CN101679216A - 为ppar类型受体的活化剂的新型3-苯基丙酸衍生物、其制备方法和其在化妆品或者药物组合物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对应于以下通式(I)的3－苯基丙酸的新型衍生物以及它们的制备方法，和它们的在设计用于人类或者兽医学的药物组合物中的用途(在皮肤病学以及在心血管疾病、免疫性疾病和/或与脂类代谢疾病有关领域中)，或者在化妆品组合物中的用途。

Description

为PPAR类型受体的活化剂的新型3-苯基丙酸衍生物、其制备方法和其在化妆品或者药物组合物中的用途
本发明涉及，作为新型和有用工业产品，为γ亚类的过氧化物酶体增殖因子-活化受体类型受体(PPARγ)的活化剂的3-苯基丙酸的新种类衍生物。还涉及它们的制备方法和它们在用于人类或者兽医学使用的药物组合物中或者在化妆品组合物中的用途。
PPAR型受体的活性已经是大量的研究的客体。作为指出，我们可以提到以下标题的出版物″Differential Expression of PeroxisomeProliferator-Activated Receptor Subtypes during the Differentiation ofHuman Keratinocytes″，Michel Rivier等，J.Invest.Dermatol 111，1998，第1116-1121页，其中列出了大量的涉及PPAR型受体的著书目录参考。作为指出，还可以提到以下标题的文件：″The PPARs：From orphanreceptors to Drug Discovery″，Timothy M.Willson，Peter J.Brown，DanielD.Sternbach，和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000，Vol.43，第527-550页。
PPAR受体通过与DNA序列的要素(被称为过氧化物酶体的增殖因子的反应要素(PPRE)，呈与类维生素A的X受体(被称为RXRs)的异源二聚体形式)连接而活化所述转录。
人类PPARs的三个亚类已经得到鉴定和描述：PPARα，PPARγ和PPARδ(或NUC1)。
PPARα主要在肝中表达而PPARδ为到处存在的。
在三个亚类中，PPARγ受到最多研究。所有参考文献提出PPARγ在调节脂肪细胞的分化中(其中它被强烈表达)的关键作用。它还在系统脂类体内稳定中起关键作用。
其特别地描述在国际申请WO96/33724中：PPARγ的选择性化合物，如前列腺素-J2或者-D2，是用于治疗肥胖症和糖尿病的潜在活性物。
而且，本申请人在国际申请WO 02/12210、WO 03/055867和WO2007/049158中已经描述了二芳化合物(composesbi-aromatiques)(PPARγ型受体的活化剂)在药物组合物的制备中的用途，所述组合物用于治疗与表皮细胞的分化异常有关的皮肤病。
仍然存在需要寻找显示出优良活性和有利的药物性质的新型化合物。
本申请人现在已经鉴定了新型3-苯基丙酸衍生物，令人惊讶地它们具有对于PPAR-γ受体的活性。
专利WO 2007/049158中描述的分子由于它们的共轭结构吸收高于290nm的波长的UV。与此相反，本发明的化合物在该波长范围(290-700nm)没有吸收。没有吸收有利地降低本发明的化合物的光毒性和光-基因毒性的风险，其在局部施用的药物或者化妆品组合物情况下增加了使用者的安全性。
而且，根据本发明的化合物最通常以固体形式获得，其具有通过使用如重结晶的技术可使它们在工业规模的纯化容易操作的优点。最后，使用固体化合物以制备药物和/或化妆品组合物还具有在它们的药物和/或化妆品开发范围内现实优点，这是由于与当这些化合物呈油形式时它们可包含的残余溶剂相比，这些化合物包含的残余溶剂的比率几乎为零。
因此，本发明涉及对应于以下通式(I)的化合物：
Figure G2008800189001D00021
其中
-R1代表羟基或者烷氧基；
-R2代表氢、烷基、环烷基、任选被取代的芳烷基或聚醚基团；
-R3代表氢、卤素、烷基或者烷氧基；
-R4代表烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基；
-X代表氧原子或者CH2基团；
-Y代表氧原子、NR5基团、OSO2、OCO、NR5CO或NR5SO2基团，
-R5代表氢原子或者烷基；
以及其与可药用酸或者碱的盐、其可药用溶剂化物和其水合物。
特别地，当根据本发明的化合物以盐形式存在时，它为碱金属的盐，特别地钠或者钾的盐，或者碱土金属(特别地镁或者钙)的盐，或者与有机胺的盐，更特别地与氨基酸(如精氨酸或者赖氨酸)的盐。
当根据本发明的化合物具有胺官能并且以这种胺的盐的形式存在时，它为无机酸(例如盐酸、硫酸或者氢溴酸)的盐，或者有机酸(例如乙酸、三氟甲磺酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、三氟乙酸或者甲烷磺酸)的盐。
根据本发明，“烷基”理解为包含1-12个碳原子，更特别地1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃链。
优选地，在本发明范围内使用的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、戊烷基、己基、庚基、辛基和癸基。更特别地，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、戊烷基和己基。
根据本发明，“低级烷基”理解为包含1-4个碳原子，有利地1-3个碳原子的如前所定义的烷基。因此，优选地，所述基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
根据本发明，“环烷基”理解为包含3-7个碳原子的饱和环状烃链。
优选地，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
根据本发明，“芳基”理解为未被取代的苯基或者萘基。
根据本发明，“取代的芳基”理解为用一个或多个原子或者一个或多个选自以下的原子团取代的苯基或者萘基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基。
优选地，取代的芳基选自用卤素进行单取代的苯基。
根据本发明，“芳烷基”理解为用未被取代的苯基或者萘基取代的烷基。
优选地，芳烷基是苄基或者苯乙基。
根据本发明，“取代的芳烷基”理解为用一个或多个原子或者一个或多个选自以下的原子团取代的芳烷基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基。
取代的芳烷基优选地选自用低级烷基单取代的苯乙基和用卤素单取代的苄基。
根据本发明，“卤素原子”理解为氟、氯、溴或者碘原子。
根据本发明，“羟基”理解为-OH基团。
根据本发明，“烷氧基”理解为用烷基取代的氧原子。
烷氧基优选地是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
根据本发明，“低级烷氧基”理解为用低级烷基取代的氧原子。
根据本发明，“聚醚基团”理解为具有1-7个碳原子的基团，所述碳原子被至少一个氧原子中断。优选地，聚醚基团选自如甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基乙基、乙氧基乙基或甲氧基乙氧基乙氧基的基团。
在本发明范围内的上面通式(I)化合物中，特别地可以提到以下化合物：
1.3-{4-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙基]-3-丁氧基苯基}丙酸
2.3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
3.3-{3-丁氧基-4-[3-(4-丁氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
4.3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
5.3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-丁氧基苯基)丙酸
6.3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基)丙酸
7.3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-(3-氟苄氧基)苯基]丙酸
8.3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-(4-氟苄氧基)苯基]丙酸
9.3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-环丙基甲氧基苯基)丙酸
10.3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-(3-甲氧基-苄氧基)苯基]丙酸
11.3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-丁氧基苯基)丙酸
12.3-[4-[3-(4-乙酰氨基苯基)丙基]-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸甲酯
13.3-(4-{3-[4-(乙酰基甲基氨基)苯基]丙基}-3-甲氧基苯基)丙酸甲酯
14.3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)苯基]丙基}-3-羟基苯基)丙酸
15.3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)苯基]丙基}-3-丁氧基苯基)丙酸
16.3-[4-(2-{4-[(3-氯苯甲酰基)甲基氨基]苯基}乙氧基)-3-(2-乙氧基-乙氧基)苯基]丙酸
17.3-[3-丁氧基-4-(2-{4-[甲基(2-对-甲苯基乙烷磺酰基)氨基]苯基}-乙氧基)苯基]丙酸
18.3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-丁氧基苯基)丙酸
19.3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙氧基-3-氟-苯基)丙基]苯基}丙酸甲酯
20.3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-2-甲氧基苯基]丙基}-3-(2-乙氧基-乙氧基)苯基]丙酸
21.3-(4-{3-[3-氯-4-(己烷-1-磺酰氧基)苯基]丙基}-3-乙氧基苯基)丙酸
22.3-{4-[2-(3-氯-4-乙氧基苯基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}丙酸
23.4-{3-[4-(2-羧基乙基)-2-甲氧基苯基]丙基}苯基丁酸酯
根据本发明，对应于通式(I)的优选的化合物为这样的化合物，其具有以下特征的至少一种：
-R1是羟基，
-R2代表烷基或者聚醚基团，
-R3代表氢原子、烷氧基或者卤素，
-R4代表烷基，
-X代表氧原子或者CH2基团；
-Y代表-NR5SO2链或-OSO2链，其中R5如前所定义的。
根据本发明，对应于通式(I)的特别优选的化合物为这样的化合物，其具有以下特征的至少一种：
-R1是羟基，
-R2是低级烷基，
-R3代表低级烷氧基，
-R4代表低级烷基，
-X代表氧原子或者CH2基团；
-Y代表-OSO2链。
参考图1、2、3和4，下面给出了通式(I)的化合物的制备方法的一般说明。在这些方案中和在后面的方法描述中，除非另有说明，否则所有取代基为如对通式(I)化合物所定义的那些。
如图1所示，通式(I)的化合物(其中X＝CH2)可以由通式(5)的中间体获得：
Figure G2008800189001D00061
通式(5)的中间体可以通过通式(2)的化合物
Figure G2008800189001D00062
和通式(4)的含碘化合物
在含钯催化剂(例如乙酸钯(II))和膦存在下的Hech反应获得。
通式(2)的化合物可以从通式(1)化合物
Figure G2008800189001D00071
根据以下步骤获得：
a)或者使用磺酸氯(R4SO2Cl)的加成反应
b)或者使用甲酸卤化物(例如R4COCl)的加成反应
c)或者在碱(如，氢化钠或者碳酸钾)存在下与含卤素衍生物(例如R4Br或者R4Cl)的反应。
由此获得的衍生物任选地可以通过在碱(如，氢化钠或者碳酸钾)存在下与含卤素衍生物(例如R5Br或者R5Cl)的反应进行烷基化。
从商业的3-羟基-4-碘代苯甲醛或者2-羟基-4-碘代苯甲醛获得通式(4)化合物的方法包含以下两步：
a)在碱(例如碳酸钾)和卤代衍生物(例如R2Br或者R2Cl)存在下，使3-羟基-4-碘代苯甲醛或2-羟基-4-碘代苯甲醛烷基化得到醛衍生物(3)。
b)在其醛前体(3)和膦酸酯(例如(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯)或者相应的磷鎓(例如(三苯基磷鎓)乙酸甲酯氯化物)之间的Wittig或者Horner-Emmons反应以得到通式(4)的化合物。
在通式(5)化合物中的双键的氢化反应后，获得化合物(6)
Figure G2008800189001D00073
然后在例如氢氧化钠(在四氢呋喃和水混合物中或者在丙酮和水的混合物中)存在下进行皂化反应以获得通式(7)化合物
Figure G2008800189001D00081
图2的方案描述另一种获得通式(6)化合物的方法。
通过衍生物(2)和碘代衍生物(12)(对应于图1化合物(4)，其中R2是苄基)之间的Heck反应，
Figure G2008800189001D00082
在含钯催化剂(例如乙酸钯(II))和膦存在下，获得通式(13)化合物。
Figure G2008800189001D00083
在双键还原和苯酚的去保护(二苄醚的裂解)后，获得通式(14)的化合物。
Figure G2008800189001D00091
通过在碱(例如氢化钠或者碳酸钾)存在下使用卤代衍生物(R2Br或者R2I)的通式(14)的化合物的烷基化反应，获得通式(6)化合物。
Figure G2008800189001D00092
获得通式(6)化合物的第三种方法描述在图3中，其从任选地用基团R3取代的通式(1)的4-烯丙基苯基胺或者4-烯丙基苯酚衍生物
Figure G2008800189001D00093
和通式(4)碘代衍生物的Heck反应开始以得到通式(15)的化合物。
Figure G2008800189001D00101
在双键还原后得到通式(16)化合物
Figure G2008800189001D00102
获得通式(6)的化合物的方法包括以下步骤：
a)或者在磺酸氯(R4SO2Cl)上的加成反应
b)或者在羧酸卤化物(例如R4COCl)上的加成反应
c)或者在碱(如，例如氢化钠或者碳酸钾)存在下与含卤素衍生物(例如R4Br或者R4Cl)的反应。
由此获得的衍生物任选地可以通过在碱(如，氢化钠或者碳酸钾)存在下与含卤素衍生物(例如R5Br或者R5Cl)的反应进行烷基化。
对式(I)的化合物(其中X＝O)的制备的一般描述在图4中举例说明并且细节以下：
Figure G2008800189001D00103
如图4所示，通式(I)的化合物(其中X＝O)可以是由通式(21)的中间体获得：
Figure G2008800189001D00111
通式(21)的衍生物的制备可以通过在例如三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下在通式(18)化合物
Figure G2008800189001D00112
和通式(20)的化合物之间的Mitsunobu反应来进行
Figure G2008800189001D00113
可以从任选地用R3基团取代的(4-氨基苯基)乙酸甲酯或者(4-羟苯基)乙酸甲酯类型的商业的衍生物合成通式(18)化合物的方法包含以下步骤：
a)胺或者羟基官能的保护反应以得到通式(17)化合物
Figure G2008800189001D00121
b)在还原剂(如，例如硼氢化锂)存在下，将酯官能还原为醇。
通式(20)化合物可以通过在其通式(19)的醛前体(在氯化铜(I)存在下预先通过丁醇钠与商业的3-溴代-4-羟基苯甲醛或2-溴代-4-羟基苯甲醛的反应进行制备)和膦酸酯(例如(二乙氧基磷酰基)乙酸乙基酯或者磷鎓(例如甲基(三苯基磷鎓)乙酸酯氯化物)之间Wittig或者Horner-Emmons反应获得。
Figure G2008800189001D00122
由通式(21)化合物获得通式(23)化合物的方法包含以下步骤：
a)醇或者胺官能的去保护
b)或者在磺酸氯(R4SO2Cl)上的加成反应
或者在羧酸卤化物(例如R4COCl)上的加成反应
或者在碱(如，例如氢化钠或者碳酸钾)存在下与含卤素衍生物(例如R4Br或者R4Cl)的反应。
由此获得的衍生物任选地可以通过在碱(如，氢化钠或者碳酸钾)存在下与含卤素衍生物(例如R5Br或者R5Cl)的反应进行烷基化。
c)双键的还原反应以得到通式(22)的化合物，
d)皂化反应，在例如氢氧化钠存在下，在四氢呋喃和水或者丙酮和水的混合物中，得到通式(23)化合物。
用保护基可以保护(以永久方式或者临时方式)任选地存在于在方法中使用的反应中间体中的官能团，所述保护基确保期望化合物的单向合成。根据本领域的技术人员熟知的技术进行所述保护和去保护反应。胺、醇或者羧酸的临时保护基理解为如描述在以下文献中的保护基：在《Protective Groups in Organic Chemistry》，McOmie J.W.F编辑.，PlenumPress，1973，在《Protective Groups in Organic Synthesis》，第2版，GreeneT.W.和Wuts P.G.M.，John Wiley and Sons出版，1991和在《ProtectingGroups》，Kocienski P.J.，1994，Georg Thieme Verlag中。
根据本发明的化合物具有PPAR型受体的调节性质。这种对PPARα，δ和γ受体的活性如在实施例10描述地在转录活化(transactivation)试验中进行测量并通过离解常数Kdapp(表观)进行定量。
本发明的优选化合物具有小于或等于1000nM，有利地小于或等于200nM的离解常数。
优选地，所述化合物是特定PPARγ型受体的调节剂(modulateurs)，即它们具有大于或等于10的Kdapp(对于PPARα或者PPARδ受体)与Kdapp(对于PPARγ受体)的比率。优选地，PPARα/PPARγ比率或者PPARδ/PPARγ比率大于或等于50，更有利地大于或等于100。
本发明目的还为作为药物的如上所述的通式(I)化合物。
因此，如前描述的根据本发明的化合物可用于制备药物，该药物用于调节和/或恢复皮肤脂类的新陈代谢。
本发明目的还为选自式(I)化合物的产物(由于其在治疗和/或预防以下病症中的用途)。
根据本发明的化合物特别地适合于下面治疗范围内：
1)用于治疗与涉及分化和增殖的角质化紊乱有关的皮肤病学疾病，尤其用于治疗寻常痤疮、粉刺性痤疮、多形性痤疮(polymorphes)、红斑痤疮、节囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮(acnés séniles)、次发性痤疮如日光性、药物性或者职业性痤疮，
2)用于治疗其它类型的角质化障碍，特别地鱼鳞癣(ichtyoses)、鱼鳞癣样病状(états ichtyosiforms)、Darrier病、掌跖角皮症、粘膜白斑病和粘膜白斑样病状(états leucoplasiformes)、皮肤或者粘膜(口腔)苔癣，
3)用于治疗具有免疫-变应性炎症成分的其它皮肤病学症状(具有或者没有细胞增殖障碍)，特别地所有形式的牛皮癣(无论是皮肤的、粘膜的或者指甲的)，并且甚至牛皮癣风湿病，或者皮肤特应性(如湿疹)或者呼吸特应性或者牙龈增生，
4)用于治疗所有的皮肤或者表皮增生，无论它们是良性的或者恶性的，它们是否具有病毒起因，如普通疣、平疣和疣状表皮发育不良、红润色或乳头状瘤(papillomatoses orales ou florides)、T淋巴瘤和可以由紫外线引起的增生(特别地在基底和棘细胞上皮瘤(épithélioma baso etspinocellulaires)情况下)、以及任何癌症前期的皮肤病变，如角化棘皮瘤，
