CN102627604B - 两类异喹啉类化合物及其作为制备抗癌药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及两类异喹啉类化合物及其作为制备抗癌药物的应用,其对多种人类癌细胞具有显著的抑制生长和杀灭活性。两类异喹啉类化合物,分别具有如下分子结构特征:<b></b>其中,R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12是相同或不同的氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和的单环烃基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、杂环取代基、羧基、酯基、酰胺基、酰基或醛基;R6是脂烃基或芳基;R13是氰基(—CN)或烃氧基(RO—);X-为硫酸根、卤素负离子、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、脂肪酸酸根、磺酸根或四苯硼酸根。
Description
一、技术领域:
本发明涉及两类结构全新的异喹啉类化合物,尤其是涉及两类异喹啉类化合物及其作为制备抗癌药物的应用。
二、背景技术:
在很多植物中,存在着一类具有重要药理活性的天然生物碱,即季铵型苯并菲啶类化合物(quaternarybenzo[c]phenanthridinealkaloids,QBAs)。例如,sanguinarine,chelerythrine,sanguilutine,chelirubine,chelilutine,sangrirubine,nitidine,fagaronine等。药理活性研究证明,季铵型苯并啡啶类化合物具有显著的抗肿瘤和抗微生物活性,分子中的亚胺盐(—C=N+—)结构是其主要的活性基团。但是,天然QBAs的化学性质比较活泼,容易与很多亲核试剂(如OH-、CN-、NH3、胺、醇、丙酮等)、氧化剂(如K3[Fe(CN)6)或还原剂(如NaBH4,生物还原剂NADH等)发生反应,由此导致分子中的活性基团一一亚胺盐(—C=N+—)结构消失。此外,在生物体内天然QBAs还容易发生N—CH3的脱甲基化反应而失活(Zee-ChengRKY,YanSJ,ChengCC,JMedChem,1978,21:199-203.)。以上特性导致天然QBAs与生理环境的相容性很差。换句话说,就是在生物体内天然QBAs容易与一些非靶标物质发生反应或者容易被一些酶作用而失活,并由此导致其体内药理活性显著降低。针对QBAs的抗癌活性及其结构上的缺陷,申请人期望能够开发出一类既有类似QBAs的抗癌活性又有较好生理环境相容性的新的QBAs替代化合物。
基于天然QBAs的结构特点及其抗癌活性构效关系,申请人采用结构仿生的策略,首次设计并合成了两个系列的异喹啉类化合物,即N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐(A系列)和1-氰基或烃氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉(B系列),并对两类化合物的抗癌活性进行了比较研究。结果证明,本发明中所涉及的两类化合物对多种人类癌细胞具有显著的抑制生长和杀灭活性。此外,我们的研究还发现,A类化合物对多种动植物病原菌和多种动植物螨虫也具有良好的杀灭活性。
关于A类化合物作为动植物抗菌剂和杀螨剂的应用,相关信息已申报并获得国家发明专利(ZL201010013580.X)。除此而外,到目前为止,未见任何有关A类和B类化合物的生物活性(包括抗癌活性)的研究报道。同时,本发明所涉及的所有B类化合物均为新化合物,未见任何有关其结构和合成的文献报道。
三、发明内容
本发明的目的在于提供两类氢异喹啉类化合物及其作为制备抗癌药物的应用,其对多种人类癌细胞具有显著的抑制生长和杀灭活性。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案为:一种两类异喹啉类化合物,其特征在于:分别具有如下分子结构特征:
其中,R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12是相同或不同的氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和的单环烃基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、杂环取代基、羧基、酯基、酰胺基、酰基或醛基;
R6是脂烃基或芳基;
R13是氰基(—CN)或烃氧基(RO—);
X-为硫酸根、卤素负离子、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、脂肪酸酸根、磺酸根或四苯硼酸根。
上述的两类异喹啉类化合物作为制备抗癌药物的应用。
与现有技术相比,本发明具有如下优点和效果:本发明的目的是设计N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐(A系列)和1-氰基或烃氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉(B系列)的分子结构,建立相应的化学合成方法,完成其结构分析,通过生物活性测定,证明两类化合物具有强的抑制和杀灭人类癌细胞的能力,是一类在人类抗癌药物方面具有潜在应用价值的药物,为此类化合物的合成和其他更广泛药理活性研究提供基础资料。
四、具体实施方式
在本发明中,申请人设计并合成的N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐(A系列)和1-氰基或烃氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物(B系列)的结构通式如下:
其中,R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12是相同或不同的氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和的单环烃基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、杂环取代基、羧基、酯基、酰胺基、酰基或醛基;
R6是脂烃基或芳基;
R13是氰基(—CN)或烃氧基(RO—);
X-为硫酸根、卤素负离子、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、脂肪酸酸根、磺酸根或四苯硼酸根。
本发明建立的用于制备N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐(A系列)和1-氰基或烃氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物(B系列)的典型合成路线如下:
申请人采用体外抗癌活性试验对上述化合物进行了药理活性研究。在体外外抗癌活性测定中,细胞存活率、死亡率和抑制率采用台盼染色计数法进行。半数抑制浓度(IC50)采用MTT法进行。
附表1是N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐(A系列)对NB4细胞的细胞毒活性
附表2是N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐(A系列)对Hela细胞的细胞毒活性
附表3是1-氰基或烷氧基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(B系列)对NB4细胞和Hela细胞的细胞毒活性
附表4是1-氰基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉(B系列)对NB4细胞的毒力方程和IC50值
以下结合附表、合成方法及活性测定对本发明作进一步详细说明:
