersäure,
°i-/4-( 2 '-Benzothiazolyl )-phenoxx/-Af-isopropyl-ß-iiiethy !buttersäure,
0(-/2-(2t-BeiiZDthiazolyl)-phenox3i7-ß-dimethylbuttersäure,
0(-Α~( 2'-Benzothiazolyl )-phenoxx7-ß-diraethy !buttersäure,
Q(-/2-(2 '-Benzothiazolyl )-phen jxyj-öi-raethyl-ß-dimethy!buttersäure,
ö(-A-( 2 ·-Benzothiazolyl )-phenoxy_7-i|f-rae thy 1-ß-dimethyl buttersäure
,
109885/2003
flf-/2-(2 !-Benzothiazolyl)-plienoxy7-<V-äthyl-ß-dimethy!buttersäure,
3-/^.-(2 '-Benzothiazolyl J-phenoxyy-^-propyl-B-dimethylbutter-
säure,
q'-^-(2'-Benzothiazolyl)-plaenoxyj7-i}'-isopropyl-ß-dimethylbutter-
q'-^-(2'-Benzothiazolyl)-plaenoxyj7-i}'-isopropyl-ß-dimethylbutter-
säure,
0(-/^-( 2 ' -Benzothiazolyl J-phenoxyJ-q'-t-butyl-B-dimethylbutter-
0(-/^-( 2 ' -Benzothiazolyl J-phenoxyJ-q'-t-butyl-B-dimethylbutter-
säure,
fl(-/2-( 2' -Benzpthiazolyl )-phenoxy,7-capronsäure,
0f-/4-( 2 ' -Benzothiazolyl)-phenoxy7-^-methylcapronsäure,
cf-/3-( 2»-Benzothiazolyl )-phenoxy/-i|'-ätliylcapronsäure,
öf-/^.-(2 '-Benzothiazolyl )-phenoxyy-/^methylvaleriansäure,
(y~/5-(2' -Benzothiazolyl )-phenoxyy-/^-me thy lvaleriansäure,
ihre Methylester, Äthylester, n-Propylester, Isopropylester,
n-Butylester,* Isobutylester, tert.-Butylester, die liatriumsalze,
Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze und Ammoniumsalze der Säuren.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch aus 5 g p-(2-Cyclopentenyl)-phenol und 50 g Aceton wird mit 7*7 g Natriumhydroxid versetzt. Sodann werden 10 g
Chloroform in das Gemisch bei 30 bis 35 C unter Rühren eingetropft.
Das Reaktionsgemisch wird 13 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach werden die Lösungsmittel abdestilliert,
während das Gemisch gleichzeitig mit Wasser versetzt wird. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Hierbei fallen
2,4 g p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxyisobuttersäure vom P. 69
bis 720C aus.
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G-emäss Beispiel 1 werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen
hergestellt.
