FI63928B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny substituerade fenylalkansyror - Google Patents

Description

5Sr*l ΓβΊ ««KUULUTUSJULKAISO .

LJ (11) uTLAGGN INGSSKKIFT 639 2 8 ^ T ^ (51) K».ik?/i«.a3 C 07 C 59/68, 69/736 SUOMI —FINLAND (21) Pt»nttlh»k«mu»-- Ptt*ncana6kning 762250 . (22) Hukumtapllv· — Amttknlngadag O5.O8.76 ' ^ (23) AlkupiM—GlMghMafag 15.08.69 (41) Tullut lulkksaksl — MMt effantilg 05. 08.76

Patmttt· ia rekisterihallitus ' . . (44) NlhtlvUulpunon ja kuut|ullutoun pvm.—

Patent· och reglsterstyreleen ' ; AmMcm utkgd odi utUkrtftM puMi^rad 31.05.83 (32)(33)(31) *yy4"*r «uofc*i«—Buglrd priortm 15.08.68 15.08.68, 28.05.69 USA(US) 752800, 752801 828756 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,

Indiana, USA(US) (72) Winston Stanley Marshall, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien substituoitujen fenyyliaikaanihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt användbara nya substituerade fenylalkansyror (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 2392/69 (patentti 5^099) -Avdelad frän ansökan 2392/69 (patent 5^099) Tämän keksinnön kohteena on menetelmä substituoitujen fenyyli-alkaaniyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I): 0^ jossa ja Y2 merkitsevät vetyä, halogeenia, metyyliä, etyyliä tai (C.j-C^-alkoksia; R1 on vety (C^-C^J-alkyyli, tai (C^-C^)- sykloalkyyli; Z on -COOR2, jossa R2 on vety, (C1-C^)-alkyyli, alkalimetallikationi, maa-alkalimetallikationi tai ammoniumkati-oni, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi.

2 < 3 r 2 8

Useat ihmiset ja eläimet kärsivät reumaattisista sairauksista, joihin kuuluvat tulehdus, turpoaminen, hauraus, vähentynyt liikuntakyky, särky ja kuume. Vaikkakin nykyisin tunnetaan joukko tulehdusta estäviä aineita, jotka ovat tehokkaita käsiteltäessä sellaisia sairauksia kuin reumaattinen niveltulehdus, reumaattinen nikamatulehdus ja luu-niveltulehdus, niin sellaisilla aineilla on useita ei-haluttua sivuvaikutuksia. Tästä syystä etsitään edelleen parempia tulehdusta estäviä aineita.

Esillä olevan keksinnön avulla on aikaansaatu uusia yhdisteitä, jotka ovat erinomaisia tulehdusta estäviä aineita ja joilla tulehdusta estävän vaikutuksen lisäksi on lievä, asperiinin tapainen analgeettinen ja antipyreettinen vaikutus.

Uudet 2-(3- tai 4-fenoksifenyyli)-alkanoiinihapot, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät kationi-suolat ja niiden esterit, ovat käyttökelpoisia farmaseuttisina koostumuksina ihmisten ja eläinten tulehduksen, säryn ja kuumeen hoitamiseksi. Muutamat keksinnön mukaiset yhdisteet myös vahvistavat voimakkaasti useiden analgeettisten aineiden analgeettistä vaikutusta.

Edellä esitetty "alkalimetalli" tarkoittaa natriumia, kaliumia ja litiumia. Maa-alkalimetalli tarkoittaa kalsiumia, magnesiumia ja bariumia.

Sanonta "happoadditiosuolat" tarkoittaa sellaisia suoloja, jotka valmistetaan antamalla vapaan amiinin reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa. Esimerkkejä näistä suoloista ovat hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, bi-sulfiitti, asetaatti, valeraatti, oleaatti, lauraatti, boraatti, bentsoaatti, laktaatti, fosfaatti, tosylaatti, sitraatti, maleaatti, fumaraatti, sukkinaatti, tartraatti, napsylaatti (2-naftaleeni-sulfonihapon suola) ja senkaltaiset.

" (C.J-C,-)alkyyli” tarkoittaa sekä suoraket juisia että haarautuneita alkyylejä, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyy-liä, n-butyyliä, sek.-butyyliä, tert.-butyyliä, n-amyyliä, isoamyy-neopentyyliä ja senkaltaisia.