4.1N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐(A类化合物)的制备
本发明涉及的所有A类化合物的制备参考申请人以前专利所描述的合成路线和方法进行(周乐,等.CAZL201010013580.X)。
4.21-氰基或烷氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉(B系列)的制备
本发明涉及的所有1-氰基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹均按如下方法进行制备:
将10mmol的2-芳基-3,4-二氢异喹啉盐(A类化合物)溶于30mL蒸馏水中,加入12mmol的KCN,20℃搅拌0.5h,减压抽滤,收集固体。用少量无离子水洗涤2-3次,减压抽干固体。将固体转移至培养皿中,置于40℃的烘箱中干燥至恒重,得粉末状固体,即为1-氰基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉(B系列)纯品。
本发明涉及的所有1-烷氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹(B类化合物)均按如下方法进行制备:
将10mmol的2-芳基-3,4-二氢异喹啉盐(A类化合物)溶于30mL95%乙醇中,加入30mmol的NaBH4,20℃搅拌1-2h,减压蒸除溶剂。向残留物中加入30ml无离子水,用3×30ml乙醚萃取。合并乙醚萃取液,加入适量无水硫酸钠,磁力搅拌1h或静置过夜。减压滤除固体,收集滤液。用旋转蒸发仪蒸彻底除溶剂,得白色固体。向含有白色固体的圆底烧瓶中加入50ml所需要的脂肪醇(说明:根据B类化合物中的1-烃氧基的结构,选择合适的脂肪醇。例如,若目标中的1-烃氧基为甲氧基,则选择甲醇;若1-烃氧基为乙氧基,则选择乙醇。)。然后加入1.0mmol的CuCl2·2H2O,室温磁力搅拌3-5天。将反应液流经一个装有硅藻土的色谱柱(2.5×L20cm),并用50ml相应的脂肪醇即反应所用脂肪醇洗涤硅藻土柱。合并色谱柱流出的反应液和洗脱液,减压下彻底蒸除溶剂,得油状液体,即为1-烷氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹(B类化合物)。
以下是几个B系列代表化合物的物态和产率。
1-氰基-N-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色片状晶体,产率78.2%。
1-氰基-N-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色粉末,产率77.5%。
1-氰基-N-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色粉末,产率86.8%。
1-氰基-N-(3,5-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色粉末,产率87.5%。
1-氰基-N-(2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色粉末,产率73.5%。
1-氰基-N-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色粉末,产率82.8%。
1-氰基-N-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色粉末,产率87.8%。
1-氰基-N-(2-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色粉末,产率82.8%。
1-氰基-N-(3-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色粉末,产率78.5%。
1-氰基-N-(4-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色粉末,产率88.2%。
1-氰基-N-(2-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色粉末,产率90.1%。
1-氰基-N-(3-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色片状晶体,产率71.8%。
1-氰基-N-(3-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,黄色粉末,产率90.0%。
1-氰基-N-(4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,黄色粉末,产率93.2%。
1-氰基-N-(2-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色粉末,产率89.5%。
1-氰基-N-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色片状晶体,产率92.6%。
1-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,白色粉末,产率98.3%。
1-甲氧基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,无色油状液体,产率90.3%。
1-乙醇基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,无色油状液体,产率91.0%。
1-正丙氧基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,无色油状液体,产率88.8%。
1-异丙氧基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,无色油状液体,产率92.1%。
4.21-氰基或烷氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉(B系列)的结构分析
申请人采用熔点测定和波谱分析(紫外光谱,红外光谱,1H核磁共振谱,13C核磁共振谱和电喷雾质谱)对1-氰基或烷氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉(B系列)的结构进行了鉴定。以下是4.2中所涉及化合物(B系列)的结构鉴定结果。
1-氰基-N-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1):m.p.115.0-116.0℃.ESI-MS:m/z:242.2[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)210(4.45)nm;243(3.92)nm.IRυ max(KBr)cm-1:2224(w,C≡N);1142(s,C—N).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.44(1H,d-like,J8.5Hz,H-3'),7.13-7.37(7H,m),5.53(1H,s,H-1),3.62(1H,td,J12.0,4.0Hz,H-3a),3.46(1H,dd,J12.0,6.5Hz,H-3b),3.27(1H,ddd,J16.5,11.5,6.0Hz,H-4a),2.93(1H,brdd,J16.5,2.5Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:145.9(C-1'),134.1,130.7,129.6,128.7,128.2,127.1,126.7,126.1,125.9,125.4,123.2,117.4(C≡N),53.8(C-1),45.6(C-3),28.8(C-4).
1-氰基-N-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉:m.p.83.5-84.5℃.ESI-MS:m/z:242.1[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)211(4.83)nm;251(4.41)nm.IRυ max(KBr)cm-1:2223(w,C≡N);1153(s,C—N).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.23-7.33(5H,m),6.92-7.03(3H,m),5.49(1H,s,H-1),3.62-3.72(1H,m,H-3a),3.45-3.51(1H,m,H-3b),3.13(1H,ddd,J16.0,10.5,6.0Hz,H-4a),2.98(1H,dt-like,J6.0,3.8Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:149.3(C-1'),135.4,134.5,130.5,129.3,129.2,129.0,127.0,127.0,121.5,117.5(C≡N),117.1(C-2'),114.9(C-6'),52.3(C-1),44.1(C-3),28.4(C-4).
1-氰基-N-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(3):m.p.83.5-84.5℃.ESI-MS:m/z:242.1[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)253(4.59)nm.IRυ max(KBr)cm-1:2223(w,C≡N);1142(s,C—N).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.23-7.33(6H,m),6.98-7.01(2H,m),5.45(1H,s,H-1),3.68-3.72(1H,m,H-3a),3.43-3.48(1H,m,H-3b),3.11-3.17(1H,mH-4a),2.96(1H,dd,J6.5,3.0Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:147.0(C-1'),134.4,129.3,129.5(C-3',C-5'),129.2,128.9,127.0,127.0,126.9,118.9(C-2',C-6'),117.5(C≡N),53.1(C-1),44.3(C-3),28.4(C-4).
1-氰基-N-(3,5-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(4):m.p.151.0-152.0℃.ESI-MS:m/z:276.2[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)216(4.64)nm;257(4.31).IRυ max(KBr)cm-1:2226(w,C≡N);1164(s,C—N).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.27-7.36(5H,m),6.97(1H,s,C-4'),6.90(2H,s,C-2',C-6'),5.47(1H,s,H-1),3.72-3.76(1H,m,H-3a),3.49-3.54(1H,m,H-3b),3.14(1H,ddd,J16.0,10.0,6.0Hz,H-4a),3.03(1H,dt,J6.0,4.0Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:150.0(C-1'),136.0,134.4,129.3(C-3',C-5'),129.2,128.9,127.3,127.0,121.0,117.2(C≡N),114.7(C-2',C-6'),51.6(C-1),44.0(C-3),28.2(C-4).
1-氰基-N-(2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(5):m.p.88.0-89.0℃.ESI-MS:m/z:226.3[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)202(4.56)nm;237(4.09)nm.IRυ max(KBr)cm-1:2224(w,C≡N);1142(s,C—N);1228(s,C-F).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.01-7.33(8H,m),5.48(1H,s,H-1),3.51-3.60(2H,m,H-3),3.22(1H,ddd,J15.0,11.5,7.0Hz,H-4a),2.93(1H,brd,J15.0Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:156.1(d,J980.0Hz,C-1'),136.9(d,J37.0Hz,C-2'),134.0,129.6,129.3,128.7,127.1,126.7,125.0(d,J14.5Hz),121.5(d,J8.0Hz),117.4(C≡N),116.4(d,J81.0Hz),53.9(C-1),44.8(C-3),28.6(C-4).
1-氰基-N-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(6):m.p.94.0-95.0℃.ESI-MS:m/z:226.2[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)246(4.12)nm.IRυ max(KBr)cm-1:2219(w,C≡N);1146(s,C—N);1174(s,C-F).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.21-7.36(5H,m),6.67-6.84(3H,m),5.51(1H,s,H-1),3.75-3.79(1H,m,H-3a),3.50(1H,ddd,J8.5,4.0Hz,H-3b),3.15(1H,ddd,J16.5,15.0,6.0Hz,H-4a),3.01(1H,ddd,J16.5,8.0,4.0Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:168.8(d,J974.5Hz,C-1'),149.9(d,J38.5Hz,C-3'),134.6,130.8(d,J39.5Hz,C-5'),129.3,129.2,129.0,127.1,127.1,117.5(C≡N),112.2(d,J10.5Hz,C-6'),108.1(d,J84.5Hz,C-4'),104.1(d,J100.5Hz,C-2'),52.3(C-1),44.1(C-3),28.4(C-4).
1-氰基-N-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(7):m.p.124.0-125.5℃.ESI-MS:m/z:226.2[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)240(3.97)nm.IRυ max(KBr)cm-1:2226(w,C≡N);1142(s,C—N);1244(s,C-F).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.23-7.34(4H,m),7.05-7.10(4H,m),5.40(1H,s,H-1),3.62-3.65(1H,m,H-3a),3.46(1H,td,J15.0,11.0,4.0Hz,H-3b),3.17(1H,ddd,J16.5,11.0,6.5Hz,H-4a),2.96(1H,dt,J6.5,3.0Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:158.6(d,J961.5Hz,C-1'),145.1(d,J10.0Hz,C-3'),134.3,129.5,129.4,128.8,127.1,126.9,120.5(d,J32Hz,C-3',C-5'),117.4(C≡N),116.2(d,J89.5Hz,C-2',C-6'),54.8(C-1),44.8(C-3),28.6(C-4).
1-氰基-N-(2-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(8):m.p.127.0-128.5℃.ESI-MS:m/z:334.1[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)204(4.01)nm.IRυ max(KBr)cm-1:2223(w,C≡N);1138(s,C—N).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.85-7.96(1H,m,H-3'),7.20-7.50(6H,m),6.94(1H,t,J7.5Hz,H-6'),5.43(1H,s,H-1),3.63-3.74(1H,m,H-3a),3.23-3.44(2H,m,H-3b,H-4a),2.95(1H,brd,J16.5Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:149.9(C-1'),134.3,129.8,129.6,129.5,128.7,127.5,127.1,126.6,123.8,117.3(C≡N),98.4(C-2'),55.1(C-1),46.1(C-3),29.1(C-4).
1-氰基-N-(3-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(9):m.p.124.0-125.0℃.ESI-MS:m/z:334.1[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)223(4.67)nm;252(4.30).IRυ max(KBr)cm-1:2220(w,C≡N);1135(s,C—N).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.24-7.39(6H,m),7.01-7.08(2H,m),5.48(1H,s,H-1),3.72-3.76(1H,m,H-3a),3.45-3.51(1H,m,H-3b),3.14(1H,ddd,J10.5,6.8Hz,H-4a),2.95(1H,dt,J6.8,3.8Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:149.4(C-1'),134.5,130.9,129.8,130.6,129.3,129.2,129.0,127.0,126.1,117.3(C≡N),116.2,95.3(C-3'),52.4(C-1),44.1(C-3),28.4(C-4).
1-氰基-N-(4-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(10):m.p.145.0-146.5℃.ESI-MS:m/z:334.1[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)258(4.39).IRυ max(KBr)cm-1:2221(w,C≡N);1140(s,C—N).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.67-7.64(2H,m,H-3',H-5'),7.23-7.34(4H,m),6.85-6.88(2H,m,H-2',H-6'),5.46(1H,s,H-1),3.73-3.77(1H,m,H-3a),3.47-3.52(1H,m,H-3b),3.14(1H,ddd,J16.5,10.5,6.0Hz,H-4a),2.98(1H,dt,J16.5,3.0Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:148.0(C-1'),138.4(C-3',C-5'),134.5,129.3,129.2,128.9,127.1,127.0,119.2(C-2',C-6'),117.5(C≡N),84.2(C-4'),52.5(C-1),44.1(C-3),28.4(C-4).
1-氰基-N-(2-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(11):m.p.119.0-120.0℃.ESI-MS:m/z:286.2[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)211(4.69)nm;240(4.12)nm.IRυ max(KBr)cm-1:2224(w,C≡N);1141(s,C—N).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.63(1H,brd,J7.8Hz,H-3'),7.20-7.42(6H,m),7.07-7.10(1H,m),5.53(1H,s,H-1),3.64(1H,dt-like,J12.0,4.0Hz,H-3a),3.43(1H,dd-like,J12.0,6.5Hz,H-3b),3.27(1H,ddd,J16.5,11.5,6.5Hz,H-4a),2.92(1H,brd,J16.5,3.0Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:147.2(C-1'),134.2,133.8,129.6,129.5,128.9,128.7,127.1,126.8,126.7,123.8,120.5(C-2'),117.3(C≡N),54.3(C-1),45.8(C-3),28.9(C-4).
1-氰基-N-(4-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(12):m.p.156.5-157.5℃.ESI-MS:m/z:286.1[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)204(4.70)nm;255(4.48)nm.IRυ max(KBr)cm-1:2222(w,C≡N);1138(s,C—N).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.44-7.47(2H,m),7.23-7.34(4H,m),6.93-6.97(2H,m),5.45(1H,s,H-1),3.69-3.74(1H,m,H-3a),3.47(1H,ddd,J9.5,3.0Hz,H-3b),3.15(1H,ddd,J16.5,10.5,6.0Hz,H-4a),2.98(1H,dt,J10.5,3.5Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:147.4(C-1'),134.4,132.5(C-3',C-5'),129.3,129.2,128.9,127.1,127.0,119.1(C-2',C-6'),117.4(C≡N),114.4(C-4'),52.9(C-1),44.2(C-3),28.4(C-4).
1-氰基-N-(3-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(13):m.p.168.5-170.0℃.ESI-MS:m/z:253.2[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)211(4.13)nm;247(4.31).IRυ max(KBr)cm-1:2224(w,C≡N);1149(s,C—N);1579(s,NO2).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.89(1H,s,H-2'),7.83(1H,brd,J8.0Hz,H-4'),7.52(1H,t,J8.0Hz,H-5'),7.26-7.38(5H,m),5.60(1H,s,H-1),3.85-3.89(1H,m,H-3a),3.57-3.62(1H,m,H-3b),3.16-3.23(1H,m,H-4a),3.08(1H,dt,J8.0,4.0Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:149.4(C-1'),148.9(C-3'),134.3,130.4,129.3,129.2,128.8,127.3,127.1,121.7,117.2(C≡N),111.0(C-2'),51.7(C-1),44.1(C-3),28.3(C-4).
1-氰基-N-(4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(14):m.p.102.5-104.0℃.ESI-MS:m/z:253.2[M-CN]+.UV(MeOH):λmax369nm.IRυ max(KBr)cm-1:2361(w,C≡N),1162(w,C—N),1597(s,NO2).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:8.16-8.18(2H,d,J=9.0Hz,H-2',H-6'),7.25-7.33(4H,m),6.94-6.98(2H,d,J=8.5Hz,H-3',H-5'),5.79(1H,s,H-1),3.77-3.81(1H,m,H-3a),3.50-3.56(1H,m,H-3b),3.38-3.44(1H,m,H-4a),2.97(1H,dt,J15.0,5.0Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:153.6(C-1'),138.9(C-4'),135.7,133.6,129.0,128.0,126.5,126.1,126.0,113.4,112.3(C≡N),61.4(C-1),43.7(C-3),27.8(C-4).
1-氰基-N-(2-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(15):m.p.101.5-102.5℃.ESI-MS:m/z:276.2[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)245(4.05).IRυ max(KBr)cm-1:2224(w,C≡N);1169(s,C—N);1312(s,C-F).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.64-7.74(3H,m),7.20-7.44(5H,m),5.13(1H,s,H-1),3.65-3.71(1H,m,H-3a),3.20-3.28(2H,m,H-3b,H-4a),2.89(1H,dd,J6.5,4.0Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:148.3(C-1'),134.1,133.4,129.8,129.6,128.6,128.3,128.1,127.3(q,J21.5Hz,CF3),127.0,126.9,126.6,126.4,124.8,122.6,117.9(C≡N),56.2(C-1),47.1(C-3),28.9(C-4).
1-氰基-N-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(16):m.p.100.5-101.5℃.ESI-MS:m/z:276.2[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)251(4.64).IRυ max(KBr)cm-1:2226(w,C≡N);1166(s,C—N);1327(s,C-F).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.47(1H,t,J8.0Hz),7.19-7.35(7H,m),5.54(1H,s,H-1),3.79-3.83(1H,m,H-3a),3.52-3.57(1H,m,H-3b),3.17(1H,ddd,J16.0,10.0,6.0Hz,H-4a),3.06(1H,dt-like,J6.0,3.8Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:148.5(C-1'),134.4,132.1,131.9,130.2,129.4,129.1,129.1,127.1127.1,125.1,123.0,119.8,118.1(q,J15.0Hz),117.4(C≡N),113.7(q,J15.5Hz,CF3),52.4(C-1),44.2(C-3),28.4(C-4).