10 98 85/2003
(JO OO OD
cn
O O
Bei spiel |
Ausgangsverbindungen | CH5COCH5 (20 g) |
Base (g) |
CHCl3 /Tp./ (g) |
Reakti ons- zeit. (Tp.) |
Produkt | physikalische Eigenschaften |
2 | Phenol . (g) |
CH5COCH3 (30 g) |
ITaOH (2,7g) |
2 g /3O°-35°C/ |
12 Std. (Rück fluss) |
Phenoxycarbonsaure B R \Ό/~0 -C- COOH R2 Cg) |
F. 85°-90°C I I I |
3 | p-Cl-Cyclo- hexenyl)— phenol (0,65 g) |
CH3COC2H5 (65 g) |
KOH (14,6g) |
7,2 g /350C/ |
16 Std. (Rück fluss) |
ρ-(1-Cyelohexenyl)- phenoxyisobutter- säure (0,5 g) |
F. 87°-83°C |
4 | p-(2-Cyclo- hexenyl)- phenol (5 g) |
CH3COCH3 (60 g) |
KOH (29,4g) |
15,7 g /35°-40°C/ |
22 Std. (Rück fluss) |
p-(2-Cyelohexenyl)- phenoxyisobutter- säure (5 z) |
Ώ 1,5340 |
Ul | p-(2-Cyclo- hexenyl)- phenol (10 g) |
KOH (15,9g) |
15 g Z35°-45°C7 |
27 Std. (Rück fluss) |
<*i-/p-(2-Cyclohexe- ny 1) -phe noxyj/ - &'- m e thy1bu11 e rs äure (5,3 g) |
F. 106°-108°C | |
2-(o-Hydro- xyphenyl) benzothia- zol (11,35g) |
2-(2'-Benzothiazo- IyI )-piienoxyisobut- tersäure (8 g) |
||||||
i *
ro ο co
CJJ
IO O O
2-(p-Hydroxy- | CHvCOCH, | ! KOH |
20 g | 26 Std. | 4-(2'-Benzothiazolyl)- | (8 g) | F. 190°- | OO | |
6 | phenyl)- | _ η es | (Rück | phenoxyisDbuttersäure, | 1920C | η - D |
|||
benzothiazol | (80 g) | (36,2g) | ^35°-4O°Q/ | fluss) | (10,0 g) | 1,6398 | |||
(15 g) | • | F. 107°- | |||||||
2~(o-Hydroxy- | CH,COC9Hc | KOH | 30 g | 24 Std. | #-/2-(2«-Benzothia- | 11O0C | |||
7 | phenyl)- | (Rück | zolyl )-phenoxy_/-<y- | ||||||
benzothlazol (25 g) |
(150 g) | (56 g) | £35 °-45°C/ | fluss ) | raethylbuttersäure (20 g) |
||||
2-(o-Hydroxy- | ' CH, COCH, | NaOH | 10,5 g | 11,5 Std. | 2-(2'-Benzoxazolyl)- | ||||
8 | phenyl;- | (RuCk- | phenoxyisobutter | ||||||
benzoxazol | (60 g) | (16,4g) | /350-40°C7 | flus s) | säure | ||||
(15 g) |
Beispiel 9 '
Ein Geraisch aus 5 g p-(2-Cyclohexenyl)-phenol und 50 ml wasserfreiem
Toluol wird mit 3 g einer 50prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt; Danach werden in das
Gemisch unter Rühren 21,6 g 2-Bromisobuttersäureäthylester in
Toluol gelöst eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 bis 60 C erwärmt, anschliessend v/ird das Toluol abdestilliert und
der Rückstand· an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Zunächst wird mit η-Hexan und anschliessend mit Gemischen aus
η-Hexan und Benzol mit abnehmendem Hexangehalt eluiert. _ Schliesslich wird mit Benzol eluiert. Es werden 2,3 g p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxyis.obuttersäureäthylester
erhalten; n£4 = 1,5161.
Gemäss Beispiel ^werden die in Beispiel 10 und 11 genannten
Verbindungen erhalten.
o-(2-Cyclohexenyl)-phenoxyisobuttersäureäthylester;
n£2 = 1,5110.
Beispiel 11
2-(2'-Benzothiazolyl)-phenoxyisobuttersäureäthylester;
F. 51 bis 540C
Beispiel 12
3,2 g p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxyisobuttersäure werden in 30 ml 99prozentigem Äthanol und 20 ml Benzol gelöst. Das Gemisch wird
mit 2 Tropfen Schwefelsäure versetzt und 13 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Hierbei wird das bei der Veresterung entstehende
109885/2003
Reaktionswasser zusammen mit den Lösungsmitteln abdestilliert,
wobei gleichzeitig entsprechende Mengen des Lösungsmittels
wieder zugeführt werden. lach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser versetzt, die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die
wasserfreies
Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über/llatriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatog-raphisch gereinigt. Es werden 2,0 g p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxyisobuttersäureäthylester
erhalten; n^4'5 = 1,5132.
