JPS62281845A - 化合物 - Google Patents

化合物

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JPS62281845A
JPS62281845A JP62091058A JP9105887A JPS62281845A JP S62281845 A JPS62281845 A JP S62281845A JP 62091058 A JP62091058 A JP 62091058A JP 9105887 A JP9105887 A JP 9105887A JP S62281845 A JPS62281845 A JP S62281845A
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JP
Japan
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formula
compound
decenyl
salts
compounds
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JP62091058A
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English (en)
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チヤールズ・ジヨン・ロバート・ヘツジコツク
デイビツド・アラン・ロウランズ
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の特色の一つによれば、次式Ｉ （ここでＲはｍ又はｐ位置にある１−（Ｅ）−デセニ、
Ｖ又は１−（Ｚ）−デセニル基を表わす）の化合物及び
それらの塩類が提供される。
製薬上使用するためには、上記の塩類は生理学的に許容
できる塩類であるが、しかし、その他の塩類も例えば式
Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容できる塩類の製
造に使用できることが認められる。好適な塩類としては
、例えばアルカリ金属塩、具体的にはナトリウム塩があ
げられる。
本発明に従う特に好ましい化合物は次のようなものであ
る。
５−（１−（Ｚ）−デセニル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルベンズアミド、 ３−（１−（Ｚ）−デセニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルベンズアミド、ナトリウム塩、４−（１−（Ｅ）
−デセニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミ
ド、 ５−（１−（Ｅ）−デセニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルベンズアミド、ナトリウム塩、４−（１−（Ｚ）
−デセニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミ
ド。
本発明に従う化合物は、例えば、下記の方法（これはま
た本発明の他の特色をなすものである）によって、即ち
、次式ＨＡ （ここでＲは上で記載の通りである） の化合物を次式ｎＢ Ｈ （ここでＸはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表わ
す） の化合物と反応させることによって製造することができ
る。
この反応は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランと
水の存在下に低温で、例えば０℃で具合よく行うことが
できる。
式ｆｌＡの化合物は、次式■ （ここでＲは上で記載の通りである） の化合物を塩素化剤、例えば塩化オキサリルで処理する
ことによって具合よく製造される。
この反応は、有機溶媒、例えばベンゼン中でジメチルホ
ルムアミドの存在下に低温で、例えば０℃で具合よく行
われる。
式■の化合物は、下記の方法（これはまた本発明の他の
特色をなすものである）によって製造することができる
。
（Ａ）Ｒが１−（Ｚ）−デセニル基を表わす式■、の化
合物、即ち、次式■１ （ここでＲ’は１−（Ｚ）−デセニル基を表わす）の化
合物を製造するためには、次式’ｖｌｌ［（ここでＲ１
は上記の通りであり、ＡｌｋはＣ１〜。
アルキル基を表わす） の化合物を水の存在下に塩基と反応させることからなる
。
この反応は有機共溶媒の存在下に具合よく行われろ。
式■の化合物は、次式■ （ここでＡｌｋは上で記載の通りである）の化合物を強
塩基の存在下に次式■ ＣＨＩ　（ＣＨＩ　）８　Ｐ　　Ｐｈｓ　、Ｂｒ　　　
（■）の化合物で処理することによって具合よく製造さ
れる。
式■の化合物は、次式■ （ここでＡｌｋは上で記載の通りであり、Ｈａｌはハロ
ゲン原子、好ましくは塩素又は臭素原子を表わす） の化合物を水の存在下に弱塩基で処理することによって
具合よく製造できる。
式■の化合物は、次式■ （ここでＡｌｋは上で記載の通りである）の化合物をラ
ジカル開始剤及び光の存在下に７・ロゲン化剤、例えば
塩素、臭素、Ｎ−ブロムアセトアミド又はＮ−ブロムス
クシンイミドで処理することによって具合よく製造する
ことができる。
式■の化合物は、次式■ のカルボン酸又はその官能性Ｍ４体をＣ１〜、アルカノ
ール又はその誘導体と反応させることによって具合よく
製造されろ。
ＣＢ）　　Ｒが１−（Ｅ）−デセニル基を表わす式■の
化合物、即ち、次式■” （ここでＲ′は１−（Ｅ）−デセニル基を表わす）の化
合物を製造するためには、式■７ （ここでＲ′は上で記載の通りである）の化合物をよう
素及び光の存在下に異性化することからなる。
この反応は、適当な有機溶媒、例えば、ジクロルメタン
の存在下に具合よく行われる。
本発明の方法により得られた式■の化合物は、次いで、
所望ならば、例えば慣用の方法によってそれらの塩類、
特に、それらの生理学的に許容できろ塩類に変換するこ
とができる。このような塩類は、反応混合物から弐■の
化合物を中間で単離する必要もなく反応混合物中のその
場所で製造することかできる。逆に、得られた式■の化
合物の塩類は、所望ならば、次いで式■の化合物に又は
さらに他の塩類に変換することができる。
前述したように、本発明の化合物は、有益な薬理学的特
性を持っている。特に、それらを、Ｊ。
ハーベイ及びり、　Ｊ、オズボン両氏によりＪ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　　９　（２）
、１４７−１５５（１９８３）に記載の方法の修正法を
用いて、エイコサノイドの合成抑止剤としての活性につ
いて、（＋４ｃ）−アラキドン酸及びカルシウムイオノ
ホーレを添加した後のモルモット腹膜好中球によって試
験した。本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ生産
物（５−ＨＥＴＥ）の合成を選択的に抑止する。シクロ
オキシゲナーゼ生産物（トロンボキサンＢ、）の合成に
対しては上記よりも小さい効果を示す。これらのデータ
を下記の聚に示す。
したがって、本発明の化合物は、炎症性疾病（気管支喘
息、類リッマチ関節炎、乾癖及び膀胱性三角炎を含む）
、免疫調節病及び心臓血管病及びロイコトリエン（５−
リポキシゲナーゼ系の生産物）が関与する他の症候群の
治療に用いることができる。したがって、本発明は治療
に使用するための式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に
許容できる塩類を提供する。
本発明のさらに他の特色によれば、活性成分として前記
の式Ｉの化合物又はそれらの生理学的に許容できる塩類
の少な（とも１種を１種以上の製薬用担体及び（又は）
補助剤とともに含有する製薬組成物が提供される。
製剤としての投与するためには、一般式■の化合物及び
それらの生理学上許容できる塩類は、固形又は液状の慣
用の製剤中に、要すれば他の活性成分と組合せて配合す
ることができる。これら組成物は、例えば、経口的、直
腸経路、非経口的又は局所的投与に適した製剤形で提供
できる。
好ましい製剤形としては、例えば、錠剤、糖衣錠剤、カ
プセル、顆粒、アンプル、生薬、注射用溶液などが含ま
れる。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補
助剤、例えばメルク、アラビアゴム、ジクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フィン縛導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
さらに有利には、製薬組成物は、一定薬量単位であって
各単位が一定量の活性成分を供給するように適合された
ものとして処方することができる。
成人に投与するための好適な薬量単位は、１０〜５００
〜、好ましくは５０〜２５０■の活性成分を含有する。
１日当りの総薬量は、用いる化合物、処理する対象及び
患者によって変り得るが、例えば５０〜２５０ＴＮＩで
あろう。
また、本発明の他の特色によれば、炎症性疾病、免疫ｖ
ｔ４第４節病臓血管病又は関連する疾病をわずらってい
る患者に有効量の前記式Ｉの化合物又はそれらの生理学
的に許容できる塩類を投与することからなるこれら患者
の治療法が提供される。
下記の実施例は本発明を詳細に例示するものである。
実施例を通じて用いる略号は次の通りである。
ＡＩＢＮ：２，２’　　−アゾビスイソブチロニトリル ＴＨＦ　　：テトラヒドロフラン ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド工程Ａ：ｍ−）
ルイル酸のメチルエステルｍ−）ルイル醸（１ｎｏ、９
．　ＣＬ７３モル）をメタノール（４０ｏ−）に溶解し
たものに乾燥ＨＣＩを飽和させ、３時間加熱還流した。
得られた溶液を多量の水で薄めた。分離した油状物を除
去し、水溶液をエーテルで２回抽出した。−緒にした有
機抽出物を水洗し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水
で洗浄した。Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した後、溶媒を真空下に
除去して１０８ｇの黄色油状物となし、これはさらに精
製することなく使用した。
ｍ−トルイル酸メチル（２ｏ、９．ｏ、１３モル）をＣ
Ｃ１，（２０ｏｔＲｔ）に痔解したものをＮ−ブロムス
クシンイミド（４７，５ｇ、０．２６モル）及びＡＩＢ
Ｎ（１ｆ１）とともに乾燥Ｎ、雰囲気中でかきまぜた。
反応物にフラスコに接した１００ワツトのタングステン
灯で光照射するとともに緩かに加熱還流した。４０分後
に発熱反応が起って淡いオレンジ色溶液を得た。さらに
１時間加熱還流すると溶液が得られるので、これを氷水
で冷却し、次いで濾過した。粗生成物を’ＨＮＭＲスペ
クトルから二臭化物がほぼ８０％の収率で生成し、そし
て約１０チの一臭化物が副生じていることが示された。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　　　δ６−７０　（３Ｔ　Ｃ
ＨＢ　ｒｔ　）　δ４、５３　（ｓ、　ＣＨｔ　Ｂｒ）
。
粗製の二臭化物を水（４０ｏ−）に炭酸カルシウム粉末
（４０，９）とともに懸濁させ、３時間加熱還流した。
純生成物は水蒸気蒸留か又はエーテル抽出及びクロマト
グラフィーのいずれかで単離することができた。１６５
ｇの３−ホルミル安息香酸メチルが白色結晶固体として
回収された。
ｍｐ＝５６〜５８°Ｃ（文ｖ、５８℃）、収率７７．５
チ。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　　δ１　ｃＬＯ９（ａ、　Ｃ
ＨＯ）　ｐ８．５５　（Ｓ）、　８．５５　（ｄｃｉ）
、　８．１１　（ｄｄ）。
７６６（ｔ）＋芳香族プロトン；五９９　（ｓ　＊　ｃ
ａ、ｏ　）メチル ＪＪ化（ｎ−ノニル）トリフェニルホスホニウム（１１
４ｇ、２４．４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｏ−）に
溶解したものをＮ、雰囲気中−７２℃で１７５Ｍのｎ−
ブチルリチウムヘキサン溶液（１５，５ゴ、２４．４ミ
リモル）により滴下しながら処理した。生じた溶液を２
０分間かきまぜた後、ＨＭＰＡ（ｚｏｉ）をゆっくりと
添加した。５分後に３−ホルミル安息香酸メチル（４ｇ
、２４．４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（ｓ　ｏ−）に溶解
したものをゆっくりと添加する。反応物をかきまぜ、２
０時間で室温まで加温した。溶媒を真空下に除去し、石
油エーテル（ｂ　、Ｐ＝６０〜８０’Ｃ，２００−）を
猷しく振盪しながら添加した。水（ａ　０−Ｚ）を加え
、石油層を分離し、水性層をさらに石油エーテルで抽出
した（２ｘｓｏ−）。−緒にした有機抽出物を塩水で洗
い、濃縮して油状物とした。
生成物を６０〜８０℃の石油エーテル中でフラッシュク
ロマトグラフィーすることによってＴｕｆｆして５ｇの
無色油状物（７５％収率）を得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１ｍ　　）　　二　　　δ　７．２
８−＆０６（４Ｈ。
ｒｎ、Ａｒ）　；６−４５　（ＩＨ＋　ｄｄ、Ｊ＝１　
ｔ５．　ｔ５Ｈｚ　）　；５．７　ｓ　（ｉＨ，ｄｔ、
Ｊ＝１ｔ５．ｔ５Ｈｚ）；　１９５　（ｓ。
ＣＨ３Ｏ）　；　２．３２　（ｍ、ＣＨ，−ｃ＝ｃ）　
；　Ｑ、８８　（１，。
ＣＨｓ） ＩＲ（フィルム）’１７２５；７６７Ｃｒ！Ｌ−’分析
’　Ｃ＋ｓ　Ｈ２Ｓ　０！ 計算：Ｃ，７８，７９％；）（，９，５５チ実測：Ｃ，
７９，０３チ；Ｉ（、，９ｉ５チ３−ＣＩ−（Ｚ）−デ
セニル〕安息香酸メチル（１２ｇ、８ミリモル・）をＴ
　ＨＦ　：　Ｍ　ｅ　ＯＨ：Ｈ２ｏ　（′ｒＩ：２：１
）（ｓｏｉ）に室温℃溶解し、Ｌｉｏｎ−Ｈ，Ｏ（２ｇ
、４８ミリモル）とともに６時間かきまぜた。薄ノ■ク
ロマトグラフィーにより完全に加水分解したことが示さ
れた。１滴のブロムクレゾールパープル溶液を加え、次
いで反応物を濃塩酸で酸性化して黄色を得た。有機溶媒
を真空下に除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した（５
Ｘ５Ｑｄ）。有機抽出物を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４でｆ
譜単に乾燥した。単離された黄色油状物をフラツンユク
ロマトグラフイーによって精製して１．９１ｇの無色油
状物を得、これは放置すると結晶化した（９！５％収率
）。この生成物を石油エーテル（ｂ　ｐ＝６ｏ〜８０°
Ｃ）−ジクロルメタンより再結晶した。ｍ　ｐ　＝　４
７〜４９°ＣＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｇ　）　’　　δ
８、ｏ　ｓ　（ｓ、Ｈ−２）　ｐ７、９９　（ｄｔ、Ｈ
ｌ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）　；　７．５０　（ｄｔ。
Ｈ−４，Ｊ＝７．２Ｈｚ）　；　７．４６　（ｄｄ、　
Ｈ−５，Ｊ＝７゜７Ｈｚ）；　ｌｂ４６　（ｄｔ、ＨＣ
＝Ｃ−Ａｒ、Ｊ＝１　ｔ５，７Ｈｚ）　；　５．７９　
（ｄｔ、　−Ｃ＝ＣＨＡｒ、　Ｊ−１１，５，７Ｈｚ）
　；　２−３４　（ｄｄｔ、　ＣＨ，Ｃ＝Ｃ，Ｊ＝２．
７．７Ｈｚ）　；　Ｑ、　８６　（ｔ、　Ｍｅ）ＩＲ（
ＫＢｒ）：　２６６０　；２５５０（ｂｒ、Ｃ００Ｈ）
；１６８５；１３９５ｃ！ｒＬ−１ 分析’　ＣＩ？　Ｈｌ４．０！　　（２６１７８）計算
：　Ｃ，７１１４２チ；Ｈ，９，２９チ災測：Ｃ，７１
，１４％；Ｈ，９，３０％ドロキシ−Ｎ−メチルベンズ
アミド ｓ−［：１−（Ｚ）−デセニル〕安息香酸（４９，１５
，４ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（ｔ２９ｍ／
、１５．４　ミリモル）を含む乾燥ベンゼン（４０ｍ）
に溶解し、氷水浴中で０℃に保持したものを塩化オキサ
リル（’１．６Ｂｙｎｌ、５Ｑ、Ｂミリモル）で滴下し
ながら処理した。４５分後に石油エーテル（ｂ　Ｐ＝６
０〜８０℃、１ｏｏ−）を加え、生じた混合物を激しく
振盪した。上部層を分離し、残った黄色油状物をさらに
石油エーテルで抽出した（２Ｘ２５ｆＲｔ）。−緒にし
た抽出物を蒸発させ、回収した油状物をＴＨＦ：ＨＩＯ
（２：１）、（４ｓ−）に溶解した。この溶液にＮ−メ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５５ｇ、１８．５ミ
リモル）を０℃で添加した。２０時間かきまぜ次いで室
温までゆっくりと加温した後、ＴＨＦを真空蒸発させた
。粗生成物をエーテルに溶解し、塩水で洗浄した。失活
させたシリカゲルで７ラツシユクロマトグラフイーして
精製すると４００■のＮ、Ｏ−二置換ヒドロキシルアミ
ン誘導体が得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ！　’）：　　６７．２３−７．８９
（８Ｈ。
ｍ、２　　Ｘ　　Ａｒ）；４３８及び＆３４（２Ｈ，２
Ｘａｔ、Ｊ＝１ｔｓ、２．ＯＨｚ、Ｃ＝ＣＨＡｒ）；　
５．７６及び５．６８　（２Ｈ，２Ｘ　　ｄｔ、Ｊ＝１
　ｔ５，７．０Ｉ（ｚ、ＨＣ＝Ｃ−Ａｒ）；　　１５４
　（ｓ、ＮＭｅ）；　　２．２４　（４Ｉ１ｍｌＣＨ＊
　−Ｃ＝Ｃ）　　；　　（Ｌ　８６　（ｔ、　Ｍｅ　）
ＩＲ（フィルム）：１７６０；１６７０；１５９６；１
５７５ｃｒＩＬ−’ さらに１０〜１５％酢酸エチル−石油エーテル（ｂ　ｐ
＝６０〜８０℃）で溶離すると五３２ｇの所望生成物（
７５％収率）が無色油状物として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　　δａ、　ａ　ｓ　（ｂ　ｒ
ｅ　ｏｎ）　ｐ７、４３　（ＩＨ＋　ｓ、Ａｒ）　＄　
７．３９　（３Ｈｔ　ｓ＋Ａｒ）　ｐ６．４０　（ｄｄ
、Ｊ＝１ｔ５．ｔ８Ｈｚ、Ｃ＝ＣＨＡｒ）；Ｆｈ７５　
（ｄｔ、Ｊ＝１　ｔ５．　ｚ５Ｈｚ、ＨＣ＝Ｃ−Ａｒ）
ｐｉ　４３　（３Ｈ，ａ、ＭｅＮ）　；　２．３１　（
ｄｄｔ、　Ｊ＝ｔ８゜７、５−７．５　ＨＺ　＋　ＣＨ
ｔ　Ｃ；Ｃ）　ｚαａｓ（ｔ、Ｍｅ）ＩＲ（フィルム）
：　３１　ｄｏ（ｂｒ）；１６１　Ｑ　；１５９５；１
５７５ｃｍ−’ 分析：　Ｃｔａ　Ｈ！？　Ｎｏｔ　（２８９，４３）計
算＋　Ｃ，７４，７０％；Ｈ，９，４０％　；Ｎ、　４
．８４チ実測：Ｃ，７４，４７％；Ｈ，９，５７％；Ｎ
、４．７３チ３−（１−（Ｚ）−デセニル）−Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０，７８ｇ、２．６
８ミリモル）をエタノール（２００）に溶解してなる溶
液を１１１Ｍ水酸化ナトリウム（２＆８ｍ）で処理した
。溶媒を減圧下に蒸発し、残留物を冷石油エーテル（ｂ
　ｐ＝４０〜６０°Ｇ）−ですり砕いて標記化合物を白
色結晶固体として得た（１４５ｇ、５４％）。ＩＨｐ　
＝　１２９〜１３１℃。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｉｇ　）　’　　δ６．９５−７．
２２（４Ｈ。
ｍ、芳香族）　；　６．１２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２
．ＩＨｚ。
ＡｒＣＨ＝Ｃ）　；　５．５０　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝
１２．１．７．３Ｈｚ、ＡｒＣＨ＝ＣＨ）；　ｌｏ　８
　（３Ｈ，ｓ、ＮｃＨｎ　）ｐ２．１７　（２Ｈ１ｍ＋
−ＣＨｔＣ＝Ｃ）　；　ｔ　１０−１４５（１２ＨＩ　
ｍ＋脂肪族）；αＢ　６　（３Ｈ，ｔ＋　ＣＨｓ　）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　　二　　　３７　ａｏ−２６ｏｏ（ｂｒ
）　　；２９２０；１５９０；１２００；１１６０；９
８０ｃＩｒＬ−１ 分析’　Ｃｓｓ　Ｈｔｓ　Ｎｏ＠　Ｎａ　　−）−１７
５ｍｏｌＨ，０計算：　Ｃ，６１０４％；Ｈ，ＦＬ６７
％；Ｎ、４．０９％実測：　Ｃ，６２，，９２％；）（
，８，５０％；Ｎ、五８９チ５−（１−（Ｚ）−デセニ
ル〕安息香酸（五〇Ｉ）とよう素（２個の結晶）をジク
ロルメタン（１００−）に溶解したものに１００ワツト
のタングステン灯より光照射して、室温で１８時間かき
まぜた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
）することにより標記の酸（２，９、Ｌ９７％）を白色
結晶固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）：　　δ８．１０　（ＩＨ，ｔ、
　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｈ−２）　；　７．９５　（ＩＨ，ｄ
ｔ、　Ｊ＝２．７Ｈｚ。
Ｈ−６）；　７．６０　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ
、Ｈ−４）；７、４０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ、Ｈ−５）　；　＆２５−４５０　（２Ｈ，ｍ　　−
ＣＨ＝ＣＨ−）　；　２．１０−２．４０（２Ｈ，ｍ、
−ＣＨ，Ｃ＝Ｃ）；ｔｏｓ−ｔ６ｎ（１２ｕ。
ｍ、脂肪族）　；　Ｑ、９　（３Ｈ，ｔ、ｃＨｓ　）。
ドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド ３−［：１−（Ｅ）−デセニル〕安息香酸（１ｇ、五８
ミリモル）とジメチルホルムアミド（４滴）を乾燥ベン
ゼン（４０ｔｎｔ）に溶解してなる溶液な０℃に冷却し
、塩化オキサリル（０，８ｍｌ、　９．２　ミリモル）
で滴下しながら処理した。この混合物を３０分間かきま
ぜ、次いで水を加え、有機層を分離した。水性層をエー
テルで抽出し、−緒にした有機抽出物を蒸発させた。油
状残留物をＴＨＦ　：水（ｓ：１）（４ｏ、、ｔ）に溶
解し、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０，４９
，４８ミリモル）を加えた。室温で１時間かきまぜた後
、水を加え、生成物をエーテルで抽出した。Ｍｇ５Ｏ，
で乾燥した後、溶媒を真空で除去し、残留物を７ラツシ
ユクロマトグラフイー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／エ
ーテル）することにより精製して標記化合物（Ｑ、７４
ｇ、６７チ）を無色油状物として得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ　）　’　　６７．２５−７．
５５（４１（。
ｍ、芳香族）　；　ｔｓ２ｏ　−ａｓ　ｏ　（２Ｈ９ｍ
＋　−ＣＨ＝ＣＨ−）；　　五４０　（３Ｈ，８，ＮＣ
Ｈ，）；　　２．１　５−Ｌ　３０　　（２Ｈ＊　ｍ＋
　−ＣＬ　Ｃ＝Ｃ）　　ｐ　　ｔｌ　　５−　ｔ６０（
１２Ｈ＊　ｍｌ脂肪族）　；　［１，９Ｑ　（３Ｈ，ｔ
、ＣＨｍ　）塩 ５−〔１−（Ｅ）−デセニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルベンズアミド（ｔｏｙ、ｘｓミリモル）をエタノ
ール（２ｏ−）に溶解したものを１Ｍ水醸化す）　ＩＪ
ウム溶液（五５−）で処理した。
溶媒を真空下に蒸発させ、次いで残留物を冷ｎ−ヘキサ
ンですり砕いて標記化合物（ｔｏｙ、９２％）を淡黄色
結晶として得た。ｍ　ｐ　＝８８〜９１℃。
ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：　　δ７．２５−ａ、ｏＯ（４
Ｈ。
ｍ、芳香族）　；　＆２０−　＆５０　（２Ｈ，ｍ、　
−ｃｎ＝ｃＨ−）；　ｓ３ａ　（３Ｈ，！１．ＮＣＲ，
）；　２−１２−２．５０　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨＩＣ＝
Ｃ）；　ｔｌ　５−ｔ６０（１：ｚＨ＊　ｍｌ脂肪族）
　；　Ｑ、９０　（ｓＨ，ｓ、　ＣＨｓ　）ェＲ（ＫＢ
ｒ）：　　ｘ７ｏｏ−２７ｏｏ（ｂｒ）；２９２０；ｊ
５６０；９７０ｃ１ｒＬ−’Ｊ１．化（ｎ−ノニル）ト
リフェニルホスホニウム（ｓ、　ｏ　ｇ、１０．７ミリ
モル）を乾燥Ｔ）ＩＦ（５０−）に乾燥Ｎ、下で溶解し
てなる溶液を一７２℃に冷却し、１．６Ｍのｎ−ブチル
リチウムへキサン溶液（＆７ｍｌ、１ｃＬ７ミリモル）
で処理した。
３０分かぎまぜた後、Ｉ（ＭＰＡ（４，５ｒｎｔ）を滴
下し、次いで４−ホルミル安息香酸メチル（ｉ、　６　
ｇ、９７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２５づ）に溶解して
なる溶液を添加した。混合物を３．５時間かきまぜ、次
いで室温まで加温し、次いで溶媒を真空下ニ除去した。
ｎ−へキサン：エーテル混合物（９，１）（１００ｄ）
を添加すると白色沈殿が生じ、これを戸別した。戸液を
蒸発させて粗製の４−（１−（Ｚ）−デセニル〕安息香
酸メチルを油状物として得た。
この油状物をＴＨＦ　：メタノール：水混合物（３：２
：１）（１２（ｌｔ／）に溶解し、Ｌ　ｉ　ＯＨ：Ｈ，
０（１０，ｌとともに室温で２０時間かきまぜた。この
混合物を濃ＨＣＩで酸性化し、次いで有機溶媒を真空下
に除去した。生成物をエーテル（２００＋ｎｔ）で抽出
し、有機抽出物を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、最
後に蒸発させて固体を得、これはｎ−へキサンから再結
晶すると標記化合物（ｔｓｓｇ、６２％）を白色結晶固
体として与えた。ｍ　ｐ　−６７〜６９℃。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｉｓ　）　’　　δ８．０８　（２
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝ｔ５，７Ｈｚ、Ｈ−２及びＨ−６）　
；　７．　ｓ　７　（２Ｈ，ｄｄ。
Ｊ＝ｔ５，７Ｈｚ、Ｈ−３及びＨ−５）　；　＆　４５
　（ＩＨ。
広いｄ、Ｊ＝１ｔ５Ｈ２，ＡｒＣＨ＝Ｃ）；５．８０（
１Ｈ１ｄｔ、Ｊ＝７，１ｔ５Ｈｚ、ＡｒＣＨ＝ＣＨ−）
；　２．２５−２．４５（２Ｈ９ｍ＋−ＣＨＩＣ＝Ｃ）
；ｔｌ　５−１．６０（１２Ｈ＋　ｍ　＋脂肪族）　；
　Ｑ、　８８　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨｓ　）ＩＲ（ＫＢｒ
）：　３４００−２１００（ｂｒ）；１６７０；１４２
０；１２９０；８７０ＣｒｒＬ″″１ドロキシ−Ｎ−メ
チルベンズアミド ３−（１−（Ｅ）−デセニルツーＮ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルベンズアミドを製造するたメニ用いた方法と同じ
方法によって、４−［１−（Ｚ）−デセニル〕安息香酸
（ｔｏｇ、ｘｓミリモル）を用いて標記化合物を製造し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ｎ−へキサン）Ｋよって精製して標記化合物（α
７５，９．６８％）を低融点白色結晶固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｒ　）：　　δ２１００−９．５０（
ＩＨ。
ｂｓ、ＯＨ）　；　７．　ａ　７−７．５５　（２Ｈ，
ｄｄ、Ｊ＝１．５゜７Ｈｚ、Ｈ−２及びＨ−６）；７．
２７−７．３７（２Ｈ。
ｄ　ｄ　＝　Ｊ　＝　１．５　＋　７　Ｈｚ　＊　Ｈ−
３及びＨ−５）　；　６．ａ　２（１Ｈ１広いｄ、Ｊ＝
１１．５Ｈｚ、ＡｒＣＨ＝Ｃ）；　５．８０（１Ｈ，ｄ
ｔ、Ｊ＝７．１１．５Ｈｚ＋ＡｒＣＨ＝ＣＨ−）；α４
５（３Ｈ，１ＮＣＨ，）；２．２０−２．４０（２Ｈ。
ｍ、−ＣＨ１Ｃ＝Ｃ）　；　ｔｌ　５−１５５（１２Ｈ
，ｍ、脂肪族）：αａ　ｓ　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨｓ　）
ＩＲ（ＫＢｒ）：　５５００−２４５０（ｂｒ）；２９
２０；１６００；１２１５ｃｒｒＬ−’分析”　Ｃｔｓ
　Ｈｌｌ　Ｎｏｔ 計算：　Ｃ，７４７０％；Ｈ，９，４０チ；Ｎ、４８４
％実測：　Ｃ，７４，６４％；Ｈ，？、３９チ；Ｎ、４
．７２チ例５：４−（１−（Ｅ）−デセニルツーＮ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド ３−（１−（Ｅ）−デセニル〕安息香酸を製造するのに
用いた方法と類似の方法で４−（１−（Ｚ）−デセニル
〕安息香酸を異性化させることによって標記化合物を製
造し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ
−へキサン／エーテル）することによって精製した後、
白色結晶固体として得た。ｍ　ｐ　＝　１０６〜１０７
℃。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌａ　）　’　　δａ　Ｏ５（２Ｈ
，ｄｄ、　Ｊ＝ｔ５，７Ｈｚ、Ｈ−２及びＨ−６）　；
　７．４２　（２Ｈ，ｄｄ。
Ｊ＝ｔ５，７Ｈｚ、Ｈ−３及びＨ−５）；＆３Ｏ−４５
２（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ＝ＣＨ−）　；　２．１５−２
．４０　（２Ｈ。
ｍ、−ＣＨ，Ｃ＝Ｃ）　；ｉ、１０−１．６０（ＩＮｉ
、ｍ、脂肪族）　；　Ｑ、　９０　（３Ｈ，ｔ＋　ＣＨ
ｓ　）ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３ｏｏ−２ｘｏｏ（ｂｒ）
；１６７０；１４２０；１２８５ｃｒＩＬ−’３−（：
１−（Ｅ）−デセニル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
ベンズアミドを製造するために用いた方法と同じ方法に
よって、４−［１−（Ｅ）−ｆセニル：Ｉ安息８酸（ｔ
Ｏｇ、１８ミｌＪモル）を用いて標記化合物を製造した
。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ｎ−ヘキサン／エーテル）によって精製して標
記化合物（（Ｌ７４ｇ、６７ｇ）を白色結晶固体として
得た。ｍ　ｐ　＝　７８〜８０℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）：　　δ７．４７　（２Ｈ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝ｔ５，７Ｈｚ、Ｈ−２及びＨ−６）　；　７
．３８　（２Ｈ，ｄｄ。
Ｊ＝ｔ５，７Ｈｚ、Ｈ−３及びＨ−５）；６．２０−６
．４５（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−）；　ｌ　４１　（
３Ｈ，ｓ。
ＮＣＨＩ　）；　２．１２−２．５０　（２Ｈ，ｍ、　
−ＣＨｌ　Ｃ＝Ｃ）；ｔｌ　５−ｔ６０（１２Ｈ，ｍ、
脂肪族）　；　０．８８（３Ｈ，ｔ　、　ＣＨｓ　） ＩＲ（ＫＢｒ）：３１５０（ｂｒ）；２９２０；１５９
５；１２１０；９６５ｃＷＬ−１分析：　ＣＩＨｔｙ　
Ｎｏｔ 計算：Ｃ，７４，７０チ；Ｈ，９，４０％　；Ｎ、　４
．８４％実測：　Ｃ，７４３６チ；Ｉ（，９，２６％；
Ｎ、４．７９チ例６ 下記の処方の錠剤を調製した。
例１の化合物　　　　　　　　　　　２０■補助剤　　
　　　　　　１錠２００１１１１にするに要する量（補
助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム） 例７ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここでＲはｍ又はｐ位置にある１−（Ｅ）−デセニル
    又は１−（Ｚ）−デセニル基を表わす）の化合物及びそ
    れらの塩類。
  2. （２）３−〔１−（Ｚ）−デセニル〕−Ｎ−ヒドロキシ
    −Ｎ−メチルベンズアミド及びそのナトリウム塩である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）３−〔１−（Ｅ）−デセニル〕−Ｎ−ヒドロキシ
    −Ｎ−メチルベンズアミド及びそのナトリウム塩である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. （４）４−〔１−（Ｚ）−デセニル〕−Ｎ−ヒドロキシ
    −Ｎ−メチルベンズアミド及びそのナトリウム塩である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. （５）４−〔１−（Ｅ）−デセニル〕−Ｎ−ヒドロキシ
    −Ｎ−メチルベンズアミド及びそのナトリウム塩である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. （６）特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物を製
    造する方法であつて、次式IIＡ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＡ） （ここでＲは特許請求の範囲第１項記載の通りである） の化合物を次式IIＢ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＢ） （ここでＸはハロゲン原子を表わす） の化合物と反応させることからなる式 I の化合物の製
    造法。
  7. （７）Ｘが塩素原子を表わす式IIＢの化合物を用いる特
    許請求の範囲第６項記載の方法。
  8. （８）式IIＡの化合物が次式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＲは特許請求の範囲第１項記載の通りである） の化合物を塩素化剤で処理することによつて製造される
    特許請求の範囲第６又は７項記載の方法。
  9. （９）塩素化剤が塩化オキサリルである特許請求の範囲
    第８項記載の方法。
  10. （１０）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＲは１−（Ｚ）−デセニル基を表わす）の化合
    物が次式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （ここでＲ′は１−（Ｚ）−デセニル基を表わし、Ａｌ
    ｋはＣ＿１＿〜＿６アルキル基を表わす）の化合物を水
    の存在下に塩基と反応させることによつて製造される特
    許請求の範囲第８又は９項記載の方法。
  11. （１１）式VIIIの化合物が次式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ここでＡｌｋは特許請求の範囲第１０項記載の通りで
    ある） の化合物を強塩基の存在下に次式VII ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿８Ｐ＾■Ｐｈ＿３・Ｂｒ＾■（
    VII）の化合物で処理することによつて製造される特許
    請求の範囲第１０項記載の方法。
  12. （１２）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＲは１−（Ｅ）−デセニル基を表わす）の化合
    物がＲが１−（Ｚ）−デセニル基を表わす式IIの化合物
    を異性化することによつて製造される特許請求の範囲第
    ８又は９項記載の方法。
  13. （１３）異性化をよう素及び光の存在下に行うことを特
    徴とする特許請求の範囲第１２項記載の方法。
  14. （１４）得られた式 I の化合物を次いでそれらの塩類
    に転化し及び（又は）式 I の化合物の塩類を次いで式
    I の化合物に転化することからなる特許請求の範囲第
    ６〜１３項のいずれかに記載の方法。
  15. （１５）明細書に記載した化合物を製造する特許請求の
    範囲第１項記載の製造法。
  16. （１６）例１〜５に記載の化合物を製造する特許請求の
    範囲第１項記載の製造法。
  17. （１７）特許請求の範囲第６〜１６項のいずれかに記載
    の製造法によつて製造された式 I の化合物及びそれら
    の塩類。
  18. （１８）治療に使用するための特許請求の範囲第１〜５
    項のいずれかに記載の化合物。
  19. （１９）炎症性疾病、免疫調節病、心臓血管病又は関連
    する疾病の治療用薬剤の製造に特許請求の範囲第１〜５
    項のいずれかに記載の化合物を使用する方法。
  20. （２０）活性成分として特許請求の範囲第１項記載の式
    I の化合物又はそれらの生理学的に許容できる塩類の
    少なくとも１種を製薬用担体及び（又は）補助剤ととも
    に含有する製薬組成物。
  21. （２１）活性成分が特許請求の範囲第２〜５項のいずれ
    かに記載の化合物よりなる特許請求の範囲第２０項記載
    の組成物。
  22. （２２）一定の薬量単位で製剤化された特許請求の範囲
    第２０又は２１項記載の組成物。
  23. （２３）各薬量単位が１０〜５００ｍｇの活性成分を含
    有する特許請求の範囲第２２項記載の組成物。
  24. （２４）各薬量単位が５０〜２５０ｍｇの活性成分を含
    有する特許請求の範囲第２３項記載の組成物。
  25. （２５）明細書に記載の通りの特許請求の範囲第２０項
    記載の組成物。
  26. （２６）例６又は７に記載の通りの特許請求の範囲第２
    ０項記載の組成物。
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