PT2155662E - Novos derivados de ácido 3-fenilpropanóico activadores dos receptores de tipo ppar, o seu método de preparação e a sua utilização em composições cosméticas ou farmacêuticas - Google Patents

Novos derivados de ácido 3-fenilpropanóico activadores dos receptores de tipo ppar, o seu método de preparação e a sua utilização em composições cosméticas ou farmacêuticas Download PDF

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PT2155662E
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phenyl
methoxyphenyl
radical
propanoic acid
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PT08805936T
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Jean-Claude Pascal
Laurence Clary
Jean-Guy Boiteau
Veronique Parnet
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Galderma Res & Dev
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Description

DESCRIÇÃO
NOVOS DERIVADOS DE ÁCIDO 3-FENILPROPANÓICO ACTIVADORES DOS RECEPTORES DE TIPO PPAR, O SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO E A SUA UTILIZAÇÃO EM COMPOSIÇÕES COSMÉTICAS OU FARMACÊUTICAS A invenção refere-se, a título de produtos industriais novos e úteis, a uma nova classe de derivados de ácido 3-fenilpropanóico, activadores dos receptores de tipo Peroxime Proliferator-Actived Receptor de sub-tipo γ (PPARy) . Ela refere-se igualmente ao seu método de preparação e à sua utilização em composições farmacêuticas, destinadas a serem utilizadas em medicina humana ou veterinária, ou ainda em composições cosméticas. A actividade dos receptores de tipo PPAR foi objecto de diversos estudos. Pode citar-se a título indicativo a publicação intitulada "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol. 111, 1998, pp. 1116-1121, na qual se cita um grande número de referências bibliográficas respeitantes aos receptores de tipo PPAR. Pode igualmente citar-se a título indicativo o dossiê intitulado "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach e Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp. 527-550.
Os receptores PPAR activam a transcrição ligando-se a elementos de sequências de ADN, designados elementos de resposta das proliferações do peroxissoma (PPRE), sob forma de um heterodímero com os receptores X dos retinóides (chamados RXR). 1
Foram identificados e descritos três tipos de PPAR humanos: os PPARa, PPARy e PPARô (ou NUC1) . 0 PPARa é expresso principalmente no figado enquanto que o PPARô é ubiquitário.
Dos três subtipos, o PPARy é o mais estudado. 0 conjunto das referências sugere um papel crucial dos PPARy na regulação da diferenciação dos adipócitos, onde é fortemente expresso. Desempenha igualmente um papel chave na homeostasia lipida sistémica.
Foi descrito, nomeadamente no pedido de patente internacional WO 96/33724, que compostos selectivos dos PPARy, tais como uma prostaglandina-J2 ou -D2, são potenciais activos no tratamento da obesidade ou da diabetes.
Além disso, a Requerente já descreveu, nos pedidos de patente internacionais WO 02/12210, WO 03/055867 e WO 2007/049158, a utilização de compostos bi-aromáticos activadores dos receptores de tipo PPARy na preparação de uma composição farmacêutica, sendo a composição destinada a tratar as desordens cutâneas ligadas a uma anomalia da diferenciação das células epidérmicas.
Isto não impede que continue a ser necessário pesquisar novos compostos que apresentem uma boa actividade e propriedades farmacêuticas vantajosas. A Requerente identificou agora novos derivados de ácido 3-fenilpropanóico que apresentam, de modo surpreendente, uma actividade em relação aos receptores PPAR gama. 2
As moléculas descritas na patente WO 2007/049158 absorvem no UV a comprimentos de onda superiores a 290 nm devido às suas estruturas conjugadas. Pelo contrário, para os compostos da presente invenção não há absorção nesta gama de comprimentos de onda (290-700 nm) . Esta ausência de absorção reduz com vantagem os riscos de foto-toxicidade e de foto-genotoxicidade dos compostos da presente invenção, o que aumenta a segurança da sua utilização nas composições farmacêuticas ou cosméticas aplicadas por via tópica.
Além disso, os compostos da presente invenção são obtidos, mais frequentemente, sob forma sólida, o que apresenta a vantagem de facilitar a sua purificação à escala industrial utilizando técnicas como a recristalização. A utilização de compostos sólidos para a preparação de composições farmacêuticas e/ou cosméticas apresenta igualmente uma vantagem real, no quadro do seu aperfeiçoamento farmacêutico e/ou cosmético, devido à taxa quase nula de solventes residuais que estes compostos contêm comparativamente à que podem conter quando se apresentam sob forma de óleo.
Assim, a presente invenção refere-se a compostos que correspondem à fórmula geral (I) seguinte:
3 na qual: - Ri representa um radical hidroxilo ou um radical alcoxi; - R2 representa um hidrogénio, um radical alquilo, um radical cicloalquilo, um radical aralquilo eventualmente substituído ou um radical poliéter; - R3 representa um hidrogénio, um halogéneo, um radical alquilo ou um radical alcoxi; R4 representa um radical alquilo, um radical arilo eventualmente substituído ou um radical aralquilo eventualmente substituído; - X representa um átomo de oxigénio ou um radical CH2; - Y representa um átomo de oxigénio, um radical NR5, um radical 0S02, OCO, NR5CO ou NR5S02; - R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo; bem como os seus sais com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e os seus hidratos.
Em particular, quando os compostos de acordo com a invenção se apresentam sob forma de um sal, trata-se de um sal de um metal alcalino, em particular, um sal de sódio ou de potássio, ou de um sal de um metal alcalino-terroso, em particular o magnésio ou o cálcio, ou ainda de um sal com uma amina orgânica, mais particularmente, com um aminoácido tal como a arginina ou a lisina. 4
Quando os compostos de acordo com a invenção possuem uma função amina e se apresentam sob forma de um sal dessa amina, trata-se de um sal de ácido inorgânico como por exemplo o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico ou o ácido bromídrico, ou de um sal de ácido orgânico, como por exemplo o ácido acético, o ácido tríflico, o ácido tártrico, o ácido oxálico, o ácido cítrico, o ácido trifluoroacético ou o ácido metanossulfónico.
De acordo com a presente invenção, por radical alquilo, entende-se uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono e, mais particularmente, de 1 a 6 átomos de carbono.
De preferência, os radicais alquilo utilizados no quadro da presente invenção são escolhidos entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-tiobutilo, pentilo, isoamilo, amilo, hexilo, heptilo, octilo e decilo. Mais particularmente, os radicais alquilo são escolhidos entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-tiobutilo, pentilo, isoamilo, amilo, hexilo.
De acordo com a invenção, por radical alquilo inferior, entende-se um radical alquilo tal como anteriormente definido e compreendendo de 1 a 4 átomos de carbono e, com vantagem, de 1 a 3 átomos de carbono. Assim, de preferência, esses radicais são escolhidos entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e terc-tiobutilo.
De acordo com a invenção, por radical cicloalquilo, entende-se uma cadeia hidrocarbonada saturada, cíclica, compreendendo de 3 a 7 átomos de carbono. 5
De preferência, o radical cicloalquilo é escolhido entre os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo
De acordo com a presente invenção, por radical arilo, entende-se um fenilo ou um naftilo não substituído.
De acordo com a presente invenção, por radical arilo substituído, entende-se um fenilo ou um naftilo substituído com um ou vários átomos ou grupos de átomos escolhidos entre: alquilo, alcoxi, halogéneo, hidroxi, ciano, trifluorometilo e nitro.
De preferência, o radical arilo substituído é escolhido entre os radicais fenilos mono-substituídos com um halogéneo.
De acordo com a presente invenção, por radical aralquilo, entende-se um alquilo substituído com um fenilo ou um naftilo não substituído.
De preferência, o radical aralquilo é um radical benzilo ou fenetilo.
De acordo com a presente invenção, por radical aralquilo substituído, entende-se um radical aralquilo substituído com um ou vários átomos ou grupos de átomos escolhidos entre: alquilo, alcoxi, halogéneo, hidroxi, ciano, trifluorometilo e nitro. 0 radical aralquilo substituído é de preferência escolhido entre os radicais fenetilos mono-substituídos com um radical alquilo inferior e os radicais benzilo mono-substituídos com um halogéneo. 6
De acordo com a presente invenção, por átomo de halogéneo, entende-se um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo.
De acordo com a presente invenção, por radical hidroxilo, entende-se o radical -OH.
De acordo com a presente invenção, por radical alcoxi, entende-se um átomo de oxigénio substituído com um alquilo.
Os radicais alcoxi são de preferência os radicais metoxi, etoxi, isopropiloxi, n-propiloxi, terc-tiobutoxi, n-butoxi, n-pentiloxi e n-hexiloxi.
De acordo com a presente invenção, por radical alcoxi inferior, entende-se um átomo de oxigénio substituído com um alquilo inferior.
De acordo com a presente invenção, por poliéter, entende-se um radical tendo de 1 a 7 átomos de carbono interrompido por pelo menos um átomo de oxigénio. De preferência, o radical poliéter é escolhido entre os radicais tais como metoxietoxi, etoxietoxi, metoxietilo, etoxietilo ou metoxietoxietoxi.
Entre os compostos de fórmula geral (I) acima, incluídos no quadro da presente invenção, podem citar-se especialmente os seguintes (sozinhos ou em mistura): 1. ácido 3-{4-[3-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-propil]-3-butoxifenil}-propanóico 2. ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico 3. ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-butoxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico 7 4. ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-metanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico 5. ácido 3-( 4-{3-[ 4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-butoxifenil}-propanóico 6. ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico 7. ácido 3-[4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-(3-fluorobenziloxi)-fenil)-propanóico 8. ácido 3-[ 4-{3-[ 4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-(4-fluorobenziloxi)-fenil)-propanóico 9. ácido 3-(4-{3-[ 4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-(3-metoxibenziloxi)-fenil)-propanóico 10. ácido 3-[ 4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-(3-fluorobenziloxi)-fenil)-propanóico 11. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-butoxifenil)-propanóico 12. 3- [4-[3-[4-acetilaminofenil]-propil] -3-(2-metoxietoxi)-fenil]-propanoato de metilo 13. 3-(4-(3-[4-acetilmetilamino]fenil]-propil}-3-metoxietoxi)-propanoato de metilo 14. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-fenil]-propil}-3-hidroxifenil)-propanóico 15. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfonilamino)-fenil] propil}-3-butoxifenil)-propanóico 16. ácido 3-[4-(2-{4-[(3-clorobenzoil)-metilamino]-fenil}-etoxi)-3-(2-etoxietoxi)-fenil] propanóico 17. ácido 3-{3-butoxi-4-(2-{4-[metil-(2-toliletanossulfonil)-amino]-fenil}-propanóico 18. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxietoxifenil]-propil}-3-butoxifenil)- propanóico 19. 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-fluorofenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo 20. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-2-metoxifenil]-propil}-3-(2-etoxietoxi)-fenil)-propanóico 21. ácido 3-(4-{3-[3-cloro-4-(hexano-l-sulfoniloxi)-fenil]-propil}-3-etoxifenil)-propanóico 22. ácido 3-(4—{2—(3-cloro-4-etoxifenil)-etoxi}-3-metoxifenil)-propanóico 23. butirato de 4—{3 —[4-(2-carboxietil)-2-metoxifenil]-propil}-fenilo
De acordo com a presente invenção, os compostos preferidos correspondendo à fórmula geral (I) são os que apresentam pelo menos uma das caracteristicas seguintes: - Ri é o radical hidroxilo, - R2 representa um radical alquilo ou um radical poliéter, - R3 representa um átomo de hidrogénio, um radical alcoxi ou um halogéneo, - R4 representa um radical alquilo, - X representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2, - Y representa um encadeamento -NR5SO2 ou um encadeamento -0S02, sendo R5 tal como anteriormente definido.
De acordo com a presente invenção, os compostos mais particularmente preferidos correspondendo à fórmula geral (I) são os que apresentam pelo menos uma das caracteristicas seguintes: - Ri é o radical hidroxilo, - R2 representa um radical alquilo inferior, 9 - R.3 representa um radical alcoxi inferior, - R4 representa um radical alquilo inferior, - X representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2, - Y representa um encadeamento -0S02.
Fornece-se a seguir uma descrição geral de métodos de preparação dos compostos de fórmula geral (I), em referência aos esquemas das figuras 1, 2, 3 e 4. Nestes esquemas e na descrição do processo que se segue, a menos que seja especificado de outro modo, todos os substituintes são tais como definidos para os compostos de fórmula (I).
Como se apresenta na figura 1, os compostos de fórmula geral (I) para os quais X = CH2 podem ser obtidos a partir dos intermediários de fórmula geral (5) :
R1
Os intermediários de fórmula geral (5) podem obter-se por reacção de Heck entre os compostos de fórmula geral (2) : 10
e os compostos de fórmula geral (4):
na presença de um catalisador de paládio, por exemplo acetato de paládio (II), e de uma fosfina. Os compostos de fórmula geral (2) são obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (D :
11 segundo as etapas seguintes: a) uma adição sobre um cloreto de ácido sulfúrico (R4SO2CI), b) ou uma adição sobre um halogeneto de ácido carboxilico (por exemplo, R4COCI), c) ou uma reacção com um derivado halogenado (por exemplo, R4Br ou R4CI) na presença de uma base tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio.
Os derivados obtidos deste modo podem eventualmente ser alquilados por reacção com um derivado halogenado (por exemplo, RsBr ou R5CI) na presença de uma base tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio. 0 processo que conduz aos compostos de fórmula geral (4) a partir do 3-hidroxi-4-iodobenzaldeído ou do 2-hidroxi-4-iodobenzaldeido comercial compreendem as duas etapas seguintes: a) alquilação do 3-hidroxi-4-iodobenzaldeído ou do 2-hidroxi-4-iodobenzaldeído na presença de uma base (carbonato de potássio, por exemplo) e de um derivado halogenado (por exemplo, R2Br ou R2CI) para conduzir aos derivados aldeído (3);
I
H
b) uma reacção de Wittig ou de Horner-Emmons entre os seus precursores aldeídos (3) e os fosfonatos (por exemplo, 12 (dietoxifosforil)-acetato de etilo) ou fosfónios (por exemplo, cloreto de (trifenilfosfónio)-acetato de metilo) correspondentes para conduzir aos compostos de fórmula geral (4) .
Após redução das ligações duplas dos compostos de fórmula geral (5), obtêm-se os compostos (6),
(6) depois são saponifiçados na presença de hidróxido de sódio, por exemplo numa mistura de tetra-hidrofurano e de água ou de acetona e de água, por exemplo para conduzir aos compostos de fórmula geral (7),
ij) 13 0 esquema da figura 2 descreve um outro método para obter os compostos de fórmula geral (6).
Por uma reacção de Heck entre os derivados (2) e os derivados iodados (12) (correspondendo aos compostos (4) da figura 1 para os quais R2 é um benzilo),
na presença de um catalisador de paládio, por exemplo acetato de paládio (Il),e de uma fosfina, obtêm-se os compostos de fórmula geral (13), R4
R1 (13)
Após redução das ligações duplas e desprotecção do fenol (clivagem do éter benzilico), obtêm-se os compostos de fórmula geral (14) 14 ο
RI (14)
Por reacção de alquilação dos compostos de fórmula geral (14) com um derivado halogenado (por exemplo, R2Br ou R21) na presença de uma base tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio, por exemplo, obtêm-se os compostos de fórmula geral (6), R4
R2 O
R1
Na figura 3, descreve-se um terceiro método de obter os compostos de fórmula geral (6) a partir de uma reacção de Heck entre um derivado de tipo 4-alilfenilamina ou 4-alilfenol de fórmula geral (1), eventualmente substituído com um grupo R3, 15
e um derivado iodado de fórmula geral (4) para conduzir ao composto de fórmula geral (15),
Após redução das ligações duplas para conduzir aos compostos de fórmula geral (16),
16 o processo que conduz aos compostos de fórmula geral (6) compreende as etapas seguintes: a) uma adição sobre um cloreto de ácido sulfúrico (R4SO2CI), b) ou uma adição sobre um halogeneto de ácido carboxílico (por exemplo, R4COCI), c) ou uma reacção com um derivado halogenado (por exemplo, R4Br ou R4CI) na presença de uma base tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio, por exemplo.
Os derivados obtidos deste modo podem eventualmente ser alquilados por reacção com um derivado halogenado (por exemplo, R5Br ou R5CI) na presença de uma base tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio.
Ilustra-se na figura 4 e detalha-se a seguir uma descrição geral da preparação dos compostos de fórmula (I) para os quais X = 0: R4
X* 0
(I) 17
Como se apresenta na figura 4, os compostos de fórmula (I) para os quais X = 0 podem ser obtidos a partir dos intermediários de fórmula geral (21)
Os derivados de fórmula geral (21) podem ser obtidos por reacção de Mitsunobu entre os compostos de fórmula geral (18)
e os compostos de fórmula geral (20)
(20) 18 na presença de trifenilfosfina e de dietilazodicarboxilato, por exemplo. 0 processo que permite a síntese dos compostos de fórmula geral (18) a partir de derivados comerciais de tipo (4-aminofenil)-acetato de metilo ou (4-hidroxifenil)-acetato de metilo, eventualmente substituídos com um grupo R3, compreende as etapas seguintes: a) protecção da função amina ou hidroxilo para conduzir aos compostos de fórmula geral (17)
O
P (17) b) redução da função éster em álcool na presença de um redutor tal como o boro-hidreto de lítio, por exemplo.
Os compostos de fórmula geral (20) podem ser obtidos por uma reacção de Wittig ou de Horner-Emmons entre os seus precursores aldeídos de fórmula geral (19) (previamente preparado por reacção de butanolato de sódio sobre o 3-bromo-4-hidroxibenzaldeído ou 2-bromo-4-hidroxibenzaldeído comercial, na presença de cloreto de cobre (I)) e os fosfonatos (por exemplo, (dietoxifosforil)-acetato de etilo) ou fosfónios (por exemplo, cloreto de trifenilfosfónio)-acetato de metilo). 19
HO
Η
0 processo que conduz os compostos de fórmula geral (21) aos compostos de fórmula geral (23) compreende as etapas seguintes: a) desprotecção da função álcool ou amina; b) ou uma adição sobre um cloreto de ácido sulfúrico (R4SO2CI), ou uma adição sobre um halogeneto de ácido carboxílico (por exemplo, R4COCI) ou uma reacção com um derivado halogenado (por exemplo, R4Br ou R4CI), na presença de uma base tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio, por exemplo. Os derivados assim obtidos podem eventualmente ser alquilados por reacção com um derivado halogenado (por exemplo, R5Br ou R5CI), na presença de uma base tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio; c) redução da ligação dupla para conduzir aos compostos de fórmula geral (22); d) saponificação na presença de hidróxido de sódio, por exemplo, numa mistura de tetra-hidrofurona e de água ou de acetona e de água, para conduzir aos compostos de fórmula geral (23) .
R2 o R2 O
20
Os grupos funcionais eventualmente presentes nos intermediários reaccionais utilizados no processo podem ser protegidos, quer sob forma permanente, quer sob forma temporária, por grupos protectores que asseguram uma síntese unívoca dos compostos esperados. As reacções de protecção e desprotecção são efectuadas segundo as técnicas bem conhecidas do perito. Por grupo protector temporários das aminas, álcoois ou das aminas carboxílicas, entende-se os grupos protectores tais como os descritos em "Protective Groups in Organic Chemistry", edição McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, em "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edição, Greene T. W. e Wuts P. G. M., edição John Wiley and Sons, 1991, e em "Protecting Groups", Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag.
Os compostos de acordo com a invenção apresentam propriedades moduladoras dos receptores de tipo PPAR. Esta actividade sobre os receptores PPARa, δ e γ é medida num teste de transactivação e quantificada pela constante de dissociação Kdap (aparente), tal como se descreve no exemplo 10.
Os compostos da presente invenção preferidos apresentam uma constante de dissociação inferior ou igual a 1000 nM e, vantajosamente, inferior ou igual a 200 nM.
De preferência, os compostos são moduladores dos receptores de tipo PPARy específico, isto é, apresentam uma relação entre a Kdap para os receptores PPARa ou PPARÔ e a Kdap para os receptores PPARy superior ou igual a 10. De preferência, esta relação PPARa/ PPARy ou PPARô/PPARy é superior ou igual a 50 e, com maior vantagem, superior ou igual a 100. 21 A presente invenção tem igualmente por objecto a titulo de medicamento os compostos de fórmula (I) tal como descritos acima.
Assim, os compostos tais como descritos anteriormente de acordo com a invenção podem ser utilizados para o fabrico de um medicamento destinado a regular e/ou a restaurar o metabolismo dos lipidos cutâneos. A invenção refere-se igualmente a um produto escolhido entre os compostos de fórmula (I) para a sua utilização no tratamento e/ou na prevenção das desordens descritas a seguir.
Os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados nos dominios de tratamento seguintes: 1) para tratar as afecções dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização sustentada sobre a diferenciação e sobre a proliferação, especialmente para tratar os acnes vulgares, comedões, polimorfos, rosáceos, os acnes noduloquísticos, conglobata, os acnes senis, os acnes secundários tais como o acne solar, medicamentoso ou profissional; 2) para tratar outros tipos de perturbações da queratinização, especialmente as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darrier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias e os estados leucoplasiformes, o liquen cutâneo ou mucoso (bucal); 3) para tratar outras afecções dermatológicas com uma componente imuno-alérgica inflamatória, com ou semperturbação da proliferação celular e, especialmente, todas as formas de psoriase quer seja cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoriatico, ou ainda a 22 atopia cutânea, tal como o equizema, ou a atopia respiratória ou ainda a hipertrofia gengival; 4) para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas quer sejam benignas ou malignas, quer sejam de origem virai tais como as verrugas vulgares, as verrugas planas e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas, o linfoma T, e as proliferações que podem ser induzidas pelos ultravioleta, especialmente no caso dos epitelioma baso e espinocelulares, qualquer lesão prá-cancerosa cutânea tais como os queratoacantomas; 5) para tratar outras desordens dermatológicas tais como as dermatoses imunes, tais como o lúpus eritematoso, as doenças imunes bolhosas e as doenças do colagéneo, tal como a esclerodermia; 6) para tratar certas perturbações detalmológicas, especialmente as corneopatias; 7) no tratamento de desordens cutâneas devidas a uma exposição às radiações U.V, bem como para reparar ou lutar contra o envelhecimento da pele, quer seja foto-induzido ou cronológico, ou para reduzir as pigmentações e as queratoses actinicas ou quaisquer outras patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actinico, tal como a xerose; 8) para lutar contra as perturbações da função sebácea, tais como a hiper-seborreia do acne ou a seborreia simples; 9) para prevenir ou tratar as perturbações da cicatrização ou para prevenir ou para reparar os vergões; 10) no tratamento das desordens da pigmentação, tal como a hiperpigmentação, o melasma, a hipopigmentação ou o vitiligo; 23 11) no tratamento das afecções do metabolismo dos lípidos, tal como a obesidade, a hiperlipidemia, ou a diabetes não insulino-dependente; 12) no tratamento de afecções inflamatórias tais como a artrite; 13) no tratamento ou na prevenção de estados cancerosos ou pré-cancerosos; 14) na prevenção ou no tratamento da alopécie de diferentes origens, especialmente a alopécie devida à quimioterapia ou às radiações; 15) no tratamento de perturbações do sistema imunitário, tal como a asma, a diabetes açucarada de tipo I, a esclerose em placas, ou outras disfunções selectivas do sistema imunitário; 16) no tratamento de afecções do sistema cardiovascular tais como a arteriosclerose ou a hipertensão. A presente invenção tem igualmente por objecto uma composição farmacêutica ou cosmética que compreende, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula geral (I), tal como definido acima. Por meio fisiologicamente aceitável, entende-se um meio compatível com a pele, as mucosas e os fâneros. A presente invenção tem também por objecto a utilização dos compostos de fórmula geral (I) para fabricar um medicamente destinado ao tratamento das afecções mencionadas acima, em particular, para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lípidos cutâneos. A administração da composição de acordo com a invenção pode efectuar-se por via oral, entérica, parentérica, tópica ou ocular. De preferência, a composição farmacêutica é 24 acondicionada sob uma forma conveniente a uma aplicação tópica. Por via tópica entende-se uma administração sobre a pele e/ou os fâneros.
Por via oral, a composição, mais particularmente a composição farmacêutica, pode apresentar-se sob forma de comprimidos, de gélulas, de drageias, de xaropes, de suspensões, de soluções, de pós, de granulados, de emulsões, de micro-esferas ou nano-esferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas que permitem uma libertação controlada. Por via parentérica, a composição pode apresentar-se sob forma de soluções ou de suspensões para perfusão ou para injecção.
Os compostos de acordo com a invenção são geralmente administrados numa dose diária de cerca de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, em de 1 a 3 tomas.
Utilizam-se os compostos por via sistémica, numa concentração compreendida geralmente entre 0,001 e 10% em peso, de preferência entre 0,01 e 1% em peso, em relação ao peso da composição.
Por via tópica, a composição farmacêutica de acordo com a invenção destina-se mais particularmente ao tratamento da pele e das mucosas e pode apresentar-se sob forma de unguentos, de cremes, de leites, de pomadas, de pós, de tampões embebidos, de soluções, de géis, de pulverizadores, de loções ou de suspensões. Ela pode igualmente apresentar-se sob forma de micro-esferas ou nano-esferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas ou de pachos poliméricos e de hidrogéis que permitem uma libertação controlada. Esta composição por via tópica pode apresentar-se quer sob forma anidra, sob forma aquosa ou sob forma de uma emulsão. 25
Utilizam-se os compostos por via tópica, numa concentração compreendida geralmente entre 0,001 e 10% em peso, de preferência entre 0,01 e 1% em peso, em relação ao peso total da composição.
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção encontram igualmente uma aplicação no domínio da cosmética, em particular na higiene corporal e capilar e, muito particularmente, para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lípidos cutâneos. A invenção tem portanto igualmente por objecto a utilização de um composto de fórmula (I) ou de uma composição compreendendo, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I) para a higiene corporal e capilar. A composição cosmética de acordo com a invenção contendo, num meio cosmeticamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula geral (I) ou um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais, pode apresentar-se especialmente sob forma de um creme, de um leite, de uma loção, de um gel, de micro-esferas ou nano-esferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas, de um sabão ou de um champô. A concentração em composto de fórmula geral (I) na composição cosmética está compreendida entre 0,001 e 3% em peso, em relação ao peso total da composição.
As composições tais como descritas anteriormente podem, claro, conter aditivos inertes ou mesmo farmacodinamicamente activos ou combinações destes aditivos e especialmente: 26 agentes molhantes; agentes despigmentantes tais como a hidroquinona, o ácido azeláico, o ácido caféico ou o ácido cójico; emolientes; agentes hidratantes como o glicerol, o PEG 400, a tiamorfolinona e seus derivados ou ainda a ureia; agentes anti-seborréicos ou anti-acnéicos, tais como a S-carboximetilcisteína, a S-benzilcisteamina, seus sais ou seus derivados, ou o peróxido de benzoilo; agentes antifúngicos tais como o cetoconazol ou as polimetileno-4,5-isotiazolinonas-3; agentes anti-bacterianos, carotenóide e, nomeadamente, o β-caroteno; agentes anti-psoriáticos tais como a antralina e seus derivados; os ácidos eicosa-5,8,11,14-tetra-inóico e eicosa-5,8,11-tri-inóico, seus ésteres e amidas e, por fim, os retinóides. Os compostos de fórmula geral (I) podem igualmente ser combinados com as vitaminas D ou seus derivados, com corticosteróides, com anti-radicais livres, α-hidroxi ou a-cetoácidos ou seus derivados, ou ainda com bloqueadores de canais iónicos.
As composições podem igualmente conter agentes de melhoramento do sabor, agentes conservantes tais como os ésteres do ácido para-hidroxibenzóico, os agentes estabilizantes, agentes reguladores da humidade, agentes reguladores de pH, agentes modificadores de pressão osmótica, agentes emulsionantes, filtros de UV-A e UV-B, anti-oxidantes tais como o α-tocoferol, o butil-hidroxianisolo ou o butil-hidroxitolueno.
Claro que o perito, velará a escolha do ou dos eventuais compostos a adicionar a estas composições de maneira tal que as propriedades vantajosas intrinsecamente ligadas à presente invenção não sejam, ou não o sejam significativamente, alteradas pela adição considerada. 27 A título de ilustração e sem nenhum carácter limitativo, fornecem-se a seguir vários exemplos de obtenção dos compostos activos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção, bem como resultados de actividade biológica desses compostos e diversas formulações concretas às base desses compostos .
Exemplo 1: ácido 3-{4-[3-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-propil]-3-butoxifenil}-propanóico a- 3-butoxi-4-iodobenzaldeído
Adiciona-se 21,5 ml (189 mmoles) de 1-iodobutano a uma solução de 31 g (126 mmoles) de 3-hidroxi-4-iodobenzaldeído em 350 ml de metiletilcetona, na presença de 52,2 g (378 mmoles) de carbonato de potássio. Aquece-se o meio reaccional a 85°C durante 2 horas. Filtra-se o sólido e evapora-se o solvente. Lava-se o sólido obtido com heptano e obtêm-se 38 g (99%) de 3-butoxi-4-iodobenzaldeído, sob forma de cristais brancos. b- (E)-3-(3-butoxi-4-iodofenil)-acrilato de metilo
Adiciona-se 65,1 g (195 mmoles) de (trifenilfosforanilideno)-acetato de metilo a uma solução de 29,6 g (97 mmoles) de 3-butoxi-4-iodobenzaldeído em 360 ml de tolueno. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 horas. Evapora-se o solvente e purifica-se o óleo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura heptano/diclorometano 50/50. Obtêm-se 30,5 g (87%) de (E)-3-3-butoxi-4-iodofenil)-acrilato de metilo, sob forma de cristais amarelo pálido. 28 c- (E)-3-{3-butoxi-4-[(E)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-propenil]-fenil}-acrilato de meti lo
Agita-se, a 90°C durante 3 horas, uma solução de 1,1 g (12,1 mmoles) de eugenol, 2,0 g (5,5 mmoles) de (E)-3-(3-butoxi-4-iodofenil)-acrilato de metilo, 24 mg (0,1 mmoles) de acetato de paládio (II), 77 mg (0,2 mmoles) de 2-(diciclo- hexilfosfino)bifenilo em 15 ml de uma mistura de dimetilformamida / trietilamina 6/1. Após adição de água, extrai-se o meio reaccional com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-se. Purifica-se o óleo residual por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura heptano / acetato de etilo 8/2. d- 3-{3-butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-propíl]-fenil}-propanoato de metilo
Adicionam-se 500 mg de Pd/C a uma solução de (E)-3-{3-butoxi-4-[(E)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-propenil]-fenil}-acrilato de metilo em 25 ml de metanol. Agita-se o meio reaccional sob uma atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Após filtração do catalisador e evaporação do solvente, obtêm-se 2,0 g (90%) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo, sob forma de um óleo incolor. e- 3-{4-[3-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-propil] -3-butoxifenil}-propanoato de metilo
Adicionam-se 0,2 mg (0,75 mmoles) de carbonato de potássio, depois 0,2 ml (0,75 mmoles) de brometo de benzilo a uma 29 solução de 0,25 g (0,62 mmoles) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo em 25 ml de metiletilcetona. Aquece-se a mistura reaccional a 70°C durante 24 horas, depois arrefece-se, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura heptano / acetato de etilo 80/20. Obtêm-se 276 mg (93%) de 3 — {4—[3-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-propil] -3-butoxifenil}-propanoato de metilo, sob forma de um óleo incolor. f- ácido 3-{4-[3- (4-benziloxi-3-metoxifenil)-propil]-3-butoxifenil}-propanóico
Adicionam-se 0,84 ml (0,84 mmoles) de uma solução aquosa de hidróxido de lítio, de concentração 1 N, a uma solução de 276 mg (0,56 mmoles) de 3-{4-[3-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-propil]-3-butoxifenil}-propanoato de metilo em 3 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 horas. Evapora-se o meio reaccional até à secura, depois retoma-se o resíduo em água e acidifica-se o meio por adição de uma solução de ácido acético, depois extrai-se com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e evaporam-se. Após recristalização em ciclo-hexano e filtração, obtêm-se 205 mg (77%) de ácido 3-{ 4-[3-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-propil]-3-butoxifenil}-propanóico, sob forma de cristais brancos de ponto de fusão 92°C. 30 RMN ('H, CDC13) : 0,97 (t, J= =7,4 Hz, 3H); 1,48 (m, 2H) ; 1,75 (m, 2H) ; 1, 87 1 (m, 2H) ; 2,59 (q. 2H) ; 2,67 (t, J=8, 1 Hz, 2H); 2,92 (t, J=8,1 Hz, 2H); 3,88 (S, 3H) ; 3,93 (t, J=6, 3 Hz, 2H) ; 5,12 (s, 2H) ; 6 ,65-6,70 (m, 2H) ; 6, 73 (d, J=6,3 Hz, 1H); 7,02 (d, J=7, l 3 Hz); 7,28-7,44 (m, 5H)
Exemplo 2: ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico a- 3-{4-[3- (4-etoxi-3-metoxifenil)-propil]-3-butoxifenil}-propanoato de metilo
Adicionam-se 0,21 g (0,75 mmoles) de carbonato de potássio, depois 0,12 ml (0,75 mmoles) de iodoetano a uma solução de 0,25 g (0,62 mmoles) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo (preparado de acordo com o Exemplo ld) em 25 ml de metiletilcetone. Aquece-se a mistura reaccional a 70° C durante 24 horas. Arrefece-se o meio reaccional, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se, depois purifica-se o residuo por cromatografia sobre coluna de silica eluida com uma mistura heptano / acetato de etilo 80/20. Obtêm-se 240 mg (93%) de 3—{4—[3-(4-etoxi-3-metoxifenil)propil]-3-butoxifenil}-propanoato de metilo, sob forma de um óleo incolor. b- ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico
Adicionam-se 1,1 ml hidróxido de litio, mg (0,5 6 (1,1 mmoles) de concentração de de uma solução aquosa de 1 N, a uma solução de 240 mmoles) 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3- 31 metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo em 3 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 horas. Concentra-se o meio reaccional, depois retoma-se em água e acidifica-se por adição de uma solução aquosa de ácido cloridrico, depois extrai-se com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e filtram-se. Evaporam-se os solventes. Após recristalização do residuo obtido em 6 ml de ciclo-hexano, obtêm-se 184 mg (79%) de ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão 66°C. RMN (XH, CDC13) : 0,9 7 (t, J=7,4 Hz, 3H) ; 1,44 (t, J=7 Hz, 3H); 1,49 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,58-2,69 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6 Hz, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,94 (t, J=6,3 Hz, 2H); 4,07 (q, J=7 Hz, 2H) ; 6,67-6,71 (m, 4H) ; 6,78 (m, 1H) ; 7, 03 (d, J=7,5 Hz) .
Exemplo 3: ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-butoxi-3-metoxifenil)- propil]-fenil}-propanóico a- 3-{4-[3-(4-butoxi-3-metoxifenil)-propil]-3-propoxifenil}-propanoato de metilo
Adicionam-se 0,21 g (0,75 mmoles) de carbonato de potássio, depois 0,85 ml (0,75 mmoles) de brometo de benzilo a uma solução de 0,25 g (0,62 mmoles) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo (preparado de acordo com o Exemplo ld) em 25 ml de metiletilcetone. Aquece-se a mistura reaccional a 70°C durante 24 horas, depois arrefece-se, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e 32 evapora-se. Purifica-se o residuo por cromatografia sobre coluna de silica eluida com uma mistura heptano / acetato de etilo 80/20. Obtêm-se 259 mg (93%) de 3-{4-[3-(4-butoxi-3-metoxifenil)-propil]-3-propoxifenil}-propanoato de metilo, sob forma de um óleo incolor. b- ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-butoxí-3-metoxífenil)-propil]-fenil}-propanóico
Adicionam-se 1,14 ml (0,85 mmoles) de uma solução aquosa de hidróxido de litio, de concentração 1 N, a uma solução de 259 mg (0,56 mmoles) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-butoxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo em 3 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 horas, depois concentra-se sob vácuo. Retoma-se o residuo em água, acidifica-se por adição de uma solução de ácido clorídrico, de concentração 1 N, depois extrai-se com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e evaporam-se. Após trituração em heptano, obtêm-se 208 mg (83%) de ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-butoxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico, sob forma de cristais brancos de ponto de fusão 64°C. RMN (XH, CDC13) : 0,9 6 (t, J=7,4 Hz, 3H) ; 0,98 (t, J=7,5 Hz, 3H); 1,45-1,51 (m, 4H) ; 1, 74-1, 88 (m, 6H) ; 2, 5 7-2, 69 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6 Hz, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,93 (t, J=6,3 Hz, 2H); 3,99 (t, J=6,8 Hz, 2H); 6,67-6,71 (m, 4H); 6,79 (m, 1H); 7,03 (d, J=7,5 Hz, 1H).
Exemplo 4: ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-metanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico 33 a- metanossulfonato de 4-alil-2-metoxifenilo
Adicionam-se 3,1 ml (40 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo a uma solução de 6 g (36 mmoles) de eugenol e 5,5 ml (43 mmoles) de trietilamina em 100 ml de diclorometano, previamente arrefecida a -20°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, trata-se o meio reaccional com água e acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se. Obtêm-se 9,5 g (100%) de metanossulfonato de 4-alil-2- metoxifenilo. b- (E)-3-{3-butoxi-4-[(E)-3-(4-metanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propenil]-fenil}-acrilato de metilo
Agita-se, durante 3 horas a 80°C, uma solução de 334 mg (1,4 mmoles) de metanossulfonato de 4-alil-2-metoxifenilo, 500 mg (1,4 mmoles) de (E)-3-(3-butoxi-4-iodofenil)-acrilato de metilo (preparado de acordo com o Exemplo lb), 15 mg de acetato de paládio e 48 mg de 2-(diciclo-hexilfosfino)-bifenilo em 5 ml de uma mistura dimetilformamida/trietilamina a 6/1. Após adição de água e de extracção com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Purifica-se o óleo residual por cromatografia sobre coluna de silica eluida com uma mistura heptano / acetato de etilo 8/2. c- 3-{3-butoxi-4-[3-(4-metanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo
Adicionam-se 100 mg de paládio sobre carvão a uma solução de (E)-3-{3-butoxi-4-[(E)-3-(4-metanossulfoniloxi-3- 34 metoxifenil)-propenil]-fenil}-acrilato de metilo previamente obtido em 10 ml de metanol. Agita-se o meio reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogénio. Após filtração do catalisador sobre celite e evaporação do solvente, obtêm-se 600 mg (91% para as duas etapas) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-metanossulfoniloxi-3- metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo, sob a forma de um óleo incolor. d- ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-metanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico
Dissolvem-se 600 mg (1,25 mmoles) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-metanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo em 10 ml de tetra-hidrofurano, depois adicionam-se 1,8 ml (1,8 mmoles) de uma solução aquosa de hidróxido de litio de concentração 1 N. Agita-se o meio reaccional durante 15 horas à temperatura ambiente. Após adição de água e acidificação com ácido acético, extrai-se o meio reaccional com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfate de sódio, filtram-se e evaporam-se. Purifica-se o residuo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluida com uma mistura heptano / acetato de etilo 8/2. Obtêm-se 480 mg (82%) de ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4- metanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil]-propanóico, após cristalização numa mistura de éter isopropílico / pentano 2/8. RMN (XH, CDC13) : 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3H) ; 1,48 (m, 2H) ; 1,75 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,61-2,69 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6 Hz, 2H); 3,16 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,94 (t, J=6,4 Hz, 2H) ; 6,78 (s, 1H); 6,70 (d, J=7,6 Hz, 1H); 6,77-6,80 (m, 2H); 7,03 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,19 (d, J=8,6 Hz, 1H). 35
Exemplo 5: ácido 3-(4—{3—[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxi-fenil]-propil}-3-butoxifenil)-propanóico a- (E)-3-{3-butoxi-4-[ (E)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil) propenil]-fenil}-acrilato de metido
Agita-se, a 90°C durante 3 horas, uma solução de 1,1 g (12,1 mmoles) de eugenol, 2,0 g (5,5 mmoles) de (E)-3-(3-butoxi-4- iodofenil)-acrilato de metilo (preparado de acordo com o
Exemplo lb), 24 mg (0,1 mmole) de acetato de paládio (II) e 77 mg (0,2 mmoles) de 2-(diciclo-hexilfosfino)-bifenilo em 15 ml de uma mistura dimetilformamida/trietilamina a 6/1. Após adição de água, extrai-se o meio reaccional com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-se. Purifica-se o óleo residual por cromatografia sobre coluna de silica eluida com uma mistura heptano / acetato de etilo 8/2. b- 3-{3-butoxi-4-[3- (4-hidroxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo
Adicionam-se 500 mg de paládio sobre carvão a uma solução de (E)-3-{3-butoxi-4-[(E)-3-(4-metanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propenil]-fenil}-acrilato de metilo em 25 ml de metanol. Agita-se o meio reaccional sob atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Após filtração do catalisador e evaporação do solvente, obtêm-se 2,0 g (90%) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo, sob a forma de um óleo incolor. 36 c- 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-butoxifeníl)-propanoato de metilo
Agita-se, durante 12 horas à temperatura ambiente, uma solução de 400 mg (1 mmole) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo, 170 μΐ (1,3 mmoles) de cloreto de butanossulfonilo, 250 μΐ de trietilamina em 10 ml de tetra-hidrofurano. Após adição de água e extracção com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-se. Purifica-se o óleo residual por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura heptano / acetato de etilo 8/2. Obtêm-se 410 mg de 3-(4—{3—[4-(butano-l-sulfoniloxi) -3-metoxifenil]-propil}-3-butoxifenil)-propanoato de metilo, sob forma de um óleo amarelo. d- ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-butoxifenil)-propanóico
Dissolvem-se 410 mg de 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-butoxifenil)-propanoato de metilo em 10 ml de tetra-hidrofurano, depois adicionam-se 1,8 ml de uma solução aquosa de hidróxido de lítio de concentração 1 N. Agita-se o meio reaccional durante 15 horas à temperatura ambiente. Após adição de água e acidificação a pH 4 com ácido acético, extrai-se o meio reaccional com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfate de sódio, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura heptano / acetato de etilo 8/2. Obtêm-se 136 mg (27% para as duas etapas) de ácido 3-(4—{3—[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3- 37 metoxifenil]-propil}-3-butoxifenil)-propanóico, sob forma de um óleo incolor. RMN (:Η, CDC13) : 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3H) ; 1,01 (t, J=7 Hz, 3H) ; 1,49-1,54 (m, 4H); 1,77 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,63-2,67 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6 Hz, 2H); 3,28 (t, J=6,4 Hz, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 6,69 (s, 1H); 6,71 (d, J=7,5
Hz, 2H) ; 6,79 (m, 2H) ; 7,04 (dd, J=2,8 Hz, J=7,4 Hz, 1H) ; 7,20 (dd, J=1,7 Hz, J=7 Hz, 1H).
Exemplo 6: ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico a- 3-{3-butoxi-4-[3- (4-etanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo
Adicionam-se 0,2 ml (1,6 mmoles) de trietilamina, depois 0,15 ml (1,7 mmoles) de cloreto de etanossulfonilo a uma solução de 0,5 g (1,25 mmoles) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo (preparado de acordo com o Exemplo ld) em 3 ml de diclorometano, previamente arrefecida a -20°C. Agita-se meio reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas, depois trata-se a reacção por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extrai-se com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-se. Purifica-se 0 resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura heptano / acetato de etilo 90/10. Obtêm-se 618 mg (99%) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo, sob forma de um óleo incolor. b- ácido 3-{3-butoxi-4-[3- (4-etanossulfoniloxi-3-metoxifenil-propil]-fenil}-propanóico 38
Adicionam-se 1,1 ml (0,85 mmoles) de uma solução aquosa de hidróxido de litio, de concentração 1 N, a uma solução de 259 mg (0,6 mmoles) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo em 3 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 horas, concentra-se, depois retoma-se em água, acidifica-se por adição de uma solução de ácido clorídrico, depois extrai-se com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e evaporam-se. Após trituração em heptano, obtêm-se 208 mg (83%) de ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico, sob forma de cristais brancos de ponto de fusão 64°C. RMN (ΧΗ, CDC13) : 0,98 (t, J=7, 4 Hz, 3H) ; 1,46 (m, 2H) ; 1,53 (t, J=7,4 Hz, 3H); 1,77 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,60-2,69 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6 Hz, 2H); 3,29 (q, J=7,4 Hz, 2H) ; 3,85 (s, 3H); 3,93 (t, J=6,3 Hz, 2H); 6,66-6,71 (m, 2H); 6,76-6,78 (m, 2H); 7,02 (d, J=7,5 Hz, 1H); 7,19 (d, J=8,7 Hz, 1H).
Exemplo 7: ácido 3-[4 — {3— [4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxi-fenil]-propil}-3-(3-fluorobenziloxi)-fenil]-propanóico a- 3-benziloxi-4-iodobenzaldeído
Adicionam-se 47 ml (411 mmoles) de cloreto de benzilo a uma solução de 93 g (374 mmoles) de 3-hidroxi-4-iodobenzaldeido em 600 ml de metiletilcetona, na presença de 103 g (748 mmoles) de carbonato de potássio. Aquece-se o meio reaccional a 78°C durante 18 horas. Filtra-se o sólido e evapora-se o solvente. Lava-se o sólido obtido com heptano e obtêm-se 114 g (90%) de 3-benziloxi-4-iodobenzaldeído, sob forma de cristais brancos. 39 b- (E)-3-(3-benziloxi-4-iodofenil)-acrilato de metilo
Adicionam-se 170 g (506 mmoles) de (trifenilfosforanilideno)-acetato de metilo a uma solução de 114 g (337 mmoles) de 3-benziloxi-4-iodobenzaldeído em 570 ml de tolueno. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 horas. Evapora-se o solvente e purifica-se o óleo obtido por cromatografia sobre coluna de silica eluída com uma mistura heptano / diclorometano 50/50. Obtêm-se 115 g (87%) de (E)-3- (3- benziloxi-4-iodofenil )-acrilato de metilo, sob f orma de cristais amarelo pálido. c- (4-alil-2-metoxifen.il) -metanossulfonato de butilo
Adicionam-se 5,2 ml (40 mmoles) de cloreto de butanossulfonilo a uma solução de 6 g (36 mmoles) de eugenol e 5,5 ml (43 mmoles) de trietilamina em 100 ml de diclorometano, previamente arrefecida a -20°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, trata-se o meio reaccional com água e acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se. Obtêm-se 10,8 g (100%) de (4-alil-2-metoxifenil)-metanossulfonato de butilo. d- (E) -3- (3-benziloxi-4-{ (E)-3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propenil}-fenil)-acrilato de metilo
Adicionam-se 0,3 g (0,8 mmoles) de 2-(diciclo-hexilfosfino)-bifenilo, 0,1 g (0,4 mmoles) de acetato de paládio (II), depois 3,4 ml (25 mmoles) de trietilamina a uma solução de 7 g (3 mmoles) de (4-alil-2-metoxifenil)-metanossulfonato de butilo e 8,1 g (20 mmoles) de (E)-3-(3-benziloxi-4-iodofenil)-acrilato de metilo em 80 ml de dimetilformamida. 40
Aquece-se a mistura reaccional a 90°C durante 15 horas. Após adição de 20 ml de água, depois extracção com acetato de etilo, reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfate de sódio, filtram-se e evaporam-se. Obtêm-se 11 g (100%) de 4-{ (E) -3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propenil}-3-butoxibenzoato de etilo. e- 3- (4-{3-[4- (butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-hidroxifenil)-propanoato de metilo
Dissolvem-se 11 g (20 mmoles) de (E)-3-(3-benziloxi-4-{(E)-3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propenil}-fenil)-acrilato de metilo em 100 ml de metanol, depois adicionam-se 1,1 g (10% em massa) de paládio sobre carvão. Coloca-se o meio reaccional sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 24 horas, depois filtra-se sobre celite, enxagua-se com diclorometano e concentram-se as águas mães. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de silica eluida com uma mistura heptano / acetato de etilo 8/2. Obtêm-se 8 g (73%) de 3-(4—{3—[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-hidroxifenil)-propanoato de metilo. f- 3-[4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-(3-fluorobenziloxi)-fenil]-propanoato de metilo
Adicionam-se 0,2 g (1,2 mmoles) de carbonate de potássio, seguido de 0,1 ml (0,9 mmoles) de brometo de 3-fluorobenzilo a uma solução de 0,4 g (0,8 mmoles) de 3-[4—{3—[4-(butano-l-sulfoniloxi) -3-metoxifenil]-propil}-3-(3-fluorobenziloxi)-fenil]-propanoato de metilo. Agita-se o meio reaccional a 80° C for 15 horas, depois trata-se com água e extrai-se com acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas sobre sulfato 41 de magnésio, filtram-se e concentram-se. Purifica-se o residuo obtido por cromatografia sobre coluna de silica eluida com uma mistura heptano / acetato de etilo 8/2. Obtêm-se 0,27 g (60%) de 3-[4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-(3-fluorobenziloxi)-fenil]-propanoato de metilo. g- ácido 3-[4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-(3-fluorobenziloxi)-fenil]-propanóico
Adicionam-se 0,4 g (1 mmole) de hidróxido de lítio mono-hidratado a uma solução de 0,3 g (0,5 mmoles) de 3— [4—{3— [4— (butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-(3-fluorobenziloxi )-fenil]-propanoato de metilo correspondente em 10 ml de uma mistura tetra-hidrofurano / metanol / água (5/1/1). Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante 15 horas, trata-se com água, acidifica-se a pH 4 com ácido acético e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o residuo obtido por cromatografia sobre coluna de silica eluida com uma mistura diclorometano / metanol 97/3. Obtêm-se 0,23 g (77%) de ácido 3-[4—{3—[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-(3-fluorobenziloxi)-fenil]-propanóico, sob forma de um óleo incolor. RMN (XH, CDC13) : 0,89 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; 1,40 (m, 2H) ; 1,83- 1,93 (m, 4H) ; 2,5 5-2 ,63 (m, 6H); 2,84 (t, J=7,6 Hz, 3,18 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 4.97 (s, 2H); 6,66-6,69 (m, 6,93 (m, 1H); 7,00 (d, J=7,5 Hz, 1H); 7, 06-7,17 (m, 3H) ; (m, 1H).
Exemplo 8: ácido 3-[4—{3—[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxi-fenil]-propil}-3-(4-fluorobenziloxi)-fenil]-propanóico 42 a- 3-[4-{3-[4- (butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-(4-fluorobenziloxi)-fenil]-propanoato de metilo
Adicionam-se 0,2 g (1,2 mmoles) de carbonate de potássio, seguido de 0,1 ml (0,9 mmoles) de brometo de 4-fluorobenzilo, a uma solução de 0,4 g (0,8 mmoles) de 3-(4—{3—[4-(butano-l-sulfoniloxi) -3-metoxifenil]-propil}-3-hidroxifenil)-propa-noato de metilo (preparado de acordo com o Exemplo 7e) . Agita-se o meio reaccional a 80°C durante 15 horas, depois trata-se com água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura heptano / acetato de etilo 8/2. Obtêm-se 0,3 g (65%) de 3-[4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}—3—(4— fluorobenziloxi)-fenil]-propanoato de metilo. b- ácido 3-[4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-(4-fluorobenziloxi)-fenil]-propanóico
Adicionam-se 0,4 g (1 mmole) de hidróxido de lítio mono-hidratado a uma solução de 0,3 g (0,5 mmoles) de 3— [4—{3— [4 — (butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-(3-fluorobenziloxi ) -fenil] -propanoato de metilo correspondente em 10 ml de uma mistura tetra-hidrofurano / metanol / água (5/1/1). Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante 15 horas, trata-se com água, acidifica-se a pH 4 com ácido acético e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura diclorometano / metanol 97/3. Obtêm-se 0,24 g (85%) de ácido 3-[4—{3—[4-(butano-1- 43 sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-(4-fluorobenziloxi)-fenil]-propanóico, sob forma de um óleo incolor. RMN (1 H, CDC13) : 0,89 (t, J=7,4 Hz, 3H) ; 1,43 (m, 2H) ; 1,81-1,92 (m, 4H); 2,53-2,61 (m, 6H); 2,84 (t, J=7,6 Hz, 1H); 3,19 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 4,93 (S, 2H); 6,64-6,69 (m, 4H); 6,97-7,01 (m, 3H); 7,08 (d, J=8 Hz, 1H); 7,18-7,31 (m, 2H).
Exemplo 9: ácido 3-(4—{3 —[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxi-enil]-propil}-3-ciclopropilmetoxifenil)-propanóico a- 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-ciclopropilmetoxifenil)-propanoato de metilo
Adicionam-se 0,2 g (1,2 mmoles) de carbonate de potássio, seguido de 0,12 g (0,9 mmoles) de bromometilciclopropano, a uma solução de 0,4 g (0,8 mmoles) de 3-(4—{3—[4-(butano-l-sulfoniloxi) -3-metoxifenil]-propil}-3-hidroxifenil)-propanoato de metilo (preparado de acordo com o Exemplo 7e) . Agita-se 0 meio reaccional a 80°C durante 15 horas, depois trata-se com água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o residuo obtido por cromatografia sobre coluna de silica eluida com uma mistura heptano / acetato de etilo 8/2. Obtêm-se 0,26 g (61%) de 3—(4—{3—[4— (butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-ciclopropilmetoxifenil)-propanoato de metilo. b- ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-ciclopropilmetoxifenil)-propanóico
Adicionam-se 0,4 g (1 mmole) de hidróxido de litio mono-hidratado a uma solução de 0,26 g (0,5 mmoles) de 3 — [4—{3—[4 — (butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-ciclopropil- 44 etoxifenil]-propanoato de metilo correspondente em 10 ml de uma mistura tetra-hidrofurano / metanol / água (5/1/1). Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante 15 horas, trata-se com água, acidifica-se a pH 4 com ácido acético e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura diclorometano / metanol 97/3. Obtêm-se 0,24 g (10%) de ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-ciclopropilmetoxi-enil)-propanóico, sob forma de um óleo incolor. RMN (XH, CDC13) : 0,25 (m, 2H) ; 0,52 (m, 2H) ; 0,90 (t, J=7,3
Hz, 3H); 1,17 (m, 1H); 1,42 (m, 2H); 2,56-2,61 (m, 6H); 2,83 (t, J=7,5 Hz, 2H); 3,72 (d, J=6,6 Hz, 2H); 3,78 (s, 3H) ; 6,58 (S, 1H); 6,63 (dd, J=l,4 Hz, J=7,6 Hz, 1H) ; 6,71-6,73 (m, 2H); 6,96 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,11 (d, J=8,6 Hz, 1H).
Exemplo 10: ácido 3-[ 4—{3 — [4-(butano-l-sulfoniloxi)-3- metoxifenil]-propil}-2-(3-metoxibenziloxi)-fenil]-propanóico a- ácido 3-hídroxí-4-iodobenzóico
Adicionam-se, gota a gota, 1319 g (1,52 mol) de uma solução comercial de hipoclorito de sódio a 9,6% a uma solução de 200 g (1,45 mol) de ácido 3-hidroxibenzóico, 61 g (1,52 mol) de hidróxido de sódio em pó, 228 g (1,52 mol) de iodeto de sódio em 2 1 de metanol, previamente arrefecida 0°C. Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante 72 horas. Após evaporação do metanol, arrefece-se a solução para 10°C e acidifica-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico até pH 2. Agita-se a mistura durante 2 horas e o produto precipita. Filtra-se o produto, lava-se abundantemente com 45 água e seca-se sob vácuo a 50°C. Obtêm-se 150 g (39%) de ácido 3-hidroxi-4-iodobenzóico, sob forma de um sódio branco. b- 3-hidroxi-4-iodobenzoato de metilo
Aquece-se uma solução de 140 g (530 mmoles) de ácido 3-hidroxi-4-iodobenzóico e de 20,2 g (110 mmoles) de ácido paratoluenossulfónico em 900 ml de metanol ao refluxo durante 18 horas. Após arrefecimento, adicionam-se 700 ml de água e agita-se o meio durante 18 horas. Filtra-se o produto que precipita. Após secagem sob vácuo a 50°C, obtêm-se 137 g (93%) de 3-hidroxi-4-iodobenzoato de metilo, sob forma de um sólido branco. c- 3-benzíl-4-íodobenzoato de metilo
Adicionam-se 47 ml (411 mmoles) de cloreto de benzilo a uma solução 104 g (374 mmoles) de 3-hidroxi-4-iodobenzoato de metilo e de 103 g (748 mmoles) de carbonato de potássio em 600 ml de metiletilcetona, depois aquece-se o meio reaccional ao refluxo durante 8 horas. Após arrefecimento, filtra-se o meio reaccional, enxagua-se o precipitado com acetato de etilo e evapora-se o filtrado até à secura. Retoma-se o resíduo numa mistura de água e de acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. Obtêm-se 139 g (100%) de 3-benzil-4-iodobenzoato de metilo, sob forma de um sólido branco. d- álcool 3-benziloxi-4-iodobenzílico
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 139 g (374 mmoles) de 3-benzil-4-iodobenzoato de metilo em 550 ml de tetra-hidrofurano a uma solução de 12,9 g (563 mmoles) de boro- 46 hidreto de lítio em 150 ml de tetra-hidrofurano, depois aquece-se o meio reaccional ao refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, adicionam-se 300 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extrai-se o meio reaccional com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. Obtêm-se 125 g (97%) de álcool 3-benziloxi-4-iodobenzílico, sob forma de cristais brancos. e- 3-benziloxi-4-iodobenzaldeído
Agita-se, à temperatura ambiente durante 18 horas, uma solução de 125 g (370 mmoles) de álcool 3-benziloxi-4-iodobenzilico, 160 g (1,84 mol) de dióxido de manganês em 750 ml de diclorometano. Não sendo a reacção total, adicionam-se de novo 160 g (1,84 mol) de dióxido de manganês e agita-se o meio durante 6 horas. Filtra-se o meio reaccional sobre celite, depois concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtêm-se 114 g (92%) de 3-benziloxi-4-iodobenzaldeido, sob forma de um óleo amarelo. f- (E)-3-(2-benziloxi-4-iodofenil)-acrilato de metilo
Adicionam-se, em porções, 170 g (506 mmoles) de trifenilfosforanilideno-acetato de metilo a uma solução de 114 g (337 mmoles) de 3-benziloxi-4-iodobenzaldeído em 570 ml de tolueno e aquece-se o meio reaccional ao refluxo durante duas horas. Após arrefecimento, filtra-se o meio reaccional sobre celite, depois concentra-se sob vácuo. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura heptano / acetato de etilo 80/20. Obtêm-se 113 g (85%) de (E)-3-(2-benziloxi-4-iodofenil)-acrilato de metilo, sob forma de um pó amarelo. 47 g- 1-butanossulfonato de 4-alil-2-metoxifenilo
Adicionam-se, gota a gota, 13 ml (0,1 mol) de cloreto de butanossulfonilo a uma solução de 15 g (0,09 mol) de eugenol e de 16 ml (0,11 mol) de trietilamina em 150 ml de diclorometano, previamente arrefecida para -20° C. Agita-se a mistura reaccional durante quatro horas à temperatura ambiente. Trata-se a reacção por adição de 50 ml de água e extracção com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura heptano / acetato de etilo 90/10. Obtêm-se 24,3 g (74%) de 1-butanossulfonato de 4-alil-2-metoxifenilo, sob forma de um pó amarelo. h- (E)-3- (2-benziloxi-4-{(E)-3-[4- (butano-l-sulfoniloxi) -3-metoxifenil]-propenll}-fenil)-acrilato de metilo
Adicionam-se 71 mg (0,2 mmoles) de 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo e 23 mg (0,1 mmoles) de acetato de paládio a uma solução de 2 g (5,07 mmoles) de (E)-3-(2-benziloxi-4-iodofenil)acrilato de metilo, 1,1 ml (7,6 mmoles) de trietilamina e 2,9 g (5,07 mmoles) de 1-butanossulfonato de 4-alil-2-metoxifenilo em 20 ml de dimetilformamida. Aquece-se a mistura reaccional a 80°C durante quatro horas. Trata-se a reacção por adição de 50 ml de água, depois extrai-se com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-se os solventes. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura heptano / acetato de etilo 90/10. Obtêm-se 2,53 g (91%) de (E)-3-(2-benziloxi-4- 48 {(Ε)-3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propenil}-fenil)-acrilato de metilo, sob forma de um óleo amarelo. 1- 3- (4-{3-[4- (butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil] -propil}- 2- hidroxifenil)-propanoato de metilo
Adicionam-se 78 mg (10%, equivalente mássico) de paládio sobre carvão, a 10%, a uma solução de 780 mg (1,4 mmoles) de (E)-3-(2-benziloxi-4-{(E)-3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propenil}-fenil)-acrilato de metilo em 8 ml de metanol. Coloca-se a mistura reaccional sob pressão atmosférica de hidrogénio à temperatura ambiente durante 16 horas, depois filtra-se sobre celite e enxagua-se com diclorometano. Evaporam-se os solventes e purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura heptano / acetato de etilo 60/40. Obtêm-se 610 mg (94%) de 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-hidroxifenil)-propanoato de metilo, sob forma de um óleo incolor. j- 3-[4-{3-[4- (butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil] -propil}-2-(3-metoxibenziloxi)-fenil]-propanoato de metilo
Adicionam-se 68 μΐ (0,5 mmoles) de cloreto de 3-metoxibenzilo a uma solução de 200 mg (0,5 mmoles) de 3-(4 — {3— [4-(butano-l-sulfoniloxi) -3-metoxifenil]-propil}-2-hidroxifenil)-propanoato de metilo e de 89 mg (0,5 mmoles) de carbonato de potássio em 5 ml de metiletilcetone, depois aquece-se o meio reaccional a 70°C durante 48 horas. Após arrefecimento, adiciona-se água ao meio reaccional e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura 49 heptano / acetato de etilo 7/3. Obtêm-se 120 mg (48%) de 3-[4—{3—[4—(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-(3-metoxibenziloxi)-fenil]-propanoato de metilo. k- ácido 3-[4-{3-[4- (butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-(3-metoxibenziloxi)-fenil]-propanóico
Adicionam-se 0,62 ml (0,62 mmoles) de uma solução de hidróxido de litio, de concentração 1 M, a uma solução de 181,6 mg (0,31 mmoles) de 3-[4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-(3-metoxibenziloxi)-fenil]-propanoato de metilo em 5 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional uma noite à temperatura ambiente. Trata-se a reacção por adição de 10 ml de água, acidifica-se com ácido clorídrico e extrai-se com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes, purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura diclorometano / metanol 95/5. Obtêm-se 162 mg (92%) de ácido 3-[4—{3—[4—(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-(3-metoxibenziloxi)-fenil]-propanóico, sob forma de óleo amarelo. RMN 1 Η (δ, CDC13) : 0,9 0 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; 1,42 (m, 2H) ; 1,85-1,93 (m, 4H); 2,52 (m, 4H); 2,91 (t, J=7,3 Hz, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,99 (s, 2H); 6,65-6,69 (m, 3H) ; 6,77 (m, 1H) ; 6,93 (m, 1H) ; 7,12 (d, J=8 Hz, 1H) ; 7,19 (m, 1H); 7,22-7,24 (m, 2H).
Exemplo 11: ácido 3-(4—{3 — [4-(butano-l-sulfoniloxi)-3- metoxifenil]-propil}-2-butoxifenil)-propanóico a- 3-(4-{3-[4-(butane-l-sulfoniloxi)-3-metoxifeniljpropil}-2-butoxifenil)-propanoato de metilo 50
Adicionam-se 0,11 ml (0,95 mmoles) de iodobutano a uma solução de 400 mg (0,86 mmoles) de 3-(4—{3—[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-hidroxifenil)-propanoato de metilo (preparado de acordo com o Exemplo lOi) e de 178 mg (1,29 mmoles) de carbonato de potássio em 10 ml de metiletiletona, depois aquece-se a mistura reaccional a 70°C durante 18 horas. Trata-se a reacção por adição de 20 ml de água, depois extrai-se com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica eluida com uma mistura heptano / acetato de etilo 70/30. Obtêm-se 179 mg (40%) de 3-(4-{3-[4-(butane-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2- butoxifenil)propanoato de metilo, sob forma de um óleo incolor. b- ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-butoxifenil)-propanóico
Adicionam-se 0,66 ml (0,66 mmoles) de hidróxido de litio de concentração 1 M a uma solução de 171 mg (0,33 mmoles) de 3-[4—{3—[4—(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-butoxifenil]-propanoato de metilo em 10 ml de tetra-hidrofurano, depois agita-se a mistura reaccional, durante 18 horas, à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura, retoma-se o meio reaccional em 10 ml de água e acidifica-se com ácido acético até pH 4, depois extrai-se com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de sódio e filtram-se. Evaporam-se os solventes, depois purifica-se o residuo por cromatografia sobre coluna de silica eluida com uma mistura diclorometano / metanol 99/1. Obtêm-se 99 mg (60%) de ácido 3-(4—{3—[4-(butano-l-sulfoniloxi) -3-metoxifenil]-propil]-2-butoxifenil)-propanóico, sob forma de um óleo amarelo. 51 RMN 1 Η (δ, CDC13) : 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H); 1,01 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; 1, 49-1,55 (m, 4H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1, 82-1, 90 (m, 4H) ; 2,62-2,68 (m, 6H); 2,94 (t, J=7,5 Hz, 2H); 3,30 (t, J=7,8 Hz, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,98 (t, J=6,3 Hz, 2H); 6,67 (s, 1H) ; 6,70 (d, J=7,6 Hz, 1H); 6,78-6,80 (m, 2H); 7,08 (d, J=7,5 Hz, 1H); 7,21 (d, J=8,7 Hz, 1H) .
Exemplo 12: TESTES DE TRANSACTIVAÇÃO PPAR EM CURVAS CRUZADAS A activação dos receptores PPAR por um agonista (activador) em células HeLN conduz à expressão de um gene repórter, a luciferase , que na presença de um substrato gera luz. A modulação dos receptores PPAR é medida quantificando a luminescência produzida após incubação das células, na presença de um agonista de referência. Os ligando vão deslocar o agonista da sua localização . A medição da actividade faz-se pela quantificação da luz produzida. Esta medição permite determinar a actividade moduladora dos compostos de acordo com a invenção pela determinação da constante que representa a afinidade da molécula pelo receptor PPAR. Uma vez que este valor pode flutuar de acordo com a actividade basal e a expressão do receptor, designa-se Kd aparente (KdAp em nM).
Para determinar esta constante, realizam-se "curvas cruzadas" do produto a testar contra um agonista de referência em placas de 96 cavidades: dispõem-se em linha 10 concentrações do produto a testar, mais uma concentração 0, e dispõem-se em coluna 7 concentrações do agonista, mais uma concentração 0. Isto representa 88 pontos de medição para 1 produto e 1 receptor. As 8 cavidades restantes utilizam-se para controlos de reprodutibilidade. 52
Em cada cavidade, as células estão em contacto com uma concentração do produto a testar e uma concentração do agonista de referência, o ácido 2—(4—{2—[3—(2,4— difluorofenil)-1-heptilureido]-etil}-fenilsulfanil)-2-metilpropiónico para PPARa, o ácido {2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético para PPAR5 e a 5-{-4-[2-(metilpiridin-2-ilamino)-etoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona para PPARy. Realizam-se igualmente medições para as testemunhas agonistas totais com os mesmos produtos.
As linhagens celulares HeLN utilizadas são transfectantes estáveis contendo os plasmidios ERE-pGlob-Luc-SV-Neo (gene repórter) e PPAR (α, δ, γ) Gal-hPPAR. Estas células são inoculadas em placas de 96 cavidades, à razão de 10 000 células por cavidade, em 100 μΐ de meio DMEM sem vermelho de fenol e suplementadas com 10% de soro de vitela sem lipidos. Em seguida, as placas são incubadas a 37°C, 7% C02, durante 16 horas.
Adicionam-se as diferentes diluições dos produtos a testar e do ligante de referência à razão de 5 μΐ por cavidade. Em seguida, as placas são incubadas 18 horas a 37°C, 7% C02.
Elimina-se o meio de cultura por inversão e adiciona-se 100 μΐ de uma mistura 1:1 PBS/Luciferina a cada cavidade. Após 5 minutes, as placas são lidas pelo leitor de luminescência.
As curvas cruzadas permitem determinar as AC50 (concentração à qual se observa 50% de activação) do ligando de referência a diferentes concentrações de produto a testar. Estas AC50 são utilizadas para calcular a regressão de Schild traçando uma recta correspondendo à equação de Schild («quantitation 53 in receptor pharmacology» Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385), que conduz à obtenção dos valores de Kd ap (em nM).
Resultados da Transactivação:
Compostos PPAR alfa Kd ap (em nM) PPAR delta Kd ap (em nM) PPAR gama Kd ap (em nM) Referência 1: ácido 2-(4-(2-[3- 200 n.a. n.a. (2,4-difluorofenil)-1-heptilureido] etil}fenilsulfanil)-2-metil-propiónico Referência 2: ácido (2-metil-4-[4- n .a. 10 n.a. metil-2-(4-trifluoro-metilfenil) -tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético Referência 3: 5-{4-[2-(metilpiridin- n. a. n.a. 30 2- ilamino)-etoxi]-benzi1}-tiazolidina-2,4-diona Exemplo 5 9999 9999 8
Estes resultados mostram a afinidade dos compostos para os receptores PPAR e, mais particularmente, a especificidade da afinidade dos compostos da invenção para o sub-tipo PPARy, comparada com a afinidade dos compostos para o sub-tipo PPARa ou para o sub-tipo PPAR5. 54
EXEMPLO 13: COMPOSIÇÕES
Neste exemplo ilustram-se diversas formulações concretas à base dos compostos de acordo com a invenção.
A- VIA ORAL (a) comprimido de 0,2 g
Composto do exemplo 5 0, 001 g Amido 0,114 g Fosfato bi-cálcico 0, 020 g Silica 0, 020 g Lactose 0, 030 g Talco 0, 010 g Estearato de magnésio 0, 005 g (b) suspensão bebível em ampolas de 5 ml Composto do exemplo 4 0, 001 g Glicerina 0, 500 g Sorbitol a 70% o, 500 g Sacarinato de sódio o, 010 g Para-hidroxibenzoato de metilo o, 040 g Aroma q.s. Água purificada q. s .p. 5 ml (c) comprimido de 0,2 g
Composto do exemplo 1 0, 050 g Lactose mono-hidratada 0,132 g Crospovidona 0, 007 g Povidona 0, 005 g Aerosil 200 0, 004 g 55 - Estearato de magnésio 0,002 g (d) suspensão bebível em ampolas de 10 ml - Composto do exemplo 4 0,200 g - Glicerina 1,000 g - Sorbitol a 70% 1,000 g - Sacarinato de sódio 0,010 g - Para-hidroxibenzoato de metilo 0,080 g - Aroma q. s. - Água purificada q.s.p. 10 ml B- VIA TÓPICA (a) Unguento - Composto de exemplo 5 0,020 g - Miristato de isopropilo 81,700 g - Óleo de vaselina fluida 9,100 g - Sílica ("Aerosil 200") 9,180 g (b) Unguento - Composto de exemplo 3 0,300 g - Vaselina branca codex qsp 100 g c) creme Água em Óleo não iónico - Composto do exemplo 7 - Mistura de álcoois de lanolina emulsivos, de ceras e 0,100 g de óleos ("Eucerine anhydre") 39,900 g - Para-hidroxibenzoato de metilo 0,075 g - Para-hidroxibenzoato de propilo 0,075 g - Água desmineralizada estéril q.s.p. 100 g (d) Loção - Composto do exemplo 8 0,100 g 56 - Polietilenoglicol (PEG 400) 69,900 g - Etanol a 95% 30,000 g (e) Unguento hidrófobo - Composto do exemplo 5 0,300 g - Miristato de isopropilo - Óleo de silicone 36,400 g ("Rhodorsil 47 V 300") 36,400 g - Cera de abelha - Óleo de silicone 13,600 g ("Abil 300.000 cst") qsp 100 g f) creme Óleo em Água não iónico - Composto do exemplo 5 1,000 g - Álcool cetílico 4, 000 g - Monoestearato de glicerol 2,500 g - Estearato de PEG 50 2,500 g - Manteiga de karité 9,200 g - propilenoglicol 2,000 g - Para-hidroxibenzoato de metilo 0,075 g - Para-hidroxibenzoato de propilo 0,075 g - Água desmineralizada estéril q.s.p. 100 g 20-01-2011 57

Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto caracterizado por corresponder à fórmula geral (I) seguinte:
    (I) na qual: - Ri representa um radical hidroxilo ou um radical alcoxi; - R2 representa um hidrogénio, um radical alquilo, um radical cicloalquilo, um radical aralquilo eventualmente substituído ou um radical poliéter; - R3 representa um hidrogénio, um halogéneo, um radical alquilo ou um radical alcoxi; - R4 representa um radical alquilo, um radical arilo eventualmente substituído ou um radical aralquilo eventualmente substituído; - X representa um átomo de oxigénio ou um radical CH2; - Y representa um átomo de oxigénio, um radical NR5, um radical 0S02, OCO, NR5CO ou NR5S02; - R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo; 1 bem como os seus sais com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e os seus hidratos.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se apresentar sob forma de um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou de um sal com uma amina orgânica.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se apresentar, quando possui uma função amina, sob forma de um sal de ácido inorgânico ou de um sal de um ácido orgânico.
  4. 4. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o referido radical alquilo representar uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono.
  5. 5. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o referido radical alquilo ser escolhido entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-tiobutilo, pentilo, isoamilo, amilo e hexilo.
  6. 6. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o referido radical cicloalquilo representar uma cadeia hidrocarbonada saturada, cíclica, compreendendo de 3 a 7 átomos de carbono.
  7. 7. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o referido radical arilo, eventualmente substituído, ser escolhido entre um fenilo e um naftilo substituídos com um ou vários átomos ou grupos de 2 átomos escolhidos entre um alquilo, um alcoxi, um halogéneo, um hidroxi, um ciano, um trifluorometilo e um nitro.
  8. 8. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o referido radical aralquilo ser escolhido entre os benzilo e fenetilo, eventualmente substituídos com um ou vários átomos ou grupos de átomos escolhidos entre um alquilo, um alcoxi, um halogéneo, um hidroxi, um ciano, um trifluorometilo e um nitro.
  9. 9. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o referido átomo de halogéneo ser escolhido entre os átomos de flúor, de cloro, de bromo e de iodo.
  10. 10. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o referido radical alcoxi ser escolhido entre os radicais metoxi, etoxi, isopropiloxi, n-propiloxi, terc-tiobutoxi, n-butoxi, n-pentiloxi e n-hexiloxi
  11. 11. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o referido radical poliéter ser escolhido entre os radicais que têm de 1 a 7 átomos de carbono, interrompidos por pelo menos um átomo de oxigénio e, de preferência, entre os radicais metoxietoxi, etoxietoxi, metoxietilo, etoxietilo ou metoxietoxietoxi.
  12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser escolhido no grupo constituído por: 1. ácido 3-{4-[3-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-propil]-3-butoxifenil}-propanóico 3 2. ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico 3. ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-butoxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil}-propanóico 4. ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-metanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil]-propanóico 5. ácido 3-(4—(3—[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-butoxifenil}-propanóico 6. ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etanossulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]-fenil]-propanóico 7. ácido 3-[4—(3—[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-(3-fluorobenziloxi)fenil)-propanóico 8. ácido 3-[4—{3—[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-3-(4-fluorobenziloxi)fenil)-propanóico 9. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-(3-metoxibenziloxi)fenil)-propanóico 10. ácido 3-[4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-(3-fluorobenziloxi)fenil)-propanóico 11. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-butoxifenil)-propanóico 12. 3-[4-[3-[4-acetilaminofenil]-propil]-3-(2-metoxietoxi)fenil]-propanoato de metilo 13. 3—(4—{3—[4-acetilmetilamino]fenil]-propil}-3-metoxietoxi)-propanoato de metilo 14. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-fenil]-propil}-3-hidroxifenil)-propanóico 15. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfonilamino)-fenil]-propil}-3-butoxifenil)-propanóico 4 16. ácido 3-[4-(2-{4-[(3-clorobenzoil)-metilamino]-fenil}-etoxi)-3-(2-etoxietoxi)fenil] propanóico 17. ácido 3-{3-butoxi-4-(2—{4-[metil-(2-toliletanossulfonil)-amino]-fenil}-propanóico 18. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-3-metoxietoxifenil]-propil}-3-butoxifenil)- propanóico 19. 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-fluorofenil)-propil]-fenil}-propanoato de metilo 20. ácido 3-(4-{3-[4-(butano-l-sulfoniloxi)-2- metoxifenil]-propil}-3-(2-etoxietoxi)-fenil)-propanóico 21. ácido 3-(4-{3-[3-cloro-4-(hexano-l-sulfoniloxi)-fenil]-propil}-3-etoxifenil)-propanóico 22. ácido 3-(4-{2-(3-cloro-4-etoxifenil)-etoxi}-3-metoxifenil)-propanóico 23. butirato de 4—{3 —[4-(2-carboxietil)-2-metoxifenil]- propil}-fenilo
  13. 13. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado por apresentar pelo menos uma das caracteristicas seguintes: - Ri é um radical hidroxilo, R2 representa um radical alquilo ou um radical poliéter, - R3 representa um átomo de hidrogénio, um radical alcoxi ou um halogéneo, - R4 representa um radical alquilo, - X representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2, - Y representa um encadeamento -NR5SO2 ou um encadeamento -OSO2, sendo || um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo. 5
  14. 14. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado por apresenta pelo menos uma das caracteristicas seguintes: - Ri é o radical hidroxilo, - R2 representa um radical alquilo inferior, - R3 representa um radical alcoxi inferior, - R4 representa um radical alquilo inferior, - X representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2, - Y representa um encadeamento -0S02.
  15. 15. Composição cosmética caracterizada por compreender, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto tal como definido numa qualquer das reivindicações 1 a 14.
  16. 16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por a concentração em composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, estar compreendida entre 0,001% e 3%, em peso, em relação ao peso total da composição.
  17. 17. Utilização cosmética de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, ou de uma composição, tal como definida numa qualquer das reivindicações 15 ou 16, para a higiene corporal ou capilar.
  18. 18. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, a titulo de medicamento.
  19. 19. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, no fabrico de um medicamento destinado a regular e/ou a restaurar o metabolismo dos lipidos cutâneos. 6
  20. 20. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, no fabrico de um medicamento destinado ao tratamento: - das afecções dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização sustentada sobre a diferenciação e sobre a proliferação, especialmente para tratar os acnes vulgares, comedões, polimorfos, rosáceos, os acnes noduloquísticos, conglobata, os acnes senis, os acnes secundários tais como o acne solar, medicamentoso ou profissional; - das ictioses, dos estados ictiosiformes, da doença de Darrier, das queratodermias palmoplantares, das leucoplasias e dos estados leucoplasiformes, do líquen cutâneo ou mucoso (bucal); - das afecções dermatológicas com uma componente imuno-alérgica inflamatória, com ou sem perturbação da proliferação celular , especialmente a psoríase cutânea, mucosa ou ungueal, o reumatismo psoríatico, a atopia cutânea, tal como o equizema, ou a atopia respiratória ou ainda a hipertrofia gengival; - das proliferações dérmicas ou epidérmicas quer sejam benignas ou malignas, de origem virai ou não, nomeadamente as verrugas vulgares, as verrugas planas e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas, o linfoma T; - das proliferações que podem ser induzidas pelos ultravioleta, especialmente dos epitelioma baso e espinocelulares; - das lesões pré-cancerosa cutânea, nomeadamente os queratoacantomas; das dermatoses imunes, nomeadamente o lúpus eritematoso; 7 - das doenças imunes bolhosas; - das doenças do colagénio, nomeadamente a eslerodermia; - das afecções dermatológicas ou gerais com componente imunológico; - das desordens cutâneas devidas a uma exposição às radiações U.V, do envelhecimento da pele, foto-induzido ou cronológico, ou das pigmentações e das queratoses actinicas ou todas as patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actinico, nomeadamente a xerose; - das perturbações da função sebácea, nomeadamente a hiper-seborreia do acne ou a seborreia simples; - das perturbações da cicatrização ou dos vergões, das desordens da pigmentação, tal como a hiperpigmentação, o melasma, a hipopigmentação ou o vitiligo; - das afecções do metabolismo dos lípidos, tal como a obesidade, a hiperlipidemia ou a diabetes não insulino-dependente; - das afecções inflamatórias tais como a artrite; - dos estados cancerosos ou pré-cancerosos; - da alopécie de diferentes origens, especialmente a alopécie devida à quimioterapia ou às radiações; - das perturbações do sistema imunitário, tal como a asma, a diabetes açucarada de tipo I, a esclerose em placas ou outras disfunções selectivas do sistema imunitário; - das afecções do sistema cardiovascular tais como a arteriosclerose ou a hipertensão.
  21. 21. Composição farmacêutica caracterizada por compreender, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto tal como definido numa qualquer das reivindicações 1 a 14.
  22. 22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por a concentração em composto(s), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, estar compreendida entre 0,001% e 10%, em peso, em relação ao peso total da composição.
  23. 23. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por a concentração em composto(s), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, estar compreendida entre 0,01% e 1%, em peso, em relação ao peso total da composição. 20-01-2011 9
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2423793T3 (es) 2008-05-26 2013-09-24 Genfit Compuestos agonistas de PPAR, preparación y usos para el tratamiento de la diabetes y/o dislipidemias
FR2984730A1 (fr) * 2011-12-22 2013-06-28 Diverchim Nouvelles compositions cosmetiques anti-age et depigmentantes
CN103965048B (zh) * 2014-05-06 2016-02-17 西北农林科技大学 反式肉桂酸酯类化合物及其合成方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2653119B1 (fr) * 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
AU8750298A (en) * 1997-08-28 1999-03-22 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9904421D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
FR2812876B1 (fr) * 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
JP4529119B2 (ja) * 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
FR2833949B1 (fr) * 2001-12-21 2005-08-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
JP4594611B2 (ja) * 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
KR101106631B1 (ko) * 2003-02-13 2012-01-20 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물
US7244763B2 (en) * 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
WO2005016862A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivative and use thereof
WO2005019151A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Eli Lilly And Company Ppar modulators
JPWO2006057448A1 (ja) * 2004-11-26 2008-06-05 武田薬品工業株式会社 アリールアルカン酸誘導体
AU2006287521A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. PPARactive compounds
FR2892412B1 (fr) * 2005-10-26 2008-05-16 Galderma Res & Dev Composes biaromatiques modulateurs des ppars
JP5243696B2 (ja) * 2006-03-17 2013-07-24 田辺三菱製薬株式会社 ベンゼン誘導体
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations

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Publication number Publication date
ATE490234T1 (de) 2010-12-15
ES2357183T3 (es) 2011-04-19
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EP2155662B1 (fr) 2010-12-01
FR2917084A1 (fr) 2008-12-12
DE602008003800D1 (de) 2011-01-13
US20100158843A1 (en) 2010-06-24
JP2010529098A (ja) 2010-08-26
PL2155662T3 (pl) 2011-04-29
SI2155662T1 (sl) 2011-04-29
US7879907B2 (en) 2011-02-01
WO2008152333A2 (fr) 2008-12-18
AR068974A1 (es) 2009-12-23
CY1111495T1 (el) 2015-08-05
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EP2155662A2 (fr) 2010-02-24
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