5)用于治疗其它皮肤病学病症，如免疫性皮肤病，如红斑狼疮、免疫性大疱性疾病(maladies immunes bulleuses)和胶原疾病，如硬皮病，
6)用于治疗皮肤病学病症或者具有免疫学成分的一般病症，
7)用于治疗由于暴露于紫外辐射产生的皮肤病以及用于修复或者对抗皮肤老化(无论它是光致老化或年代老化)，或者用于降低光化性色素沉着和角化病，或者所有的与年代老化或者光化老化有关的病状，如干燥病，
8)用于对抗分泌脂质功能紊乱，如痤疮的过皮脂溢(hyperséborrhée)或者单纯皮脂溢，
9)用于预防或者治疗瘢痕形成紊乱，或者用于预防或者用于修复膨胀纹，
10)用于治疗色素沉着病症，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或者白癜风，
11)用于治疗脂类代谢疾病，如肥胖症、高脂血症或者非胰岛素依赖型糖尿病，
12)用于治疗炎症性病症，如关节炎，
13)用于治疗或者预防癌症病态或者癌症前期病态，
14)用于预防或者治疗各种起因的脱发，特别地由于化疗或者辐射引起的脱发，
15)用于治疗免疫系统紊乱，如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或者其它免疫系统的选择性机能障碍(disfonctionnements selectifs)，
16)用于治疗心血管系统的病症，如动脉硬化或者高血压。
本发明目的还为药物或化妆品组合物，其包含，在生理学可接受的介质中，至少一种如上面所定义的通式(I)化合物。
“生理学可接受的介质”理解为与皮肤、粘膜和表皮性组织相容的介质。
本发明目的还为通式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗上述的病症，特别地用于调节和/或修复皮肤脂类的新陈代谢。
根据本发明的组合物可以通过口腔、肠内、肠胃外、局部或者眼途径进行给药。优选地，药物组合物以适合于通过局部途径施用的形式进行包装。“通过局部途径”理解为在皮肤或者表皮性组织上给药。
对于口腔途径，该组合物，更特别地药物组合物，可以以片剂、胶囊、糖衣丸、糖浆、悬浮液、溶液、粉末、颗粒、乳状液、微球体或者纳米球或者可控制释放的脂类或者聚合物囊形式。通过肠胃外途径，组合物可以以用于输注或者用于注射的溶液或者悬浮液形式存在。
根据本发明的化合物通常以0.001mg/kg-100mg/kg体重的日剂量分1-3次剂量摄取进行给药。
化合物通常以相对于组合物的重量的0.001-10重量％，优选地0.01-1重量％的浓度通过全身途径(par voie systémique)进行使用。
对于局部途径，根据本发明的药物组合物更特别地用于治疗皮肤和粘膜并且可以呈软膏、乳膏、乳剂、油膏、粉末、浸渍垫、溶液、凝胶、喷雾、洗液或者悬浮液形式。它还可以微球体或者纳米球或者呈可以控制释放的脂类或者聚合物的囊形式。这种通过局部途径的组合物可以呈无水形式，含水形式或者乳状液形式存在。
所述化合物通常以相对于组合物总重量的0.001-10重量％，优选地0.01-1重量％的浓度通过局部途径进行使用。
根据本发明的通式(I)化合物还可以用于化妆品领域，特别地用于身体和毛发卫生，更特别地用于调节和/或恢复皮肤脂类的新陈代谢。
本发明目的因此还为式(I)化合物或者在生理学可接受的介质中包含至少一种通式(I)化合物的组合物用于身体或头发卫生的化妆用途。
在化妆品可接受的介质中，包含至少一种通式(I)化合物或者它的光学或者几何学异构体的一种或者它的盐的一种的根据本发明的化妆品组合物可以特别地以乳膏、乳剂、洗液、凝胶、微球体或者纳米球或者脂类或者聚合物囊、皂或者洗发水的形式存在。
在化妆品组合物中的通式(I)化合物的浓度为相对于组合物总重量的0.001-3重量％。
如前所述的组合物当然可以另外包含惰性的或甚至药效动力学活性的添加剂或者这些添加剂的组合，并且特别地润湿剂；去色素剂如氢醌，壬二酸，咖啡酸或者曲酸；润肤剂；保湿剂如甘油，PEG 400，硫代吗啉酮(thiamorpholinone)，和其衍生物其或者脲；抗皮脂溢剂或者抗痤疮剂，如S-羧甲基半胱氨酸，S-苄基半胱胺，它们的盐或者它们的衍生物，或者过氧化苯甲酰；抗真菌药，如酮康唑(kétoconazole)或者聚亚甲基-4，5-异噻唑烷酮-3；抗菌药物，类胡萝卜素和，特别地，β-胡萝卜素；治牛皮癣剂如蒽林和它的衍生物；二十碳-5，8，11，14-四酸和二十碳-5，8，11-三酸，它们的酯和酰胺和最后类维生素A()。通式(I)化合物还可以与维生素D或者它们的衍生物、与皮质激素、与自由基清除剂(anti-radicaux libres)、α-羟基或者α-酮酸或者它们的衍生物，或者与离子通道封阻剂相组合。
这些组合物还可以包含味道改善剂、防腐剂如，对羟基苯甲酸的酯、稳定剂、湿度调节剂、pH调节剂、渗透压的改善剂、乳化剂、UV-A和UV-B掩蔽剂(filtres)、抗氧化剂，如α-生育酚、丁基羟基茴香醚或者丁基羟基甲苯。
当然，本领域的技术人员将小心地选择所述一种或多种任选的待加入到这些组合物中的化合物，这样，内在附于本发明的有利性质不被或者基本上不被所考虑的加入所损害。
作为举例说明且没有任何限制特征，下面给出多个获得根据本发明的通式(I)活性化合物的实施例，以及这样化合物的生物活性的结果和基于这些化合物的各种具体配制剂。
实施例1：3-{4-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙基]-3-丁氧基苯基}丙酸
a-3-丁氧基-4-碘代苯甲醛
在52.2g(378mmol)碳酸钾存在下，将21.5ml(189mmol)1-碘丁烷加入到31g(126mmol)3-羟基-4-碘代苯甲醛在350ml甲基乙基酮中的溶液中。在85℃加热该反应介质2小时。将固体滤出并且将溶剂蒸发掉。获得的固体用庚烷洗涤，并且获得38g(99％)白色晶体形式的3-丁氧基-4-碘代苯甲醛。
b-(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯
将65.1g(195mmol)(三苯基膦烯)乙酸甲基酯加入到29.6g(97mmol)3-丁氧基-4-碘代苯甲醛在360ml甲苯中的溶液中。使该反应混合物加热回流2小时。蒸发溶剂然后获得的油通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/二氯甲烷的50/50混合物洗脱进行纯化。获得30.5g(87％)浅黄色晶体形式的(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯。
c-(E)-3-{3-丁氧基-4-[(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯基]苯基}丙烯酸甲酯
在90℃搅拌1.1g(12.1mmol)丁子香酚、2.0g(5.5mmol)(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯、24mg(0.1mmol)乙酸钯(II)和77mg(0.2mmol)2-(二环己基膦基)联苯在15ml二甲基甲酰胺/三乙胺的6/1混合物中的溶液3小时。在加水后，使用乙酸乙酯萃取该反应介质。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤然后蒸发。残余油通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的8/2混合物洗脱进行纯化。
d-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸甲酯
将500mg Pd/C加入到(E)-3-{3-丁氧基-4-[(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯基]苯基}丙烯酸甲酯在25ml甲醇中的溶液中。在室温在氢气氛下搅拌该反应介质3小时。过滤掉催化剂和蒸发掉溶剂后，获得2.0g(90％)无色油形式的3-{3-丁氧基-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸甲酯。
e-3-{4-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙基]-3-丁氧基苯基}丙酸甲酯
将0.2g(0.75mmol)碳酸钾然后0.2ml(0.75mmol)苄基溴加入到0.25g(0.62mmol)3-{3-丁氧基-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸甲酯在25ml甲基乙基酮中的溶液中。在70℃加热该反应混合物24小时然后冷却，用乙酸乙酯稀释和用氯化钠饱和水溶液洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。获得276mg(93％)无色油形式的3-{4-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-3-丁氧基-苯基}-丙酸甲酯。
f-3-{4-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙基]-3-丁氧基苯基}丙酸
将0.84ml(0.84mmol)浓度1N氢氧化锂水溶液加入到276mg(0.56mmol)3-{4-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-3-丁氧基-苯基}-丙酸甲酯在3ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物12小时。将反应介质蒸发至干然后将残留物溶解水中并且通过加入乙酸溶液酸化该介质然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，蒸发。在环己烷中重结晶并且过滤后，获得205mg(77％)白色晶体形式的3-{4-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙基]-3-丁氧基苯基}丙酸，其熔点为92℃。
NMR(1H，CDCl3)：0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；1.48(m，2H)；1.75(m，2H)；1.87(m，2H)；2.59(q，2H)；2.67(t，J＝8.1Hz，2H)；2.92(t，J＝8.1Hz，2H)；3.88(s，3H)；3.93(t，J＝6.3Hz，2H)；5.12(s，2H)；6.65-6.70(m，2H)；6.73(d，J＝6.3Hz，1H)；7.02(d，J＝7.5Hz)；7.28-7.44(m，5H)；
实施例2：3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
a-3-{4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)丙基]-3-丁氧基苯基}丙酸甲酯
将0.21g(0.75mmol)碳酸钾然后0.12ml(0.75mmol)碘乙烷加入到0.25(0.62mmol)3-{3-丁氧基-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯(根据实施例1d进行制备)在25ml甲基乙基酮中的溶液中。在70℃加热该反应混合物24小时。冷却该反应介质，用乙酸乙酯稀释并且用氯化钠饱和水溶液洗涤。有机相用硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发，然后残留物在二氧化硅柱上通过色谱分离法用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。获得240mg(93％)无色油形式的3-{4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-3-丁氧基-苯基}-丙酸甲酯。
b-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
将1.1ml(1.1mmol)浓度1N氢氧化锂水溶液加入到240mg(0.56mmol)3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯在3ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物12小时。浓缩该反应介质然后置于水中并且通过加入盐酸水溶液进行酸化然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和水溶液洗涤然后使用硫酸镁进行干燥并进行过滤。蒸发出溶剂。获得的残留物在6ml环己烷中重结晶后，获得184mg(79％)白色固体形式的3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸，其熔点为66℃。
NMR(1H，CDCl3)：0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；1.44(t，J＝7Hz，3H)；1.49(m，2H)；1.75(m，2H)；1.88(m，2H)；2.58-2.69(m，6H)；2.92(t，J＝7.6Hz，2H)；3.85(s，3H)；3.94(t，J＝6.3Hz，2H)；4.07(q，J＝7Hz，2H)；6.67-6.71(m，4H)；6.78(m，1H)；7.03(d，J＝7.5Hz).
实施例3：3-{3-丁氧基-4-[3-(4-丁氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
a-3-{4-[3-(4-丁氧基-3-甲氧基苯基)丙基]-3-丙氧基苯基}丙酸甲酯
将0.21g(0.75mmol)碳酸钾然后0.85ml(0.75mmol)苄基溴加入到0.25g(0.62mmol)3-{3-丁氧基-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯(根据实施例1d进行制备)在25ml甲基乙基酮中的溶液中。在70℃加热该反应混合物24小时然后冷却、用乙酸乙酯稀释并且用氯化钠饱和水溶液洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸干。残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。获得259mg(93％)无色油形式的3-{4-[3-(4-丁氧基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-3-丙氧基-苯基}-丙酸甲酯。
b-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-丁氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
将1.14ml(0.85mmol)浓度1N氢氧化锂水溶液加入到259mg(0.56mmol)3-{3-丁氧基-4-[3-(4-丁氧基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯在3ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物12小时然后在真空下浓缩。将该残留物置于水中，通过加入浓度1N盐酸溶液进行酸化然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤然后蒸发。在庚烷中研磨后，获得208mg(83％)白色晶体形式的3-{3-丁氧基-4-[3-(4-丁氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸，其熔点为64℃。
NMR(1H，CDCl3)：0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；0.98(t，J＝7.5Hz，3H)；1.45-1.51(m，4H)；1.74-1.88(m，6H)；2.57-2.69(m，6H)；2.92(t，J＝7.6Hz，2H)；3.84(s，3H)；3.93(t，J＝6.3Hz，2H)；3.99(t，J＝6.8Hz，2H)；6.67-6.71(m，4H)；6.79(m，1H)；7.03(d，J＝7.5Hz，1H)；
实施例4：3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
a-4-烯丙基-2-甲氧基苯基甲烷磺酸酯
将3.1ml(40mmol)甲烷磺酰氯加入到6g(36mmol)丁子香酚和5.5ml(43mmol)三乙胺在100ml二氯甲烷中的预先冷却至-20℃的溶液中。在室温下搅拌3小时后，该反应介质用水和乙酸乙酯进行处理。有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸干。获得9.5g(100％)4-烯丙基-2-甲氧基苯基甲烷磺酸酯。
b-(E)-3-{3-丁氧基-4-[(E)-3-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯基]苯基}丙烯酸甲酯
在80℃搅拌334mg(1.4mmol)4-烯丙基-2-甲氧基苯基甲烷磺酸酯、500mg(1.4mmol)(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯(根据实施例1b进行制备)、15mg乙酸钯和48mg 2-(二环己基膦基)联苯在5ml二甲基甲酰胺/三乙胺的6/1混合物中的溶液3小时。在加水并且使用乙酸乙酯的萃取后，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤并且使用硫酸钠干燥。残余油通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的8/2混合物洗脱进行纯化。
c-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸甲酯
将100mg炭载钯加入到预先获得的(E)-3-{3-丁氧基-4-[(E)-3-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-丙烯基]-苯基}丙烯酸甲酯在10ml甲醇中的溶液中。在室温在氢气氛下搅拌该反应介质1小时。在硅藻土上过滤催化剂并且蒸发掉溶剂后，获得600mg(91％对于该两步)无色油形式的3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸甲酯。
d-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
将600(1.25mmol)3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯溶于10ml四氢呋喃中，然后加入1.8ml(1.8mmol)浓度1N氢氧化锂水溶液。在室温下搅拌该反应介质15小时。在加水并且使用乙酸酸化后，使用乙酸乙酯萃取该反应介质。合并该有机相，使用硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的8/2混合物洗脱进行纯化。在异丙醚/戊烷的2/8混合物中结晶后，获得480mg(82％)3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸。
NMR(1H，CDCl3)：0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；1.48(m，2H)；1.75(m，2H)；1.90(m，2H)；2.61-2.69(m，6H)；2.92(t，J＝7.6Hz，2H)；3.16(s，3H)；3.86(s，3H)；3.94(t，J＝6.4Hz，2H)；6.78(s，1H)；6.70(d，J＝7.6Hz，1H)；6.77-6.80(m，2H)；7.03(d，J＝7.6Hz，1H)；7.19(d，J＝8.6Hz，1H).
实施例5：3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-丁氧基苯基)丙酸
a-(E)-3-{3-丁氧基-4-[(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯基]苯基}丙烯酸甲酯
在90℃搅拌1.1g(12.1mmol)丁子香酚、2.0g(5.5mmol)(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯(根据实施例1b进行制备)、24mg (0.1mmol)乙酸钯(II)和77mg(0.2mmol)2-(二环己基膦基)联苯在15ml二甲基甲酰胺/三乙胺的6/1混合物中的溶液3小时。在加水后，使用乙酸乙酯萃取该反应介质。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤然后蒸发。残余油通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的8/2混合物洗脱进行纯化。
b-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸甲酯
将500mg炭载钯(palladium sur charbon)加入到(E)-3-{3-丁氧基-4-[(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯基]-苯基}丙烯酸甲酯在25ml甲醇中的溶液中。在室温在氢气氛下搅拌该反应介质3小时。过滤掉催化剂和蒸发掉溶剂后，获得2.0g(90％)无色油形式的3-{3-丁氧基-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸甲酯。
c-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-丁氧基苯基)丙酸甲酯
在室温下搅拌400mg(1mmol)3-{3-丁氧基-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯、170μl(1.3mmol)丁烷磺酰氯和250μl三乙胺在10ml四氢呋喃中的溶液12小时。在加水并且使用乙酸乙酯的萃取后，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，使用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残余油通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的8/2混合物洗脱进行纯化。获得410mg黄色油形式的3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-丁氧基苯基)丙酸甲酯。
d-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-丁氧基苯基)丙酸
将410mg 3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-丙酸甲酯溶于10ml四氢呋喃中，加入1.8ml浓度1N氢氧化锂水溶液。在室温下搅拌该反应介质15小时。在加水并用乙酸酸化至pH4后，使用乙酸乙酯萃取该反应介质。有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸干。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的8/2混合物洗脱进行纯化。获得136mg(27％对于该两步)无色油形式的3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-丁氧基苯基)丙酸。
NMR(1H，CDCl3)：0.98(t，J＝7.4Hz，3H)；1.01(t，J＝7Hz，3H)；1.49-1.54(m，4H)；1.77(m，2H)；1.91(m，2H)；1.99(m，2H)；2.63-2.67(m，6H)；2.92(t，J＝7.6Hz，2H)；3.28(t，J＝6.4Hz，2H)；3.70(s，3H)；4.14(m，2H)；6.69(s，1H)；6.71(d，J＝7.5Hz，2H)；6.79(m，2H)；7.04(dd，J＝2.8Hz，J＝7.4Hz，1H)；7.20(dd，J＝1.7Hz，J＝7Hz，1H).
实施例6：3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
a-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸甲酯
将0.2ml(1.6mmol)三乙胺然后0.15ml(1.7mmol)乙烷磺酰氯加入到0.5g(1.25mmol)3-{3-丁氧基-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯(根据实施例1d进行制备)在3ml二氯甲烷中的预先冷却至-20℃的溶液中。在室温下搅拌该反应介质3小时然后通过加入氯化钠饱和水溶液进行处理并且使用乙酸乙酯进行萃取。合并该有机相，使用硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发。残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的90/10混合物洗脱进行纯化。获得618mg(99％)无色油形式的3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯。
b-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
将1.1ml(0.85mmol)浓度1N氢氧化锂水溶液加入到259mg(0.6mmol)3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-丙酸甲酯在3ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物12小时，浓缩然后置于水中，通过加入盐酸溶液进行酸化然后用乙基乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。在庚烷中研磨后，获得208mg(83％)白色晶体形式的3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基)丙酸，其熔点为64℃。
NMR(1H，CDCl3)：0.98(t，J＝7.4Hz，3H)；1.46(m，2H)；1.53(t，J＝7.4Hz，3H)；1.77(m，2H)；1.90(m，2H)；2.60-2.69(m，6H)；2.92(t，J＝7.6Hz，2H)；3.29(q，J＝7.4Hz，2H)；3.85(s，3H)；3.93(t，J＝6.3Hz，2H)；6.66-6.71(m，2H)；6.76-6.78(m，2H)；7.02(d，J＝7.5Hz，1H)；7.19(d，J＝8.7Hz，1H).
实施例7：3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-(3-氟苄氧基)苯基]丙酸
a-3-苄氧基-4-碘代苯甲醛
在103g(748mmol)碳酸钾存在下，将47ml(411mmol)苄基氯加入到93g(374mmol)3-羟基-4-碘-苯甲醛在600ml甲基乙基酮中的溶液中。在78℃加热该反应介质18小时。将固体滤出并且将溶剂蒸发掉。获得的固体用庚烷洗涤，获得114g(90％)白色晶体形式的3-苄氧基-4-碘代苯甲醛。
b-(E)-3-(3-苄氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯
将170g(506mmol)(三苯基膦烯)乙酸甲酯加入到114g(337mmol)3-苄氧基-4-碘-苯甲醛在570ml甲苯中的溶液中。使该反应混合物回流2小时。蒸发溶剂然后获得的油通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/二氯甲烷的50/50混合物洗脱进行纯化。获得115g(87％)浅黄色晶体形式的(E)-3-(3-苄氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯。
c-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)甲烷磺酸丁酯
将5.2ml(40mmol)丁烷磺酰氯加入到6g(36mmol)丁子香酚、5.5ml(43mmol)三乙胺在100ml二氯甲烷中的预先冷却至-20℃的溶液中。在室温下搅拌3小时后，该反应介质用水和乙酸乙酯进行处理。有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸干。获得10.8g(100％)(4-烯丙基-2-甲氧基-苯基)甲烷磺酸丁酯。
d-(E)-3-(3-苄氧基-4-{(E)-3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯基}-苯基)丙烯酸甲酯
将0.3g(0.8mmol)2-(二环己基膦基)联苯、0.1g(0.4mmol)乙酸钯(II)然后3.4ml(25mmol)三乙胺加入到7g(3mmol)(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)甲烷磺酸丁酯和8.1g(20mmol)(E)-3-(3-苄氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯在80ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在90℃加热该反应混合物15小时。在加入20ml水然后使用乙酸乙酯萃取后，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，使用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。获得11g(100％)4-{(E)-3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙烯基}-3-丁氧基苯甲酸甲酯。
e-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-羟基苯基)-丙酸甲酯
将11g(20mmol)(E)-3-(3-苄氧基-4-{(E)-3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯基}苯基)丙烯酸甲酯溶于100ml甲醇中然后加入1.1g(10质量％)炭载钯。将反应介质放置在1大气压氢气下24小时，然后使用硅藻土过滤并且用二氯甲烷冲洗，浓缩过滤液体。残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的8/2混合物洗脱进行纯化。获得8g(73％)3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-羟基-苯基)-丙酸甲酯。
f-3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-(3-氟苄氧基)苯基]丙酸甲酯
将0.2g(1.2mmol)碳酸钾然后0.1ml(0.9mmol)3-氟代苄基溴加入到0.4g(0.8mmol)3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-羟基苯基)丙酸甲酯中。在80℃搅拌该反应介质15小时然后用水处理并且用乙酸乙酯进行萃取。有机相在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。
获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的8/2混合物洗脱进行纯化。获得0.27g(60％)3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-(3-氟-苄氧基)-苯基]丙酸甲酯。
g-3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-(3-氟苄氧基)苯基]丙酸
将0.4g(1mmol)一水合氢氧化锂加入到0.3g(0.5mmol)相应的3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-(3-氟苄氧基)苯基]-丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇/水的混合物(5/1/1)中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时，用水处理，用乙酸酸化至pH4并且用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用二氯甲烷/甲醇的97/3混合物洗脱进行纯化。获得0.23g(77％)无色油形式的3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-(3-氟-苄氧基)-苯基]丙酸。
NMR(1H，CDCl3)：0.89(t，J＝7.3Hz，3H)；1.40(m，2H)；1.83-1.93(m，4H)；2.55-2.63(m，6H)；2.84(t，J＝7.6Hz，2H)；3.18(m，2H)；3.74(s，3H)；4.97(s，2H)；6.66-6.69(m，4H)；6.93(m，1H)；7.00(d，J＝7.5Hz，1H)；7.06-7.17(m，3H)；7.26(m，1H).
实施例8：3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-(4-氟苄氧基)苯基]丙酸
a-3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-(4-氟苄氧基)苯基]丙酸甲酯
将0.2g(1.2mmol)碳酸钾然后0.1ml(0.9mmol)4-氟代苄基溴加入到0.4g(0.8mmol)3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-羟基苯基)丙酸甲酯(根据实施例7e进行制备)的溶液中。在80℃搅拌该反应介质15小时然后用水处理并且用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。
获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的8/2混合物洗脱进行纯化。获得0.3g(65％)3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酸甲酯。
b-3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-(4-氟苄氧基)苯基]丙酸
将0.4g(1mmol)一水合氢氧化锂加入到0.3g(0.5mmol)相应的3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇/水的混合物(5/1/1)中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时，用水处理，用乙酸酸化至pH4并且用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用二氯甲烷/甲醇的97/3混合物洗脱进行纯化。获得0.24g(85％)无色油形式的3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-(4-氟-苄氧基)-苯基]丙酸。
NMR(1H，CDCl3)：0.89(t，J＝7.4Hz，3H)；1.43(m，2H)；1.81-1.92(m，4H)；2.53-2.61(m，6H)；2.84(t，J＝7.6Hz，1H)；3.19(m，2H)；3.73(s，3H)；4.93(s，2H)；6.64-6.69(m，4H)；6.97-7.01(m，3H)；7.08(d，J＝8Hz，1H)；7.18-7.31(m，2H).
实施例9：3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-环丙基甲氧基苯基)丙酸
a-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-环丙基甲氧基苯基)丙酸甲酯
将0.2g(1.2mmol)碳酸钾然后0.12g(0.9mmol)溴甲基-环丙烷加入到0.4g(0.8mmol)3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-羟基-苯基)-丙酸甲酯(根据实施例7e进行制备)的溶液中。在80℃搅拌该反应介质15小时然后用水处理并且用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。
获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的8/2混合物洗脱进行纯化。获得0.26g(61％)3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-环丙基甲氧基-苯基)-丙酸甲酯。
b-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-环丙基甲氧基苯基)丙酸
将0.4g(1mmol)一水合氢氧化锂加入到0.26g(0.5mmol)相应的3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-环丙基甲氧基-苯基)丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇/水的混合物(5/1/1)中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时，用水处理，用乙酸酸化至pH4并且用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用二氯甲烷/甲醇的97/3混合物洗脱进行纯化。获得0.24g(100％)无色油形式的3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-环丙基-甲氧基-苯基)丙酸。
NMR(1H，CDCl3)：0.25(m，2H)；0.52(m，2H)；0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；1.17(m，1H)；1.42(m，2H)；2.56-2.61(m，6H)；2.83(t，J＝7.5Hz，2H)；3.72(d，J＝6.6Hz，2H)；3.78(s，3H)；6.58(s，1H)；6.63(dd，J＝1.4Hz，J＝7.6Hz，1H)；6.71-6.73(m，2H)；6.96(d，J＝7.6Hz，1H)；7.11(d，J＝8.6Hz，1H).
实施例10：3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-(3-甲氧基苄氧基)苯基]丙酸
a-3-羟基-4-碘苯甲酸
将1319g(1.52mol)商业的9.6％次氯酸钠溶液滴加至200g(1.45mol)3-羟基苯甲酸、61g(1.52mol)粉末状氢氧化钠和228g(1.52mol)碘化钠在2升预先冷却至0℃的甲醇中。在室温下搅拌该反应介质72小时。在蒸发甲醇后，将溶液冷却至10℃并且用盐酸水溶液酸化至pH2。搅拌该混合物2小时，产物沉淀。将产物滤出，用水彻底洗涤并且在真空下在50℃进行干燥。获得150g(39％)白色固体形式的3-羟基-4-碘苯甲酸。
b-3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯
使140g(530mmol)3-羟基-4-碘苯甲酸和20.2g(110mmol)对甲苯磺酸在900ml甲醇中的溶液加热回流18小时。冷却后，加入700ml水并且搅拌该介质18小时。使产物沉淀并且滤出。在真空下在50℃干燥后，获得137g(93％)白色固体形式的3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯。
c-3-苄基-4-碘苯甲酸甲酯
将47ml(411mmol)苄基氯加入到104g(374mmol)3-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯和103g(748mmol)碳酸钾在600ml甲基乙基酮中的溶液中，然后使该反应介质加热回流8小时。冷却后，过滤该反应介质，沉淀用乙酸乙酯冲洗并且将滤液蒸发至干。将残留物置于水和乙酸乙酯的混合物中。有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸干。获得139g(100％)白色固体形式的3-苄基-4-碘代苯甲酸甲酯。
d-3-苄氧基-4-碘苄基醇
将139g(374mmol)3-苄基-4-碘苯甲酸甲酯在550ml四氢呋喃中的溶液滴加到12.9g(563mmol)硼氢化锂在150ml四氢呋喃中的溶液中，然后使该反应介质加热回流3小时。冷却后，加入300ml氯化铵饱和水溶液并且使用乙酸乙酯萃取该反应介质。该有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发。获得125g(97％)白色晶体形式的3-苄氧基-4-碘苄基醇。
e-3-苄氧基-4-碘代苯甲醛
在室温下搅拌125g(370mmol)3-苄氧基-4-碘苄基醇和160g(1.84mol)二氧化锰在750ml二氯甲烷中的溶液18小时。由于该反应不是完全的，再加入160g(1.84mol)二氧化锰并且搅拌该介质6小时。使用硅藻土过滤该反应介质，然后在真空下浓缩该滤液。获得114g(92％)黄色油形式的3-苄氧基-4-碘苯甲醛。
f-(E)-3-(2-苄氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯
将170g(506mmol)三苯基膦烯乙酸甲酯以小份加到114g(337mmol)3-苄氧基-4-碘代苯甲醛在570ml甲苯中的溶液中，并且使该反应介质加热回流两小时。冷却后，在硅藻土上过滤该反应介质，然后在真空下进行浓缩。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。获得113g(85％)黄色粉末形式的(E)-3-(2-苄氧基-4-碘-苯基)-丙烯酸酯丙烯酸甲酯。
g-4-烯丙基-2-甲氧基苯基1-丁烷磺酸酯
将13ml(0.1mol)丁烷磺酰氯滴加到15g(0.09mol)丁子香酚和16ml(0.11mol)三乙胺在150ml预先冷却至-20℃的二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物4小时。通过加入50ml水处理该反应介质并使用二氯甲烷进行萃取。有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸干。残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的90/10混合物洗脱进行纯化。获得24.3g(74％)黄色油形式的4-烯丙基-2-甲氧基苯基1-丁烷-1-磺酸酯。
h-(E)-3-(2-苄氧基-4-{(E)-3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯基}-苯基)丙烯酸甲酯
将71mg(0.2mmol)2-(二环己基膦基)联苯和23mg(0.1mmol)乙酸钯加入到2g(5.07mmol)(E)-3-(2-苄氧基-4-碘-苯基)-丙烯酸甲酯、1.1ml(7.6mmol)三乙胺和2.9g(5.07mmol)4-烯丙基-2-甲氧基-苯基1-丁烷-1-磺酸酯在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在80℃加热该反应混合物4小时。该反应介质通过加入50ml水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，使用硫酸钠干燥并过滤，然后蒸发溶剂。残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的90/10混合物洗脱进行纯化。获得2.53g(91％)黄色油形式的(E)-3-(2-苄氧基-4-{(E)-3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯基}苯基)丙烯酸甲酯。
i-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-羟基苯基)丙酸甲酯
将78mg(10％质量当量)10％炭载钯加入到780mg(1.4mmol)(E)-3-(2-苄氧基-4-{(E)-3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯基}苯基)丙烯酸甲酯在8ml甲醇中的溶液中。在室温下，将该反应混合物放置在大气压的氢气下16小时然后在硅藻土上过滤并且用二氯甲烷冲洗。蒸发掉溶剂然后残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的60/40混合物洗脱进行纯化。获得610mg(94％)无色油形式的3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-2-羟基-苯基)-丙酸甲酯。
j-3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-(3-甲氧基-苄氧基)苯基]丙酸甲酯
将68μl(0.5mmol)3-甲氧基苄基氯加入到200mg(0.5mmol)3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-羟基苯基)丙酸甲酯和89mg(0.5mmol)碳酸钾在5ml甲基乙基酮中的溶液中，然后在70℃加热该反应介质48小时。冷却后，加入水然后使用乙酸乙酯萃取该反应介质。有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸干。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的7/3混合物洗脱进行纯化。获得120(48％)3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-丙酸甲酯。
k-3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-(3-甲氧基苄氧基)苯基]丙酸
将0.62ml(0.62mmol)浓度1M氢氧化锂溶液加入到181.6mg(0.31mmol)3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-丙酸甲酯在5ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物过夜。该反应介质通过加入10ml水进行处理，使用盐酸进行酸化然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相并且使用硫酸钠进行干燥。蒸发掉溶剂后，残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用二氯甲烷/甲醇的95/5混合物洗脱进行纯化。获得162mg(92％)黄色油形式的3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]丙酸。
NMR1H(δ，CDCl3)：0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；1.42(m，2H)；1.85-1.93(m，4H)；2.52(m，4H)；2.91(t，J＝7.3Hz，2H)；3.2(m，2H)；3.73(s，3H)；3.78(s，3H)；4.99(s，2H)；6.65-6.69(m，3H)；6.77(m，1H)；6.93(m，1H)；7.12(d，J＝8Hz，1H)；7.19(m，1H)；7.22-7.24(m，2H).
实施例11：3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-丁氧基苯基)丙酸
a-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-丁氧基苯基)丙酸甲酯
将0.11ml(0.95mmol)碘丁烷加入到400mg(0.86mmol)3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-羟基苯基)丙酸甲酯(根据实施例10i进行制备)和178mg(1.29mmol)碳酸钾在10ml甲基乙基酮中，然后在70℃加热该反应混合物18小时。通过加入20ml水处理该反应介质然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并该有机相，使用硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发。残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化。获得179mg(40％)无色油形式的3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-2-丁氧基-苯基)-丙酸甲酯。
b-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-丁氧基苯基)丙酸
将0.66ml(0.66mmol)浓度1M氢氧化锂水溶液加入到171mg(0.33mmol)3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-丁氧基-苯基)丙酸甲酯在3ml四氢呋喃中的溶液中，然后在室温下搅拌该反应混合物18小时。在蒸发至干后，将反应介质置于10ml水中，使用乙酸进行酸化至pH4，然后用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，使用硫酸钠干燥并过滤。蒸发掉溶剂然后残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用二氯甲烷/甲醇的99/1混合物洗脱进行纯化。获得99mg(60％)黄色油形式的3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-2-丁氧基-苯基)丙酸。
NMR1H(δ，CDCl3)：0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；1.01(t，J＝7.3Hz，3H)；1.49-1.55(m，4H)；1.80(m，2H)；1.82-1.90(m，4H)；2.62-2.68(m，6H)；2.94(t，J＝7.5Hz，2H)；3.30(t，J＝7.8Hz，2H)；3.87(s，3H)；3.98(t，J＝6.3Hz，2H)；6.67(s，1H)；6.70(d，J＝7.6Hz，1H)；6.78-6.80(m，2H)；7.08(d，J＝7.5Hz，1H)；7.21(d，J＝8.7Hz，1H).
实施例12：交叉曲线形式的PPAR转录活化试验(TESTS DE TRANSACTION PPARs EN COURBES CROISEES)
PPAR受体通过在HeLN细胞中的激动剂(活化剂)的活化导致报道基因(荧光素酶)的表达，荧光素酶在底物存在时产生光。PPAR受体的调节通过定量在参照激动剂存在时在细胞温育后产生的荧光进行测量。配体将从激动剂的位置取代激动剂。通过定量产生的光进行测量活性。这种测量可以通过测定表示该分子对PPAR受体的亲合力的常数来确定根据本发明的化合物的调节活性。该值，其可以根据基础活性和受体的表达而起伏，被称为表观Kd表观(Kd app(nM))。
为了测定该常数，待试验产物对参照激动剂的“交叉曲线”在96孔板中获得：使10个浓度的待试验产物加上1个浓度0按行排列，使7个浓度的激动剂加上1个浓度0按列排列。这表示对于1种产物和1种受体有88个测量点。剩余8个孔用于再现性对照。
在每个孔中，细胞与一个浓度的待试验产物和一个浓度的参照激动剂接触，所述参照激动剂为2-(4-{2-[3-(2，4-二氟代-苯基)-1-庚基-脲基]-乙基}-苯基硫烷基)-2-甲基-丙酸(对于PPARα)，{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(对于PPARδ)和5-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(对于PPARγ)。使用相同产物还对于总的激动剂参考点(témoins agonistestotaux)进行测量。
使用的HeLN细胞系是包含质粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(报道基因)和PPAR(α，δ，γ)Gal-hPPAR的稳定转染子。将这些细胞按每孔10000个细胞的水平在100μl不含酚红的并补充了10％脱脂小牛血清的DMEM培养基中接种在96孔板中。然后所述板在37℃，7％CO2下进行温育16小时。
按每孔5μl的水平加入不同稀释度的待试验产物和参照配体。然后在37℃，7％CO2下温育所述板。
通过翻转将培养基除去并且将100μl的PBS/荧光素的1∶1混合物加入到每个孔中。在5分钟之后，使用荧光读数器读取所述板。
这些交叉曲线可以测定在不同浓度的待试验产物时参照配体的AC50(观察到50％活化时的浓度)。这些AC50通过标绘对应于Schild方程的直线以用于计算Schild回归(régression de Schild)(″Quantitation inreceptor pharmacology″Terry P.Kenakin，Receptors and Channels，2001，7，371-385)其可以获得Kd app的值(nM)。
转录活化的结果：
  化合物   PPARαKd app(nM)   PPARsδKd app(nM)   PPARγKd app(nM)
  参照物1：2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]-乙基}苯基硫烷基)-2-甲基-丙酸   200   n.a.   n.a.
  参照物2：{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]苯氧基}乙酸   n.a.   10   n.a.
  参照物3：5-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮   n.a.   n.a.   30
  实施例5   9999   9999   8
这些结果显示出所述化合物对于PPAR受体的亲合力，更特别地显示出本发明的化合物对于PPARγ亚类的亲合力(与所述化合物对于PPARα亚类或者对于PPARδ亚类的亲合力相比)的特异性。
实施例13：组合物
在该实施例中举例说明了基于根据本发明的化合物的各种实际配制剂。
A-口腔途径
(a)0.2g片剂
-实施例5的化合物     0.001g
-淀粉                0.114g
-磷酸二钙            0.020g
-二氧化硅            0.020g
-乳糖                0.030g
-云母                0.010g
-硬脂酸镁            0.005g
(b)在5ml安瓿中的口服悬浮液
-实施例4的化合物     0.001g
-甘油                0.500g
-70％山梨糖醇        0.500g
-糖精钠              0.010g
-对羟基苯甲酸甲酯    0.040g
-香料                适量
-净化水              适量至5ml
(c)0.2g片剂
-实施例1的化合物      0.050g
-乳糖一水合物         0.132g
-聚乙烯聚吡咯烷酮     0.007g
-聚维酮(Povidone)     0.005g
-Aérosil 200         0.004g
-硬脂酸镁             0.002g
(d)在10ml安瓿中的口服悬浮液
-实施例4的化合物       0.200g
-甘油                  1.000g
-70％山梨糖醇          1.000g
-糖精钠                0.010g
-对羟基苯甲酸甲酯      0.080g
-香料                  适量
-净化水                适量至10ml
B-局部途径
(a)软膏
-实施例5的化合物               0.020g
-肉豆蔻酸异丙酯                81.700g
-轻液体石蜡                    9.100g
-二氧化硅(″Aérosil 200″)    9.180g
(b)软膏
-实施例3的化合物               0.300g
-药典(codex)白凡士林 适量至    100g
(c)非离子的油包水乳膏
-实施例7的化合物               0.100g
-乳化羊毛脂醇、蜡的混合物
和油(“无水Eucerine”)         39.900g
-对羟基苯甲酸甲酯              0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯              0.075g
-无菌去离子水  适量至          100g
(d)洗液
-实施例8的化合物               0.100g
-聚乙二醇(PEG 400)             69.900g
-95％的乙醇                    30.000g
(e)疏水软膏
-实施例5的化合物               0.300g
-肉豆蔻酸异丙酯                36.400g
-硅油(″Rhodorsil 47V 300″)   36.400g
-蜂蜡                          13.600g
-硅油(″Abil 300.000cSt″)  适量至100g
(f)非离子的水包油型乳膏
-实施例5的化合物                1.000g
-鲸蜡醇                         4.000g
-单硬脂酸甘油酯          2.500g
-硬脂酸酯PEG 50          2.500g
-牛油树脂                9.200g
-丙二醇                  2.000g
-对羟基苯甲酸甲酯        0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯        0.075g
-无菌去离子水  适量至    100g

Claims (20)

1.化合物，特征在于其对应于以下通式(I)：
Figure A2008800189000002C1
其中
-R1代表羟基或者烷氧基；
-R2代表氢、烷基、环烷基、任选被取代的芳烷基或聚醚基团；
-R3代表氢、卤素、烷基或者烷氧基；
-R4代表烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基；
-X代表氧原子或者CH2基团；
-Y代表氧原子、NR5基团、OSO2、OCO、NR5CO或NR5SO2基团，
-R5代表氢原子或者烷基；
以及其与可药用酸或者碱的盐、其可药用的溶剂化物和其水合物。
2.根据权利要求1的化合物，特征在于它以碱金属或者碱土金属的盐或者与有机胺的盐形式存在。
3.根据权利要求1的化合物，特征在于当其具有胺官能时，它以无机酸盐或者有机酸盐的形式存在。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，特征在于所述烷基表示包含1-12个碳原子的直链或支链的饱和烃链。
5.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、戊烷基和己基。
6.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于所述环烷基表示包含3-7个碳原子的环状饱和烃链。
7.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于所述任选地被取代的芳基选自任选地用一个或多个原子或者一个或多个选自以下的原子团取代的苯基或者萘基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基。
8.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于所述任选地被取代的芳烷基选自任选地用一个或多个原子或者一个或多个选自以下的原子团取代的苄基和苯乙基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基。
9.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘原子。
10.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
11.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于所述聚醚基团选自具有1-7个碳原子的基团，所述碳原子被至少一个氧原子中断，优选地，其选自甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基乙基、乙氧基乙基和甲氧基乙氧基乙氧基。
12.根据权利要求1的化合物，特征在于其选自：
1.3-{4-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙基]-3-丁氧基苯基}丙酸
2.3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
3.3-{3-丁氧基-4-[3-(4-丁氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
4.3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基}丙酸
5.3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-丁氧基苯基)丙酸
6.3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙烷磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙基]苯基)丙酸
7.3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-(3-氟苄氧基)苯基]丙酸
8.3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-(4-氟苄氧基)苯基]丙酸
9.3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-环丙基甲氧基苯基)丙酸
10.3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-(3-甲氧基-苄氧基)苯基]丙酸
11.3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-2-丁氧基苯基)丙酸
12.3-[4-[3-(4-乙酰氨基苯基)丙基]-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸甲酯
13.3-(4-{3-[4-(乙酰基甲基氨基)苯基]丙基}-3-甲氧基苯基)丙酸甲酯
14.3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)苯基]丙基}-3-羟基苯基)丙酸
15.3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)苯基]丙基}-3-丁氧基苯基)丙酸
16.3-[4-(2-{4-[(3-氯苯甲酰基)甲基氨基]苯基}乙氧基)-3-(2-乙氧基-乙氧基)苯基]丙酸
17.3-[3-丁氧基-4-(2-{4-[甲基(2-对-甲苯基乙烷磺酰基)氨基]苯基}-乙氧基)苯基]丙酸
18.3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙基}-3-丁氧基苯基)丙酸
19.3-{3-丁氧基-4-[3-(4-乙氧基-3-氟-苯基)丙基]苯基}丙酸甲酯
20.3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-2-甲氧基苯基]丙基}-3-(2-乙氧基-乙氧基)苯基]丙酸
21.3-(4-{3-[3-氯-4-(己烷-1-磺酰氧基)苯基]丙基}-3-乙氧基苯基)丙酸
22.3-{4-[2-(3-氯-4-乙氧基苯基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}丙酸
23.4-{3-[4-(2-羧基乙基)-2-甲氧基苯基]丙基}苯基丁酸酯。
13.根据权利要求1-12任一项的化合物，特征在于其具有至少一种以下特征：
-R1是羟基，
-R2代表烷基或者聚醚基团，
-R3代表氢原子、烷氧基或者卤素，
-R4代表烷基，
-X代表氧原子或者CH2基团；
-Y代表-NR5SO2链或-OSO2链，其中R5为氢原子或者烷基。
14.根据权利要求1-12任一项的化合物，特征在于其具有至少一种以下特征：
-R1是羟基，
-R2代表低级烷基，
-R3代表低级烷氧基，
-R4代表低级烷基，
-X代表氧原子或者CH2基团；
-Y代表-OSO2链。
15.化妆品组合物，特征在于其包含，在生理学可接受的介质中，至少一种如在权利要求1-14任一项所定义的化合物。
16.根据权利要求15的组合物，特征在于根据权利要求1-14任一项的化合物的浓度为相对于该组合物的总重量的0.001-3重量％。
17.根据权利要求1-14任一项的化合物或如在权利要求15或16任一项所定义组合物用于身体或毛发卫生的化妆用途。
18.作为药物的根据权利要求1-14任一项的化合物。
19.根据权利要求1-14任一项的化合物在制备用于调节和/或恢复皮肤脂类新陈代谢的药物中的用途。
20.根据权利要求1-14任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗：
-与涉及分化和增殖的角质化紊乱有关的皮肤病学疾病，尤其为寻常痤疮、粉刺性痤疮、多形性痤疮、红斑痤疮、节囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮、次发性痤疮如日光性、药物性或者职业性痤疮，
-鱼鳞癣、鱼鳞癣样病状、Darrier病、掌跖角皮症、粘膜白斑病和粘膜白斑样病状、皮肤或者粘膜(口腔)苔癣，
-具有免疫-变应性炎症成分的皮肤病学症状，具有或者没有细胞增殖障碍，特别地皮肤的、粘膜的或者指甲的牛皮癣，牛皮癣风湿病，皮肤特应性，如湿疹，呼吸特应性或者牙龈增生，
-病毒起因的或非病毒起因的良性的或者恶性的皮肤或者表皮增生，尤其为普通疣、平疣和疣状表皮发育不良、红润色或乳头状瘤、T淋巴瘤
-可以由紫外线引起的增生，特别地在基底和棘细胞上皮瘤增生，
-癌症前期的皮肤病变，尤其角化棘皮瘤，
-免疫性皮肤病，尤其红斑狼疮，
-免疫性大疱性疾病
-胶原疾病，尤其硬皮病，
-皮肤病学病症或者具有免疫学成分的一般病症。
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