Halogeeni tarkoittaa klooria, fluoria, bromia ja jodia.

"(C^-C^-alkoksi" tarkoittaa metoksia, etoksia ja propoksia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erinomaisia tulehduksia estäviä aineita ja useilla niistä ED^^-arvo on 0,2-1,0 mg/kg eryteemaa 3 63928 vastustavilla kokeilla. Kaikki keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa nisäkkäiden tulehdussairauksia, jolloin hapot ja amiinit ovat edullisia. Niiden tulehdusta estävän vaikutuksen lisäksi on yhdisteillä lievä analgeettinen ja antipy-reettinen vaikutus. Terapeuttiset koostumukset käsittävät aktiivisena komponenttina yhden tai useamman kaavan I mukaisen yhdisteen yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen eli kan-tajaaineen kanssa. Yhdisteitä annostellaan nisäkkäille yleensä annoksina 0,2-50 mg/kg kehon painoa päivittäin joko yhtenä tai jaettuina annoksina 24 tunnin aikana.

Keksinnön mukaisten oC-alkyyliyhdisteiden d- ja 1-isomeerit kuuluvat myös keksinnön piiriin. Siten esim. -alkyyli-hapot voidaan hajoittaa d- ja 1-isomeereiksi sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan. Sekä d- että 1-isomeereillä on todettu olevan olennaisesti identtinen vaikutus. Näin ollen joko raseemista seosta tai d- tai 1-isomeeria voidaan käyttää hoidettaessa tulehdusta, särkyä ja kuumetta.

Eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden, erikoisesti sellaisten, joissa ja Y^ on vety, on vety, metyyli tai etyyli ja Z on COOH, tai niiden suolojen on yllättäen todettu voimistavan sellaisten tunnettujen aineiden kuten 1,2-difenyyli-2-hydroksi-3-metyyli(substituoitu-4-amino)butaanien, erikoisesti <X-d-propoksi-feneenin (kemiallisesti ©^-d-1 , 2-difenyyli-2-propionoksi-3-metyyli- 4-dimetyyliaminobutaani) esterien ja tiettyjen narkoottisten anal-geettisten aineiden kuten morfiinin, kodeiinin ja senkaltaisten analgeetistä vaikutusta annosteltuna yhdessä niiden kanssa.

Analgeesien voimistuminen aikaandaadaan kun noin 1 paino-osaa keksinnön mukaista yhdistettä annostellaan olennaisesti samanaikaisesti tai 1 tunti ennen annostelua tai 1 tunti annostelun jälkeen välisenä aikana yhdessä 0,005-20 paino-osan kanssa anal-geettistä ainetta. Yleisesti sanoen suuremman analgeesian aikaansaamiseksi annostellaan 0,5-50 mg/kg keksinnön mukaista yhdistettä analgeettisen aineen tavallisen terapeuttisen annoksen kanssa. Keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat: 2- (4-etoksi-3-fenoksifenyyli)propionihappo, d-2-(3-fenoksifenyyli)propionihappo, 2-(3-fenoksifenyyli)propionihapon natriumsuola-dihydraatti, 2-(3-fenoksifenyyli)propionihapon kalsiumsuola-dihydraatti, ··*}> 4 63928 2- (4-kloori-3-fenoksifenyyli)propionihappo, 1_-2- (3-fenoksifenyyli)propionihapon natriumsuola, 2-(2-metyyli-5-fenoksifenyyli)etikkahappo, 2-(3-fenoksifenyyli)propionihappo, 2-(2-etyyli-3-fenoksifenyyli)propionihapon kalsiumsuola, 2-(5-kloori-3-fenoksifenyyli)propionihappo, metyyli-2-(3-fenoksifenyyli)propionaatti, etyyli-2-(3-fenoksifenyyli)propionaatti, 2-(3-fenoksifenyyli)voihappo, 2-(3-fenoksifenyyli)valeriaanahappo, 2-(fenoksifenyyli)kaproiinihappo, etyyli-3-(3-fenoksifenyyli)butyraatti, 2- (3-fenoksifenyyli)propyylipropionaatti, 2-(2,3-dimetyyli-4-fenoksifenyyli)propionihappo, 2-(3,5-dimetyyli-4-fenoksifenyyli)propionihapon natriumsuola, 2-(3-metoksi-4-fenoksifenyyli)propionihappo, t-butyyli-2-(2-metyyli-4-fenoksifenyyli)propionaatti, etyyli-2-(3-bromi-4-fenoksifenyyli)propionaatti, 2-(3-metyyli-4-fenoksifenyyli)etikkahappo, 2-(2-fluori-4-fenoksifenyyli)propionihappo, metyyli-2-(2-fluori-4-fenoksifenyyli)propionaatti,