Gemäss Beispiel 12 werden aus 1,7 g o-(2-Cyclohexenyr)-phenoxyisobuttersäure
0,7 g des entsprechenden Äthylesters erhalten; n^3'5 = 1,5108.
Beispiel, e 14-18
Gemäss Beispiel 12 werden die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen
hergestellt.
103888/2003
CO. OO OO
O O Ca>
Bei spiel |
Ausgangsverbindungen . | Alkohol, (ml) |
Benzol (ml) |
(Tropfe$ | Reaktions zeit.» Std. (Tp.) |
Produkt | physikali sche Eigen schaften |
14 | Phenoxycarbonsäure | ..99 $ Äthanol (60 ml) |
- | 2 | 19 Std.' (Rück fluss) |
Phenoxycarbonsäure ester |
|
15 · | <¥-/p-(2-Cyclopente- nyl)-phenoxy/-Of- methy!buttersäure " ' (1.5 g) |
99 io Äthanol (100 ml) |
- | 2 | 20 Std. (Rück- ι fluss)" |
#-/p-(2-Cyclopente- nyl;-phenoxy7-Q/- methyl-buttersäure- äthylester (0,8 g) |
|
16 | θί-/ρ-( 2-Cyclohexe- nyll-phenoxyZ-ty- methy!buttersäure (5 g) |
.99,5$ Äthanol (70 ml) |
Benzol (30 ml) |
3 | 12 Std. (Rück fluss) |
^-/p-(2-Cyclohexe- nyl)-phenoxy,/-iV- methylbuttersäure- · äthylester (3,2 g) |
■ F.53°-55°C |
17 | 2-(2'-Benzothia- zolyl)-phenoxyiso- buttersäure (10,5 g) |
.99,5$ Äthanol (100 ml) |
Benzol ( 2 ml) |
1 ml | 2 Std. (Rück fluss) |
2-(2'-Benzothiazo- IyI)-phenoxyis obut- tersäureäthylester (7 g) |
*120nC |
18 | 4_(2'-Benzothia- zolyl)-phenoxy- isobuttersäure (10 g) |
..99,5^ Äthanol (70 ml) |
Benzol (30 ml) |
3 | 6 Std. (Rück fluss) |
4-(2'-Benzothiazo— IyI)-phenoxyisobut- tersäureäthylester (8 g) |
4^.6155 |
0f-/2-( 2' -Benzo- thiazolyl)- phenoxyy-Q'- nethylbutter- säure (10,5 g) . |
°ί"[2-{ 2' -Benzothia- z olyl)-phenoxyj-C(- me thyIbutt er säure- äthylester (6,8 g) |
ro ο co
Die erfindungsgenäss hergestellten Verbindungen können z.B. oral
verabreicht werden. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0,01 bis 10 g, vorzugsweise 0,05 bis 3 g. Die Arznei
stoffe können in üblicher Form zur oralen Verabreichung konfektioniert
w.erden, z.B. in Kapseln, in flüssiger form, als Tabletten oder als Pulver. Zur Herstellung von Arzneipräparaten
kann der Arzneistoff mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen vermischt werden.
Die Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bei der Erniedrigung des Blutcholesterinspiegeis wurde an Mäusen
untersucht, denen intravenös 500 mg/kg Triton WR 1339 (d.h. ein oxyäthyliertes tert.-Octylphenol-Pormaldehydkondensat) injiziert
wurde. Die Testverbindungen wurden oral in Dosen von 50 mg/kg
unmittelbar nach der Injektion der Tritonlösung sowie 24 Stunden später verabfolgt. Danach wurden die Mäuse zur Analyse des
Serumcholesterinspiegels getötet. Die Senkung des Cholesterinspiegels
wurde nach folgender Gleichung berechnet:
Cholesterinspiegelsenkung ($) =
χ 100
A-B
A = anfänglicher Serumcholesterinwert.
