CN102603629A - 二氢异喹啉类化合物及其作为制备植物抗菌药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类二氢异喹啉类化合物及其作为制备植物抗菌药物的应用，其对多种植物病原菌均具有显著的抑菌活性。本发明涉及的一类二氢异喹啉类化合物，具有如下分子结构特征：
，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12是相同或不同的氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和的单环烃基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、杂环取代基、羧基、酯基、酰胺基、酰基或醛基；X-为硫酸根、卤素负离子、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、脂肪酸酸根、磺酸根或四苯硼酸根。
Description
一、技术领域：
本发明涉及一类二氢异喹啉类化合物及其作为制备植物抗菌药物的应用。
二、背景技术：
在自然界存在一类含有带正电荷碳氮双键（—C=N+—）的生物碱，如小檗碱（berberine）、血根碱（sanguinarine）、白屈菜红碱（chelerythrine）等。这类化合物的分子均存在异喹啉结构单元，属于广义的异喹啉类生物碱。药理活性研究证明，这类生物碱普遍具有抗癌和抗微生物活性。构效关系研究表明，这类生物碱中的碳氮双键（—C=N+—）是其活性的决定基团。但是，以下两方面的因素却极大地限制了这类化合物的应用。其一，这类生物碱的化学性质比较活泼，容易与与很多亲核试剂 （如OH-、CN-、NH3、胺、醇、丙酮等）、氧化剂（如K3[Fe(CN)6）或还原剂（如NaBH4, 生物还原剂NADH）发生反应并导致其生物活性消失。换句话说，这类化合物与生理环境的相容性较差。其二，这类化合物的来源比较困难。就天然化合物的分离而言，这类化合物在生物体内的含量一般都比较低且分离比较困难，因此来自天然的这类化合物其价格都比较昂贵。对于其化学合成而言，由于这类天然化合物的结构比较复杂，其合成路线都比较长，合成条件比较苛刻，总产率也很低，由此导致此类化合物的合成品同样比较昂贵。基于上述天然化合物所存在的缺陷或不足，申请人采用结构仿生策略，研究出了一类既有上述天然异喹啉类化合物类似抗菌活性，又有较好的生理环境相容性，同时又易于通过化学合成途径制备的非天然异喹啉类化合物，此类化合物可用于替代天然异喹啉类化合物作为活性抗菌成分并应用于制备抗植物病菌药物中。
本发明所涉及的一类异喹啉类化合物具体是指N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐类化合物或称为2-芳基-3,4-二氢异喹啉盐类化合物。关于此类化合物的研究已有不少报道，但几乎都是针对其合成方法的研究。到目前为止，已有文献报道的此类化合物共有12个，分为溴化盐和四苯硼酸盐两类。溴化盐有：N-苯基-3,4-二氢异喹啉盐 (Z. Li, et al. Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17: 590–597 )，N-(2-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐 (Gross, H. Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig), 1983, 325(3), 437-45), N-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐, N-(4-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐, N-(2-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉盐, N-(3-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉盐, N-(3-硝基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐, N-(4-硝基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐。四苯硼酸盐有：N-(1,3,5-三溴苯基)-3,4-二氢异喹啉盐, N-(1,5-二甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐, N-(1, 5-二异丙基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐, N-(2,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐(Page, P.C.B.. Synthesis, 2005, 19, 3405–3411)。
本发明所涉及的一类N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐均为溴化盐且大多数为未见文献报道的新化合物。此前，申请人曾首次发现本专利所涉及化合物具有杀动物螨虫和抗动物病原菌的显著活性，并对该类化合物及其在动物杀螨和抗菌药物中的应用申报了国家发明专利（周乐，等. CA ZL 2010 1 0013580.X, 2012）。除此而外，到目前为止，未见任何关于本专利所涉及化合物的任何生物活性的研究报道。本专利是人们首次对N-芳基-3,4-二氢异喹啉类化合物抗植物病原菌活性研究的成果。
三、发明内容
本发明的目的在于提供一种二氢异喹啉类化合物及其作为制备植物抗菌药物的应用，可作为有效活性成分用于制备植物抗菌剂药物的非天然二氢异喹啉类化合物，其对多种植物病原菌均具有良好的抑制活性。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一类二氢异喹啉类化合物，其特征在于：具有如下分子结构特征：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12是相同或不同的氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和的单环烃基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、杂环取代基、羧基、酯基、酰胺基、酰基或醛基；
X-为硫酸根、卤素负离子、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、脂肪酸酸根、磺酸根或四苯硼酸根。
所述的二氢异喹啉类化合物作为制备植物抗菌药物的应用。
所述的二氢异喹啉类化合物作为制备植物抗菌药物的应用，对玉米弯孢叶斑病菌（Curvularia lunata）；苹果腐烂病菌（Valsa mali）；马铃薯干腐病菌（Fusarium solani）；西瓜枯萎病菌（Fusarium oxysporum sp. niveum）；棉花枯萎病菌（Fusarium oxysporum f. sp. vasinfectum）；白菜黑斑病菌（Alternaria brassicae）；南瓜枯萎病菌（Fusarium bulbigenum）；苹果炭疽病菌（Colletotrichum gloeosporioides）；烟草赤星病菌（Alternaria alternate）；水稻稻瘟病菌（Pyricularia oryza）和番茄早疫病菌（Alternaria solani）以上植物病原菌具有显著的抑制活性。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和效果：本发明所涉及的一类二氢异喹啉类化合物是以具有抗菌活性的天然异喹啉化合物为模板，采用结构仿生策略和有机合成手段，设计并合成出的非天然化合物。与天然模板化合物相比，本发明所涉及的化合物具有如下特点：抗菌活性和抗菌谱优于或相当于天然异喹啉类化合物；结构简单，易于合成，可规模生产；生产成本低廉，具有替代价格昂贵的天然异喹啉化合物作为抗菌活性成分用于制备植物抗菌剂药物的巨大潜力。
四、具体实施方式
在本发明所涉及的一类二氢异喹啉类化合物及其作为制备植物抗菌药物的应用，其特征在于具有如下分子结构特征：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12是相同或不同的并代表氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和的单环烃基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、杂环取代基、羧基、酯基、酰胺基、酰基、醛基。
X-是硫酸根、卤素负离子、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、脂肪酸酸根、磺酸根。
二氢异喹啉类化合物作为制备植物抗菌药物的应用，已知二氢异喹啉类化合物对以下植物病原菌具有显著的抑制活性：玉米弯孢叶斑病菌（Curvularia lunata）；苹果腐烂病菌（Valsa mali）；马铃薯干腐病菌（Fusarium solani）；西瓜枯萎病菌（Fusarium oxysporum sp. niveum）；棉花枯萎病菌（Fusarium oxysporum f. sp. vasinfectum）；白菜黑斑病菌（Alternaria brassicae）；南瓜枯萎病菌（Fusarium bulbigenum）；苹果炭疽病菌（Colletotrichum gloeosporioides）；烟草赤星病菌（Alternaria alternate）；水稻稻瘟病菌（Pyricularia oryza）；番茄早疫病菌（Alternaria solani）等。
申请人采用体外抑菌活性试验对上述化合物进行了抗菌活性评价，并测定了其中一些强活性化合物对供试菌的毒力方程和EC50值。通过与阳性药物的活性进行比较分析，证明本发明所涉及的一类二氢异喹啉类化合物对多种植物病原菌普遍存在抑制活性，具有替代价格昂贵的天然异喹啉化合物作为抗菌活性成分用于制备植物抗菌剂药物的巨大潜力。
附表1是一类二氢异喹啉类化合物对12种植物病原菌的抑制活性（50 μg/ml）。
附表2是部分二氢异喹啉类化合物对12种植物病原菌的毒力方程及其EC50值。
以下结合附表和合成方法及其活性测定对本发明作进一步详细说明：
4.1 2-芳基-3,4-二氢异喹啉盐的制备
通用制备方法：在100 mL锥形瓶中，加入16 mmol 粗的2-(2-溴乙基)苯甲醛或12 mmol的分析纯样品和50 mL二氧六环，冰浴冷却至0 °C，在搅拌下滴加10 mmol芳香胺的二氧六环的溶液（30 mL）。加完后，室温搅拌过夜。抽滤，收集固体，用少量乙醚反复洗涤数次，晾干或40°C烘干，得2-芳基-3,4-二氢异喹啉溴化盐，产率85%～98%。
采用上述方法共制备出19个N-芳基-3,4-二氢异喹啉溴化盐，其名称和编号分别为：2-苯基-3,4-二氢异喹啉（1）；2-(2-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉（2）；2-(3-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉（3）；2-(4-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉（4）；2-(2-硝基苯基)-3,4-二氢异喹啉（5）；2-(3-硝基苯基)-3,4-二氢异喹啉（6）；2-(4-硝基苯基)-3,4-二氢异喹啉（7）；2-(2-甲基-苯基)-3,4-二氢异喹啉（8）；2-(3-甲基-苯基)-3,4-二氢异喹啉（9）；2-(4-甲基-苯基)-3,4-二氢异喹啉（10）；2-(4-羧基苯基)-3,4-二氢异喹啉（11）；2-(4-氨基苯基)-3,4-二氢异喹啉（12）；2-(4-羟基苯基)-3,4-二氢异喹啉（13）；2-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉（14）；2-(3,5-二氯苯基)-3,4-二氢异喹啉（15）；2-(2-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉（16）； 2-(3-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉（17）；2-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉（18）；2-(2-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉（19）；2-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉（20）；2-(2-碘苯基)-3,4-二氢异喹啉（21）；2-(3-碘苯基)-3,4-二氢异喹啉（22）；2-(4-碘苯基)-3,4-二氢异喹啉（23）；2-(2-三氟甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉（24）；2-(3-三氟甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉（25）；2-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉（26）；2-(2-氨基苯基)-3,4-二氢异喹啉（27）； 2-(2-羟基苯基)-3,4-二氢异喹啉（28）。
4.2 2-芳基-3,4-二氢异喹啉盐的结构分析
申请人曾在以前的专利（周乐，等. CA ZL 2010 1 0013580.X, 2012）中对4.1中所述化合物1～14的熔点和波谱数据（紫外光谱，红外光谱，1H 核磁共振谱，13C 核磁共振谱和电喷雾质谱）进行了详细描述。以下是4.1中所述化合物15～28的结构鉴定结果。
2-(3,5-二氯苯基)-3,4-二氢异喹啉（15）：黄色固体, m.p. 161-163 ℃; UV, λmax nm 204, 221, 313 (MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 1618(s, C=N); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.59(1H, s, H-1), 8.04(1H, d, J 7.6 Hz, H-8), 7.96(2H, s, H-2’, H-6’), 7.92(1H, t, J 7.8 Hz), 7.78(1H, q, J 1.6 Hz, H-4’), 7.63(1H, d, J 7.6 Hz, H-5), 7.61(1H, t, J 7.8 Hz), 4.61(2H, t, J 8.0 Hz, H-3), 3.51(2H, t, J 8.0 Hz, H-4); 13C NMR(125 MHz, CD3OD) δ: 170.5(C-1), 146.1(C-1’), 141.0, 139.1, 137.8, 137.1, 132.2, 130.0, 129.8, 126.8, 123.3, 53.0(C-3), 26.6(C-4); ESI MS (positive), m/z: 276.1 [M-Br]+.
2-(2-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉（16）：浅黄色固体, m.p. 175-176 ℃; UV, λmax nm 203, 221, 307 (MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 1634(s, C=N), 1236(s, C-F); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.55(1H, d, J 3.2 Hz, H-1), 8.06(1H, dd, J 3.2, 7.2 Hz, H-8), 7.94(1H, d, J 7.2 Hz), 7.92(1H, t, J 8.0 Hz), 7.71(1H, q-like, J 5.6 Hz), 7.64(2H, t, J 8.0 Hz), 7.53(1H, d, J 8.0 Hz, H-6’), 7.50(1H, t, J 8.0 Hz, H-5’), 4.58(2H, t, J 8.0 Hz, H-3), 3.53(2H, t, J 8.0 Hz, H-4); 13C NMR(125 MHz, CD3OD) δ: 172.3, 156.8(d, J 250.2 Hz, C-2), 141.0, 139.1, 136.8, 134.6(d, J 8.1 Hz), 132.1(d, J 10.9 Hz), 129.9(d, J 12.4 Hz), 127.4(br), 127.2(d, J 3.2 Hz), 126.6, 118.7(d, J 19.2 Hz) , 53.8(C-3), 26.6(C-4); ESI MS (positive), m/z: 226.1 [M-Br]+.
2-(3-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉（17）：浅橘黄色固体，m.p. 93-94 ℃; UV, λ max nm 203, 223, 313 (MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 1630(s, C=N), 1168(s, C-F); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.59(1H, s, H-1), 8.07(1H, d, J 7.6 Hz, H-8), 7.92(1H, t, J 7.6 Hz), 7.71-7.78(2H, m), 7.73(1H, s), 7.64(1H, d, J 7.6 Hz), 7.61(1H, d, J 7.6 Hz), 7.45(1H, nonet, J 3.2, 5.6, 8.0 Hz), 4.66(2H, t, J 8.0 Hz), 3.53(2H, t, J 8.0 Hz); 13C NMR (125Hz, DMSO-d 6) δ: 159.9(C-1), 155.7(d, J 247.6 Hz, C-3’), 136.0(d, J 9.7 Hz, C-1’), 131.0, 129.2, 127.1, 123.6(d, J 8.9 Hz), 120.2, 120.1, 117.1, 110.3, 109.6(d, J 22.3 Hz), 102.1(d, J 26.5 Hz, C-2’), 43.2(C-3), 16.9(C-4); ESI MS (positive), m/z: 226.1 [M-Br]+.
2-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉（18）：浅黄色固体, m.p. 190-191 ℃; UV, λmax nm 203, 223, 316 (MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 1632(s, C=N) , 1239(s, C-F); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.53(s, H-1), 8.05(1H, m), 7.93-7.88(3H, m), 7.61(2H, m), 7.43(2H, t, J 8.2 Hz), 4.64(2H, t-like, J 7.2 Hz), 3.52(2H, t-like, J 7.2 Hz); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ: 159.3(C-1), 155.5(d, J 249.5 Hz), 131.3, 130.7, 128.9, 126.8, 120.1(d, J 14.4 Hz), 117.2, 116.8(d, J 9.1 Hz), 108.6(d, J 23.8 Hz), 43.4(C-3), 16.9(C-4); ESI MS (positive), m/z: 226.1 [M-Br]+.
2-(2-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉（19）：浅绿色固体，m.p. 252-254 ℃ (decomposition); UV, λmax nm 204, 220, 301 (MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 1641(s, C=N); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.52(1H, s, H-1), 8.04(1H, d, J 8.0 Hz, H-8), 7.90-7.98(3H, m), 7.58-7.71(3H, m), 4.50(2H, t, J 8.0 Hz, H-3), 3.60(2H, t, J 8.0 Hz, H-4); 13C NMR(125 MHz, CD3OD) δ: 173.2(C-1), 143.5(C-1’), 141.4, 139.1, 137.0, 135.7, 134.3, 131.1, 130.2, 128.4, 126.4, 118.9, 54.1(C-3), 26.8(C-4); ESI MS(positive), m/z: 286.1[M-Br]+, 288.1[M+2-Br]+
2-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉（20）：黄色固体，m.p. 201-202 ℃; UV, λmax nm 202, 225, 322(MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 1632(s, C=N); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.55(1H, s, H-1), 8.04(1H, d, J 7.6 Hz, H-8), 7.90(1H, t, J 7.6 Hz, H-5), 7.83(2H, d, J 8.0 Hz), 7.81(2H, d, J 8.0 Hz), 7.62(1H, t, J 7.6 Hz), 7.60(1H, t, J 7.6 Hz), 4.63(2H, t, J 8.0 Hz, H-3), 3.51(2H, t, J 8.0 Hz, H-4); 13C NMR(125 Hz, CD3OD) δ: 169.1(C-1), 143.6(C-1’), 140.6, 138.8, 136.7, 134.7, 130.0, 129.8, 127.0, 126.4, 125.8, 52.9(C-3), 26.7(C-4); ESI MS (positive), m/z: 286.1[M-Br]+, 288.1[M+2-Br]+.
2-(2-碘苯基)-3,4-二氢异喹啉（21）：灰白色固体，m.p. 263-264 ℃ (decomposition); UV, λmax nm 204, 224, 300(MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 1641(s, C=N); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.48(1H, s, H-1), 8.16(1H, d, J 7.6 Hz, H-8), 8.01(1H, d, J 7.6 Hz), 7.97(1H, t, J 7.6 Hz), 7.80(1H, dd, J 1.2, 8.0 Hz), 7.69(1H, d, J 8.0 Hz), 7.67(1H, d, J 8.0 Hz), 7.65(1H, t, J 7.6 Hz), 7.42(1H, dd, J 1.2, 8.0 Hz), 4.45(2H, t-like, J 7.6 Hz, H-3), 3.64(2H, br s, C-4); 13C NMR(125 MHz, CD3OD) δ: 173.1(C-1), 147.0(C-1’), 142.0, 141.2, 138.7, 136.7, 133.8, 131.6, 130.0, 127.3, 126.2, 111.2, 93.7(C-2’), 54.1(C-3), 26.7(C-4); ESI MS (positive), m/z: 334.1 [M-Br]+.