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavasti: Sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Z on -COOH; dikarboksyylihappo, jonka kaava on

Ar-C(COOH) I * R1 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja Ar on Y2\/=S/Y1 jossa ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä, dekarboksyloidaan substituoidun fenyylialkaanihapon saamiseksi, ja että saatu happo haluttaessa muutetaan vastaaviksi edellä mainituiksi suoloiksi tai estereiksi.

5 63928

ESTERIT

lila. Ar-CH-(CEL) COOH R-OH/HCl Ar-CH-(CH~) COOR„ I z n z ^ I z n z R1 R1

Illb. Ar-^H-(CH2)nCOOH S0C12 Ar-<j:H- (CH2) nCOCl.

R1 * R., R2OH

t

Ar-CH-(CH~ C00Ro | z n 2 R1

Edellä esitetyllä tavalla valmistetut karboksyylihapot muutetaan vastaaviksi esteriksi tunnettujen menetelmien mukaan, kuten kuumentamalla happoa alkoholin kanssa mineraalihapon läsnäollessa (lila) tai muuttamalla happo vastaavaksi happokloridiksi ja sen jälkeen antamalla saadun happokloridin reagoida alkoholin kanssa, edullisesti HC1 sitovan aineen läsnäollessa (Illb).

Edellä kuvatuissa reaktioissa käytetyt lähtöaineet saadaan helposti Ullman'in diaryyli-eetteri-synteesin mukaan siten kuin sen on esittänyt Bacon ja Steward, J. Am. Chem. Soc., 87, 4953 (1965) ja jota kuvaa seuraava reaktioyhtälö:

Ar' -OH + Ar"X-^ Ar' -O-Ar" jossa Ar' on substituoimaton fenyyli ja Ar" on substituoitu fenyyli

Yi Yj n yleisestä kaavasta I.

Tyypillisiä välituotteita, jotka valmistetaan edellä mainitun reaktion mukaan, ovat seuraavat: 3- fenoksiasetofenoni, kp. 117-1 26°C./0,08 mm; n^ = 1,5865 4- kloori-5-metyylidifenyyli-eetteri,kp.105-113°c/Q,06mm;np^'^=1,5850 , 2-kloori-5-metyylidifenyyli-eetteri,kp.120-123°C/0,08mm;n^5'5=1,5850 4-fluori-5-metyylidifenyyli-eetteri,kp.75-85°C/0,05mm;n^ = 1,5565, 4-metyyli-5-fenoksiasetofenoni, kp. 120-132°C/0,05 mm; n^ = 1,5828, 2-metoksi-5-fenoksiasetofenoni, kp. 132-140°C/0,15 mm;n^5= 1,5864.

63928

Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä.

ESIMERKKI I

Etyyli-2-(3-fenoksifenyyli)asetaatti

Kuivaa HCl-kaasua johdettiin liuokseen, jossa oli 275 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua 2-(3—fenoksifenyyli)etikkahap-poa ja 1500 ml etanolia kunnes liuos oli kyllästetty. Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja liuos kyllästettiin jälleen HCl-kaasulla. Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen yli yön. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja se haihdutettiin osittain kuiviin tyhjössä ja kaadettiin jääveteen. öljymäinen tuote uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin vedellä ja 5%:isella natriumbi-karbonaattiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Eetteri haihdutettiin pois tyhjössä ja öljymäinen jäännös tislattiin, jolloin saatiin 256 g etyyli-2-(3-fenoksifenyyli)asetaattia, kp. 140-146°C/10,1 mm; n£3'5 = 1,5520.

Laskettu: C16H1g03: C 74,98; H 6,29 Löydetty: C 75,16; H 6,21

ESIMERKKI II

Dietyyli-2-metyyli-2-(3-fenoksifenyyli)malonaatti

Seosta, jossa oli 128 g etyyli-2-(3-fenoksifenyyli)asetaattia ja 300 ml dietyylikarbonaattia sekoitettiin ja kuumennettiin lämpötilaan noin 110°c ja seokseen lisättiin 11,5 g natriummetallia herneen kokoisina paloina 1$ tunnin aikana. Jonkin verran etanolia ja dietyylikarbonaattia tislautui pois reaktioseoksesta natriumin lisäyksen aikana. Kun natriumin lisäys oli suoritettu loppuun, reaktiolämpötilaa kohotettiin kunnes reaktioseoksen yläpuolella olevan höyryn lämpötila oli 130°C. Reaktioseos jäähdytettiin 15°C: een jääkylvyssä ja reaktioseokseen lisättiin 60 ml metyylijodidia 1/4 tunnin aikana. Reaktioseos kuumennettiin 80°C:seen yhden tunnin aikana. Reaktioseos jäähdytettiin, reaktioseokseen lisättiin hieman vettä ja reaktioseos kaadettiin jääveteen, tehtiin happa-meksi HCl:llä ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatu nestemäinen jäännös tislattiin 15 cm:n Vigreux-kolonnissa, jolloin saatiin 100,2 g dietyyli-2-metyyli-2-(3-fenoksifenyyli)malonaattia. sp. 155-175°C/10,1 mm; n£3'5= 1,5337.

K

7 63928

Analyysi:

Laskettu: c2oH22°5: C 70,16; H 6,48 Löydetty: C 70,40; H 6,27

ESIMERKKI III

2-metyyli-2-(3-fenoks i fenyy1i)malon ihappo

Liuosta, jossa oli 57 g dietyyli-2-(3-fenoksifenyyli)malo-naatti ja 40 g natriumhydroksidia ja 300 ml 50%:ista (til./til.) etanolivesiliuosta, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja seosta pestiin eetterillä hydrolysoitumattoman esterin poistamiseksi. Vesi-kerros tehtiin happameksi väkevällä HCl:llä ja uutettiin eetterillä, eetteriuute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 44 g 2-metyyli-2-(3-fenoksifenyyli)malo-nihappoa, sp. 138-143°C (hajoaa kehittäen kaasua).

Analyysi:

Laskettu: C16H1405: C 67,13; H 4,93 Löydetty: C 67,37; H 5,23.

ESIMERKKI IV

2-(3-fenoksifenyyli)propionihappo 15 g esimerkin III mukaan valmistettua 2-metyyli-2-(3-fenoksifenyyli) malonihappoa kuumennettiin lämpötilaan 130-160°C ja sekoitettiin, kunnes C02:n voimakas kehittyminen loppui. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jolloin saatiin 12,2 g 2-(3-fe- 24 noksifenyyli)propionihappoa, n^ = 1,5729; NMR-spektri sama kuin esimerkissä I valmistetulla yhdisteellä.

Analyysi:

Laskettu C15H14C>3: C 74,36; H 5,82 Löydetty: C 74,07; H 5,81

Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:

Sulamispiste

2-(2-metyyli-4-fenoksifenyyli)etikkahappo 71,5 - 74°C

2-(3-metyyli-4-fenoksifenyyli)etikkahappo 89/0 - 91°C

2-(2,3-dimetyyli-4-fenoksifenyyli)etikkahappo 124/0 -126°C 2-(3,5-dimetyyli-4-fenoksifenyyli)etikkahappo 106/0 -108°C