B = Serumcholesterinwert nach der Behandlung.
In Tabelle III sind die Ergebnisse zusammengestellt.
10 9" 885/2003
- 20 - | |
Tabelle III | |
Verbindung von Beispiel | |
1 | |
2 | Cholesterinspiegelsenkung, °fo- |
3 · | |
4 | |
LfN | |
6 | |
7 | |
8 | |
9 | |
IO | |
11 | |
12 | |
13 | |
14 | |
15 | |
16 | |
17 | |
18 | |
P-ChIorphenoxyisobutter | |
80 | |
50 | |
40 | |
26 | |
52 | |
41 | |
34 | |
17 ■ | |
35 | |
20 | |
50 | |
- 41 | |
20 | |
64 | |
60 | |
50 i |
|
27 - | |
36 | |
14 |
säureäthylester
109885/2003
Claims (1)
- Patentansprüche 1. Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel IRl
M)- 0- C - COAin der R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, A eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest und B eine Cycloalkenyl-, 2-Benzothiazolyl- oder 2-Benzojcazolylgruppe ist, und ihre pharmakolo-" gisch verträglichen Salze.2. Phenoxycarbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, «dass R-, und R2, die gleich oder verschieden sind, Methyl- oder Äthylgruppen, A eine Hydroxyl- oder Äthoxygruppe und B eine 1-Cyclopentenyl-, 2-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenylo'der 2-Cyclohexenylgruppe bedeuten,3. Phenoxycarbonsäure-Derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel .-- 0 - C - COA Iin der R1 eine Methylgruppe, R2 eine Äthylgruppe und A eine Hydroxyl- oder Äthoxygruppe bedeutet.3 8 8 S '4. Phenoxycarbonsäure-Derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formelin der Rj. eine Methylgruppe, Rp eine Äthylgruppe und A eine Hydroxyl- oder Äthoxygruppe bedeuten.5. Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formelin der R1 und Rg, die gleich oder verschieden sind, Methyl- oder Äthylgruppen und A eine Hydroxyl- oder Äthoxygruppe bedeutet.6. p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxyisobutter3äure. ■ 7· p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxyisobuttersäure.8. a?-/p-(2-Cyclopentenyl )-phenoxy_7-ot-methylbuttersäureäthylester.9. 0(-4p-(2-Cyclohexenyl)-phenoxy_7-of-methylbuttersäureäthyleater.10. o-(2-Benzothiazolyl)-phenoxyiaobuttersäure.11. pf- £p-( 2-Benzothiazolyl )-phen3xy7 -af-methylbuttersäureäthylester.109885/2003- 23 - '12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1·, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenol der allgemeinen FormelII ·-OH(IDin der B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, entweder mit Chloroform und einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel IIIR1 - GO - R2 ■ (III)in der R-^ und &, d"^e *n Ans-Pruck ^ angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base oder mit einem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IVχ _ c - CO-A (IV)H2in der R,, R„ und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, umsetzt4und gegebenenfalls das erhaltene Produkt verestert oder verseift,.und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure durch Umsetzung mit einer Base mit pharmakologisch verträglichem Kation in das Salz verwandelt. .13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Phenols mit Chloroform und der Carbonylverbindung in Gegenwart von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durch- -, führt.109885/2003~ 24 -14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Uinsetsii:·:^ des Phenols mit dem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen ?ormel IY, in der X eine EydroxjO. gruppe ist„ in Gegenwart eines sauren Katalysators durchführt.15» Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren katalysator Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonylchlorid verwendet.16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Phenols mit dem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IT, in der X ein Halogenatom ist., in Gegenwart einer Base durchführt.17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetall, Alkalimetallhydroxid.,, -hydride -alkoholat oder -carbonat oder ein organisches tertiäres Amin verwendet.18. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 sur Herstellung von Arzneipräparaten.10988S/2003
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Legal Events
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---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |