HU202222B - Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU202222B
HU202222B HU883616A HU361688A HU202222B HU 202222 B HU202222 B HU 202222B HU 883616 A HU883616 A HU 883616A HU 361688 A HU361688 A HU 361688A HU 202222 B HU202222 B HU 202222B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
thienyl
phenyl
ethyl
preparation
Prior art date
Application number
HU883616A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50466A (en
Inventor
Kimiaki Hayashi
Yasuhiko Ozaki
Kenji Yamada
Hideyuki Takenaga
Ichizo Inoue
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HUT50466A publication Critical patent/HUT50466A/hu
Publication of HU202222B publication Critical patent/HU202222B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Joining Of Building Structures In Genera (AREA)
  • Dowels (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új tiofén-származékok, közelebbről olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol a képletben
R’,R2 és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, az A gyűrű jelentése fenilcsoport, halogén-fenil-csoport, mono-, di- vagy tri(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport vagy 3,5-di(l—4 szénatomos alkoxi)4-hidroxi-fenil-csoport, p értéke 1, 2 vagy 3.
Ismert, hogy a trimebutin-maleát (kémiai neve: 2-dimetil-amino-2-fcnil-butil-3,4,5-trimctoxi-benzoát-maleát) a gasztrointesztinális traktus mozgékonyságát szabályozza [Japan. J. Pharmacol., 34. kötet, 177-181. oldal (1984)]
Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű tiofén-származékok és sóik a gasztrointesztinális traktus mozgását hatékonyan szabályozzák.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek a képletében R1 etilcsoport, R2 és R3 metilcsoport, az A gyűrű fenilcsoport vagy egy-három szubsztitucnsscl helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens metoxicsoport, klóratom vagy hidroxilcsoport és p értéke 1 vagy 3.
Különösen előnyösen alkalmazhatók ezek az (I) képletű vegyületek, amelyeknél R1 etilcsoporl, R2 és R3 metilcsoport, az A gyűrű fenilcsoport, 3,4-dimctoxi-fcnilcsoport, 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport vagy 4-klór-fenil-csoport és p értéke 1 vagy 3.
Az (I) általános képletű vegyületek a képletükben lévő aszimmetriás szénatom következtében két optikai izomer alakjában fordulhatnak elő, a találmány mindkét optikai izomert és azok racém módosulatát is magában foglalja.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében például a (II) általános képletű aminok alkilezésévcl állíthatjuk elő, a képletben
R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R1 az A gyűrű és p jelentése a fenti.
A (II) általános képletű aminok alkilezését úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képlet vegyületet redukálószer jelenlétében RCHO általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, a képletben R hidrogénatomot vagy olyan alkilcsoportot jelent, amelynek szénatomszáma eggyel kisebb, mint az R2 (vagy R3) csoporté. A redukálószer például nátrium-ciano-bór-hidrid, nátrium-bór-hidrid, hangyasav, nátrium-formiát vagy hasonló lehet. A reagáltatást előnyösen valamilyen oldószerben (például alkanolban vagy acetonitrilben) vagy oldószer nélkül végezzük, -10 ’C és 120 ’C közötti, különösen 10 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyület alkilezését úgy is megvalósíthatjuk, hogy a (II) általános képletű vegyületet alkil-halogeniddel (például mctil-jodiddal, etil-jodiddal) reagáltatjuk. A reagáltatást előnyösen valamilyen alkalmas oldószerben (például dimctil-formamidban, hexamctil-foszforsav-triamidban, etil-acetátban, acetonitrilben) végezzük savakceptor (például káliumkarbonát, nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, 0 ’C és 90 ’C közötti hőmérsékleten. Ha az így kapott (I) általános képletű vegyület képletében az A gyűrű 3,4,5-tri( 1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport, ezt a vegyületet szükség esetén dezalkilezésnek vethetjük alá, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet kapjunk, amelynek a képletében az A gyűrű 4-hidroxi-3,5-di(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport. A dezalkoxilezést úgy valósítjuk meg, hogy az (I) általános képletű trialkoxi-fenil-vcgyületet tiokrezollal, nátrium-hidriddel vagy hexametil-foszforsav-triamiddal reagáltatjuk. A reagáltatást előnyösen valamilyen oldószerben (például toluolban vagy xilolban) valósítjuk meg, 20 ’C és 150 ’C közötti, előnyösen 90 ’C és 130 ’C közötti hőmérsékleten.
Ha a kapott (I) általános képletű vegyület racém módosulat, ezt a szokásos módon optikailag rezoválhatjuk. Az optikai rezoválást például úgy valósítjuk meg, hogy az (I) általános képletű vegyület racém módosulatát valamilyen oldószerben rezoválószerrcl reagáltatjuk, így két diasztercoizomer sót állítunk elő, a kevésbé oldódó diasztereoizomer só kristályait a két só különböző oldhatóságát kihasználva elkülönítjük az anyalúgból a jobban oldódó diasztereoizomer sót, és az így kapott diasztereoizomer sókat hasítjuk.
A fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket a szokásos módon, valamilyen oldószerben savval kezelve könnyen sóvá alakíthatjuk.
Amint a fentiekben már említettük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik a gasztrointesztinális traktus mozgékonyságát szabályozzák, különösen az jellemzi őket, hogy csökkent aktivitás esetén izgató hatást fejtenek ki a gasztrointesztinális traktusra. Ezen túlmenően néhány (I) általános képletű vegyület kettős hatást gyakorol a gasztrointesztinális traktusra, azaz csökkent aktivitás esetén izgató hatást, hiperaktivitás esetén pedig gátló hatást gyakorol. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat továbbá az jellemzi, hogy toxicitásuk alacsony és ezért biztonságosan használhatók gyógyszerként. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik tehát a gasztrointesztinális traktus hatásos szabályozói ember és melegvérű állatok esetében. így például gasztrointesztinális tünetek (például hasfájás, hányinger, felfúvódás) kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók, krónikus gastritis, bélérzékenység stb. esetében. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alakjában alkalmazhatjuk a gyógyászatban. Az (I) általános képletű vegyületek sói magukban foglalják a szervetlen savakkal alkotott addíciós sókat, így a hidrokloridokat, hidrobromidot, szulfátot vagy foszfátot és a szerves savakkal alkotott addíciós sókat, így a szkeinátot, maleátot, fumarátot és tartarátoL
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat orálisan vagy parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan, intraderrrlálisan) adagolhatjuk olyan gyógyászati készítmények alakjában, amelyek orális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszer-hordozóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítmény szilárd halmazállapotú, például tabletta, granulátum vagy kapszulázott készítmény, vagy folyékony készítmény, így oldat, szuszpenzió vagy emulzió lehet. Ezek sterilizáltak lehetnek és/vagy adalékanyagokat, így stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emulgeálószereket tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik adagja szeles határokon belül változhat a beadás módjától, a beteg életkorától, testtömegétől vagy állapotától, a betegség súlyosságától és hasonlóktól függően, a szokásos adag 0,001 és 50 mg/kg/ nap közötti. Orális beadás esetén az adag általában 1 és 20 mg/kg/nap.
HU 202 222 Β
Akiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy
i) egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet - a képletben R* a fenti jeletnésű- savakceptor (például lítium-izopropil-amid) jelenlétében (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ii) a kapott, (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, az A gyűrű és p a fenti jelentésű - valamilyen oldószerben savval (például sósavval) kezeljük és iii) szükség esetén a kapott (IIA) általános képletű vegyületet - a képletben R1, az A gyűrű és p a fenti jelentésű - tovább alkilezzük, így (ΠΒ) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R41 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R*. az A gyűrű és p a fenti jelentésű. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 4 metilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben redukálószerrel (például lítium-alumínium-hidriddel) kezeljük.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
1. példa (1) 2 g diizopropil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -60 ’C-ra lehűtjük, és az oldathoz cseppenként hozzáadunk 10 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet 30 percen át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, így lítium-diizopropil-amid-oldatot kapunk. Ehhez -60 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 2 g l-(2-tienil)-propil-izocianid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percen keresztül. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3,8 g 3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet ecetsawal semlegesítjük, majd etil-acetátot és vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (oldószer = = n-hexán: etil-acetát = 4:1), így 3,4 g l-etil-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1 -(2-tienil)-butil-izocianidot kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 7,5%. IR^ =v: 2140,1590 cm-1.
(2) 0,6 g lítium-alumínium-hidrid 5 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 2,8 g, l-etil-4-(3,4,5-trimetoxi-fcnil)-l-(2-tienil)-butil-izocianid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez egymást követően 0,6 ml vizet, 0,6 ml vizes, 15%-os nátrium-hidroxid-oídatot és 1,8 ml vizet adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (oldószer = kloroform : etanol =20 : 1), így 1,7 g l-etil-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l-(2-ticnil)-N-meiil-butil-amint kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 60%.
IR^S =v: 3320,1590 cm1.
Tömegspektrum: 363 (M+) m/e.
(3) 1,7 g l-etil-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l-(2-tienil)-N-mctil-butil-amint feloldunk 15 ml acetonitrilben.
Az oldathoz 1,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 0,59 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk, és az elegy pH-értékét sósavas metanollal 6,5-re beállítjuk, majd 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet 10%-os sósavval megsavanyítjuk és 30 percen át keverjük. Ezután 20%-os vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (oldószer = kloroform: etanol = 30:1), így 1,4 g l-etil-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l-(2-tienil)-Njí-dimetil-butil-amint kapunk színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 79,3%. Olvadáspont: 62-63’C (éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után).
IRSS =v:2900,1590 cm1.
Tömegspektrum: 363 (M+ - C2H5) m/e.
NMR-spektrum (CDC13) = δ: 8,82 (t, 3H), 1,25-2,23 (m, 6H), 2,06 (s, 6H), 2,52 (t, 2H), 3,82-3,85 (s,s, 9H), 6,40 (s,2H), 6,6-7,3 (m, 3H).
2. példa (1) 6,0 g 3-fenil-propil-kloridot 5,4 g 1 -(2-ticnil)-propil-izocianiddal reagáltatunk az 1. példa (1) lépésében leírt módon, így 8,7 g l-etil-4-fenil-l-(2-tienil)-butil-izocianidot kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 90,6%.
IR£S =v: 2130 cm-1.
Tömegspektrum: 269 (M+), 240 (M+ - C2H3) m/e (2) 8,6 g l-etil-4-fenil-l-(2-tienil)-butil-izocianidot az 1. példa (2) lépésében leírt módon kezelünk, így
4,4 g l-etil-4-fenil-l-(2-ticnil)-N-metil-butil-amint kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 50,6%.
IR££ =v: 3320,1590 cm1.
Tömegspektrum: 273 (M+) m/e.
(3) 4,4 g l-etil-4-fenil-l-(2-tienil)-N-metil-butil-amint az 1. példa (3) lépésében leírt módon kezelünk, így 3,7 g l-etil-4-fenil-l-(2-tienil)-N,N-dimetil-butil-amint kapunk olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 80%.
Tömegspektrum: 288 (M+ + 1) m/e.
NMR-spektrum (CDC13) = δ: 0,80 (t, 3H), 1,4-2,0 (m, 6H), 2,09 (s, 6H), 2,59 (t, 2H),
6,6-7,2 (m,8H).
A maleátot színtelen kristályok alakjában kapjuk.
Olvadáspont: 119-121 ’C (etil-acetátból végzett átkristályosítás után).
3. példa (1) 2,5 g l-(2-tienil)-propil-izocianidot4,4 g 3,4,5-trimctoxi-benzil-kloriddal reagáltatunk az 1. példa (1) lépésében leírt módon. így 3,7 g l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-l-(2-tienil)-propil-izocianidot kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 67,5%.
IRSS =v: 2110 cm1.
Tömegspektrum: 349 (M+) m/e.
(2) 3,7 g l-(3,4,5-trimctoxi-benzil)-l-(2-tienil)-propil-izocianidot feloldunk 40 ml metanolban és az oldathoz hozzáadunk 5 ml tömény sósavat. Az elegyet 2 órán
HU 202 222 Β át 50-60 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk és a maradékot [azaz a nyers l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-1 -(2-tienil)-propil-amin-hidrokloridot] ml metanol és 2,5 g 35%-os formaldehid-oldat elegyében feloldjuk. Az oldathoz 1,84 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk és a maradékhoz 10%-os sósav-oldatot adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (oldószer = n-hexán:etil-acetát = 2:1), így 1,8 g l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- l-(2-tienil)-NN-dimetil-propil-amint kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 46(2%. IR£S =v: 1610,1590 cm1.
Tömegspektrum = 349 (M+) m/e.
NMR-spektrum (CDC13) = δ: 0,96 (t, 3H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,09 (s, 2H), 3,62, 3,73 (s,s, 9H), 6,08 (s, 2H), 6,7-7,2 (m, 3H).
4. példa (1) 4,84 g l-(2-tíenil)-propil-izocianidot 6,87 g 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil-kloriddal reagáltatunk az 1. példa (1) lépésében leírt módon. így 7,2 g l-etil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1 -(2-tienil)-butil-izocianidot kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 68,3%.
IR^ =v: 2120 cm1.
Tömegspektrum = 329 (M+) m/e.
(2) 7,1 g l-etil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-(2-tienil)-butil-izocianidot a 3. példa (2) lépésében leírt módon kezelünk, így 3,77 g l-etil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-(2-tienil)-N,N-dimetil-butil-amint kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 50,4%.
IRSS =v: 1610,1590 cnr1.
Tömegspektrum = 318 (M+ - C2H5) m/e.
NMR-spektrum (CDC13) = δ: 0,98 (t, 3H), 1,5-2,45 (m, 6H), 2,63 (s, 6H), 2,5-2,8 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 6,65-7,6 (m, 6H).
A vegyület hidrokloridját színtelen tűk alakjában kapjuk. Olvadáspont: 142-143 ‘C (etil-acetátból végzett átkristályosítás után).
5. példa (1) 5,44 gl-(2-tienil)-propil-izocianidot6,81g3-(4-klór-fenil)-propil-kloriddal reagáltatunk az 1. példa (1) lépésében leírt módon, így 6,2 g l-etil-4-(4-klór-fenil)-l-(2-tienil)-butil-izocianidot kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 56,7%.
IRS =v: 2120 cm-1.
Tömegspektrum = 303 (M+) m/e.
(2) 5,7 g l-etil-4-(4-klór-fenil)-l-(2-tienil)-butil-izocianidot a 3. példa (2) lépésében leírt módon kezelünk, így 5,0 g l-etil-4-(4-klór-fenil)-l-(2-tienil)-NN-dimetil-butil-amint kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. Kitermelés: 83,9%.
IR£S =v: 1600,1590 cm *.
Tömegspektrum = 321 (M+) m/e.
NMR-spektrum (CDC13) = δ: 0,80 (t, 3H), 1,4-2,1 (m, 6H), 2,12 (s, 6H), 2,5-2,75 (m, 2Η), 6,7-7,35 (m,6H).
A vegyület maleátját színtelen prizmák alakjában kapjuk. Olvadáspont: 118-120 ’C (etil-acetátból való átkristályosítás után).
6. példa
4,96 g tiokrezol 80 ml toluollal készített oldatához 1,54 g 62,5%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk és az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyhez 3,78 g l-etil-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l-(2-tienil)-N,N-dimetil-butil-amint, majd jeges hűtés közben cseppenként 7 g hexametil-foszforsav-triamidot adunk és 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az elegyet 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (oldószer = =n-hexán : etil-acetát = 1:1). így 1,94 g l-etil-4-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-1 -(2-ticnil)-N,N-dimetil-butil- amint kapunk színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 53,4%.
IR±* =v: 3350,1610 cm1.
Tömegspektrum = 334 (M+) m/e.
NMR-spektrum (CDC13) = δ: 0,84 (t, 3H), 1,4-2(2 (m, 6H), 2,13 (s,6H), 2,57 (t,2H), 3,87 (s, 6H), 5,1-5,6 (broad s, IH), 6,4 (s,2H), 6,75-7,30 (m, 3H).
A kiindulási anyagként alkalmazott l-(2-tienil)-propil-izocianidot az alábbi módon állíthatjuk elő.
(1) 100 g 2-propionil-tiofén, 161 g formamid és 98 g hangyasav elegyét 22 órán át keverjük 150-160 'C-on. Lehűlés után az elegyet 30 g kálium-karbonát 200 ml vízzel készített oldatába öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, megszárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 96,5 g2-(l-formil-amino-propil)-tiofént kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában.
Forráspont: 154-156’C/530 Pa.
IR± =v: 3250,1660 cm1.
(2) 96,5 g 2-(l-formil-amino-propil)-tiofén 500 ml metilén-kloriddal készített oldatához 231 g trietil-amint adunk és az elegyet -30 ’C alá hűtjük. Ezután -30 -20 ’C-on cseppenként hozzáadunk 105 g foszfor-oxikloridotés az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet 1 liter 10%-os vizes kálium-karbonát-oldatba öntjük. A vizes elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metilén-kloridos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 74,5 g l-(2-tienil)-propil-izocianidot kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában.
IRSS =v: 2150 cnr1.

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű tiofén-származékok és sóik előállítására - a képletben R',R2 és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, az A gyűrű jelentése fenilcsoport, halogén-fenil-csoport, mono-, di- vagy tri(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport vagy 3,5-di(l—4 szénatomos alkoxi)4-hidroxi-fenil-csoport, p értéke 1, 2 vagy 3. azzal jellemezve, hogy
i) egy (ID általános képletű amint - ahol R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, az A gyűrű Rl és p a fenti jelentésű - alkilezünk, és ii) kívánt esetben ha az A gyűrű 3,4,5-tri(l -4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport, az i) lépésben kapott vegyület dezalkilezésével a 3,4,5-tri(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoportot 4-hidroxi-3,5-di(l —4 szénatomos alkoxi)fenil-csoporttá alakítjuk, és iii) kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (D általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek a képletében R1 etilcsoport, R2 és R3 metilcsoport, az A gyűrű fenilcsoport, 3-4-dimetoxi-fenil-csoport vagy 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport, p értéke 1 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás l-etil-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l-(2-tienil)-NN-dimetil-butil-amin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. A2. igénypont szerinti eljárás l-etil-4-fenil-l-(2-tienil)-NJ4-dimetil-butil-amin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. A2. igénypont szerinti eljárás l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l-(2-tienil)-N,N-dimetil-propil-amin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Eljárás a gasztrointesztinális traktus mozgását szabályozó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy valamely sóját - a képletben R1, R2, R3, az A gyűrű és p jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozó- és adott esetben adalékanyagokkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU883616A 1987-07-09 1988-07-08 Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU202222B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62171669A JPS6416778A (en) 1987-07-09 1987-07-09 Thiophene derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50466A HUT50466A (en) 1990-02-28
HU202222B true HU202222B (en) 1991-02-28

Family

ID=15927497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883616A HU202222B (en) 1987-07-09 1988-07-08 Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4946862A (hu)
EP (1) EP0298703B1 (hu)
JP (1) JPS6416778A (hu)
KR (1) KR890002088A (hu)
CN (1) CN1039245A (hu)
AT (1) ATE61362T1 (hu)
AU (1) AU600149B2 (hu)
DE (1) DE3861928D1 (hu)
DK (1) DK382288A (hu)
ES (1) ES2036682T3 (hu)
FI (1) FI882874A (hu)
FR (1) FR2617842B1 (hu)
GR (1) GR3001622T3 (hu)
HU (1) HU202222B (hu)
IL (1) IL86741A0 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU633695B2 (en) * 1990-02-26 1993-02-04 Jouveinal S.A. N-cycloalkylalkylamines, their process of preparation, their use as a medicament and their synthesis intermediates
FR2658822A1 (fr) * 1990-02-28 1991-08-30 Jouveinal Sa N-cycloalkylalkylamines, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese.