8 63928 2-(2-etyyli-4-fenoksifenyyli)etikkahappo 82,0- 84°c

2-(2-metoksi-4-fenoksifenyyli)etikkahappo 105,0-107°C

2-(3-metoksi-4-fenoksifenyyli)etikkahappo 83,0- 85°C

2-(2-fluori-4-fenoksifenyyli)etikkahappo 85,0- 87°C

2-(2-kloori-4-fenoksifenyyli)etikkahappo 102,0-103°C

2-(3-kloori-4-fenoksifenyyli)etikkahappo 84,0- 88°C

2-(3,5-dikloori-4-fenoksifenyyli)etikkahappo 167,0-168°C

2-(2-metyyli-4-fenoksifenyyli)propionihappo 123,5-125°C

2-(2-fluori-4-fenoksifenyyli)propionihappo 92,0- 94°C

2-(3-metoksi-4-fenoksifenyyli)propionihappo 242,0-250°C

2-(3,5-dimetyyli-4-fenoksifenyyli)voihappo 73,0- 75°C

2-(4-kloori-3-fenoksifenyyli)etikkahappo 77,0- 80°C

2-(6-kloori-3-fenoksifenyyli)etikkahappo 88,0- 90°C

2-(6-fluori-3-fenoksifenyyli)etikkahappo 80,0- 82°C

ESIMERKKI V

2-(3-fenoksifenyylipropionihapon natriumsuola-dihydraatti 2-(3-fenoksifenyyli)propionihappoa (6460 g) muutettiin nat-riumsuolaksi lisäämällä se panoksittain 26,7 mooliin 2N natrium-hydroksidia samalla sekoittaen ja jäähdyttäen. Sen jälkeen vesiliuos haihdutettiin lähes kuiviin tyhjössä. Puolikuiva jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa ja haihdutettiin uudelleen tyhjössä. Valkoinen kiinteä jäännös tislattiin mahdollisimman pienessä määrässä kiehuvaa etyyliasetaattia, suodatettiin laajaan säiliöön (noin 18 litraa liuosta) ja annettiin seistä 7°C:ssa yli yön.

Saatu kiteinen massa suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 6954 g puhdasta natrium-2-(3-fenoksifenyyli) propionaatti-dihydraattia, sp. 76-78°C.

Analyysi:

Laskettu: Cl5H17C>5Na: C 59,99; H 5,70 Löydetty: C 59,93; H 5,97

ESIMERKKI VI

9 63928 2-(2,3-dimetyyli-4-fenoksifenyyli)propionihappo 2-metyyli-2-(2,3-dimetyyli-4-fenoksifenyyli)malonihappoa, joka oli valmistettu etyyli-2-(2,3-dimetyyli-4-fenoksifenyyli)-asetaatista, dietyylikarbonaatista ja metyylijodidista esimerkkien II ja III mukaan, kuumennettiin lämpötilaan 130-160°C ja sekoitettiin kunnes hiilidioksidin voimakas kehitys loppui. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jolloin saatiin 2-(2,3-dimetyy- li-4-fenoksifenyyli)propionihappo, sp. 100-101°C.

ESIMERKKI VII

2-sykloheksyyli-2-(4-fenoksifenyyli)etikkahappo 2-sykloheksyyli-2-(4-fenoksifenyyli)malonihappoa, joka oli valmistettu etyyli-2-(4-fenoksifenyyli)asetaatista, dietyylikarbonaatista ja sykloheksyylijodidista esimerkkien II ja III mukaan, kuumennettiin lämpötilaan, jossa alkoi hiilidioksidin voimakas kehitys. Hiilidioksidin kehityksen loputtua reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jolloin saatiin 2-sykloheksyyli-2-(4-fenoksifenyyli)etikkahappo, sp. 146-149°C.

ESIMERKKI VIII

2- (3-metyyli-4-fenoksifenyyli)propionihappo 2-metyyli-2-(3-metyyli-4-fenoksifenyyli)malonihappoa, joka oli valmistettu etyyli-2-(3-metyyli-4-fenoksifenyyli)asetaatista, dietyylikarbonaatista ja metyylijodidista esimerkkien II ja III mukaan, kuumennettiin lämpötilaan 130-160°C ja sekoitettiin kunnes hiilidioksidin voimakas kehitys loppui. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jolloin saatiin 2-(3-metyyli-4-fenoksifenyyli)-propionihappo, kp. 185-188°C paineessa 0,08 mm Hg.

10 63928

FARMAKOLOGISET KOKEET

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden tulehduk-senvastainen vaikutus tutkittiin modifioidulla Winder & ai. menetelmällä.

Koe-eläiminä käytettiin 225-300 g painoisia koiras- ja naaraspuolisia albiinomarsuja, joiden selästä ajettiin karvat ja lisäksi suoritettiin kemiallinen karvanpoisto 18-20 h ennen kuin eläimet saatettiin alttiiksi UV-valon vaikutukselle. Eläimet saivat paastota yli yön ja heti sen jälkeen niitä käsiteltiin tutkittavilla yhdisteillä. Tutkittavat yhdisteet annettiin koe-eläi-mille suun kautta metyyliselluloosan 1-prosenttisessa vesisuspensiossa. Kontrolliryhmän eläimet saivat ainoastaan metyyliselluloo-san 1-prosenttista suspensiota 1,0 cm^/kg.

Koe-eläinten selkään pantiin vahvikkeita liimatusta lehtiö-paperista ja eläimiä säteilytettiin suuren intensiteetin omaavalla UV-valolla 7 s ajan.UV-valolähteenä oli Hanovia-lamppu (Kromayer-malli 10), joka saatettiin kosketukseen marsun selkänähän kanssa. Säteilytyksen jälkeen vahvikkeet poistettiin ja eläinten selkä pyyhittiin puhtaaksi veteen kastetulla harsokangas-tupolla. Vahvikkeiden alla olleet säteilyttämättömät alueet olivat hyvänä kontrastina eryteemAn voimakkuuden arvostelemista varten. Koe-eläimet pantiin läpinäkyvää muovia olevan laatikon 10 x 20 cm levyisiin ja 15 cm korkeisiin lokeroihin. Ensin 1 h kuluttua säteilytyksestä ja sen jälkeen i h väliajoin arvosteltiin muodostunut eryteemi asteikon mukaan, joka perustuu kontrastiin ja punotukseen. Tulehdusvastaiset aineet pitkittävät eryteeman muodostumista ja niiden vaikutus on tehokkain tarkkailun alkujaksoina, mistä syystä käytettiin kertoimia 4, 3, 2 ja 1 tarkkailuissa 1,0 , 1,5 , 2,0 ja 2,5 h kuluttua. Eryteema arvosteltiin seuraavan asteikon mukaan

Pistemäärä Säteilytetyn pinnan ulkonäkö 0 ei punotusta eikä kontrastia 1 heikko punotus ja heikko raja vahvikkeeseen nähden 2 punotus heikosta kohtalaiseen ja selvä raja 3 voimakas punotus ja selvä ympyränmuotoinen raja 11 63928

Viiden tai kuuden marsun muodostaman marsun kokonaispistemäärää verrattiin kontrolliryhmään ja laskettiin estovaikutus prosentteina. Laskettiin annos (ED^q), joka sai aikaan 50%:n estovaikutuksen eryteemaa vastaan. Tulokset on esitetty seuraa-vassa taulukossa.

63928 12 TULEHDUKSEN VASTAINEN AKTIVITEETTI O para-asemassa

Il i h z ^0 2- CH3 H H COOH k 3- CH3 H H COOH 12 2- CH3 3-CH3 H COOH 1 3- CH3 5-CH3 H COOH 1 2-CgH H H COOH 22

2- OCH3 H H COOH U

3- OCH3 H H COOH k 2-F1 H H COOH 20 2- C1 H H COOH 8 3- C1 H H COOH 2,5 3-C1 5-C1 H COOH 0,5 H H CH3 COOH 0,5 2- CH3 H CH3 COOH 0,9 3- CH3 H CH3 COOH 1 2- CH3 3-CH3 CH3 COOH 2 3- CH3 5-CH3 CH3 COOH 0,9 3-OCH3 H CH3 COOH 0,7 H H CgH COOH il H H C3Ht COOH 9 H H CH3 COONa 0,7 H H CH3 CONH2 3 O para-asemassa Y1 Y2 R1 Z ED50 H H CH3 COONa 0,9 H H CH3 COOCa 1,0 H H CH3 COOC2H5 1,5 H H CH3 COOCH3 1,0

Vertailu 2-(4-fenoksifenyyli)etikkahappo US-patentista 3 385 886 29 aspiriini 50

Claims (2)

1. 63928 13 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien subs-tituoitujen fenyylialkaaniyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaavan on (I) \-J jossa Y^ ja Y2 merkitsevät vetyä, halogeenia, metyyliä, etyyliä tai (C1~C3)alkoksia, R^ on vety, (C1-C^)-alkyyli tai (C^-Cg)-sykloalkyyli, Z on -COOR2, jossa R2 on vety, (C^-C^)-alkyyli, ammonium, alkalimetalli tai maa-alkalimetalli ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on -COOH; dikarboksyylihappo, jonka kaava on Ar-C(COOH)Λ I
2. 2 R1 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Ar on O** jossa Y1 ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä, dekarboksyloi-daan substituoidun fenyylialkaanihapon saamiseksi, ja että saatu happo haluttaessa muutetaan vastaaviksi edellä mainituiksi suoloiksi tai estereiksi.