1-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(17):m.p.101.5-102.5℃.ESI-MS:m/z:276.2[M-CN]+.UV(MeOH):λmax(lgε)259(4.32).IRυ max(KBr)cm-1:2224(w,C≡N);1172(s,C—N);1326(s,C-F).1HNMR(CD3Cl,TMS)δ:7.60(2H,d,J8.5Hz,H-3',H-5'),7.26-7.37(4H,m),7.09(2H,d,J8.5Hz,H-2',H-6'),5.58(1H,s,H-1),3.84-3.88(1H,m,H-3a),3.55-3.60(1H,m,H-3b),3.17(1H,ddd,J16.0,10.0,6.0Hz,H-4a),3.06(1H,ddd,J16.0,8.5,4.5Hz,H-4b).13CNMR(CD3Cl)δ:150.4(C-1'),134.6,129.3,129.3,129.2,129.1,127.2(C-3',C-5'),127.2,127.1,127.0(q,J15.0Hz,CF3),117.5(C≡N),115.4(C-2',C-6'),51.3(C-1),44.0(C-3),28.3(C-4).
1-甲氧基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉:1HNMR(500MHz,CDCl3):δ=3.01(2H,m,H-4),3.29(3H,s,H-11),5.63(1H,s,H-1),6.84(1H,t,J7.0Hz,H-4’),7.00(2H,d,H-2’,H-6’),7.18-7.34(6H,m,H-5,H-6,H-7,H-8,H-3’,H-5’);13CNMR(125MHz,CDCl3):δ27.9(C-4),42.9(C-3),53.5(C-11),88.4(C-1),114.7(C-2’,C-6’),118.9(C-4’),126.11(C-7),128.0(C-5),128.1(C-8),128.3(C-6),129.2(C-3’,C-5’),134.2(C-9),136.1(C-10),149.0(C-1’).
1-乙氧基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉:1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.18(3H,t,H-12),3.00(2H,dt,H-4),3.43-3.74(4H,m,H-3,H-11)5.72(1H,s,H-1),6.82(1H,t,J7.5Hz,H-4’),7.00(2H,d,H-2’,H-6’),7.18-7.39(6H,H-5,H-6,H-7,H-8,H-3’,H-5’);13CNMR(125MHz,CDCl3):δ15.5(C-12),27.8(C-4),42.7(C-3),61.5(C-11),87.3(C-1),114.8(C-2’,C-6’),118.8(C-4’),126.1(C-7),128.0(C-5),128.1(C-8),128.2(C-6),129.2(C-3’,C-5’),134.8(C-9),136.1(C-10),149.0(C-1’).
1-正丙氧基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉:1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.87(3H,t,J7.0Hz,H-13),1.58(2H,m,H-12),3.00(2H,m,H-4),3.40(2H,m,H-11),3.65(2H,m,H-3),5.71(1H,s,H-1),6.82(1H,t,J=6Hz,H-4’),7.00(2H,d,H-2’,H-6’),7.16-7.70(6H,m,H-5,H-6,H-7,H-8,H-3’,H-5’);13CNMR(125MHz,CDCl3):δ10.9(C-13),23.1(C-12),27.8(C-4),42.7(C-3),64.6(C-11),87.3(C-1),114.8(C-2’,C-6’),118.8(C-4’),126.1(C-7),128.1(C-5,C-8),128.2(C-6),129.2(C-3’,C-5’),134.8(C-9),136.1(C-10),149.1(C-1’).
1-异丙氧基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉:1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.19(6H,t,J6Hz,H-12,H-13),2.95(2H,m,H-4),3.57(1H,t,J6.0Hz,H-11),3.80(2H,m,H-3),5.85(1H,s,H-1),6.81(1H,m,H-4’),6.99(2H,d,H-2’,H-6’),7.11-7.39(6H,m,H-5,H-6,H-7,H-8,H-3’,H-5’);13CNMR(125MHz,CDCl3):δ22.5(C-13),23.1(C-12),27.1(C-4),41.6(C-3),67.6(C-11),85.0(C-1),115.4(C-2’,C-6’),118.9(C-4’),126.1(C-7),128.0(C-5),128.1(C-8),128.4(C-6),129.3(C-3’,C-5’),135.5(C-9),135.9(C-10),149.0(C-1’)。
通过CA检索,除了1-甲氧基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成有文献报道外,本发明所涉及的其他B系类化合物的结构和合成均未见报道。
4.3N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐(A系列)和1-氰基或烃氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物(B系列)对人类癌细胞的细胞毒活性
4.3.1供试癌细胞
(i)人急性白血病早幼粒细胞(acutepromyelocyticleukemia,AMPL)NB4细胞株;(ii)人宫颈癌Hela细胞株
药物及试剂
