CN103965048B - 反式肉桂酸酯类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

反式肉桂酸酯类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种反式肉桂酸酯类化合物及其合成方法和应用。目前典型的杀螨药物已面临日益严重的抗药性和环境生态问题，研发新的动物杀螨药物十分紧迫。本发明涉及一类反式肉桂酸酯类化合物，具有以下分子结构：<b></b>其中，R为烷基，R1、R2为相同或不同的氢、羟基、烷基、烷氧基、脂肪酰氧基、卤素、亚甲二氧基、硝基、硝基；可用于制备动物和人的杀螨药物。本发明涉及的化合物作为新型杀螨药物，杀螨活性显著强于目前所有临床应用的杀螨药物，毒性较低，分子量小、合成步骤少、操作简单、生产成本低廉，适宜于规模化工业生产。

Description

反式肉桂酸酯类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及一类化合物，具体涉及一种反式肉桂酸酯类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
螨病是一类普遍存在的人和动物共患的体外寄生虫病。该病以接触性传染、剧烈瘙痒和严重的皮肤炎症为特征。螨病的发生非常普遍且相当顽固，兔、猪、羊、犬、狐、鼠、牛、鸡等动物以及人均会感染螨虫。螨病对人和动物会造成严重的健康危害。对动物而言，螨病可引起动物严重的应激反应，影响动物采食、睡眠、饲料效率和动物增重，严重者可引起动物死亡。因此，动物螨病的发生会严重影响动物的生产性能和畜产品质量。此外，螨虫还在细菌病、病毒病的传播中起着媒介作用。
全球每年因动物螨病而造成的危害和经济损失是相当巨大的。就肉牛而言，其痒螨引起的皮肤炎症超过体表面积的30%会导致日增重降低30%以上。螨病对绵羊的危害则更为严重。20世纪初美国开始执行牛痒螨根除计划，经过40余年几乎消灭了该病，但70年代又出现了大规模的暴发。因此，寻求控制该病的有效药物和方法一直是医务工作者、兽医工作者、药物工作者和化学工作者的任务之一。
长期以来，对动物螨病的控制基本上都是依赖杀蜱螨药物（Acaricide），如阿维菌素类（Avermectin）、菊酯类、双甲脒、三氯杀螨醇、敌百虫等。其中阿维菌素类杀螨剂应用最广，它是一种新型大环内酯类抗生素，由美国默克公司在20世纪80年代从Streptomycesavermitli的发酵产物中开发出来的，对人和动物的内外寄生线虫和节肢动物等均有优良的驱杀作用，伊维菌素（Ivermectin）是其二代产品。随着阿维菌素类药物的广泛、长期、频繁的应用，目前阿维菌素类杀螨药物正在面临三方面的严重问题。其一，与所有化学药物一样，越来越多的螨虫已经对阿维菌素类药物产生了日益严重的抗药性，螨病的复发和重复感染日趋频繁。其次，阿维菌素类药物具有严重的不良环境生态影响。动物排泄物中的残留药物能够严重影响许多正常微生物和原虫的分解过程。其三，阿维菌素类药物只能驱杀虫体，对虫卵无效。只有反复多次用药，才能提高驱虫率，防止螨病复发。因此，新的动物杀螨药物的研究和开发必要而紧迫。
肉桂酸及其衍生物广泛存在于很多植物体内，是一类具有广泛生物活性和应用价值的天然化合物。此外，此类化合物还具有对人和动物低毒的特点。在药理活性方面，肉桂酸及其酯类已被证明具有抗炎、抗癌、抗利什曼虫、抗微生物、抗氧化和细胞毒等活性。但是，关于肉桂酸酯类对人和动物螨虫的杀灭活性至今未见任何报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种反式肉桂酸酯类化合物及其合成方法和应用，该类化合物对动物和人螨虫具有极强的杀灭活性。
本发明所采用的技术方案是：
反式肉桂酸酯类化合物，其特征在于：
具有以下分子结构：
其中，R为烷基，R1、R2为相同或不同的氢、羟基、烷基、烷氧基、脂肪酰氧基、卤素、亚甲二氧基、硝基。
如所述的反式肉桂酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：
由以下合成路线制得：
其中，R为烷基，R1、R2为相同或不同的氢、羟基、烷基、烷氧基、脂肪酰氧基、卤素、亚甲二氧基、硝基。
如所述的反式肉桂酸酯类化合物在制备动物和人的杀螨药物中的应用。
本发明具有以下优点：
与目前兽医和人医临床上广泛应用的各种杀螨药物相比，本发明涉及的反式肉桂酸酯类化合物作为新型杀螨药物具有以下显著优点：
（1）杀螨活性显著强于目前所有临床应用的杀螨药物；
（2）毒性较低：肉桂酸酯及其衍生物是存在广泛的一类天然产物，实践中被广泛用作食品、医药和多种日用化学品如洗发膏、香精、防晒霜等的香料成分；
（3）分子量低、合成步骤少、操作简单、生产成本低廉，适宜于规模化工业生产。
附图说明
图1为三种肉桂酸酯类化合物及伊维菌素不同处理时间的杀螨活性（4.5μmol/mL）。
图2为三种肉桂酸酯类化合物及伊维菌素不同浓度的杀螨活性（24h）。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。
本发明所涉及的反式肉桂酸酯类化合物，具有以下分子结构：
其中，R为烷基，R1、R2为相同或不同的氢、羟基、烷基、烷氧基、脂肪酰氧基、卤素、亚甲二氧基、硝基等。
上述反式肉桂酸酯类化合物由以下合成反应制得：
其中，R为烷基，R1、R2为相同或不同的氢、羟基、烷基、烷氧基、脂肪酰氧基、卤素、亚甲二氧基、硝基等。
所有反式肉桂酸酯类化合物均采用Wittig反应合成，不同化合物的合成方法略有差异，主要体现在反应试剂三苯基膦烯乙酸乙酯和取代苯甲醛的摩尔比不同、反应溶剂不同或最后的化合物纯化方法不同。
反式肉桂酸酯类不同化合物的合成方法的具体操作步骤如下：
（1）反-邻羟基肉桂酸乙酯的合成
称取5.225g（15mmol）三苯基膦烯乙酸乙酯和1.221g（10mmol）水杨醛溶于50mL无水乙醇，于90℃回流搅拌反应，薄层色谱跟踪反应至水杨醛消失。减压蒸除乙醇，残余物用乙酸乙酯-石油醚混合液处理，滤除不溶性三苯氧磷。将滤液减压蒸干，残余物进行硅胶柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯（10:1，v/v）洗脱，得到白色晶体1.396g，产率72.6%。
（2）反-间甲氧基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和间甲氧基苯甲醛的摩尔比为9.5:4.0。硅胶柱层析分离采用石油醚-乙醚（100:1，v/v）洗脱，得到黄色油状液体0.70g，产率77.6%。
（3）反-对甲氧基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和对甲氧基苯甲醛的摩尔比为8.0:4.0。硅胶柱层析分离采用石油醚-乙醚（40:1，v/v）洗脱，得到黄色油状液体0.57g，产率62.4%。
（4）反-2-羟基-3-甲氧基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和邻香兰素（2-羟基-3-甲氧基苯甲醛）的摩尔比为5.9:3.9。硅胶柱层析分离采用石油醚-乙醚（10:1，v/v）洗脱，得白色晶体0.80g，产率91.6%。
（5）反-3-甲氧基-4-羟基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和香草醛（4-羟基-3-甲氧基苯甲醛）的摩尔比为5.9:3.9。硅胶柱层析分离采用石油醚-乙醚（15:1，v/v）洗脱，得白色晶体0.48g，产率54.9%。
（6）反-3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和对羟基苯甲醛的摩尔比为8.3:3.6。硅胶柱层析分离采用石油醚-乙醚（10:1，v/v）洗脱，得淡黄色固体粉末0.69g，产率80.7%。
（7）反-2,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和对羟基苯甲醛的摩尔比为4.6:3.1。硅胶柱层析分离采用石油醚-乙醚（10:1，v/v）洗脱，得淡黄色晶体0.49g，产率83.8%。
（8）反-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和3,4,5-三甲氧基苯甲醛的摩尔比为4.6:3.1。除去三苯氧磷后所得固体用乙酸乙酯-石油醚混合液重结晶，得白色针状晶体0.37g，产率42.0%。
（9）反-3,4-亚甲二氧基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和胡椒甲醛的摩尔比为6.0:4.0。硅胶柱层析分离采用石油醚-乙醚（90:1，v/v）洗脱，得白色针状晶体0.68g，产率78.0%。
（10）反-2-羟基-4,5-亚甲二氧基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和2-羟基-4,5-亚甲二氧基苯甲醛的摩尔比为6.0:4.0。除去三苯氧磷后所得固体用乙酸乙酯-石油醚混合液重结晶，得亮黄色晶体0.54g，产率75.9%。
（11）反-2-溴-4,5-亚甲二氧基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和2-溴-4,5-亚甲二氧基苯甲醛的摩尔比为4.0:2.6。除去三苯氧磷后所得固体用乙酸乙酯-石油醚混合液重结晶，得淡黄色针状晶体0.45g，产率57.5%。
（12）反-对氯肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和对氯苯甲醛的摩尔比为6.4:4.3。硅胶柱层析分离采用石油醚-乙醚（100:1，v/v）洗脱，得黄色透明液体0.75g，产率83.3%。