2-(3-碘苯基)-3,4-二氢异喹啉（22）：黄色固体，m.p. 132-133 ℃; UV, λmax nm 206, 227, 311 (MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 1618(s, C=N); 13C NMR(500 MHz, CD3OD) δ: 9.53(1H, s, H-1), 8.25(1H, s, H-8), 8.02(2H, d, J 8.0 Hz), 7.90(1H, t, J 7.2 Hz), 7.87(1H, t, J 8.0 Hz), 7.63(1H, d, J 7.2 Hz), 7.59(1H, d, J 7.2 Hz), 7.44(1H, t, J 8.0 Hz); 13C NMR(125 MHz, CD3OD) δ: 169.5(C-1), 145.3(C-1’), 141.5, 140.6, 138.8, 136.7, 132.8, 132.7, 129.8, 129.7, 126.7, 123.9, 95.5(C-3’), 52.8(C-3), 26.5(C-4); ESI MS (positive), m/z: 334.1 [M-Br]+.
2-(4-碘苯基)-3,4-二氢异喹啉（23）：黄色固体，m.p. 190-191 ℃; UV, λmax nm 203, 228, 330 (MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 1629(s, C=N); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.53(s, H-1), 8.04(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89(1H, d, J = 8.0Hz), 7.61(4H, q, J = 7.6 Hz), 7.18(1H, d, J = 8.0 Hz), 4.62(2H, t, J = 8.0 Hz), 3.50(2H, t, J = 8.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ: 159.3(C-1), 134.5, 131.0, 130.9, 130.8, 126.9, 120.2, 120.1, 117.2, 116.4, 115.8, 43.0(C-3), 16.9(C-4); ESI MS (positive), m/z: 334.1 [M-Br]+.
2-(2-三氟甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉（24）：浅黄色固体， m.p. 220-221 ℃; UV, λmax nm 203, 299 (MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 1633(s, C=N), 1323(vs, C-F); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.63(1H, s, H-1), 7.92-8.08(7H, m), 7.67(1H, d, J 8.0 Hz), 4.47(1H, br s, H-3a), 4.45(1H, br s, H-3b), 3.54(2H, br s, H-4); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ: 163.6(C-1), 131.6, 131.1, 128.8, 127.1, 126.1, 123.3, 120.1, 119.2(q, J 18.4 Hz), 118.6, 116.0, 115.6, 115.7(q, J 126.0 Hz, CF3), 113.0, 45.0(C-3), 16.3(C-4); ESI MS (positive), m/z: 276.1 [M-Br]+.
2-(3-三氟甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉（25）：黄色固体，m.p. 179-180 ℃; UV, λmax nm 204, 223, 310 (MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 1627(s, C=N), 1332(vs, C-F); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.65(1H，s, H-1), 8.28(1H, s), 8.17(1H, d, J 8.0 Hz), 8.08(1H, d, J 7.6 Hz), 8.00(1H, d, J 7.6 Hz), 7.90-7.94(2H, m), 7.65(1H, d, J 7.6 Hz), 7.62(1H, d, J 7.6 Hz), 4.70(2H, t, J 8.0 Hz), 3.56(2H, t, J 8.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ: 160.5(C-1), 135.4, 131.1, 129.2, 127.2, 123.8(q, J 33 Hz, CF3), 123.0, 120.1(d, J 14 Hz), 119.3, 118.3, 117.2, 116.5, 113.8, 111.8, 43.3(C-3), 16.9(C-4); ESI MS (positive), m/z: 276.1 [M-Br]+.
2-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉（26）：浅黄色固体，m.p. 191-192 ℃; UV, λmax nm 203, 223, 311 (MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 1630(s, C=N), 1324(vs, C-F); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.65(1H, s, H-1), 8.08(3H, d-like, J 6.8 Hz), 8.00(2H, d-like, J 8.4 Hz), 7.92(1H, t, J 7.6 Hz), 7.64(1H, d, J 7.6 Hz), 7.62(1H, d, J 8.0 Hz), 4.69(2H, t, J 8.0 Hz, H-3), 3.54(2H, t, J 8.0 Hz, H-4); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ: 160.5(C-1), 137.6, 131.2, 129.3, 127.3, 120.3, 120.1, 118.9(q, J 14.8 Hz, CF3), 117.2, 116.7, 115.3, 114.0, 43.1(C-3), 16.9(C-4); ESI MS (positive), m/z: 276.1 [M-Br]+.
2-(2-氨基苯基)-3,4-二氢异喹啉（27）：粉红色固体，m.p. 267-268 ℃ (decomposition); UV, λmax nm 204, 245, 251, 300, 312, 325 (MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 3423(NH2), 1629(s, C=N); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.13(1H, s, H-1), 8.13(1H, d, J 8.0 Hz, H-8), 7.96(2H, t, J 7.6 Hz), 7.72(1H, d, J 7.6 Hz), 7.59-7.66(4H, m), 4.69(2H, t, J 7.2 Hz, H-3), 3.51(2H, t, J 7.2 Hz, H-4); 13C NMR(125 MHz, CD3OD) δ: 170.2(C-1), 138.9(C-1’), 138.4, 136.2, 134.1, 131.2, 129.6, 127.5, 127.2, 126.7, 125.5, 123.6, 51.1(C-3), 23.8(C-4); ESI MS (positive), m/z: 223.1 [M-Br]+.
2-(2-羟基苯基)-3,4-二氢异喹啉（28）：褐色固体，m.p.193-194 ℃; UV, λmax nm 203, 299 (MeOH, pH 1.5); IR, υ (KBr)cm-1 3421(OH), 1637(s, C=N), 1285(C-O); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.35(1H, s, H-1), 7.99(1H, d, J 7.6 Hz), 7.89(1H, ddd, J 7.6, 1.6 Hz), 7.59-7.63(3H, m), 7.47(1H, dddd, J 8.4, 1.2 Hz), 7.13(1H, d, J 8.4 Hz), 7.08(1H, dddd, J 7.2, 1.2 Hz), 4.49(2H, t, J 7.8 Hz, H-3), 3.48(2H, t, J 7.8 Hz, H-4); 13C NMR(125 MHz, CD3OD) δ: 170.6(C-1), 152.1(C-1’), 140.2, 138.8, 136.0, 133.8, 132.0, 129.8, 129.7, 126.7, 126.6, 121.6, 118.5, 53.1(C-3), 26.7(C-4); ESI MS (positive), m/z: 224.1 [M-Br]+.
4.3 2-芳基-3,4-二氢异喹啉盐的抗菌活性
4.3.1供试菌
小麦赤霉病原菌 (Fusarium graminearum, FG)；玉米弯孢叶斑病菌（Curvularia lunata, CL）；苹果腐烂病菌（Valsa mali, VM）；马铃薯干腐病菌（Fusarium solani, FS）；西瓜枯萎病菌（Fusarium oxysporum sp. niveum, FON）；棉花枯萎病菌（Fusarium oxysporum f. sp. vasinfectum, FOV）；白菜黑斑病菌（Alternaria brassicae, AB）；南瓜枯萎病菌（Fusarium bulbigenum, FB）；苹果炭疽病菌（Colletotrichum gloeosporioides, CG）；烟草赤星病菌（Alternaria alternate, AA）；水稻稻瘟病菌（Pyricularia oryza, PO）；番茄早疫病菌（Alternaria solani, AS）。
4.3.2 样品配制
准确称取供试化合物5.0 mg于小玻璃瓶中，加入 0.5 mL DMSO，超声溶解，加入 9.5 ml的无菌水，配成浓度为0.5 mg/mL的药液。以含5 %的DMSO的无菌水（v/v）作为空白对照，以含噻菌灵（纯度 98.5%）的药液作为阳性对照。
4.3.3 PDA培养基的制备
将去皮土豆 200.0 g切碎，加入 1000 mL水，煮沸 30 min，纱布过滤，滤液用水定容到 1000 mL，加入 20.0 g葡萄糖，18.0 g琼脂粉，加热使其全部溶解后，分装在三角瓶内。
4.3.4 抗菌活性的测定
抗菌活性采用抑制菌丝生长速率法进行。按药液:培养基=1:9（v/v）的比例，取 6.0 mL浓度为0.5 mg/mL的药液加入到 54.0 mL热溶的培养基，混匀后分倒于各培养皿中，每皿15.0 ml。培养基中的药物浓度为50 μg/mL待培养基凝固后，用直径为 0.4 cm的打孔器取出菌落边缘生长旺盛的菌丝，用接种针小心地将菌饼移入带药培养基中，菌丝一面朝下，每皿三块呈三角形放于中央，然后加盖并标记，每一个处理重复三次，放于 28 ℃恒温培养箱中培养。72 h后采取十字交叉法测量菌落直径，取其平均值，按下面公式计算各供试化合物的抑菌率。
菌落扩展直径/cm = 菌落直径平均值 - 0.4（菌饼直径）
每个试验重复三次，以其平均抑制率表示抑菌活性大小。结果见表1。
试验结果（表1）表明，在50 ??g/mL浓度时，几乎所有的2-芳基-3,4-二氢异喹啉盐对12种供试植物病原菌都表现出了一定的抑制活性。其中2-芳环上含有卤素、三氟甲基或甲基的化合物的具有较宽的抗菌谱和较强的抗菌活性。绝大部分化合物对玉米弯孢病原菌（CL）、烟草赤星病原菌（AA）、水稻稻瘟病原菌（PO）、白菜黑斑病原菌（AB）和番茄早疫病原菌（AS）的抑制活性显著强于阳性药物——噻菌灵。部分N-芳环上含有卤素的化合物对苹果腐烂病菌（VM）、马铃薯干腐病菌（FS）和苹果炭疽病菌（CG）的活性接近或优于噻菌灵。以上结果表明，本发明涉及的2-芳基-3,4-二氢异喹啉类化合物具有用于制备植物抗菌药物的潜在用途。
表1 28种化合物对12种植物病原菌的生长抑制率（72h, 50 μg/mL)
4. 抗菌毒力测定
按照上述2所述方法配制 0.8 mg/mL的药液，采用倍半稀释法制备系列浓度的药液： 80、40、20、10、5、2.5 ??g/mL。按照上述3的方法分别测定不同浓度的药液对供试菌的抑制率。每个试验设三个重复，取其平均抑菌率进行毒力分析。
以样品浓度的对数值为自变量（x），以抑菌率的几率值（y）为因变量进行线性回归，得出毒力回归方程、相关系数（R 2 ）。由毒力方程计算半数有效浓度（EC50）。结果见表2。
表2. 两种供试化合物的抗菌毒力方程及其EC50值（μg /mL）
表2的结果显示，两种2-芳基-3,4-二氢异喹啉化合物对十二种植物病原菌的抑制活性均存在显著的浓度依赖关系，对所有供试菌的EC50值位于41～8 μg /mL之间，其中对绝大部分供试菌的EC50值小于30 μg /mL，说明本发明涉及的类化合物具有用于制备植物抗菌药物的的潜在用途。
本发明所涉及的一类异喹啉类化合物具体是指N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐类化合物或称为2-芳基-3,4-二氢异喹啉盐类化合物。
Claims (3)
1.一类二氢异喹啉类化合物，其特征在于：具有如下分子结构特征：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12是相同或不同的氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和的单环烃基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、杂环取代基、羧基、酯基、酰胺基、酰基或醛基；
X-为硫酸根、卤素负离子、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、脂肪酸酸根、磺酸根或四苯硼酸根。
2.根据权利要求1所述的二氢异喹啉类化合物作为制备植物抗菌药物的应用。
3.根据权利要求2所述的二氢异喹啉类化合物作为制备植物抗菌药物的应用，对玉米弯孢叶斑病菌（Curvularia lunata）；苹果腐烂病菌（Valsa mali）；马铃薯干腐病菌（Fusarium solani）；西瓜枯萎病菌（Fusarium oxysporum sp. niveum）；棉花枯萎病菌（Fusarium oxysporum f. sp. vasinfectum）；白菜黑斑病菌（Alternaria brassicae）；南瓜枯萎病菌（Fusarium bulbigenum）；苹果炭疽病菌（Colletotrichum gloeosporioides）；烟草赤星病菌（Alternaria alternate）；水稻稻瘟病菌（Pyricularia oryza）和番茄早疫病菌（Alternaria solani）以上植物病原菌具有显著的抑制活性。
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