RPMI-1640粉(无酚红),SIGMA公司;RPMI-1640培养基,GIBCO公司;胎牛血清,GIBCO公司;HEPES,SIGMA公司;胰酶(Trypsin),WOLSEN(10g);硫酸链霉素,大连美罗大药厂(100万单位);青霉素钠,哈药集团制药总厂(80万单位);胰酶(Trypsin),WOLSEN公司;四甲基偶氮唑蓝(MTT),SIGMA公司;二甲基亚砜(DMSO)SIGMA公司。
器材及仪器
ⅡCO2细胞培养箱;96孔细胞培养板:美国Costar14831;酶标仪;倒置显微镜;离心机。
溶液配制
RPMI-1640细胞培养液:取一袋RPMI-1640干粉,2.0gNaHCO3溶于1000mL双蒸水中,放在4℃冰箱过夜完全溶解,在超净工作台内用0.22m的滤器过滤除菌,封口膜封口后放在4℃冰箱保存备用。待用时取90mL配好的培养基,10mL胎牛血清,50μL双抗配成100mL培养液,用HEPES将pH值调至7.2-7.4。
PBS培养液:NaCl8g,KCl0.2g,Na2HPO4·7H2O2.7g,KH2PO40.2g加入到800mL灭菌水中,用HCl和NaOH调节pH值至7.4,混合均匀,并最终添加灭菌水至1000mL,用0.22m的滤器过滤除菌,放入4℃冰箱保存备用。
双抗配方:将5mL灭菌双蒸水用注射器加入到1瓶硫酸链霉素(100万单位/瓶)中,即每毫升为20万单位,用注射器混匀,使其中粉末完全溶解,然后用注射器从瓶中吸出4mL,加到青霉素钠(80万单位/瓶)中,再用注射器混匀,待其中的粉末完全溶解后将这4mL转入10mL血清瓶中,加4mL灭菌双蒸水稀释,混匀,过滤,分装到PCR管中,每管53μL,放0℃冰箱备用。
冻存液:细胞培养液、DMSO和胎牛血清按7:3:1的比例配制。
Trypsin0.25%+0.53mMEDTA配方:0.5gTrypsin和0.031gEDTA加入到200mlPBS中,混合均匀,过滤,分装5ml/瓶。
HEPES:分子量:238.31g/mol,pH6.8~8.2,4.76g加入到40ml灭菌水并混合均匀,过滤,分装1ml/管。
MTT:称取0.1gMTT干粉,加入20mLPBS液中(浓度为5mg/mL),混匀,完全溶解后,用0.22um的滤器过滤除菌,避光保存在4℃冰箱保存备用。MTT最好现配现用,避光4℃冰箱保存两周内有效。
4.3.5细胞毒活性测定——台盼蓝染色细胞计数法
A.细胞复苏与培养
将冻存于液氮中的供试细胞取出,置入37~38℃的温水中,使其在短时间内迅速消融,然后将融化后的细胞悬液转移至10mL离心管,离心管内事先加入2mL预温培养液(10%胎牛血清的RPMI-1640),离心,弃去上清液,加入2mL预温培养液,小心吹打均匀,然后转入培养瓶中,将培养液添加至8~10mL。将培养瓶置于CO2培养箱中进行培养。培养条件:温度为37℃,CO2体积分数为5%,饱和湿度的CO2细胞培养箱中。每两天换液或传代一次。
B.细胞收集
当细胞处于对数生长期时,用移液枪将培养瓶中细胞液吹打均匀,转移至10mL离心管,用2mL培养液冲洗培养瓶一次并将冲洗液转入至离心管,1000rpm离心3min,小心吸去上清液,沉淀即为全部收集细胞。
C.细胞计数
将收集到的细胞加入2mL培养液,吹打均匀制成细胞悬液然后转入100mL血清瓶,添加培养液至10mL,吹打均匀,用移液枪吸取100μL细胞液滴加到事先准备好的血球计数板上,在显微镜下计数,然后按照下列公式计算细胞密度:
细胞密度(个/mL)=(细胞总数/4)×104
本实验细胞密度约为2.1×105,按此密度配制相应量的细胞悬液进行试验。
台盼蓝染色法测定细胞毒活性
参照测定青蒿素活性的方法(姚谦明等2008)。具体方法如下:
Hela细胞:取对数生长期的细胞配制成4×104个/mL的细胞悬液,接种于24孔板上,每孔1ml,设DMSO阴性对照孔(1mL细胞液中加1LDMSO)和空白孔(只有细胞液)。供试药用DMSO配成1mmol/L,100mmol/L,50mmol/L,10mmol/L药液进行了活性粗筛。培养24h后细胞已经贴壁,小心吸去细胞培养液,将配好的药液与细胞培养液按1:1000稀释,药液终浓度为1μmol/L,100μmol/L,50μmol/L,10μmol/L,稀释好的药液各取1ml加入各培养孔,然后放入培养箱内培养。处理时间到后,取出培养板,先将各孔培养液转移至2ml离心管,然后各孔均加入200μL胰酶消化细胞,待各孔消化完全后(大约5~6min),将2ml离心管内的培养液转移回培养孔,吹打均匀,用100μL台盼蓝染色2~3min后,取各孔细胞液滴加到血球计数板上,显微镜下数死细胞和活细胞的个数并记录,每个孔重复三次计数,求平均值并记录。处理时间为24h和48h。
NB4细胞:取对数生长期细胞配成4×104个/mL的细胞悬液,将供试药用DMSO溶解并配成1mmol/L的药液,然后用细胞培养液稀释药液(细胞培养液:药液=1000:1),药液终浓度为1μmol/L,将稀释好的药液接种到24孔板上,每孔1mL。处理时间到后各孔均加入100μL台盼染色2-3min,然后取各孔细胞液滴加到血球计数板上,显微镜下数死细胞和活细胞的个数并记录。处理时间为24h和48h。
细胞存活率,死亡率和抑制率分别用下列公式计算(ZhaoXYetal.,2007):
细胞抑制率=(对照组活细胞数-实验组活细胞数)/对照组活细胞数×100
存活率=实验组活细胞数/实验组细胞总数×100%
死亡率=1-存活率
结果见表1、表2和表3。
E.半数抑制浓度(IC50)的测定
采用MTT法进行(冯春琼,等,2002)。具体试验方法如下:
NB4细胞:取对数生长期,状态良好的细胞,调整细胞密度为2.1×105个/mL,将药液按粗筛结果设定合适浓度,先进行预实验。将用DMSO溶解好的药液用细胞溶液按1:1000稀释,然后接种到96孔板上,每孔加液200μL,每种药设置10个浓度,每个浓度设5个重复孔,并做三次独立重复试验。设空白孔(只含细胞液)和DMSO阴性对照孔(DMSO:细胞液=1:1000),空白孔和阴性对照孔均设5个重复。细胞培养箱培养44h后,取出放在超净工作台上静置15min,然后小心吸取50μL培养液,加入30μL配好的MTT溶液,放入培养箱继续培养4h后,取出,静置,吸去100μL培养液(小心不要吸到甲臜结晶),加入150μLDMSO,并轻轻振动,使甲臜结晶充分溶解,然后选择570nm波长,在酶标仪上测定各孔吸光值,记录结果,并计算生长抑制率,公式如下:
细胞生长抑制率=(对照OD均值—实验组OD均值)/对照组OD均值×100%
试验结果用Excel2003进行处理,计算各处理组药品的毒力回归方程和相应的IC50值,结果见表4.