（13）反-对溴肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和对溴苯甲醛的摩尔比为4.9:3.2。硅胶柱层析分离采用石油醚-乙醚（100:1，v/v）洗脱，得黄色透明液体0.72g，产率87.2%。
（14）反-邻硝基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和邻硝基苯甲醛的摩尔比为4.9:3.2。硅胶柱层析分离采用石油醚-乙醚（100:1，v/v）洗脱，得黄色透明液体0.72g，产率87.2%。
（15）反-间硝基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和对硝基苯甲醛的摩尔比为4.9:3.2。除去三苯氧磷后所得固体用乙酸乙酯-石油醚混合液重结晶，得浅黄色针状晶体0.5g，产率56.9%。
（16）反-对硝基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和对硝基苯甲醛的摩尔比为6.0:4.0。除去三苯氧磷后所得固体用乙酸乙酯-石油醚混合液重结晶，得金黄色针状晶体0.56g，产率63.6%。
（17）反-间羟基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和对硝基苯甲醛的摩尔比为12.0:10.0。反应溶剂为甲苯50mL，反应温度为120℃。反应完毕，减压蒸除甲苯，残余物进行硅胶短柱层析，石油醚-乙酸乙酯混合液（7:1，v/v）洗脱，所得固体用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到白色片状晶体1.23g，产率64.2%。
（18）反-对羟基肉桂酸乙酯的合成
三苯基膦烯乙酸乙酯和对硝基苯甲醛的摩尔比为12.0:10.0。反应溶剂为甲苯50mL，反应温度为120℃。反应完毕，减压蒸除甲苯，残余物进行硅胶短柱层析，石油醚-乙酸乙酯混合液（7:1，v/v）洗脱，所得固体用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色棒状晶体1.49g，产率77.8%。
（19）反-邻甲氧基肉桂酸乙酯的合成
将0.576g（3.0mmol）邻羟基肉桂酸乙酯溶于20mL丙酮中。加入0.38g（3.0mmol）硫酸二甲酯和0.5g无水碳酸钾（3.6mmol），超声混匀后室温搅拌反应。薄层色谱跟踪反应至反应完全。滤除不溶物，将滤液加压蒸干，残余物用30mL乙酸乙酯溶解。转移入分液漏斗，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，残余物进行硅胶柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯（15:1，v/v）洗脱，得淡黄色油状液体0.33g，产率53.2%。
（20）反-邻乙酰氧基肉桂酸乙酯的合成
在100mL圆底烧瓶内加入0.4g（2.1mmol）邻羟基肉桂酸乙酯，0.637g（6.2mmol）乙酸酐和10mL三乙胺，室温搅拌反应，薄层色谱跟踪反应至反应完全。减压蒸除多余的三乙胺，残余物用50mL乙酸乙酯溶解，搅拌下加入饱和碳酸氢钠至无气泡产生。用分液漏斗分去水相，乙酸乙酯相经过水洗、饱和食盐水洗后用无水硫酸钠进行干燥。蒸除乙酸乙酯，得到淡黄色油状0.48g，产率98.9%。
（21）反-间乙酰氧基肉桂酸乙酯的合成
方法与反-邻乙酰氧基肉桂酸乙酯的合成基本相同。物料的摩尔为：间羟基肉桂酸乙酯:乙酸酐=2.1:6.2，三乙胺为10mL。得黄色油状液体0.46g，产率94%。
（22）反-对乙酰氧基肉桂酸乙酯的合成
方法与反-邻乙酰氧基肉桂酸乙酯的合成基本相同。物料的摩尔为：间羟基肉桂酸乙酯:乙酸酐=2.1:6.2，三乙胺为10mL。得白色粉状固体0.48g，产率97.9%。
以下为相关化合物的结构鉴定：
采用核磁共振技术（1H-NMR和13C-NMR）对以上22个化合物的结构进行鉴定，鉴定结果如下：
反-邻羟基肉桂酸乙酯：1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:8.07(d,J=16.2Hz,1H),7.46(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.28(s,1H,OH)7.22(2×t,J=8.0,1.6Hz,1H),6.87-6.92(m,2H),6.67(d,J=16.2Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:168.9,155.7,141.0,131.5,129.2,121.7,120.6,118.2,116.5,60.8,14.3;PositiveESIMSm/z:193[M+H]+.
反-间甲氧基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.68(d,J=16.0Hz,1H),7.32(t,J=7.9,1.6Hz,1H),7.14(d,J=7.6,1H),7.07(s,1H),6.96(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.45(d,J=16.0Hz,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.85(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:166.9,159.9,144.5,135.9,129.9,120.8,118.6,116.1,112.9,60.5,55.3,14.3;PositiveESIMSm/z:207[M+H]+.
反-对甲氧基肉桂酸乙酯:1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ:7.64(d,J=16.0Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),6.90(d,J=8.7,2H),6.31(d,J=16.0Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),3.83(s,3H,-OCH3),1.34(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ:167.4,161.3,144.3,129.7,127.2,115.8,114.3,60.3,55.4,14.4;PositiveESIMSm/z:207[M+H]+.
反-2-羟基-3-甲氧基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.94(d,J=16.2Hz,1H),7.08(dd,J=6.94,2.4Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.60(d,J=16.2Hz,1H),6.20(s,1H,OH),4.26(q,J=7.1Hz,2H),3.90(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:167.5,146.8,145.4,139.5,120.93,120.89,119.6,119.3,111.7,60.3,56.2,14.4;NegativeESIMSm/z:221[M-H]-.
反-3-甲氧基-4-羟基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.61(d,J=15.9Hz,1H),7.07(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.91(d,J=8.2,Hz,1H),6.29(d,J=15.9Hz,1H),5.91(s,1H,OH),4.26(q,J=7.1Hz,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:167.3,149.5,147.9,146.8,144.7,127.1,123.0,115.7,114.7,109.4,60.4,14.3;NegativeESIMSm/z:221[M-H]-.
反-3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.63(d,J=15.9Hz,1H),7.10(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.05(d,J=1.9Hz,1H),6.87(d,J=8.3,Hz,1H),6.31(d,J=15.9Hz,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),3.91(s,6H),1.34(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:167.2,151.1,149.2,144.5,127.5,122.6,116.0,111.1,109.6,60.4,56.0,55.9,14.3;PositiveESIMSm/z:237[M+H]+.
反-2,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.98(d,J=16.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.51(s,1H),6.38(d,J=16.0Hz,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:167.3,153.3,151.5,142.7,139.0,115.3,114.4,110.2,96.3,59.7,55.9,55.8,55.5,13.9;PositiveESIMSm/z:267[M+H]+.
反-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.60(d,J=15.9Hz,1H),6.76(s,2H),6.35(d,J=15.9Hz,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),3.89(s,6H),3.88(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:167.0,153.4,144.6,140.0,130.0,117.5,105.2,61.0,60.5,56.1,14.3;PositiveESIMSm/z:267[M+H]+.
反-3,4-亚甲二氧基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.59(d,J=15.9Hz,1H),7.03(s,1H),7.01(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.26(d,J=15.9Hz,1H),6.00(s,2H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:167.2,149.5,148.3,144.3,128.9,124.3,116.3,108.5,106.5,101.5,60.4,14.3;PosivitveESIMSm/z:222[M+H]+.
反-2-羟基-4,5-亚甲二氧基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:9.82(s,1H,OH),7.87(d,J=16.1Hz,1H),7.01(s,1H),6.49(s,1H),6.28(d,J=16.1Hz,1H),5.93(s,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:172.1,158.3,155.3,145.9,144.7,118.9,118.2,110.5,106.3,102.9,64.6,19.4;PositiveESIMSm/z:237[M+H]+.
反-2-溴-4,5-亚甲二氧基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.98(d,J=15.8Hz,1H),7.06(s,1H),7.05(s,1H),6.23(d,J=15.8Hz,1H),6.02(s,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:166.6,150.0,147.9,142.7,127.8,119.1,117.8,113.2,106.5,102.2,60.6,14.3;PositiveESIMSm/z:299[M+H]+.
反-对氯肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.47(d,J=8.5,Hz,2H),7.38(d,J=8.5,Hz,2H),6.43(d,J=16.0Hz,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:166.7,143.1,136.1,133.3,129.19,129.16,118.9,60.6,14.3;PositiveESIMSm/z:211[M+H]+.
反-对溴肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.61(d,J=16.0Hz,1H),7.51(d,J=8.4,Hz,2H),7.38(d,J=8.4,Hz,2H),6.42(d,J=16.0Hz,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:166.7,143.2,133.4,132.2,129.4,124.5,119.0,60.7,14.3;PositiveESIMSm/z:279[M+Na]+.
反-邻硝基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:8.11(d,J=15.8Hz,1H),8.00(d,J=7.9Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.53-7.56(m,2H),6.37(d,J=15.8Hz,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:165.8,148.4,139.8,133.5,130.7,130.3,129.1,124.9,123.4,60.9,14.3;NegativeESIMSm/z:221[M]-.
反-间硝基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.72(d,J=16.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.22(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.83(d,J=7.8,1H),7.59(t,J=8.0Hz,1H),6.58(d,J=16.1Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:166.1,148.7,141.7,136.3,133.6,130.0,124.5,122.4,121.5,60.9,14.3;NegativeESIMSm/z:221[M] - .
反-对硝基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:8.25(d,J=8.8,Hz,2H),7.71(d,J=16.1Hz,1H),7.67(d,J=8.8,Hz,2H),6.56(d,J=16.1Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:166.0,148.5,141.6,140.6,128.6,124.2,122.6,61.0,14.3;NegativeESIMSm/z:221[M]-.
反-间羟基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.64(d,J=16.0Hz,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=7.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.83(brs,1H,OH),6.40(d,J=16.0Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:167.9,156.5,145.2,135.7,130.1,120.6,118.1,117.8,114.7,61.0,14.3;PositiveESIMSm/z:193[M+H]+.
反-对羟基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.64(d,J=16.0Hz,1H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),6.52(brs,1H,OH),6.28(d,J=16.0Hz,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:168.2,158.2,145.0,130.1,126.9,116.0,115.2,60.8,14.3;PositiveESIMSm/z:193[M+H]+.
反-邻甲氧基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.99(d,J=16.2Hz,1H),7.50(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.34(t,J=7.7Hz,1H),6.95(t,J=7.5Hz,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.53(d,J=16.2Hz,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),3.88(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:167.6,158.4,140.0,131.4,128.9,123.5,120.7,118.8,111.1,60.4,55.5,14.4;PositiveESIMSm/z:207[M+H]+.
反-邻乙酰氧基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.79(d,J=16.1Hz,1H),7.68(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.44(2×t,J=7.6,1.5Hz,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.17(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),6.49(d,J=16.1Hz,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),2.42(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:169.2,166.7,149.3,137.9,131.3,127.7,127.2,126.4,123.1,120.4,60.4,21.0,14.3;PositiveESIMSm/z:235[M+H]+。
反-间乙酰氧基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.69(d,J=16.0Hz,1H),7.41-7.45(m,2H),7.29-7.31(m,1H),7.31(s,3H),7.14-7.16(m,1H),6.47(d,J=16.0Hz,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),2.36(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:169.3,166.7,151.1,143.4,136.1,129.9,125.6,123.4,120.9,119.4,60.6,21.1,14.3;PositiveESIMSm/z:235[M+H]+。
反-对乙酰氧基肉桂酸乙酯:1H-NMR(CDCl3,TMS)δ:7.70(d,J=16.0Hz,1H),7.59(d,J=8.6,Hz,2H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),6.43(d,J=16.0Hz,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),2.35(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H);13C-NMRδ:169.2,166.9,152.1,143.5,132.2,129.2,122.2,118.5,60.6,21.2,14.3;PositiveESIMSm/z:235[M+H]+。
采用体外杀螨活性试验，对上述化合物进行药理活性研究。在杀螨活性试验中，以药物的螨虫致死率为指标，与临床实践中常用的高效杀螨药物伊维菌素进行比较，分析各供试化合物的杀螨活性，证明本发明所涉及的反式肉桂酸酯类化合物可用于制备用于治疗动物和人螨病的药物。
以对兔螨的杀螨活性试样为例，具体操作如下：
（1）药液浓度确定
精确称取药品50mg，用0.5mLDMSO溶解后用蒸馏水稀释至5mL配成母液，浓度为10mg/mL（1%）。然后根据试验所需浓度，用10%的DMSO水溶液稀释：2mg/mL,1mg/mL,0.4mg/mL,0.2mg/mL,0.08mg/mL,0.04mg/mL,0.02mg/mL,0.01mg/mL等。
（2）试剂
伊维菌素（Sigma公司，美国。≥91%22,23-二氢阿维菌素B1，其中95%为阿维菌素B1a95%，5%为阿维菌素B1b)
（3）试验方法：
兔痒螨（P.cuniculi）分离自自然感染的家兔。收集感染家兔耳道内的结痂和耳垢，在实体显微镜下分离所有活动的螨，包括雌、雄幼虫（larvae）、若虫（nymphs）和成年螨。将螨用针挑取并置于6cm的培养皿内（每皿约20只成年螨），每个培养皿加上述药液2mL，每个浓度做3个重复。同时，设空白对照组（3个培养皿内各加2mL10%DMSO溶液）和伊维菌素的阳性药物对照组。
将以上培养皿置于饱和湿度的22℃的培养箱内，24h后，所有不动的螨用针刺激，没有反应表示死亡，并进行统计。
表1系列E-肉桂酸酯类化合物对兔螨的杀灭活性（1.0mg/mL）
参见表1、图1和图2，结果表明，所有供试肉桂酸酯衍生物均有不同程度杀螨活性。其中反-对乙酰氧基肉桂酸乙酯、反-邻硝基肉桂酸乙酯、反-间硝基肉桂酸乙酯的杀螨活性显著优于临床上常用的杀螨药物伊维菌素，且具有良好的浓度和时间依赖性，说明本发明涉及的肉桂酸酯类化合物具有用于杀螨药物的潜在用途。
本发明的内容不限于实施例所列举，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。

Claims (1)

1.反式肉桂酸酯类化合物在制备动物和人的杀螨药物中的应用，其特征在于：
所述反式肉桂酸酯类化合物具有以下分子结构：
其中，R为烷基，R1、R2为相同或不同的氢、羟基、烷基、烷氧基、脂肪酰氧基、卤素、硝基。
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