FI57592C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-(3-fenoxibensyl)-1h-tetrazoler - Google Patents

Description

R3FH M (11) *^U ULUTUSJ UL KAISU ς ? ς g 9 fäK (© lJ ' ' UTLÄGGNI NGSSKRIFT O f O 7 L· •J^St C (45) Fal-hUi ,-.‘ji:·.:·. tty 10 0v 1' '0 (S1) MJuVa3 O 07 D 257/04 SUOMI —FINLAND (21) P«t*irttlh«k*mu· — P«*nt»n*eknlnX TÖ08U6 (22) Htk«ml*pUvl — Anvttknlnpdtf 17.03-78 ' (23) Alkiipftlvt — GiKlfh«tsd*( 15-08.69 (41) Tullut JulklMlal — Bllvlt off*ntll| 17.03 · 7Ö

Patentti· ja rekisterihallitus .... ., ,, , , , , _ . . (44) Nlhttvlkilpmon jt kuuljulkiltun pvm. — „ _ n„

Patent· oeh registerstyrelsen ' 1 Arattkan utlagd och utl.*krift#n publicerad 30.05.80 (32)(33)(31) Pyydttty etuoikeus —B«jird prioritet 15 · 08.68 15.08.68, 28.05.69 USA(US) 7528ΟΟ, 752801, 828756 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,

Indiana, USA(US) (72) Winston Stanley Marshall, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5_(3-fenoksibentsyyli)-1H-tetratsolien valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 5_(3-fenoxibensyl)-lH-tetrazoler (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 2392/69 (patentti 5*+099) -Avdelad fr&n ansökan 2392/69 (patent 5^099)

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien 3-fenoksifenyy-lialkyylitetratsolien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on tulehdusta estävä aktiviteetti ja lievä, aspiriinin tapainen analgeettinen ja antipyreettinen vaikutus.

Useat ihmiset ja eläimet kärsivät reumaattisista sairauksista, jotka käsittävät tulehduksen, jonka s e ura us ilmiöitä ovat turvotus, aristaminen, vähentynyt liikuntakyky, särky ja kuume. Vaikkakin nykyisin tunnetaan joukko tulehdusta estäviä aineita, jotka ovat tehokkaita käsiteltäessä sellaisia sairauksia kuin reumaattinen niveltulehdus , reumaattinen nikamatulehdus ja luu-niveltulehdus, niin sellaisilla aineilla on useita ei-haluttuja sivuvaikutuksia. Tästä syystä etsitään edelleen parempia tulehdusta estäviä aineita.

2 57592

Esillä olevan keksinnön avulla on aikaansaatu uusia yhdisteitä, jotka ovat erinomaisia tulehdusta estäviä aineita ja joilla tulehdusta estävän vaikutuksen lisäksi on lievä, aspiriinin tapainen analgeettinen ja antipyreettinen vaikutus.

Nyt on tarkemmin sanottuna keksitty analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(3-fenoksibentsyyli)-lH-tetratsolien valmistamiseksi, joiden kaava on Y1 /K I1 Ϊ-! W y O-0 jossa on vetyatomi tai (C^ -Cj. )-alkyyliryhmä ja Y^on halogeeni-tai vetyatomi, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi

Keksinnölle on tunnusomaista, että nitriili, jonka kaava on K )—CH-CH

jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan natriumatsidin kanssa orgaanisen polaarisen liuottimen läsnäollessa, ja että saatu tetratsoli haluttaessa muutetaan vastaavaksi happoadditiosuolaksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet tetratsolit ovat käyttökelpoisia farmaseuttisina koostumuksina tulehduksen, säryn 3 57592 ja kuumeen hoitamiseksi ihmisissä ja eläimissä. Muutamat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet myös vahvistavat voimakkaasti useiden analgeettisten aineiden analgeettistä vaikutusta.

Keksinnön etuna on, että aikaansaadaan terapeuttisia koostumuksia tulehduksen ja sen aiheuttaman säryn, turpoamisen, kuumeen ja senkaltaisen hoitamiseksi ihmisissä ja eläimissä.

Sanonta "happoadditiosuolat" tarkoittaa sellaisia suoloja, joita valmistetaan antamalla vapaan amiinin reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa. Esimerkkeinä suoloista ovat hydro-^ kloridi, hydrobromidi, sulfaatti, bisulfiitti, asetaatti, vale- raatti, oleaatti, lauraatti, boraatti, bentsoaatti, laktaatti, fosfaatti, tosylaatti, sitraatti, maleaatti, fumaraatti, sukkinaatti, tartraatti, napsylaatti (2-naftaleenisulfonihapon suola) ja vastaavat .

''(C^ -Cj. )-alkyyli" tarkoittaa sekä suoraket juisia että haarautuneita alkyylejä, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, iso-propyyliä, n-butyyliä, sek-butyyliä, tert-butyyliä, isobutyyliä-n-amyyliä, isoamyyliä, neopentyyliä ja vastaavia.

Halogeeni tarkoittaa klooria, fluoria, bromia ja jodia.

Kaikki keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa nisäkkäiden tulehdussairauksia, jolloin hapot ja amiinit ovat edullisia. Tulehdusta estävän vaikutuksen lisäksi yhdisteillä on lievä analgeettinen ja antipyreettinen vaikutus. Terapeuttiset koostumukset käsittävät aktiivisena aineosana yhden tai useamman uuden yhdisteen yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennus- tai kantaja-aineen kanssa. Yhdisteitä annostellaan nisäkkäille yleensä annoksina 0,5 - 5,0 mg/kg kehon painoa päivittäin joko yhtenä annoksena tai 2M· tunnin ajalle jaet-- tuina annoksina.

Verrattaessa sellaisen keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen eryteeman estovaikutusta, jossa R1 on metyyli ja Y1 on vety (yhdiste A) US-patentista tunnetun yhdisteen p-fenoksifenyylietikka-hapon (yhdiste B) vastaavan vaikutukseen saatiin seuraavat tulokset:

Yhdiste Eryteeman esto ED*0 A 10 B 29 m 57592

On ymmärrettävä, että uusien οί-alkyy liyhdisteiden sekä d-ja 1-isomeerit kuuluvat keksinnön piiriin. Siten esimerkiksi e^-alkyy-li-hapot voidaan hajottaa d- ja 1-isomeereiksi sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan. Sekä d- että 1-isomeereillä on todettu olevan oleellisesti identtinen vaikutus. Näin ollen joko raseemista seosta tai d- tai 1-isomeeria voidaan käyttää hoidettaessa tulehdusta, särkyä ja kuumetta.

Analgeesian voimistuminen aikaansaadaan, kun noin 1 paino-osaa keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä annostellaan oleellisesti samanaikaisesti analgeettisen aineen kanssa tai yksi tunti ennen tai yksi tunti sen jälkeen, kun annetaan tai on annettu 0. 005 - 20 paino-osaa analgeettistä ainetta. Suuremman analgeesian aikaansaamiseksi annostellaan yleensä 0,5-5,0 mg/kg keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä analgeettisen aineen tavallisen terapeuttisen annoksen kanssa.

Uusia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat tunnettuja valmistettaessa fenyylialkyylitetratsoleja. Lähtöaineina käytettyjen nitriiliyhdisteiden valmistus on selitetty FI-patentti-julkaisussa 54 099.

Seuraavassa esitetään edullisia reaktiosarjoja. Seuraavassa R^ ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja "Ar" on edellä esitetyn kaavan seuraava osa: *1

1. Ar-CHj N-bromisukkinimidi Ar-C^-Br NaCN Ar-C^CN

Sopivan meta-metyyli-diaryyli-eetterin metyyliryhmä halogenoi-daan N-bromisukkinimidin, N-kloorisukkinimidin, sulfuryylikloridin tai vastaavan halogenoimisaineen avulla käyttäen sopivaa katalysaattoria, kuten bentsoyyliperoksidia tai atso-bis-isobutyronitriiliä, inertissä liuottimessa, kuten hiilitetrakloridissa tai muussa halogenoidussa hiilivedyssä. Saadun halogeenimetyyli-diaryyli-eetterin annetaan reagoida natrium- tai kaliumsyanidin kanssa edullisesti dimetyylisulfoksidi liuoksessa. Saatu nitriili käytetään tetratsolin valmistukseen.

s 57592

II. Ar-CH2-CN NaNH2/NH3 Ar-CH-CN

R~X2 * R1

Edellä esitetyllä tavalla valmistettu nitriili voidaan alky-loida alifaattisella halogenidilla tai tosylaatilla (R^) nestemäisessä ammoniakissa natriumamidin läsnäollessa ^-alifaattisen substi-tuoidun nitriilin valmistamiseksi.

III. Ar-CH.-CN HCOOC.H, Ar-C-CN PhCOCl Ar-CN H./Pd Ar-CH-CN

* ‘ 0 II __V II * _S. I

-> CHOH > CHOC-Ph -> CH3 0

Reaktiosarjan I mukaan valmistettu nitriili voidaan mahdollisesti metyloida seuraavan menetelmän (reaktioyhtälö III) mukaan: " Nitriili kondensoidaan etyyliformaatin kanssa emäksisissä olosuhteissa, esimerkiksi natriumhydridin tai natriummetoksidin läsnäollessa inertissä hiilivedyssä, kuten bentseenissä. Saatu hydroksimetyleeni-johdannainen bentsoyloidaan joko bentsoehappoanhydridin tai bentso-yylikloridin ja pyridiinin avulla ja bentsoehappoesteri hydrataan sen jälkeen jalometallikatalysaattorin läsnäollessa halutun od-metyyli-aryyliagetonitriilin saamiseksi. Br

IV. Ar-C-CH3 NaBH^ Ar-CH-CH3 PBr3 Ar-CH-CH3 NaCN Ar-CH-CN

—' «3

Haluttu o<-metyyliaryyliasetonitriili voidaan valmistaa seu-raavalla reaktiosarjalla (sarja IV). Aryylioksiasetofenoni (valmistettu Ullman'in eetterisynteesillä) pelkistetään joko vedyllä jalo-metallikatalysaattorin läsnäollessa tai metallihydridillä, kuten litiumaluminiumhydridillä, litium- tai natriumboorihydridillä tai vastaavalla vastaavaksi karbinoliksi. Tämä karbinoli muutetaan vastaavaksi! bromidiksi käsittelemällä karbinolia fosforitribromidilla, edullisesti inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa, bentseenissä, hiilitetrakloridissa tai vastaavassa. Saadun bromidin annetaan sen jälkeen reagoida natriumsyanidin kanssa edullisesti dimetyylisulfok-sidiliuoksessa nitriilin saamiseksi.

V. Ar-CsO /Ph0P-(CH0) -CN7+Br" Ar-C=CH-(CH_) -CN Η,/Pt Ar-CH-(CH)-CH

, 3 z n _. , z n-j. i v t * n R -> *! > KO-tert.-Bu 6 57592 Lähtöaineina käytetyt nitriilit voidaan valmistaa tunnetulla tavalla Wittig-reaktiolla, kuten reaktiokaaviossa V on esitetty.

N-N

l I

VI. Ar-CH(CH0) -CN NaN0 Ar-CH-(CH0) -C N * 2 n 3 , 2 n y .

R1 -> R1 V

H

Nitriilit, jotka valmistetaan edellä esitettyjen reaktioiden mukaisilla menetelmillä tai sinänsä tunnetuilla menetelmillä, voidaan muuttaa vastaaviksi tetratsoleiksi käsittelemällä niitä esimerkiksi natriumatsidilla käyttäen dimetyyliformamidia reaktio-liuottimena, kuten on esitetty julkaisussa Finnigan, W.G., Henry, R.A. ja Lofquist, R., J. Am. Chem. Soc., 80, 3908 (1958).

Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä, jolloin esimerkeissä 1 ja 2 on esitetty lähtöaineiden valmistus.

Esimerkki 1 2-(4-kloori-3-fenoksifenyyli)asetonitriili 1,200 ml:aan hiilitetrakloridia lisättiin 232,7 g 3-fenok-si-4-klooritolueenia, 196 g N-bromisukkinimidiä ja 1,0 g bentsoyy-liperoksidia. Reaktioseosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 24 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos suodatettiin ja kiinteät aineet pestiin hiilitetrakloridilla. Suodos haihdutettiin öljyksi ja tislattiin, jolloin saatiin raa’an 4-kloori-3-fenoksi-bentsyylibromidin fraktiot A, B ja C.

Fraktio Kp. °C Paino (g) A 140-150 (0,08) 118,5 g 1,5960 B 145-153 (0,07) 190,6 g 1,6152 C 145-160 (0,07) 79,4 g 1,6250

Fraktiot B ja C yhdistettiin ja analysoitiin.

Analyysi: Laskettu C^^H^gBrClO: C 52,46 H 3,38 Löydetty: C 52,25 H 3,44 7 57592

Yhdistetyt fraktiot B ja C tislattiin uudelleen Vigreux-kolonnin lävitse, jolloin saatiin fraktiot A, B, C, D ja E.

2 S

Fraktiot Kp. °C Paino (g) n^ A 105-145 (0,009) 24,2 1,5951 B 145-155 (0,009) 29,6 1,6114 C 130-136 (0,007) 79,4 1,6228 D 128-135 (0,007) 52,9 1,6218 E 136-149 (0,006) 29,8 1,6274 ^ NMR-tutkimukset osoittivat, että fraktiot C ja D sisälsi vät 91 ja 92 % 4-kloori-3-fenoksifenyylibromidia vastaavasti:

Noin 400 ml:aan dimetyylisulfoksidia liuotettiin 22,2 g 95-%:ista natriumsyanidia ja reaktioseos kuumennettiin noin 50°C:seen. Raaka 4-kloori-3-fenoksibentsyylibromidi (125 g) lisättiin pisaroittain samalla sekoittaen. Lämpötila pidettiin 50-60° C:ssa lisäyksen aikana. Välittömästi bromidin lisäyksen jälkeen muodostui punainen väri. Kun bromidin lisäys oli päättynyt, kuumennettiin reaktioseos 60°C:seen ja sekoitettiin kolme tuntia. Sitten seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sekoitet-> tiin yli yön, minkä jälkeen se kaadettiin jäähän ja uutettiin etyy-lieetterillä ja sitten heksaanilla. Uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin punertavan ruskeata viskoosista öljyä, joka tislattiin 2-(4-kloori-3-fenoksifenyyli)asetonitriilin fraktioiden A, B ja C saamiseksi.

Fraktio Kp °C Paino (g) n^5 A 170(0,4) - 170(0,1 5) 51 ,6 1 ,5916 B 163-174 (0,08) 16,3 1,5917 C 174-190 (0,1 0) 2,2 1 ,591 7

Analyysi: Laskettu C^H^CINO: C 68,99 H 4,13 N 5,74 Löydetty: C 68,72 H 4,20 N 5,50.

8 57592

Esimerkki 2 2-(3-fenoksifenyyli)propioninitriilin valmistus A. 3-fenoksiasetofenoni. Seosta, jossa oli 906 g (6,68 moolia) m-hydroksiasetofenonia, 4 500 g (28,6 moolia) bromibentsee-niä, 996 g (7,2 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 300 g ku-paripronssia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen samalla sekoittaen siihen saakka, kunnes vedyn muodostuminen oli päättynyt käyttäen Dean-Stark -vedenerotinta. Seosta sekoitettiin sen jälkeen ja keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähtynyt huoneen lämpötilaan, se laimennettiin yhtä suurella tila-vuudella CHCl^ ja suodatettiin. Suodos pestiin 5-%:isella HCl:llä, sitten 5-%:isella NaOHrlla, vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy tislattiin 15 cm:n Vigreux-kolonnin lävitse, jolloin saatiin 918 g 3-fenoksiasetofe-nonia, kp. 120-121°C. (0,09 mm), n^5 = 1,5868.

Analyysi: Laskettu ^ 79>22 H 5,70 Löydetty: C 79,39 H 5,79 B. (k-metyyli-3-fenoksibentsyylialkoholi. Sekoitettu liuos, jossa oli 700 g m-fenoksiasetofenonia 3 000 ml:ssa vedetöntä me-tanolia, jäähdytettiin 0°C:seen jääasetonihauteella. Lisättiin 136 g (3,6 moolia) natriumboorihydridiä tähän liuokseen pienissä erissä sellaisella nopeudella, että lämpötila ei koskaan noussut yli 10°C. Boorihydridin lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 18 tuntia. Sitten sitä sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen kahdeksan tuntia. Noin 400 ml metanolia tislattiin pois ja jäljelle jäänyt liuos haihdutettiin noin 1/3 sen alkuperäisestä tilavuudesta tyhjössä ja kaadettiin jääveteen. Seos uutettiin kahdesti eetterillä, tehtiin happameksi 6-n kloorivetyhapolla ja uutettiin uudelleen eetterillä. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy tislattiin 15 cm:n Vigreux-kolonnin lävitse, jolloin saatiin 666 g 0(-metyyli-3-fen-oksibentsyylialkoholia, kp. 132-134°C. (0,35 mm), n^ = 1,5809. Analyysi: Laskettu C 78,48 H 6,59 Löydetty: C 78,75 H 6,31.

9 57592 C. cV-metyyli-3-fenoksibentsyylibromidi. Sekoitettu liuos, jossa oli 1 357 g <X-metyyli-3-fenoksibentsyylialkoholia 5 000 ml:ssa vedetöntä CCl^ (kuivattu ennakolta molekyyliseulalla), jäähdytettiin 0°C:seen. Tähän lisättiin 1 760 g PBr^, sekoitettiin ja jäähdytettiin siten, että lämpötila pysyi 0-5°C:ssa lisäyksen aikana. Sitten reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön (noin 12 tuntia). Sitten reaktioseos kaadettiin jääveteen ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesipitoinen faasi uutettiin CCl^.-llä ja yhdistetyt ^ uutteet pestiin kolmesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium- sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 1 702 g o(-metyyli-3-fenoksibentsyylibromidia raskaana viskoosise-^ na öljynä; n^5 = 1,5993.

Analyysi: Laskettu C^H^NrO: C 60,44 H 4,71 Br 28,73 Löydetty: C 60,62 H 4,89 Br 28,47.

D. 2-(3-fenoksifenyyli)propionitriili. Hyvin sekoitettu suspensio, jossa oli 316 g 98-%:ista natriumsyanidia 5 000 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia (ennakolta kuivattu molekyyliseulalla), kuumennettiin 50-60°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa samalla, kun lisättiin hitaasti 1 702 g 0<-metyyli-3-fenoksibent-syylibromidia. Bromidin lisäyksen päätyttyä lämpötila nostettiin 75°C:seen ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Sitten seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja sitten kaadettiin jääveteen.

Saatu vesipitoinen suspensio uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla ja sitten eetterillä. Orgaaninen uute pestiin kahdesti natriumkloridiliuoksella, kerran vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihdutettaessa liuotin pois tyhjössä, jäi jäljelle öljymäinen jäännös, joka tislattiin 15 cm:n Vigreux-ko-lonnin lävitse, jolloin saatiin 1 136 g 2-(3-fenoksifenyyli)-pro-pionitriiliä, kp. 141-148°C. (0,1 mm), n^5 = 1,5678.

Analyysi: Laskettu C^H^NO: C 80,69 H 5,87 N 6,27 Löydetty: C 80,89 H 6,10 N 6,14 10 57592

Esimerkki 3 5-(4-kloori-3-fenoksibentsyyli)-1H-tetratsoli

Seosta, jossa oli 17,0 g 4-kloori-3-fenoksifenyyliaseto-nitriiliä, 5,0 g natriumatsidia, 4,15 g ammoniumkloridia ja hiven-määrä litiumkloridia 80 ml:ssa dimetyyliformamidia (kuivattu mole-kyyliseulalla), sekoitettiin ja kuumennettiin 125°C:ssa 12 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, kunnes saatiin ruskea öljy. öljy suspendoitiin noin 400 ml:aan vettä. Sekoittamisen jälkeen suspension pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä pisaroittaan 3-n HC1. Saatu sakka jäähdytettiin, suodatettiin, pestiin jää-vedellä ja kuivattiin tyhjössä. Sen jälkeen sakka otettiin kiehuvaan 1,2-dikloorietaaniin ja annettiin kiteytyä hitaasti yli yön, jolloin saatiin 14,5 g 5-(4-kloori-3-fenoksibentsyyli)-1H-tetrat- w solin hienoja valkoisia neulasia, sp. 157-158°C, pK'a = 5,7.

Analyysi: Laskettu C^H^CINO^: C 58,64 H 3,86 N 19,54 Löydetty: C 58,66 H 4,07 N 19,84

Esimerkki 4 5-(°(-metyyli-3-fenoksibentsyyli)-1 H-tetrat soli

Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 10 g 2-(3-fenoksife-nyyli)propionitriiliä, 3,9 g natriumatsidia, 3,2 g ammoniumkloridia, muutamia milligrammoja litiumkloridia ja 200 ml kuivaa dimetyyliformamidia, kuumennettiin 125°C:ssa noin 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja dimetyyliformamidi haihdutettiin osittain pois tyhjössä ja loput reaktioseoksesta kaadettiin veteen. Vesiseok-sen pH säädettiin arvoon 4 laimealla HCl:llä, jolloin tuote saostui öljynä. Kun vesiliuos oli poistettu dekantoimalla, muuttui öljy kiinteäksi. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 4,7 g 5-(°(-metyyli-3-fenoksibentsyyli)-1H-tetratsolia, sp. 92-95°C, pK’a = 5,8.

Analyysi: Laskettu C^H^N^O: C 67,65 H 5,30 N 21,04 Löydetty: C 67,41 H 5,33 N 21,05.

Claims (1)

11 57592 Patenttivaatimus : Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(3-fenoksi-bentsyyli)-iH-tetratsolien valmistamiseksi» joiden kaava on Y1 N-N CH'V" jossa on vetyatomi tai (C.j-Cj. )alkyyliryhmä ja Yj. on halogeeni-tai vetyatomi, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että nit-riili, jonka kaava on Λ R1 O ~ *" jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoi maan natriumatsidin kanssa orgaanisen polaarisen liuottimen läsnäollessa, ja että saatu tetratsoli haluttaessa muutetaan vastaavaksi happoadditiosuolaksi.