表1的结果表明,除了N-(3-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐和N-(2-硝基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐外,本专利所涉及的其他A系列化合物在1.0μmol/L浓度时对NB4细胞均有一定的抑制生长和杀灭活性,且随着时间的延长而活性增强。其中含卤素化合物的活性显著强于不含卤素的化合物。
表2的结果表明,本专利所涉及的所有A系列化合物在10.0μmol/L浓度时对Hela细胞均有抑制生长和杀灭活性,且随着时间的延长而活性增强。其中含卤素化合物的活性显著强于不含卤素的化合物。
表3的结果表明,本专利所涉及的五种1-烷氧基或氰基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物在1.0μmol/L浓度时对NB4细胞和在10μmol/L浓度时对对Hela细胞均有一定的抑制生长和杀灭活性。与表-1中的N-苯基-3,4-二氢异喹啉盐比较,表3中的四个化合物的活性明显增强,表明本专利所涉及的B类化合物较其相应的A类化合物具有更强的活性。
表4的结果表明,本专利所涉及的15种1-氰基-N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物对NB4细胞的抑制活性具有显著的浓度依赖性,其IC50值范围为0.61~2.30M(154.2~692.7g/L)。
表41-氰基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐(B系列)对NB4细胞的毒力方程及IC50值(48h)
以上结果说明本发明涉及的两类异喹啉类化合物具有用于制备抗癌药物的潜在用途。
Claims (1)
1.异喹啉类化合物作为制备抗癌药物的应用,异喹啉类化合物选自以下化合物:
N-(2-三氟甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(3-三氟甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(2-羟基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(4-羟基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(2-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(3-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(4-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(2-硝基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(3-硝基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(4-硝基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(2-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(3-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(2-碘苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(3-碘苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(4-碘苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(2-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(4-溴苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(2-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(3-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(4-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(3,5-二氯苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉盐
N-苯基-3,4-二氢异喹啉盐
1-氰基-N-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(3,5-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(2-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(3-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(4-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(2-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(3-溴苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(3-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(2-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-甲氧基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-乙醇基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-正丙氧基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉
1-异丙氧基-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
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