EP0446097A1 (fr) * 1990-02-26 1991-09-11 Jouveinal S.A. Ethylamines substituées, leur procédé de préparation, leur utilisation comme médicament et leurs intermédiaires de synthèse
FR2658817B1 (fr) * 1990-02-28 1993-02-05 Jouveinal Sa Ethylamines substituees, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese.
US5017723A (en) * 1990-02-26 1991-05-21 Jouveinal S.A. Substituted ethylamines, their preparation process, their use as medicine and their synthesising agents
IE913279A1 (en) * 1990-09-26 1992-04-08 Astra Ab (2-Thienyl)alkylamine Derivatives Having Neuroprotective¹Properties

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3109845A (en) * 1960-02-04 1963-11-05 Thomae Gmbh Dr K 1-cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 1-furyl, and 1-thienyl, tertiary amino substituted methanes
FR1344455A (fr) * 1962-10-17 1963-11-29 Jouveinal Lab Amino-alcools, leurs esters et leur procédé de préparation
US4128561A (en) * 1975-12-12 1978-12-05 Parcor Process for the preparation of 2-(2-thienyl)-ethylamine and derivatives thereof
JPS5516416A (en) * 1978-07-21 1980-02-05 Hitachi Ltd Board drowing-out bar
JPS58105946A (ja) * 1981-12-18 1983-06-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd アミノブタノ−ルエステル誘導体の製法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE61362T1 (de) 1991-03-15
KR890002088A (ko) 1989-04-08
FI882874A0 (fi) 1988-06-16
GR3001622T3 (en) 1992-11-23
FI882874A (fi) 1989-01-10
DK382288D0 (da) 1988-07-08
HUT50466A (en) 1990-02-28
ES2036682T3 (es) 1993-06-01
JPS6416778A (en) 1989-01-20
AU1880788A (en) 1989-01-12
FR2617842A1 (fr) 1989-01-13
FR2617842B1 (fr) 1991-05-31
DK382288A (da) 1989-01-10
EP0298703A1 (en) 1989-01-11
IL86741A0 (en) 1988-11-30
US4946862A (en) 1990-08-07
DE3861928D1 (de) 1991-04-11
EP0298703B1 (en) 1991-03-06
CN1039245A (zh) 1990-01-31
AU600149B2 (en) 1990-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR860001818B1 (ko) 2-아미노-5-하이드록시-4-메틸 피리미딘 유도체의 제조 방법
CA2565293C (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JPH0261465B2 (hu)
JP2009509957A (ja) β−セクレターゼ阻害剤としてのアミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物
JPH09500883A (ja) α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体
EP0538080A1 (fr) Dérivés de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
IE901665L (en) Arylthiazolylmethylimidazoles
EP1960387B1 (fr) Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu antagonistes du recepteur de l histamine h3
KR100196985B1 (ko) 피페리딘 유도체
US4857543A (en) Thiophene derivative and process for preparing the same
HU202222B (en) Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
FR2613364A1 (fr) Nouvelles amines tricycliques derivees du tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, et du tetrahydro-6, 7, 8, 9 5h-benzocyclohepta (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2662442A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0824531B1 (fr) Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l'efaroxan
EP0322263B1 (fr) Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
HU209890B (en) Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives
AU2002221632B8 (en) 5-amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives
US4432991A (en) Therapeutically active 3-amino-1-phenyl(and substituted phenyl)-2-pyrazolines
EP1187824B1 (fr) Derives de [(2-substitue-5-[3-thienyl)-benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy)-ethyl]-amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
KR900005021B1 (ko) 1-펜옥시-3-히드록시 인돌릴 알킬아미노-3-프로판올류 및 그 제조방법
EP0103503A2 (fr) Amides N-substitués, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4360680A (en) Therapeutically active 3-amino-1-phenyl and substituted phenyl-2-pyrazolines
FI76332C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylaminofenoksipropanoler.
CA1044697A (fr) Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues
FR2932480A1 (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf