CN103833631B - 四氢异喹啉类化合物作为制备动物杀螨药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了四氢异喹啉类化合物作为制备动物杀螨药物的应用，此类化合物具有如下分子结构特征：其中，R为邻位、间位或对位烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、氰基等。上述化合物对兔痒螨等多种动物螨虫具有良好的杀灭活性，其活性优于临床杀螨药物伊维菌素。并具有化学稳定性和与生理环境良好的相容性。
Description
技术领域
本发明涉及一类四氢异喹啉类化合物作为动物杀螨药物的应用。
背景技术
畜禽螨病是一类普遍存在且严重危害动物健康的体外寄生虫病，以接触性传染、剧烈瘙痒和严重的皮肤炎症为特征，可引起动物严重的应激反应，影响动物采食、睡眠、饲料效率和动物增重，严重者可引起动物死亡。动物螨病的发生非常普遍且相当顽固，猪、羊、牛、鸡、兔、狗、狐、鼠等均会感染螨虫且发生率很高。因此，该病严重影响动物的生产性能和畜产品质量。此外，螨虫还在细菌病、病毒病的传播中起着媒介作用。
长期以来，对动物螨病的控制基本上都是依赖杀蜱螨药物，如阿维菌素类、菊酯类、双甲脒、三氯杀螨醇、敌百虫等，其中阿维菌素类杀螨剂便是其中最具代表性的药物，是一种新型大环内酯类抗生素，对动物的内外寄生线虫和节肢动物等均有优良的驱杀作用；伊维菌素是其化学修饰后的二代产品，具有更强的驱杀虫效果。但是，目前阿维菌素类杀螨药物正在面临三方面的严重问题：其一，与所有化学药物一样，随着阿维菌素类药物的长期使用，越来越多的螨虫已经对其产生了日益严重的抗药性，螨病的复发和重复感染日趋频繁；其次，阿维菌素类药物因其广谱、高效、稳定的特点所引起的不良环境生态影响已引起了人们强烈的关注，动物排泄物中的残留药物能够严重影响许多正常微生物和原虫的分解过程；其三，阿维菌素类药物只能驱杀虫体，对虫卵无效，只有反复多次用药，才能提高驱虫率，防止螨病复发。因此，研究开发具有高效、低毒、环保的新型杀螨药物具有积极而迫切的意义。
天然异喹啉类化合物是一类生物碱，广泛存在于很多植物、动物和微生物体内。现代药理学研究证明，异喹啉类化合物具有极其广泛而重要的药理活性，如抗菌、抗肿瘤、抗病毒等。很多天然和非天然的异喹啉类化合物已成为目前临床上广泛使用的药物。因此，异喹啉类化合物的研究在药物研发中一直占有相当重要的地位。
在对异喹啉类化合物的研究中，我们曾首次发现天然异喹啉类化合物——血根碱醇化物和白屈菜红碱醇化物对动物螨虫具有很强的杀灭活性（CN102180885A）。此后，基于结构仿生策略和开发新型异喹啉类杀螨药物的目的，我们设计并合成了一类血根碱的类似物——N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐，并发现此类化合物普遍具有杀螨活性。其中大部分化合物的活性强于血根碱醇化物和伊维菌素（ZL201010013580.X.）。但是，作为药物，N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐还存在稳定性较差的缺点，由此导致其与生理环境的相容性较差。为了获得兼具高杀螨活性和高稳定性的异喹啉类杀螨药物，我们对一系列N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐进行了结构修饰，获得了一系列相应的1-氰基-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物并测定了其对动物螨虫的杀灭活性。
在此之前，我们已经报道了部分1-氰基-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其作为制备抗癌药物的应用（CN102627604A）。但是，关于此类化合物的作为杀螨药物的应用尚未见任何报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一类1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉及其作为制备杀螨药物的应用，其对兔痒螨等多种动物螨虫具有良好的杀灭活性。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一类1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物，其特征在于具有如下分子结构特征：
其中，R为邻位、间位或对位烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、氰基等。
一类1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物作为制备杀螨药物的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
本发明是通过化学法对N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐的结构修饰，制备一系列1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物。在完成其结构分析的基础上，通过生物活性评价，首次证明该类化合物具有超强的杀灭动物螨虫的能力，是一类在人药和兽药方面具有潜在应用价值的药物，为此类化合物的合成和其他更广泛药理活性研究提供基础资料。与杀螨活性化合物——N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐相比，1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物不仅具有与前者相当的杀螨活性，而还有前者所缺乏的化学稳定性和与生理环境良好的相容性。N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐有C=N+双键，该结构有高化学活性，不稳定，到生物体内易变成无活性的物质，影响药物的持续效果，本发明对其结构修饰后，上述不稳定的化学键隐形，可缓慢释放，并持续有效。
附图说明
图1是A-1～A-24在0.4mg/ml浓度对兔痒螨的灭杀活性图；
图2是A-1的杀螨活性随浓度变化而变化的趋势图；
图3是A-1的杀螨活性随其与螨虫接触时间的变化而变化的趋势图。
具体实施方式
图1～3结合体外杀螨活性试验说明。
在本发明中，申请人设计并合成系列1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物的结构通式如下：
其中，R为邻位、间位或对位烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、氰基等。
本发明用于制备系列1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物的合成路线如下：
申请人采用体外杀螨活性试验，对上述化合物进行了药理活性研究。在体外杀螨活性试验中，采用药浸法测定各供试化合物在相同浓度下的杀螨活性，并与临床上常用的杀螨药物——伊维菌素进行比较，以各化合物对应的螨虫死亡率表示其杀螨活性的高低并证明1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物（A-n）是一类普遍具有杀螨活性且能够用于治疗动物螨病用途的药物。对于其中杀螨活性最强的化合物（A-1），进一步测定其半数致死浓度（LC50）和半数致死时间（LT50）。通过与阳性杀螨药物——伊维菌素的LC50和LT50进行比较，证明A-1的杀螨活性优于伊维菌素，具有作为制备动物杀螨药物的巨大潜力。
附表1是1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物在0.4mg/mL对兔痒螨的杀灭活性。附表2和表3分别是1-氰基-2-(2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-1）针对浓度效应和时间效应的毒力方程及其相应的LC50值和LT50值。图2是A-1的杀螨活性随浓度变化而变化的趋势图。图3是A-1的杀螨活性随其与螨虫接触时间的变化而变化的趋势图。
以下结合附表、附图和合成方法及其活性测定对本发明作进一步详细说明：
1、化合物的制备
1.1、化合物1、2、3的制备
本发明合成路线中的化合物异色瞒（1）、2-(2-溴乙基)苯甲醛（2）、2-芳基-3,4-二氢异喹啉盐（3）的制备均按照专利（CAZL201010013580.X）所描述的方法进行。
1.2、化合物A-n的合成
本发明所涉及的1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物（A-n）的合成均按照以下操作程序进行：
将10mmol的2-芳基-3,4-二氢异喹啉盐（3）溶于30mL蒸馏水中，加入12mmol的KCN，20℃搅拌0.5h，减压抽滤，收集固体。用少量无离子水洗涤2-3次，减压抽干固体。将固体转移至40℃的烘箱中干燥至恒重，得粉末状固体，即为1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-n）纯品。以下是几个代表化合物的物态和产率。
1-氰基-2-(2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-1），白色固体，产率74％。
1-氰基-2-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-2），白色固体，产率83％。
1-氰基-2-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-3），白色固体，产率88％。
1-氰基-2-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-4），白色片状结晶，产率87％。
1-氰基-2-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-5），白色粉末，产率78％。
1-氰基-2-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-6），白色粉末，产率78％。
1-氰基-2-(2-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-7），白色粉末，产率90％。
1-氰基-2-(3-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-8），白色片状结晶，产率72％。
1-氰基-2-(4-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-9），白色片状结晶，产率72％。
1-氰基-2-(2-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-10），白色粉末，产率83％。
1-氰基-2-(3-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-11），白色粉末，产率79％。
1-氰基-2-(4-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-12），白色粉末，产率88％。
1-氰基-2-(2-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-13），白色粉末，产率90％。
1-氰基-2-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-14），白色晶体，产率93％。
1-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-15），白色粉末，产率98％。
1-氰基-2-(3-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-16），黄色粉末，产率90％。
1-氰基-2-(4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-17），黄色粉末，产率93％。
1-氰基-2-(2-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-18），黄色晶体;产率:82%。
1-氰基-2-(3-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-19）:黄色油状物;产率:75%。
1-氰基-2-(4-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-20）:黄色油状物;产率:64%。
1-氰基-2-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-21），白色固体，产率67％。
1-氰基-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-22），黄色油状物，产率73％。
1-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-23），黄色油状物，产率78％。
1-氰基-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-24），白色固体，产率73％。
2、1-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-n）的结构分析
申请人采用熔点测定和波谱分析（紫外光谱，红外光谱，1H核磁共振谱，13C核磁共振谱和电喷雾质谱）对化合物A的结构进行了鉴定。以下是4.1.2中1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物（A）的结构鉴定结果。
1-氰基-2-(2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-1）:m.p.88～89℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2224,1142,1228;UV(MeOH):λmax(lgε)237(4.09)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.29-7.33(1H,m),7.25-7.27(2H,m),7.21-7.23(2H,m),7.16-7.19(1H,m),7.10-7.12(2H,m),5.48(1H,s,H-1),3.60-3.51(2H,m,H-3),3.22(1H,ddd,J=17.0,11.0,7.0Hz,H-4a),2.93(1H,d-like,H-4b);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:156.1(d,J=245.0Hz),136.9(d,J=9.2Hz,),134.0,129.6,129.3,128.7,127.1,126.8,125.0(d,J=4.4Hz),121.5(d,J=2.0Hz),117.5,116.4(d,J=20.2Hz),53.9,44.8,28.6(C-4);positiveESI-MSm/z:226.3[M–CN]+,253.3[M+H]+,275.0[M+Na]+.
1-氰基-2-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-2）:m.p.94～95℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2219,1146,1174;UV(MeOH)：λmax(lgε)246(4.12)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.28-7.37(5H,m),6.85(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.79(1H,dt,J=11.5,2.5Hz),6.73(1H,td,J=8.5,2.5Hz),5.54(1H,s),3.78-3.83(1H,m),3.53(1H,ddd,J=12.5,10.5,4.0Hz),3.19(1H,ddd,J=16.5,10.5,6.0Hz),3.05(1H,dt,J=16.0,4.0Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:163.8(d,J=243.6Hz),149.8(d,J=9.6Hz),134.6,130.8(d,J=9.9Hz),129.3,129.0,127.1,117.5,112.2(d,J=2.6Hz),108.1(d,J=21.1Hz),104.1(d,J=25.1Hz),52.3,44.1,28.4;positiveESI-MSm/z:226.2[M－CN]+,253.2[M+H]+,274.5[M+Na]+.
1-氰基-2-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-3）:m.p.124～125℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2226,1142,1244;UV(MeOH):λmax(lgε)240(3.97)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.23-7.34(4H,m),7.08(2H,s),7.07(2H,d,J=2.5Hz),5.40(1H,s),3.63(1H,q-like),3.46(1H,td,J=11.0,4.0Hz),3.17(1H,ddd,J=17.0,11.0,6.5Hz),2.96(1H,dt,J=16.0,3.5Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:158.6(d,J=240.4Hz),145.1(d,J=2.5Hz),134.3,129.5,129.4,128.8,127.1,126.9,120.5(d,J=10.5Hz),117.4,116.2(d,J=22.4Hz),54.8,44.8,28.6;positiveESI-MSm/z:226.2[M–CN]+,253.2[M+H]+,274.8[M+Na]+.
1-氰基-2-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-4）:m.p.115～116℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2224(w,C≡N),1142(s,C-N);UV(MeOH):λmax(lgε)243(3.92)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.44(1H,d-like,J=8.0Hz),7.30-7.35(3H,m),7.23-7.27(3H,m),7.13-7.16(1H,m),5.53(1H,s,H-1),3.62(1H,td,J=12.0,4.0Hz),3.46(1H,dd,J=12.0,6.5Hz),3.26(1H,ddd,J=16.5,11.5,6.0Hz),2.93(1H,dd,J=16.5,2.5Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:145.9,134.1,130.7,129.7,128.7,128.2,127.1,126.7,126.1,123.2,117.4,53.9,45.6,28.8;positiveESI-MSm/z:242.2[M–CN]+,269.1[M+H]+,290.8[M+Na]+.
1-氰基-2-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-5）:m.p.83～85℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2223,1153;UV(MeOH):λmax(lgε)251(4.41)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.23-7.32(5H,m),7.03(1H,t-like),6.92-6.97(2H,m),5.49(1H,s),3.72-3.76(1H,m),3.48(1H,ddd,J=12.5,10.5,4.5Hz),3.12(1H,ddd,J=16.0,10.0,5.5Hz),2.97(1H,dt,J=16.5,4.0Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:149.4,135.4,134.5,130.6,129.3,129.2,129.0,127.1,121.5,117.5,117.2,115.0,52.4(C-1),44.1,28.4;positiveESI-MSm/z:242.1[M–CN]+,269.0[M+H]+,290.7[M+Na]+.
1-氰基-2-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-6）:m.p.152～153℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2223,1142;UV(MeOH):λmax(lgε)253(4.59)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.31-7.35(5H,m),7.27-7.28(1H,m),7.02-7.05(2H,m),5.49(1H,s),3.74(1H,ddd-like),3.50(1H,ddd-like),3.18(1H,ddd,J=16.0,10.5,6.0),3.00(1H,dt,J=16.0,3.5Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:147.0,134.4,129.6,129.4,129.3,128.9,127.1,127.0,118.9,117.5,53.1,44.3,28.5;positiveESI-MSm/z:242.1[M–CN]+,279.2[M+Na]+.
1-氰基-2-(2-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-7）:m.p.119～120℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2224;1141；UV(MeOH):λmax(lgε)240(4.12)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.62(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),7.40(1H,td-like),7.30-7.35(2H,m),7.23-7.27(3H,m),5.53(1H,s,H-1),3.64(1H,dt,J=12.0,4.0Hz),3.42(1H,dd,J=12.0,6.5Hz),3.27(1H,ddd,J=17.0,11.5,6.5Hz),2.92(1H,dd,J=16.5,3.0Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:147.2,134.2,133.8,129.7,129.5,128.9,128.7,127.1,126.7,123.8,120.5,117.3,54.3,45.8,28.9;positiveESI-MSm/z:286.2[M–CN]+,313.0[M+H]+.
1-氰基-2-(3-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-8）:m.p.92～93℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2220,1150;UV(MeOH):λmax(lgε)252(4.13)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.31-7.37(3H,m),7.24-7.29(3H,m),7.15-7.17(1H,m),7.02-7.03(1H,m),5.53(1H,s),3.77-3.81(1H,m),3.53(1H,td,J=11.5,4.0Hz),3.18(1H,ddd,J=16.0,10.5,6.0Hz),3.02(1H,d,J=16.5Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:149.5,134.5,130.9,129.4,129.2,129.0,127.1,127.0,124.4,123.6,120.1,117.5,115.4,52.4,44.1,28.4;positiveESI-MSm/z:286.1[M–CN]+.
1-氰基-2-(4-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-9）:m.p.156～157℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2222,1138;UV(MeOH):λmax(lgε)204(4.70),255(4.48)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.45(2H,d-like,J=8.5Hz),7.28-7.34(3H,m),7.23-7.25(1H,m),6.95(2H,d-like,J=9.0Hz),5.45(1H,s,H-1),3.69-3.74(1H,m),3.46(1H,ddd,J=12.5,10.5,4.0Hz),3.17(1H,ddd,J=16.5,10.5,6.0Hz),2.98(1H,dt,J=13.0,3.5Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:147.4,134.4,132.5,129.4,129.2,129.0,127.1,127.0,119.1,117.5,114.4,52.9,44.3,28.4;positiveESI-MSm/z:286.1[M–CN]+,313.3[M+H]+.
1-氰基-2-(2-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-10）:m.p.127～128℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2223,1138;UV(MeOH):λmax(lgε)204(4.01)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.90(1H,d,J=7.5Hz),7.42-7.45(1H,t-like,J=7.5Hz),7.31-7.34(2H,m),7.23-7.27(3H,m),6.95(1H,t,J=7.5Hz),5.43(1H,s),3.63-3.68(1H,t-like,J=11.5Hz),3.35-3.38(1H,m),3.23-3.30(1H,m),2.92(1H,d,J=16.5Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:150.0,140.1,134.3,129.8,129.7,129.5,128.7,127.6,127.1,126.7,123.9,117.3,98.5,55.1,46.2,29.1;positiveESI-MSm/z:334.1[M–CN]+,361.0[M+H]+,382.7[M+Na]+.
1-氰基-2-(3-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-11）:m.p.124～125℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2220,1135;UV(MeOH):λmax(lgε)252(4.30)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.39(1H,s),7.29-7.33(4H,m),7.24-7.25(1H,m),7.01-7.08(2H,m),5.47(1H,s),3.72-3.76(1H,m),3.45-3.51(1H,m),3.14(1H,ddd,J=16.5,10.5,6.0Hz),2.95(1H,dt,J=16.0,4.0Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:149.5,134.5,131.0,130.6,129.3,129.2,129.0,127.1,126.2,117.5,116.2,95.3,52.5,44.1,28.4;positiveESI-MSm/z:334.1[M–CN]+,382.7[M+Na]+.
1-氰基-2-(4-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-12）:m.p.145～147℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2221,1140;UV(MeOH):λmax(lgε)258(4.39)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.66(2H,d-like,J=9.0Hz,H-3',H-5'),7.31-7.34(3H,m),7.26-7.28(1H,m),6.86(2H,d-like,J=9.0Hz),5.49(1H,s),3.73-3.78(1H,m),3.47-3.52(1H,m),3.17(1H,ddd,J=16.5,10.5,6.0Hz),3.01(1H,dt,J=16.0,4.0Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:148.0,138.4(C-3',C-5'),134.5,129.4,129.2,129.0,127.1,127.0,119.3,117.5,84.2,52.5,44.1,28.4;positiveESI-MSm/z:334.1[M–CN]+,361.1[M+H]+,382.8[M+Na]+.
1-氰基-2-(2-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-13）:m.p.101～102℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2224,1169,1312;UV(MeOH):λmax(lgε)245(4.05)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.70(2H,d,J=8.0Hz),7.65(1H,t,J=7.5Hz),7.39(1H,t,J=7.5Hz),7.31(1H,t,J=7.5Hz),7.20-7.26(3H,m),5.13(1H,s),3.65-3.71(1H,m),3.20-3.28(2H,m,H-3b),2.87-2.91(1H,m);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:148.3,134.1,133.4,129.8,129.7,128.6,127.3(q,J=5.0Hz),126.9(d,J=7.5Hz),126.6,126.4,117.9,56.2,47.2,28.9;positiveESI-MSm/z:276.2[M–CN]+,324.9[M+Na]+.
1-氰基-2-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-14）:m.p.100～101℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2226,1166,1327;UV(MeOH):λmax(lgε)251(4.64)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.47(1H,t,J=8.0Hz),7.30-7.35(3H,m),7.22-7.27(4H,m),5.54(1H,s),3.79-3.83(1H,m),3.54(1H,td-like,J=10.0,4.0Hz),3.17(1H,ddd,J=16.0,10.0,6.0Hz),3.02(1H,dt,J=16.5,4.0Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:148.5,134.4,132.0(d,J=32.0Hz),130.2,129.4,129.1,129.0,119.8,118.0,117.4,113.7,52.4,44.2,28.4;positiveESI-MSm/z:276.2[M–CN]+.
1-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-15）:m.p.101～102℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2224,1172,1326;UV(MeOH):λmax(lgε)205(4.40),259(4.32)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.61(2H,d,J=8.5Hz),7.26-7.37(4H,m),7.09(2H,d,J=8.5Hz),5.58(1H,s),3.84-3.88(1H,m),3.55-3.60(1H,m),3.17(1H,ddd,J=16.0,10.0,6.0Hz),3.06(1H,dt,J=16.0,8.5,4.5Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:150.4,134.6,129.3,129.1,129.1,127.2,127.1,126.9,126.9,117.5,115.4,51.3,44.0,28.3;positiveESI-MSm/z:276.2[M–CN]+,325.0[M+Na]+.
1-氰基-2-(3-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-16）:m.p.168～170℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2224,1149,1579;UV(MeOH):λmax(lgε)211(4.13),247(4.31)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.89(1H,s),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.52(1H,t,J=8.0Hz),7.32-7.36(4H,m),7.26-7.29(1H,m),5.60(1H,s),3.85-3.89(1H,m),3.57-3.62(1H,m),3.19(1H,ddd,J=16.0,10.0,6.0Hz),3.08(1H,dt,J=16.0,4.0Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:148.9,134.4,130.4,129.3,129.2,128.8,127.3,127.1,121.7,117.2,115.7,111.0,51.7,44.1,28.3;positiveESI-MSm/z:253.2[M–CN]+,302.0[M+Na]+.
1-氰基-2-(4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-17）:m.p.102～104℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2361,1162,1597;UV(MeOH)：λmax(lgε)368(4.00)nm;;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.16-8.18(2H,d,J=9.0Hz),7.25-7.33(4H,m),6.94-6.98(2H,d,J=8.5Hz),5.79(1H,s),3.77-3.81(1H,m),3.50-3.56(1H,m),3.38-3.44(1H,m),2.97(1H,dt,J=15.0,5.0Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:153.6,138.9,135.7,133.6,129.0,128.0,126.5,126.1,126.0,113.4,112.3,61.4,43.7,27.8;positiveESI-MSm/z:253.2[M–CN]+.
1-氰基-2-(2-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-18）:黄色晶体;产率:82%;m.p.136～138℃；IR(KBr)υmaxcm-1:2220,1141;UV(MeOH)：λmax(lgε)237(3.88)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.22-7.31(7H,m),7.14-7.11(1H,m),5.06(1H,s),3.61(1H,td,J=11.4,3.8Hz),3.35-3.32(1H,m),3.18(1H,ddd,J=16.8,11.4,6.2Hz),2.92(1H,d-like,J=16.8Hz),2.29(3H,s);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:148.0,134.5,133.4,131.2,130.1,129.7,128.6,127.2,127.0,126.6,125.4,122.0,117.7,55.6,44.9,28.7;positiveESI-MSm/z:222.2[M－CN]+.
1-氰基-2-(3-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-19）:黄色油状物;产率:75%;IR(KBr)υmaxcm-1:2224,1030(vs);UV(MeOH)：λmax(lgε)247(4.12)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.28-7.20(5H,m),6.88-6.86(2H,m),6.82(1H,d,J=7.5Hz,H-4'),5.49(1H,s),3.74(1H,ddd,J=12.4,6.0,2.9Hz),3.44(1H,ddd,J=12.4,10.9,4.1Hz),3.12(1H,ddd,J=16.4,10.9,6.0Hz),2.92(1H,dt,J=16.4,3.4Hz),2.35(3H,s);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:148.5,139.4,134.7,129.7,129.5,129.4,128.8,127.1,126.9,122.8,118.4,117.9,114.7,53.3(C-1),44.2,28.6;positiveESI-MSm/z:222.2[M－CN]+.
1-氰基-2-(4-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-20）:黄色油状物;产率:64%;m.p.114～116℃；IR(KBr)υmaxcm-1:2222,1137;UV(MeOH)：λmax(lgε)245(4.11)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.30-7.21(4H,m),7.16(2H,d,J=8.2Hz),7.00(2H,d,J=8.4Hz),5.45(1H,s),3.70(1H,ddd,J=12.4,6.1,2.3Hz),3.44(1H,ddd,J=12.4,11.2,4.0Hz),3.15(1H,ddd,J=16.7,11.2,6.1Hz),2.94(1H,dt,J=16.7,3.2Hz),2.31(3H,s);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:146.3,134.6,131.8,130.1(C-3',5'),129.7,129.4,128.7,127.1,126.8,118.3(C-2',6'),117.7,114.8,54.1,44.4,28.6;positiveESI-MSm/z:222.2[M－CN]+.
1-氰基-2-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-21）:m.p.150～152℃；IR(KBr)υmaxcm-1:2223,1144,1243;UV(MeOH)：λmax(lgε)241(3.84),278(3.48)nm。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.12-7.30(6H,m),7.02(1H,td,J=8.0,1.0Hz,),6.92(1H,d,J=8.0Hz),5.74(1H,s),3.85(3H,s),3.52(2H,dd,J=8.0Hz),3.20-3.26(1H,m),2.92(1H,dt,J=16.5,2.5Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:152.5,137.8,134.1,129.9,129.6,128.5,127.2,126.6,125.1,121.5,121.0,117.8,111.5,55.6,53.2,44.8,28.8;positiveESI-MSm/z:238.2[M–CN]+,265.1[M+H]+,286.8[M+Na]+.
1-氰基-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-22）:R(KBr)υmaxcm-1:2221(w,C≡N),1165,1212;UV(MeOH)：λmax(lgε)245(4.09)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.21-7.31(5H,m),6.54-6.68(3H,m),5.51(1H,s,H-1),3.81(3H,s),3.74-3.77(1H,m),3.43-3.49(1H,m),3.10-3.16(1H,m),2.95(1H,d,J=16.5Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:160.8,149.7,134.7,130.4,129.6,129.4,128.8,127.1,126.9,117.8,109.9,106.6,104.0,55.4,53.0,44.2,28.5;positiveESI-MSm/z:238.2[M–CN]+,265.1[M+H]+.
1-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-23）:IR(KBr)υmaxcm-1:2222(w,C≡N),1136,1248;UV(MeOH)：λmax(lgε)242(4.05)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.21-7.30(4H,m),7.08(2H,d,J=9.0Hz),6.91(2H,d,J=9.0Hz),5.36(1H,s),3.79(3H,s),3.55-3.59(1H,m),3.42(1H,td,J=11.5,3.5Hz),3.15(1H,ddd,J=16.5,11.5,6.5Hz),2.92(1H,d,J=16.0Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:155.7,142.6,134.4,129.7,129.5,129.0,127.1,126.7,121.0,117.7,114.8,55.6,44.9,28.7;positiveESI-MSm/z:238.2[M–CN]+,265.1[M+H]+,286.7[M+Na]+.
1-氰基-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（A-24）:m.p.89～90℃;IR(KBr)υmaxcm-1:2223,1222,1206;UV(MeOH):λmax(lgε)245(4.04)nm;1HNMR(500MHz,CDCl3):7.39-7.43(2H,m),7.31-7.37(3H,m),7.27-7.30(1H,m),7.14(1H,s),7.13(1H,s),7.06(1H,t,J=7.5Hz),5.56(1H,s),3.82(1H,ddd,J=12.5,6.0,3.0Hz),3.53(1H,ddd,J=12.0,10.5,4.0Hz),3.19(1H,ddd,J=16.5,10.5,6.0Hz),3.01(1H,dt,J=16.0,3.5Hz);13CNMR(125MHz,CDCl3):148.4,134.7,129.7,129.4,128.8,127.1,126.9,121.9,117.8,117.6,53.2,44.2,28.6;positiveESI-MSm/z:208.2[M–CN]+,258.6[M+Na]+.
3、1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉（A）的杀螨活性测定以对兔螨的杀螨活性为例，具体操作如下：
3.1、药液浓度确定
精确称取药品16mg，用0.5mL二甲基亚砜（DMSO）完全溶解，然后加入0.5mL吐温-80（聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯），摇匀，再用生理盐水稀释至5mL，即为母液，浓度为3.2mg/mL（1%）。
将母液用含10%的DMSO和10%的吐温-80的生理盐水溶液（V/V）稀释成0.4mg/mL的样品溶液，用于对所有供试化合物杀螨活性的粗测。
将化合物的母液用10%的DMSO水溶液（V/V）稀释成如下系列浓度：1.6,1.2,0.8,0.6,0.4,0.3,0.2,0.1,0.05mg/mL，用于测定化合物不同浓度的杀螨活性并计算其浓度效应的毒力方程和半数致死浓度（LC50）。
按照与上相同的方法配制浓度为3.0mg/mL的样品溶液，用于测定化合物对螨虫不同处理时间的杀螨活性并计算其时间效应的毒力方程和半数致死时间（LT50）。
3.2、试剂
以伊维菌素为阳性药物对照。伊维菌素购自Sigma公司（美国），（≥91%22,23-二氢阿维菌素B1，其中含95%阿维菌素B1a和5%阿维菌素B1b）。其测定液的配制方法同3.1。
3.3、试验方法：
兔痒螨（P.cuniculi）分离自自然感染的家兔。收集感染家兔耳道内的结痂和耳垢，在实体显微镜下分离所有活动的螨，包括雌、雄幼虫（larvae）、若虫（nymphs）和成年螨。用针挑取大小近似相同且活动敏捷的成年螨虫并置于6cm的培养皿内（每皿约20只）。然后，向上述每个培养皿中加入供试药液2mL。每个试验设3个重复，同时，设空白对照组（仅加2mL10%DMSO溶液）和阳性药物对照组。
将以上培养皿置于饱和湿度的22℃的培养箱内。24h后，在实体显微镜下观察螨虫死亡情况。对不动的螨虫用针刺激，以没有反应为死亡标志，并对螨虫死亡数和死亡率进行统计。
图1结果表明，化合物A-1～A-24在0.4mg/mL时对兔痒螨均有程度不等的杀灭作用，其中化合物A-1的活性最好且强于阳性药物伊维菌素，说明本发明涉及的1-氰基-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物具有用于杀螨药物的潜在用途。
通过对化学文摘数据库的系统检索，以上所有化合物的杀螨活性均未见报道。
表-1.A-1对兔痒螨浓度效应的毒力方程及半数致死浓度（LC50）(24h)
| 化合物 | Toxicity equation* | R2 | LC50/mg/L | 95%CI**of LC50 | 线性范围/mg/L |
| A-1 | y=2.1170x-0.0469 | 0.9947 | 242.10 | 235.40-249.00 | 100～1200 |
| 伊维菌素 | y=1.3165x+1.8491 | 0.9804 | 247.40 | 197.29-310.24 | 50～1600 |
*y:死亡率的几率值;x:log[浓度(mg/L)].**95%CI:95%置信区间.
图2表明，当浓度大于等于0.2mg/mL时，化合物A-1的杀螨活性明显强于阳性药物伊维菌素。与伊维菌素一样，化合物A-1具有显著的浓度依赖性（R2=0.9947），其LC50值（242.10mg/L）小于伊维菌素（247.40mg/L）。
表-2A-1对兔痒螨时间效应的毒力方程及半数致死时间（（LT50）（3.0mg/mL）
| 化合物 | 毒力方程* | R2 | LT50/h | 95%CI**of LT50 | 线性范围/h |
| A-1 | y=5.424x+0.1657 | 0.9742 | 7.79 | 7.59-8.03 | 5.5～14.0 |
| 伊维菌素 | y=7.3816x–4.7427 | 0.9491 | 20.89 | 20.75-20.93 | 17.0～23.0 |
*y:死亡率的几率值;x:log[处理时间(h)].**95%CI:95%置信区间.
图3表明，在药物浓度为3.0mg/mL时，螨虫在化合物A-1处理后4h开始快速死亡，至17h时螨虫已全部死亡。相比之下，在相同浓度时伊维菌素引起的螨虫快速死亡时间发生于17h之后。在处理24h，螨虫死亡率也仅81.67%。统计分析表明，螨虫死亡对化合物A-1的处理时间具有显著的依赖关系（R2=0.9742），其LT50值（7.79h）远小于伊维菌素（20.89h）（表2）。上述结果表明，化合物A-1的杀螨速度显著地快于阳性药物伊维菌素。
结合化合物A-1的LC50值和LT50值进行综合分析，表明本发明涉及的化合物A-1不仅具有用于制备动物和人杀螨药物的潜在用途，且具有替代阳性杀螨药物——伊维菌素的巨大潜力。
Claims (1)
1.一类1-氰基-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物作为制备动物杀螨药物的应用，所述的1-氰基-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物选自1-氰基-2-(2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(2-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(3-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(4-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(2-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(3-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(4-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(2-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(3-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(2-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(3-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(4-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，或1-氰基-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
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